EA006647B1 - Сочетание действующих ингредиентов для медикаментозной терапии зависимостей, вызываемых наркотическими или одурманивающими веществами - Google Patents

Сочетание действующих ингредиентов для медикаментозной терапии зависимостей, вызываемых наркотическими или одурманивающими веществами Download PDF

Info

Publication number
EA006647B1
EA006647B1 EA200400041A EA200400041A EA006647B1 EA 006647 B1 EA006647 B1 EA 006647B1 EA 200400041 A EA200400041 A EA 200400041A EA 200400041 A EA200400041 A EA 200400041A EA 006647 B1 EA006647 B1 EA 006647B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
derivatives
pharmacologically acceptable
acceptable salts
combination
dosage form
Prior art date
Application number
EA200400041A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400041A1 (ru
Inventor
Йохим Моорманн
Херманн Муцке
Клаус Опиц
Original Assignee
Хф Арцнаймиттельфоршунг Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хф Арцнаймиттельфоршунг Гмбх filed Critical Хф Арцнаймиттельфоршунг Гмбх
Publication of EA200400041A1 publication Critical patent/EA200400041A1/ru
Publication of EA006647B1 publication Critical patent/EA006647B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к сочетанию действующих ингредиентов, состоящему по меньшей мере из одного модулятора холинергической системы и по меньшей мере одного вещества, обладающего противовозбуждающим действием, для терапии зависимости, вызываемой фармалогическим средством или для интоксикационной терапии, в особенности для терапии алкоголизма.

Description

Настоящее изобретение относится к сочетаниям действующих ингредиентов и их использованию для медикаментозной терапии зависимостей, вызываемых наркотическими или одурманивающими веществами, в особенности, для терапии алкоголизма. Используемое в этих целях сочетание действующих ингредиентов состоит по меньшей мере из одного модулятора холинергической системы и по меньшей мере одного вещества, обладающего противовозбуждающим действием. Настоящее изобретение также относится к применению названного сочетания действующих ингредиентов для изготовления лекарственных средств, способствующих терапии потребления вызывающих привыкание (зависимость) или опьяняющих веществ, в частности алкоголя.
Известно, что прием вызывающих привыкание или опьяняющих веществ, в особенности алкоголя приводит к возникновению таких симптомов как расстройства восприятия, потеря памяти, ухудшение способности к познанию, общая потеря управляемости, агрессивность, нарушения мышечной координации т. д. Известно, что лица, сознательно принимающие опьяняющие вещества, рассчитывают на их опьяняющее действие, однако при определенных условиях их прием также вызывает неприятные ощущения. Дополнительным фактором является то, что тяжесть и длительность таких симптомов могут меняться, в связи с чем лицу, потребляющему опьяняющие вещества, часто затруднительно заранее их оценить.
Это в особенности касается случаев хронической зависимости и продолжительного злоупотребления веществами, вызывающими привыкание, когда наносится не только общеизвестный органический ущерб, но также имеют место проявления постоянных функциональных расстройств, которые ухудшают, например, способность к познанию, в особенности, работу памяти. Также могут иметь место хронические проявления ранее упомянутых симптомов психиатрических расстройств, таких как, например, общая потеря управляемости. Такие хронические последствия злоупотребления алкоголем, аналогичным образом проявляющиеся в случаях зависимости от других веществ, вызывающих привыкание, представляют собой существенное препятствие для успешного применения терапевтических методов детоксификации. Так известно, что потеря управляемости, вызванная хроническим злоупотреблением алкоголем, делает невозможной воздержание для лица, пораженного алкоголизмом. Это является основной причиной, по которой даже прошедшие детоксификацию алкоголики склонны к рецидивам, обычно имеющим серьезные последствия. Из данного наблюдения был сделан вывод о том, что для людей, страдающих зависимостью, невозможно «контролируемое потребление алкоголя».
Также известно, что существуют значительные индивидуальные различия в поведении при потреблении опьяняющих веществ, именно поэтому, например, алкоголиков разделяют на различные категории.
Проблема для некоторых пьющих заключается в том, что после превышения определенной индивидуальной пороговой дозы происходит быстрая потеря управляемости, вызывающая упомянутые выше неблагоприятные побочные эффекты. Пораженные алкогольной зависимостью люди обычно не способны вовремя осознать, что они достигли пороговой дозы или даже что им угрожает опасность рецидива. Происходящая в результате этого потеря управляемости часто приводит к дальнейшему чрезмерному потреблению алкоголя. Часто это люди, уже проходившие абстинентную терапию и таким способом испытывающие рецидив.
Известно, что потеря управляемости, вызванная хроническим злоупотреблением веществами, вызывающими привыкание, а также ухудшение памяти (и даже слабоумие) часто имеют серьезные последствия для пораженных алкогольной зависимостью людей и их окружения, такие как, например, неспособность продолжать профессиональную деятельность, неспособность планировать дела на день, неспособность устанавливать и поддерживать контакты с окружающими и вызванная этим социальная изоляция. Такие проявления функциональных расстройств, связанные с вызывающими привыкание веществами, как, например, ухудшение способности к познанию, часто сохраняются даже после успешно проведенной абстинентной терапии. В число других психиатрических и мозговых расстройств, возникающих в связи с злоупотреблением алкоголем или другими веществами, вызывающими привыкание, входят, например, обманы восприятия или галлюцинации, амнезия, изменения сознания, формальные когнитивные расстройства, нарушения памяти, бредовые идеи, конфабулез, дезориентация, состояния ажитации.
В настоящее время существует пять средств фармакологической терапии злоупотребления алкоголем, разрешенных к применению в странах Европы и/или США. Из них наиболее длительное время применяется бис(диэтилтиокарбамоил) дисульфид (дисульфирам, Ап1аЬи§е®), который путем блокады альдегиддегидрогеназы способствует накоплению токсичных конечных продуктов распада алкоголя и вследствие этого вызывает тошноту после употребления алкоголя. Несмотря на создаваемый эффект отвращения к алкоголю, фактическое влечение к алкоголю остается неизменным. Тиаприд, являющийся антагонистом допамина и действующий на подтипы Ό2 и Ό3 рецепторов допамина, не получил почти никакого применения на практике. Гораздо шире применяются такие антагонисты рецепторов опиатов, как налтрексон (К.еУ1а, ЭиРоШ, Тгехап®) и акампросат (Сатрга1®, Мегск АС; Аойа1®), которые обладают комплексным действием и предотвращают рецидивы злоупотребления алкоголем после успешно проведенной алкогольной детоксификации. Недавно в ряде стран Европы появился гамма-гидроксибутират (например, А1соуег®, Сего1 Рйагта/еийса). Тем не менее, налтрексон и гамма-гидроксибутират обладают значительными побочными воздействиями на желудочно-кишечный тракт и психомоторные функции
- 1 006647 организма, что умаляет их терапевтические свойства. Кроме того, налтрексон отличается низкой пероральной биологической доступностью и также обладает гепатотоксическим действием, а гаммагидроксибутират как таковой обладает потенциалом вызывать привыкание.
Тем не менее, в целом, успешное долгосрочное применение всех разрешенных лекарственных средств крайне ограничено, поскольку у большинства пациентов они приводят лишь к кратковременным задержкам рецидивов после проведения детоксификации либо к клинически несущественному уменьшению количества потребления алкоголя. Перечисленные лекарственные средства никак не повлияли на то, что в среднем лишь около 30% всех пациентов в течение года после детоксификации воздерживаются от употребления алкоголя. Кроме того, терапия на ранних стадиях развития алкоголизма, которая часто растягивается на десятилетия, требует применения лекарственных средств, обладающих очень малыми побочными эффектами, поскольку так называемые бытовые пьяницы, не испытывающие серьезных страданий, едва ли способны проникнуть в суть своего поведения при потреблении алкоголя и в связи с этим не совсем готовы мириться с побочными эффектами фармакологической алкогольной терапии. Таким образом, в течение многих лет не было недостатка в попытках усовершенствовать алкогольную терапию, несмотря на то, что предложенные вещества и сочетания веществ и их применение для терапии алкоголизма за редкими исключениями известны из техники. Примером такого сочетания действующих ингредиентов, каждый из которых в течение нескольких лет применялся для терапии злоупотребления алкоголем, является комбинированное применение акампросата и налтрексона, описанное в Европейском патенте 0945133. Тем не менее, согласно последним исследованиям (№иго8с1. Вейау. 2001 г., 23(2): 109-118) данное сочетание не обладает каким-либо синергетическим действием.
В немецком патенте 4010079 и патенте США 5519017 в качестве альтернативы терапии злоупотребления алкоголем предложено использование галантамина, способного, как утверждается, подавлять влечение к никотину и алкоголю. Кроме того, в патенте США 5932238 описана чрескожная терапевтическая система, в которой может применяться галантамин.
Галантамин также используется для лечения полиомиелита, болезни Альцгеймера и различных расстройств нервной системы, а также для лечения узкоугольной глаукомы.
Галантамин или галантамин(4а,5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11 -метил-6-Н-бензофуро-(3а,3,2ек)-(2)-бензазепин-6-ол) является тетрациклическим алкалоидом, присутствующим в некоторых растениях, в особенности АтатуШйасееа. Галантамин получают из названных растений известными способами (например, описанными в немецком патенте 19509663 А1 или немецком патенте 1193061) либо методом синтеза (например, по патенту на имя Кате1аш и др., Сйет. Еос. С. 6, 1043-147 (1971) или Εΐιίιηίζιι и др., Не1егосус1е§ 8, 277-282 (1977)).
С учетом фармакологических свойств галантамина его включают в группу ингибиторов холинестеразы обратимого действия. В тоже время галантамин также стимулирует высвобождение являющегося нейротрансмиттером ацетлхолина за счет прямой стимуляции пресинаптических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Аналогичный процесс также происходит на пресинаптических допаминергических нервных окончаниях, что способствует высвобождению допамина. Согласно современным теориям данные свойства галантамина обеспечивают снижение влечения к алкоголю независимо от когнитивной функции, что использовано как теоретическая основа для немецкого патента 4010979 и патента США 5932238.
Описанное комбинированное прямое холинергическое действие и косвенное допаминергическое действие галантамина также может быть достигнуто с помощью веществ, одновременно ингибирующих ацетилхолинестеразу и моноаминоксидазу. Это, например, относится к дезоксипегамину, также известному как дезоксивазицин, в особенности по более ранним публикациям в литературе. По этой причине в немецком патенте 19906974 для терапии злоупотребления алкоголем также заявлен дезоксипеганин. Также было дополнительно предложено использовать дезоксипеганин для лечения болезни Альцгеймера, лечения никотиновой зависимости за счет снижения влечения к никотину или замещающей терапии наркоманов и лечения симптомов абстиненции при проведении абстинентной терапии. Кроме того, дезоксипеганин как ингибитор холинестеразы может применяться в качестве антидота или профилактического средства в случаях отравления органическими фосфатами, при этом он действует как антагонист мозговых эффектов ядов, обладающих холинергическим действием.
Дезоксипеганин (1,2,3,9-тетрагидропирроло[2,1-Ь]киназолин) является алкалоидом с молекулярной формулой СцН12Х2, присутствующим в растениях семейства парнолистниковых. Дезоксипеганин предпочтительно получают, выделяя его из руты сирийской (Редапит йагта1а), или методом синтеза.
Несмотря на двойной механизм действия галантамина и дезокиспеганина, они обладают лишь ограниченной способностью эффективно подавлять влечение к вызывающим привыкание или опьяняющим веществам. Причина этого заключается, вероятно, в том, что влечение к алкоголю, насколько об этом известно в настоящее время, по большей части вызвано перевозбуждением нейронов. Вследствие такого перевозбуждения страдающее зависимостью лицо вынуждено снова и снова употреблять такие вещества, поскольку острое алкогольное отравление подавляет перевозбуждение нервной системы. Ни галантамин, ни дезоксипеганин не влияет на хроническое нейронное перевозбуждение, в связи с чем подавление влечения такими веществами как таковыми невозможно.
- 2 006647
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание лекарственных средств для подавления вызванного алкоголем возбуждения без существенного ухудшения проводимости физиологических возбуждающих стимулов, при этом такие лекарственные средства, способствуя уменьшению потребления алкоголя, не вызывают чрезмерных побочных эффектов, таких как, например, сильное угнетение или ухудшение познавательной способности.
Авторами изобретения было установлено, что задача настоящего изобретения может быть особо успешно решена за счет использования сочетания модулятора холинергической системы и веществ с противовозбуждающим действием, входящих в определенные подгруппы.
Согласно изобретению могут использоваться модуляторы холинергической системы, которые помимо ингибирующего действия на холинестеразу также воздействует на допаминергические нервные окончания. Это осуществимо, например, при использовании веществ, которые подобно ингибиторам холинестеразы также оказывают прямое стимулирующее действие на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы на пресинаптических нервных окончаниях холинергических и допаминергических нервных окончаний, либо веществ, одновременно оказывающих ингибирующее действие на ацетилхолинестеразу и моноаминоксидазу.
Предпочтительно в качестве модуляторов холинергической системы, обладающих названными свойствами, используются галантамин и дезоксипеганин или их фармакологически приемлемые производные. Для специалистов в данной области техники очевидно, что галантамин или дезоксипеганин используются в виде их свободных щелочей либо известных солей или их производных. Так, например, вместо солей или дополнительных соединений галантамина также могут использоваться все упомянутые или известные из научной литературы и из патентов производные галантамина при условии, что они являются ингибиторами энзимов холинестеразы или модуляторами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, или сочетают в себе оба фармакологических свойства. Такие производные, в частности, включают соединения, приведенные в семействах патентов-аналогов АО-9612692/ЕР-0787115/и8-6043359 и ΑΘ-9740049/ΕΡ-0897387 и АО-032199 (Аа1ййе1ш РйагтахеиОса СтЬН, и 8апос11С1ша РйагтахеиОса АС), в том числе:
(-)-№деметилгалантамин;
(-)-(Ν - деметил )-Ν -аллилгалантамин;
(-)-(6-деметокси)-6-оксигалантамин (8РН-1008);
(+/-)№деметилгалантамин Ν-трет-бутилкарбоксамид (8РН-1221);
(-)Ν-деметилгалантамин Ν-трет-бутилкарбоксамид;
соединения, приведенные в семействах патентов-аналогов ЕР-0648771 и ЕР-0653427 (Ноесйк! Роик8е1 Рйагтасеийса1к 1пс.) и Эгидк Ри1. 21(6), 621-635 (1996) и I. Рйагтасо1. Εχρ. Тйег. (277(2), 728-738 (1996), в том числе:
(-)-6-0-деметилгалантамин;
(-)-(6-0-ацетил)-6-0-деметилгалантамин (Р11012); (-)-(6-0-деметил)-6-0-[(адамантан-1-ил)карбонил]галантамин (Р11149); (-)-(6-0-деметил)-6-0-(триэтилсилил)галантамин;
(-)-(6-0-деметил)-6-0-(триизопропилсилил)галантамин; (-)-(6-0-деметил)-6-0-(триметилсилил)галантамин;
соединения, приведенные в семействах патентов-аналогов ΑΘ-9703987/ΕΡ-0839149/ϋ8-5958903 (8ос1е1е йе Сопкейк йе Весйегсйек е! Э'Аррйсайопк 8с1еп11Пдие. 8.С.К.А.8.), в том числе:
бромгидрат(6-0-деметил)-6-0-(8'-фталимидооктил)галантаминиума; бромгидрат(6-0-деметил)-6-0-(4'-фталимибутил)галантаминиума; бромгидрат(6-0-деметил)-6-0-(10'-фталимидодецил)галантаминиума; бромгидрат(6-0-деметил)-6-0-(12'-фталимидодецил)галантаминиума; трифторацетат 10-№деметил-10-№(10'-фталимидобутил) галантаминиума; трифторацетат 10-№деметил-10-№(10'-фталимидогексил) галантаминиума; бромгидрат 10-№деметил-10-№(10'-фталимидооктил) галантаминиума; бромгидрат 10-№деметил-10-№(10'-фталимидододецил) галантаминиума; бромгидрат 10-№деметил-10-№(12'-фталимидододецил) галантаминиума; бромгидрат 10-№деметил-10-№(6'-пиррологексил) галантаминиума;
производные (-)^№-деметил-№№-бисгалантамина, в том числе описанные в Вюогд. Мей. Сйеш. 6(10), 1835-1850 (1998), с приведенной далее структурной формулой, в которой длина мостиковой группы («алкильная проставка») между атомами азота двух молекул галантамина может составлять 3-10 СН2групп, а одна из двух молекул галантамина может содержать положительный заряд в атоме азота (катион галантаминиума):
- 3 006647
η= 3-10, Ν+ или произвольному N (-)№деметил-№(3-пиперидинопропил)галантамин (8РН-1286), в том числе описанный в 1. СегеЬга1 В1ооб Р1о^ Ме1аЬ. 19 (8ирр1. 1), 819 1999) и Рго1е1п§ 42, 182-191 (2001), и его аналоги с алкильными проставками длиной до 10 СН2-групп:
п=3-10(п=3:8РН-1286)
Наряду с дезоксипеганином также могут применяться описанные в литературе его производные при условии, что они одновременно являются ингибиторами ацетилхолинестеразы и моноаминоксидазы. В их число входят 7-бромдезоксипеганин, описанный в 8уп(Не11'с Соттипз. 25(4), 569-572 (1995), а также 7-гало-6-окси-5-метоксидезоксипеганины, описанный в Эгид Эе§. Э18с. 14, 1-14 (1996), со следующей общей формулой:
К=Вг, С1, Г или I
7-бром-6-окси-5-метоксидезоксипеганин 7-хлор-6-окси-5-метоксидезоксипеганин
7-фтор-6-окси-5-метоксидезоксипеганин
7-йод-6-окси-5-метоксидезоксипеганин
Кроме того, также могут применяться производные дезоксипеганина, описанные в 1пб. 1. СЬе. 24В, 789-790 (1985).
Однократная доза галантамина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в пределах от 1 до 50 мг, а однократная доза дезоксипеганина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в пределах от 10 до 500 мг.
Согласно изобретению галантамин или дезоксипеганин или одна из их фармакологически приемлемых солей или производных используются в сочетании по меньшей мере с одним веществом, обладающим противовозбуждающим действием.
Особо эффективным является сочетание с веществами, входящими в определенные подгруппы фармакологически приемлемых соединений, обладающих противовозбуждающим действием.
В их число, в частности, входят статус-избирательные неконкурентные антагонисты активированого рецептора ΝΜΌΑ, в частности, включающие вещества, содержащиеся в классе производных адаманта (таких как, например, мемантин) и некоторые производные аминоалкилциклогексана, и соединения, которые помимо функции антагонистов рецепторов ΝΌΜΑ также обладают способностью усиливать центральную систему ОАВАигдю и, тем самым, дополнительным успокаивающим воздействием на центральную нервную систему, в число которых входят соединения, относящиеся к структурному классу линейных алифатических сульфоновых и аминосульфоновых кислот, таких как, например, производные таурина, в особенности акампросат, а также соединения, модулирующие рецерторы метаботропического глутамата таким образом, что это приводит к подавлению нейронного перевозбуждения описанным выше образом.
Очевидно, что вместо акампросата могут применяться соли производных аминоалкансульфоновой кислоты, имеющие родственную с ней структуру и обладающие сравнимым фармакологическим действием, в особенности, все производные по заявке ^0-9937606 (Ι,ίρΙια 8. А.), в том числе, включая магниевую соль 3-(2-метилпропаноиламин) пропансульфоновой кислоты. Это же относится к производным мемантина, в число которых входят все производные адаманта, представляющие собой активированную форму рецептора Ν-метил-В-аспартата и блокирующие воздействие на него лигандов, обладающих воз
- 4 006647 буждающим действием. В их число, в частности, входят другие производные 1-аминоадаманта, такие как адамантин, а также аналоги мемантина с такими же фармакологическими свойствами, такие как, например, 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан (ΜΚΖ 2/579).
Кроме того, входящие в состав лекарственных препаратов галантамин или дезоксипеганин или их фармакологически приемлемые соли или производные используются в сочетании с различными классами антагонистов рецепторов центрального метаботропического глутамата (тС1иг). В частности, приемлемыми антагонистами тО1ит являются следующие заявленные в АО-0026198 и АО-0026199 соединения: 3,6-дигидро-3,5-диметил-6-(4-этоксифенил)-2-(4-метансульфониламинофенилсульфонил)-2Н-1,2оксазин и 2-(4-ацетиламинобензолсульфонил)-3,6-дигидро-3,5-диметил-6-(4-метоксифенил)-2Н-1,2оксазин; и 3-(3-хлорбензоиламино)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-3-метилпирролидин-2-тион, заявленный в АО-0069816, и родственные соединения, упомянутые в данном документе.
Однократная доза акампросата или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в пределах от 100 до 5000 мг, а однократная доза мемантина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в пределах от 1 до 50 мг. Дозировка различных классов антагонистов рецепторов центрального метаботропического глутамата составляет от 0,1 до 100 мг на единицу лекарственного средства.
Согласно изобретению лекарственные формы для применения сочетания модуляторов холинергической системы и вещества, обладающего противовозбуждающим действием, или модулятора рецепторов метаботропического глутамата могут содержать одну или несколько из следующих добавок:
антиоксиданты, синергисты, стабилизаторы;
консерванты;
вещества, исправляющие вкус лекарственного средства;
красители;
растворители, солюбилизаторы;
поверхностно-активные вещества (эмульгаторы, солюбилизаторы, увлажнители, противовспениватели);
вещества, влияющие на вязкость и консистенцию, гелеобразователи;
активаторы абсорбции;
адсорбенты, гигроскопические вещества, вещества, увеличивающие скольжение;
вещества, влияющие на распад и растворение, наполнители, пептизаторы;
вещества, замедляющие высвобождение.
Данный перечень не является исчерпывающим; специалистам в данной области техники известны соответствующие физиологически приемлемые вещества.
Сочетание модуляторов холинергической системы и вещества, обладающего противовозбуждающим действием, может применяться перорально или парентерально. Для перорального применения возможно использовать известные формы дозировки, такие как таблетки, таблетки с покрытием или пастилки. Также приемлемы жидкие или полужидкие формы дозировки, при этом вещество находится в виде раствора или суспензии. В качестве растворителей или суспендирующих агентов может использоваться вода, водные среды или фармакологически приемлемые масла (растительные или минеральные масла). Лекарственные средства, содержащие сочетание модуляторов холинергической системы и вещества, обладающего противовозбуждающим действием, предпочтительно имеют форму лекарственных депо, способных в течение продолжительного времени регулируемым образом доставлять вещество в организм.
Согласно изобретению сочетание модуляторов холинергической системы и вещества, обладающего противовозбуждающим действием, может вводиться парентеральным путем. Для этого согласно изобретению особо предпочтительно использовать чрескожные или чресслизистые формы дозировки, в частности, клейкие чрескожные терапевтические системы (пластыри, содержащие вещество). Такие формы дозировки позволяют в течение продолжительного времени регулируемым образом доставлять вещество в организм пациента через кожный покров.
Их дополнительным преимуществом является меньшая вероятность злоупотребления парентеральными формами, чем пероральными формами дозировки. За счет ограниченной области и установленной скорости высвобождения действующего ингредиента преимущественно исключена передозировка. Кроме того, чрескожные формы дозировки являются высокоэффективными в силу иных свойств, например, предотвращение эффекта первого прохода или более равномерное регулирование содержания в крови.
Такие чрескожные системы, содержащие сочетание модуляторов холинергической системы и вещества, обладающего противовозбуждающим действием, обычно имеют приклеивающуюся при надавливании, содержащую действующее вещество полимерную матрицу, поверхность которой, не контактирующая с кожей, покрыта подложкой, не проницаемой для действующего вещества, а клейкая, содержащая действующее вещество поверхность которой покрыта съемным защитным слоем, который удаляют перед применением системы. Специалистам в данной области техники в принципе известно изготовление таких систем, а также основных материалов и наполнителей, которые могут применяться в них. Например, получение таких чрекожных терапевтических систем описано в немецких патентах ЭЕ 33 15 272 и 38 43 239 или патентах США 4 769 028, 5 089 267, 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 и 4 031 894.
- 5 006647
Согласно изобретению сочетание модуляторов холинергической системы и вещества, обладающего противовозбуждающим действием, может применяться для лечения злоупотребления вызывающими привыкание или опьяняющими веществами с целью снизить потребление таких веществ.
Согласно изобретению сочетание модуляторов холинергической системы и вещества, обладающего противовозбуждающим действием, может использоваться для изготовления лекарственных средств, применяемых для лечения злоупотребления вызывающими привыкание или опьяняющими веществами с целью снизить потребление таких веществ, в особенности, алкоголя.
Решение задачи изобретения проиллюстрировано ниже на примерах, не имеющих цели ограничить его объем.
Пример 1. Лекарственное средство для перорального или чрескожного применения, однократная доза которого содержит 1-50 мг галантамина в виде одной из его фармакологически приемлемых солей, предпочтительно, в виде гидробромида или дополнительных соединений и 100-5000 мг фармакологически приемлемой соли Ν-ацетилгомотаурина, предпочтительно, соли калия.
Пример 2. Лекарственное средство для перорального или чрескожного применения, однократная доза которого содержит 1-50 мг галантамина в виде одной из его фармакологически приемлемых солей, предпочтительно в виде гидробромида или дополнительных соединений и 1-50 мг 1-амино-3,5диметиладамантана.
Пример 3. Лекарственное средство для перорального или чрескожного применения, однократная доза которого содержит 10-500 мг дезоксипеганина в виде одной из его фармакологически приемлемых солей, предпочтительно в виде гидрохлорида или дополнительных соединений и 100-5000 мг фармакологические приемлемой соли Ν-ацетилгомотаурина, предпочтительно соли калия.
Пример 4. Лекарственное средство для перорального или чрескожного применения, однократная доза которого содержит 10-550 мг дезоксипеганина в виде одной из его фармакологически приемлемых солей, предпочтительно в виде гидрохлорида или дополнительных соединений и 1-50 мг 1-амино-3,5диметиладамантана.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Сочетание действующих ингредиентов, состоящее по меньшей мере из одного модулятора холинергической системы и по меньшей мере одного вещества, обладающего противовозбуждающим действием для терапии зависимости, вызываемой фармалогическим средством, или для интоксикационной терапии, в особенности для терапии алкоголизма, отличающееся тем, что модулятор или по меньшей мере один из модуляторов холинергической системы является ингибитором ацетилхолинестеразы, который предпочтительно выбирают из группы, включающей галантамин и дезоксипеганин и их фармакологически приемлемые соли и производные, и в котором указанное вещество, обладающее противовозбуждающим действием, выбрано из группы, содержащей антагонисты рецептора ΝΜΌΑ и модулирующие рецепторы метаботропического глутамата.
  2. 2. Сочетание действующих ингредиентов по п.1, отличающееся тем, что вещество, обладающее противовозбуждающим действием, или по меньшей мере одно из веществ, обладающих противовозбуждающим действием, выбирают из группы, включающей антагонисты рецепторов ΝΏΜΑ, включающей акампросат и мемантин и их фармакологически приемлемые соли и производные.
  3. 3. Сочетание действующих ингредиентов по п.1, отличающееся тем, что вещество, обладающее противовозбуждающим действием, является модулятором рецепторов метаботропического глутамата, который выбирают из группы, включающей 3,6-дигидро-3,5-диметил-6-(4-этоксифенил)-2-(4-метансульфониламинофенилсульфонил)-2Н-1,2-оксазин и 2-(4-ацетиламинобензолсульфонил)-3,6-дигидро3,5-диметил-6-(4-метоксифенил)-2Н-1,2-оксазин; и 3 -(3 -хлорбензоиламино)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-3 метилпирролидин-2-тион, и их фармакологически приемлемые производные.
  4. 4. Сочетание действующих ингредиентов по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что оно представляет собой лекарственную форму, в которой однократная доза галантамина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в диапазоне 1-50 мг или однократная доза дезоксипеганина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в диапазоне 10-500 мг, а однократная доза акампросата или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в диапазоне 1005000 мг или однократная доза мемантина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в диапазоне 1-50 мг, или однократная доза модулятора рецепторов метаботропического глутамата или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в диапазоне 0,1-100 мг.
  5. 5. Сочетание действующих ингредиентов по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно представляет собой лекарственную форму обладающую эффектом депо.
  6. 6. Сочетание действующих ингредиентов по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно представляет собой лекарственное средство для перорального применения.
    - 6 006647
  7. 7. Сочетание действующих ингредиентов по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно представляет собой лекарственное средство для парентерального применения.
  8. 8. Сочетание действующих ингредиентов по п.7, отличающееся тем, что оно представляет собой лекарственное средство для чрескожного применения.
  9. 9. Применение сочетания действующих ингредиентов по любому из пп.1-8 для терапии зависимости, вызываемой фармакологическим средством.
  10. 10. Применение сочетания действующих ингредиентов по любому из пп.1-8 для интоксикационной терапии, в особенности терапии алкоголизма.
  11. 11. Применение сочетания действующих ингредиентов по любому из пп.1-3 для изготовления лекарственной формы для терапии зависимости, вызываемой фармакологическим средством, или для интоксикационной терапии, в особенности терапии алкоголизма.
  12. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что изготавливаемая лекарственная форма представляет собой форму дозировки, обладающую эффектом депо.
  13. 13. Применение по п.11 или 12, отличающееся тем, что изготавливаемая лекарственная форма представляет собой пероральную форму дозировки.
  14. 14. Применение по п.11 или 12, отличающееся тем, что изготавливаемая лекарственная форма представляет собой парентеральную форму дозировки.
  15. 15. Применение по п.14, отличающееся тем, что изготавливаемая лекарственная форма представляет собой чрескожную форму дозировки.
  16. 16. Применение по любому из пп.12-15, отличающееся тем, что лекарственная форма состоит из однократной дозы галантамина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно в диапазоне 1-50 мг или однократной дозы дезоксипеганина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно в диапазоне 10-500 мг, и однократной дозы акампросата или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно в диапазоне 100-5000 мг или однократной дозы мемантина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно в диапазоне 1-50 мг, или однократной дозы модулятора рецепторов метаботропического глутамата или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно в диапазоне 0,1-100 мг.
EA200400041A 2001-06-18 2002-06-15 Сочетание действующих ингредиентов для медикаментозной терапии зависимостей, вызываемых наркотическими или одурманивающими веществами EA006647B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10129265A DE10129265A1 (de) 2001-06-18 2001-06-18 Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie
PCT/EP2002/006630 WO2002102388A2 (de) 2001-06-18 2002-06-15 Wirkstoffkombination von z.b. galanthamin oder desoxypeganin mit z.b. acamprosat oder memantin gegen sucht wie z.b. alkoholismus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400041A1 EA200400041A1 (ru) 2004-04-29
EA006647B1 true EA006647B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=7688529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400041A EA006647B1 (ru) 2001-06-18 2002-06-15 Сочетание действующих ингредиентов для медикаментозной терапии зависимостей, вызываемых наркотическими или одурманивающими веществами

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20040192683A1 (ru)
EP (1) EP1397138B1 (ru)
JP (1) JP2005500298A (ru)
KR (1) KR20040010744A (ru)
CN (1) CN1527711A (ru)
AR (1) AR034493A1 (ru)
AT (1) ATE286397T1 (ru)
AU (1) AU2002323873B2 (ru)
BR (1) BR0211008A (ru)
CA (1) CA2450787C (ru)
CZ (1) CZ299951B6 (ru)
DE (2) DE10129265A1 (ru)
EA (1) EA006647B1 (ru)
ES (1) ES2236551T3 (ru)
HK (1) HK1063292A1 (ru)
HU (1) HUP0400865A3 (ru)
IL (2) IL159345A0 (ru)
MX (1) MXPA03011825A (ru)
MY (1) MY129726A (ru)
NO (1) NO20035458D0 (ru)
NZ (1) NZ529944A (ru)
PL (1) PL367207A1 (ru)
PT (1) PT1397138E (ru)
SK (1) SK287180B6 (ru)
TW (1) TWI325320B (ru)
UA (1) UA76753C2 (ru)
WO (1) WO2002102388A2 (ru)
ZA (1) ZA200309232B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10134038A1 (de) * 2001-07-12 2003-02-06 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit
DE10318714B4 (de) * 2003-04-25 2006-03-23 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Wirkstoff-Kombinationen und Therapien zur Bekämpfung des Alkoholmissbrauches
DE10354894A1 (de) * 2003-11-24 2005-07-07 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen
DE102004048927A1 (de) * 2004-10-06 2006-04-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Pharmazeutische Kombination enthaltend Desoxypeganin und Cyp2D6 Inhibitoren
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
KR101406456B1 (ko) 2005-04-06 2014-06-20 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
PL1895994T3 (pl) * 2005-05-13 2011-02-28 Alza Corp Wielowarstwowy system podawania leków z barierą zabezpieczającą przed wypływaniem materiału ze zbiornika
CN102408548B (zh) 2005-09-01 2013-05-15 布勒公司 聚对苯二甲酸乙二醇酯的制造方法
WO2007035941A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
CA2781830C (en) 2009-02-12 2018-03-27 Indiana University Research & Technology Corporation Materials and methods for treating developmental disorders including comorbid and idiopathic autism
BR112012013487A2 (pt) 2009-12-02 2017-10-03 Adamas Pharmaceuticals Inc Composições de amantadina e métodos de uso
WO2012050922A2 (en) 2010-09-28 2012-04-19 Depomed, Inc. Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract
RS65198B1 (sr) * 2010-12-03 2024-03-29 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksonom
WO2013160728A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease
US10154971B2 (en) 2013-06-17 2018-12-18 Adamas Pharma, Llc Methods of administering amantadine
TWI678202B (zh) * 2016-12-14 2019-12-01 陸汝斌 組合物用於製備治療酒癮或酒精濫用之藥物的用途
CN117860718A (zh) 2017-08-24 2024-04-12 阿达玛斯药物有限责任公司 金刚烷胺组合物、其制备和使用方法
BG67408B1 (bg) * 2019-04-12 2022-01-17 Софарма Ад Перорален лекарствен състав с растителен алкалоид, за лечение на зависимости

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
DE3315272C2 (de) * 1983-04-27 1986-03-27 Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
DE3843239C1 (ru) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
EP0424179A3 (en) * 1989-10-20 1991-12-27 John William Olney Use of combined excitatory amino acid and cholinergic antagonists to prevent neurological deterioration
DE4010079A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus
US5519017A (en) * 1990-03-29 1996-05-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism
US5668117A (en) * 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
BR9509406A (pt) * 1994-10-21 1998-11-03 Waldheim Pharmazeutica Ges M B Processo para a preparação de 4a,5,9,10,11,12,-hedaxidro-6h-benzofuro(3a,3,2,-ef) [2] benzazepina
DE19509663A1 (de) * 1995-03-17 1996-09-19 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Isolierung von Galanthamin
GB9514821D0 (en) * 1995-07-19 1995-09-20 Sod Conseils Rech Applic Galanthamine derivatives
AT403803B (de) * 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
EP0945133A1 (en) * 1998-03-26 1999-09-29 Lipha Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator
AU768990C (en) * 1998-04-17 2005-04-14 Prescient Neuropharma Inc. Cubane derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists and process for their preparation
DE19906978B4 (de) * 1999-02-19 2004-07-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Desoxypeganin zur Behandlung der Drogenabhängigkeit
DE19906974C2 (de) * 1999-02-19 2003-10-09 Lohmann Therapie Syst Lts Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung des Alkoholismus
DE19906979B4 (de) * 1999-02-19 2004-07-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit

Also Published As

Publication number Publication date
IL159345A (en) 2009-02-11
CN1527711A (zh) 2004-09-08
HUP0400865A2 (hu) 2004-07-28
EA200400041A1 (ru) 2004-04-29
MXPA03011825A (es) 2005-03-07
CA2450787A1 (en) 2002-12-27
JP2005500298A (ja) 2005-01-06
NO20035458D0 (no) 2003-12-08
HUP0400865A3 (en) 2011-03-28
PT1397138E (pt) 2005-04-29
EP1397138B1 (de) 2005-01-05
SK15652003A3 (sk) 2004-04-06
ES2236551T3 (es) 2005-07-16
UA76753C2 (ru) 2006-09-15
AR034493A1 (es) 2004-02-25
WO2002102388A2 (de) 2002-12-27
KR20040010744A (ko) 2004-01-31
EP1397138A2 (de) 2004-03-17
IL159345A0 (en) 2004-06-01
CZ299951B6 (cs) 2009-01-07
TWI325320B (en) 2010-06-01
ATE286397T1 (de) 2005-01-15
HK1063292A1 (en) 2004-12-24
ZA200309232B (en) 2004-07-21
SK287180B6 (sk) 2010-02-08
DE50201958D1 (de) 2005-02-10
DE10129265A1 (de) 2003-01-02
CZ20033390A3 (en) 2004-03-17
WO2002102388A3 (de) 2003-09-18
US20040192683A1 (en) 2004-09-30
PL367207A1 (en) 2005-02-21
MY129726A (en) 2007-04-30
CA2450787C (en) 2009-06-02
NZ529944A (en) 2007-02-23
BR0211008A (pt) 2004-10-26
AU2002323873B2 (en) 2006-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006647B1 (ru) Сочетание действующих ингредиентов для медикаментозной терапии зависимостей, вызываемых наркотическими или одурманивающими веществами
JPS6342605B2 (ru)
JP2006131545A (ja) 神経因性疼痛治療剤
US20050053656A1 (en) Compositions and methods for treating pain
JPH09506361A (ja) 有機リンコリンエステラーゼ阻害剤による中毒の予防および予備的治療のための医薬組成物
EA007628B1 (ru) Сочетание действующих веществ для фармакологического лечения никотиновой зависимости
WO1998005208A1 (en) Method for treating substance abuse
Ziegler et al. Influence of 6-hydroxydopamine and of α-methyl-p-tyrosine on the effects of some centrally acting agents
ZA200507213B (en) Combination of desoxypeganine and mecamylamine forthe treatment of alcohol abuse
CA2445132C (en) Use of desoxypeganine for treating central nervous system symptoms resulting from intoxications by psychotrops
KR20020063180A (ko) 물질 탐닉 치료방법
Kato et al. Effects of psychoactive agents on the conditioning of the microcirculation in the rat

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU