SK15652003A3 - Kombinácia účinných látok na medikamentóznu terapiu návykových alebo omamných prostriedkov - Google Patents
Kombinácia účinných látok na medikamentóznu terapiu návykových alebo omamných prostriedkov Download PDFInfo
- Publication number
- SK15652003A3 SK15652003A3 SK1565-2003A SK15652003A SK15652003A3 SK 15652003 A3 SK15652003 A3 SK 15652003A3 SK 15652003 A SK15652003 A SK 15652003A SK 15652003 A3 SK15652003 A3 SK 15652003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- administration
- derivatives
- pharmacologically acceptable
- active ingredient
- single dose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Kombinácia účinných látok na medikamentóznu terapiu návykových alebo omamných prostriedkov
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka kombinácie účinných látok a jej použitia na medikamentóznu terapiu návykových alebo omamných prostriedkov, predovšetkým alkoholu. Kombinácia účinných látok pritom pozostáva z aspoň jedného modulátora cholinergického systému s aspoň jednou antiexcitatórne pôsobiacou substanciou. V ďalšom sa predložený vynález týka použitia menovanej kombinácie účinných látok na výrobu liečiv, ktoré prispievajú k terapii konzumácie návykových alebo omamných prostriedkov, predovšetkým konzumácie alkoholu.
Doterajší stav techniky
Požívanie návykových alebo omamných prostriedkov, predovšetkým alkoholu, vedie, ako je známe, k symptómom porúch vnímania, straty pamäte, poškodeniu kognitívnych schopností, celkovej strate kontroly, agresivite a narušeniu pohybovej koordinácie. Ak je omamný prostriedok spotrebovávaný vedome, sú osobou konzumujúcou omamný prostriedok účinky tohto druhu síce zamýšľané, avšak za určitých predpokladov sú pociťované tiež ako nevýhodné. S tým sa spája, že stupeň závažnosti a časové oneskorenie týchto symptómov môže byť variabilné a pre konzumenta omamných látok sa dá vopred často iba ťažko odhadovať.
Zvlášť pri chronickej závislosti a trvajúcom zneužívaní omamných prostriedkov nedochádza iba k všeobecne známemu poškodzovaniu orgánov, ale vyskytujú sa aj trvalé prejavy dysfunkcií, ktoré negatívne ovplyvňujú kognitívnu výkonnosť, predovšetkým výkony pamäte. To môže viesť tiež ku sporadickým alebo pretrvávajúcim stavom demencie. Už zmienené psychiatrické symptómy, ako napr. celková strata kontroly, sa môžu tiež manifestovať chronicky. Tieto chronické, následné prejavy zneužívania alkoholu, ktoré sa pri iných závislostiach od omamných prostriedkov prejavujú podobným spôsobom, predstavujú závažnú prekážku pre úspešnú realizáciu odvykacích terapií. Tak je známe, že chronickým zneužívaním alkoholu podmienená strata kontroly ovplyvňuje u postihnutého alkoholika neschopnosť abstinencie. To je hlavnou príčinou toho, že aj odvyknuvší alkoholici majú sklon k recidívam, väčšinou so závažnými následkami. Z tohto pozorovania bolo odvodené základné pravidlo, že u závislých „kontrolované pitie“ nie je možné.
Ďalej je známe, že z hľadiska chovania pri konzumácii omamných prostriedkov sú veľké individuálne rozdiely, na základe ktorých sa napríklad alkoholici delia do rôznych pijanských kategórií. U určitých konzumentov alkoholu existuje problém, že po prekročení určitej individuálnej prahovej dávky rýchlo nastupuje všeobecná strata kontroly s hore uvedenými sprievodnými javmi. Postihnuté osoby nie sú väčšinou schopné v pravý čas rozoznať dosiahnutie svojej individuálnej kritickej dávky alebo vôbec svoje osobné riziko recidívy. Na základe takto ovplyvnenej straty kontroly dochádza často k ďalšiemu excezívnemu požitiu alkoholu. Postihnutými sú zvlášť osoby, ktoré odvykaciu terapiu už za sebou majú a týmto spôsobom recidivujú.
Chronickým zneužívaním návykových prostriedkov spôsobená strata kontroly, ako aj poškodenie výkonnosti pamäte (až do demencie), ako je známe, má často ďalekosiahle následky pre postihnutého, rovnako ako pre jeho okolie, ako napr. neschopnosť výkonu povolania, neschopnosť pre štruktúrovanie priebehu dňa, neschopnosť prijímať a pestovať spoločenské kontakty a z toho plynúca sociálna izolácia.
Tieto návykovými prostriedkami podmienené prejavy dysfunkcií, napr. narušenie kognitívnych výkonov, pretrvávajú často aj po úspešne uzavretej odvykacej terapii. Ďalšie psychiatrické alebo cerebrálne poruchy, vystupujúce pri nadužívaní alkoholu alebo zneužívaní iných návykových prostriedkov, sú napr. zmätené vnímanie alebo zmyslové klamy, amnézia, zmeny vedomia, formálne poruchy myslenia, poruchy schopnosti pozorovania, bludné predstavy, výmysly, dezorientácia, stavy rozrušenia.
Na medikamentóznu terapiu pri zneužívaní alkoholu je v súčasnej dobe v európskych štátoch a/alebo v Spojených štátoch amerických pripustených päť preparátov. Najdlhšie používaným je bis-(dietyltiokarbamoyl)disulfid (disulfiram, Antabus®), ktorý blokovaním aldehyddehydrogenázy vedie k nahromadeniu toxických, koncových produktov odbúravania alkoholu a ich následkom je po konzumácii alkoholu nevoľnosť. Napriek averzívnemu účinku však pôvodná túžba po alkohole ovplyvnená nie je. Tiapride, antagonista dopamínu, ktorý pôsobí na subtypy D2 a D3 receptora dopamínu, sotva dosiahol praktický význam. Aby sa zabránilo recidívam zneužívania alkoholu po úspešnom odvykaní alkoholu, používajú sa v ďaleko väčšom rozsahu antagonista receptora opiátu naltrexon (ReVia®, DuPont; Trexan®) a komplexným spôsobom účinný acamprosat (Campral®, Merck AG; Aortal®). Doposiaľ krátko je v niektorých európskych zemiach k dispozícii tiež gamahydroxybutyrát (napr. Alcover®, Gerot Pharmazeutika). Avšak naltrexon a gama-hydroxybutyrát vyvolávajú závažné vedľajšie účinky gastrointestinálne a psychomotorické, ktoré majú na terapiu nepriaznivý vplyv. K tomu sa naltrexon vyznačuje malou orálnou biovyužiteľnosťou a okrem toho je hepatotoxický, zatiaľ čo gama-hydroxybutyrát samotný potenciál chorobného návyku kontroluje.
Napriek tomu je možné dlhodobé výsledky všetkých povolených liečiv dohromady označovať ako veľmi obmedzené, pretože u väčšiny pacientov ovplyvňujú iba marginálne oddialenie recidívy po odvykaní resp. iba klinicky nevýznamnú redukciu množstva alkoholu. Skutočnosť, že priemerne iba asi 30 % všetkých pacientov je rok po odvykacej liečbe ešte abstinentných, nebola týmito medikamentmi ovplyvnená trvalo. Terapia ranných štádií rozvoja alkoholizmu preklenujúceho často desiatky rokov vyžaduje okrem toho medikamenty na vedľajšie účinky chudobné, pretože u takzvaných sociálnych pijanov, vzhľadom k ešte malej ťaživosti strasti, ťažko existuje chápanie problematiky ich vzťahu k pitiu a tým málo ochoty ku znášaniu vedľajších účinkov medikamentóznej alkoholovej terapie. Desiatky rokov preto nechýbajú pokusy zaviesť do alkoholovej terapie farmakologické zlepšenia, pričom navrhnuté substancie alebo kombinácie substancií, ako aj ich použitie v terapii alkoholizmu, boli s malými výnimkami známe už skôr. Ako príklad pre kombináciu účinných látok tohto druhu, z ktorých každý nachádza aplikáciu v terapii abúzu alkoholu, je v EP 0 945 133 opisované spoločné užívanie acamprosatu a naltrexonu. Podľa najnovších štúdií [Neurosci. Behav. 23 (2),
109-118 (2001)] sa však tejto kombinácii nepripisuje žiadny synergický účinok.
Ako alternatíva ošetrovania abúzu alkoholu sa v spisoch DE 40 10 079 a US 5 519 017 navrhuje galantamín, ktorý má potlačovať žiadostivosť po nikotíne resp. alkohole. Nad to ďalej US 5 932 238 opisuje pre galantamín vhodný transdermálny terapeutický systém.
Galantamín sa tiež nasadzuje pri liečení poliomyelitídy, Alzheimerovej choroby a rôznych ochorení nervového systému, ako aj na ošetrovanie zeleného zákalu.
Galantamín resp. galantamín [4a,5,9,10,1 l,12-hexahydro-3-metoxy-l 1metyl-6-H-benzofuro-(3a,3,2-ef)-(2)-benzazepín-6-ol] je tetracyklický alkaloid, ktorý sa vyskytuje v určitých rastlinách, predovšetkým u Amaryllidaceae. Z týchto rastlín môže byť získaný pomocou známych postupov (napr. podľa DE 195 09 663 Al alebo DE-PS 11 93 061) alebo pripravený syntetickou cestou [napr. Kametani a spol., Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971) alebo Shimizu a spol., Heterocycles 8, 277-282 (1977)].
Na základe svojich farmakologických vlastností je galantamín počítaný do skupiny reverzibilne pôsobiacich inhibítorov cholínesterázy. Galantamín tiež súčasne stimuluje vyplavovanie neurotransmiteru acetylcholínu priamou stimuláciou presynaptických nikotinických receptorov acetylcholínu. Analogický pochod nastáva tiež na dopamínergických presynaptických zakončeniach nervov, kde podporuje vyplavovanie dopamínu. Tieto vlastnosti galantamínu majú podľa stávajúcich teórií nezávisle od kognitívnej kontroly redukovať žiadostivosť po alkohole, čo tvorí teoretický podklad spisov DE 40 10 079 a US 5 932 238.
Pre galantamín opísaný, kombinovaný priamy cholinergický a nepriamy dopaminergický efekt sa dá docieliť i so substanciami, ktoré inhibujú súčasne acetylcholínesterázu a monoamínoxidázu. To je prípad napríklad u dezoxypeganínu, ktorý sa v staršej literatúre označuje tiež ako dezoxyvazicín.
Preto je podľa DE 199 06 974 na terapiu nadužívania alkoholu nárokovaný i dezoxypeganín. K tomu navyše bolo navrhnuté používať dezoxypeganín tiež na medikamentóznu terapiu Alzheimerovej demencie, liečenie závislosti od nikotínu znižovaním túžby po nikotíne alebo na substitučnú terapiu drogovo závislých resp. pri ošetrovaní abstinenčných syndrómov počas odvykacej terapie. Dezoxypeganín ako inhibítor cholínesterázy môže byť okrem toho nasadzovaný ako antidotum alebo profylaktikum pri otravách organickými estermi kyseliny fosforečnej, pričom antagonizuje cerebrálny účinok cholinergických jedov.
Dezoxypeganín (l,2,3,9-tetrahydropyrolo[2,l-b]chinazolín) je alkaloid sumárneho vzorca C11H12N2, ktorý je obsiahnutý v rastlinách rodu Zygophyllaceae. Získava sa predovšetkým izoláciou zo stepnej routy (Peganum harmala} alebo syntézou.
Napriek ich dvojitému mechanizmu účinku sú galantamín a dezoxypeganín iba obmedzene vhodné na účinné potlačovanie túžby po návykových alebo omamných prostriedkoch. Dôvod pre to by mohol spočívať v tom, že túžba po alkohole podľa súčasného stavu vedy je podstatne spoluspôsobená nadmerným neuronálnym vzrušovaním. Toto nadmerné vzrušovanie ženie na návyku závislého vždy k novému pitiu, pretože toto prepiate vzrušenie nervového systému sa akútnou intoxikáciou alkoholom utlmuje. Ani galantamín ani dezoxypeganín toto chronické nadmerné neuronálne vzrušovanie neovplyvňujú, takže potlačenie žiadostivosti samotnej týmito substanciami nie je možné.
Podstata vynálezu
Cieľom predloženého vynálezu bolo preto poskytnutie liečiv, ktorými sa alkoholom indukované prepiate vzrušenie utlmí, avšak bez narušenia fyziologického excitatórneho riadenia vzruchu v relevantnej miere s tým, aby takto získané liečivá nevykazovali žiadne neobhájiteľné vedľajšie účinky, ako napr. silnú sedaciu alebo narušovanie kognície, a aby sa konzumácia alkoholu znížila.
Prekvapujúcim spôsobom bolo zistené, že základná úloha predloženého vynálezu môže byť zvlášť dobre riešená kombináciou modulátora cholinergického systému s antiexcitatórne pôsobiacimi substanciami určitých podskupín.
Podľa vynálezu môžu byť používané modulátory cholinergického systému, ktoré okrem svojho účinku na cholínesterázy pôsobia tiež na dopaminergické nervové zakončenia. To môže napríklad nastávať pomocou substancií, ktoré ako inhibítory cholínesterázy stimulujú priamo i nikotinické acetylcholínové receptory na presynaptických nervových zakončeniach cholinergických a dopaminergických nervových zakončení, alebo pomocou substancií, ktoré súčasne inhibujú acetylcholínesterázu a monoamínoxidázu.
Ako modulátory cholinergického systému so skôr uvedenými vlastnosťami sa používajú galantamín alebo dezoxypeganín alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty. Pre odborníka sa samo sebou rozumie, že galantamín alebo dezoxypeganín sú používané vo forme svojich voľných báz alebo vo forme ich známych solí alebo derivátov. Tak môžu byť napríklad namiesto solí resp. adičných zlúčenín galantamínu použité i všetky, vo vedeckej literatúre a patentových spisoch uvedené resp. nárokované deriváty galantamínu, pokiaľ tieto sú buď inhibítory enzýmov cholínesterázy alebo modulátory nikotinických acetylcholínových receptorov, resp. vykonávajú obe farmakologické aktivity kombinovane. Medzi tým sa rozumejú predovšetkým:
zlúčeniny uvedené v patentových spisoch skupín WO-9512692 / EP-0787115 / US-6043359 ako aj WO-9740049 / EP-0897387 a WO-032199 (Waldheim Pharmazeutika GmbH, resp. Sanochemia Pharmazeutika AG), medzi nimi zvlášť:
(-)-N-demetylgalantamín;
(-)-(N-demetyl)-N-alylgalantamín;
(-)-(6-demetoxy)-6-hydroxygalantamín (SPH-1088);
(+ / -) N-demetylgalantamín-N-/erc-butylkarboxamid (SPH-1221);
Ί (-) N-demetylgalantamín-N-ŕerc-butylkarboxamid;
zlúčeniny uvedené v patentových spisoch skupín EP-0648771 a EP-0653427 (Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.), ako aj Drugs Fut. 21(6), 621-635 (1996) a J. Pharmacol. Exp.Ther. 2Π(2), 728-738 (1996) a medzi nimi zvlášť:
(-)-6-O-demetylgalantamín;
(-)-(6-O-acetyl)-6-O-demetylgalantamín (PI 1010);
(-)-(6-O-demetyl)-6-O-[(adamantán-l-yl)karbonyl]galantamín (P-l 1149);
(-)-(6-O-demetyl)-6-O-(trietylsilyl)galantamín;
(-)-(6-0-demetyl)-6-0-(triizopropylsilyl)galantamín;
(-)-(6-O-demetyl)-6-O-(trimetylsilyl)galantamín;
zlúčeniny uvedené v patentových spisoch skupín WO-9703987 / EP-0839149 / US-5958903 a EP-0653427 (Société de Conseils de Recherches et D‘Applications Scientifiques, S.C.R.A.S.), a medzi nimi zvlášť:
(6-0-demet.yl)-6-0-(8'-ftalimidooktyl)galantamínium brómhydrát;
(6-O-demetyl)-6-O-(4'-ftalimidobutyl)galantamínium brómhydrát;
(6-O-demetyl)-6-O-(10'-ftalimidodecyl)galantamínium brómhydrát;
(6-O-demetyl)-6-O-(12'-ftalimidododecyl)galantamínium brómhydrát;
10-N-demetyl)-10-N-(10'-ftalimidobutyl)galantamínium trifluóracetát;
10-N-demetyl)-10-N-(10'-ftalimidohexyl)galantamínium trifluóracetát;
10-N-demetyl)-10-N-(10'-ftalimidooktyl)galantamínium brómhydrát;
10-N-demetyl)-10-N-(10'-ftalimidododecyl)galantamínium brómhydrát;
10-N-demetyl)-10-N-(12'-ftalimidododecyl)galantamínium brómhydrát;
1O-N-demetyl)-l 0-N-(6'-pyrolohexyl)galantamínium brómhydrát;
vo zverejnení Bioorg. Med. Chem. 6(10), 1835-1850 (1998) medzi iným opísané deriváty (-)-N,N'-demetyl-N,N'-bis-galantamínu nasledujúceho štruktúrneho vzorca, pričom premosťujúcou skupinou (Alkyl-Spacer) medzi dusíkovými atómami oboch molekúl galantamínu môžu byť Cth-skupiny s dĺžkou 3-10 a nezávisle od toho jedna z oboch molekúl galantamínu môže niesť na dusíkovom atóme kladný náboj (galatamínium katión):
n - 3-10, voliteľne N+ alebo N vo zverejnení J. Cerebral Blood Flow. Metab. 19 (Suppl. 1), S19 (1999) , ako aj v Proteins 42, 182-191 (2001) medzi iným opísaný (-)-N-demetyl-N(3-piperidinopropyl)galantamín (SPH 1286), rovnako ako jeho analóg s alkyl-spacermi s dĺžkou až do 10 CH2-skupín:
n - 3-10, (n = 3; SPH-1286)
Rovnako tak sa rozumejú namiesto dezoxypeganínu tiež jeho deriváty opísané v literatúre, pokiaľ tieto sú zároveň inhibítory acetylcholínesterázy a monoamínoxidáz. K tomu sa počíta v Synthetic Communs. 25(4) 569-572 (1995) opisovaný 7-brómdezoxypeganín, práve tak ako v Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996) opísané 7-halo-6-hydroxy-5-metoxydezoxypeganíny všeobecného vzorca:
R = Br, Cl, F alebo J
7-bróm-6-hydroxy-5-metoxydezoxypeganín, 7-chlór-6-hydroxy-5-metoxydezoxypeganín, 7-fluór-6-hydroxy-5-metoxydezoxypeganín, 7-jód-6-hydroxy-5-metoxy dezoxypeganín.
Použiteľné sú ďalej i deriváty dezoxypeganínu opísané v Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1995).
Jednotlivá aplikovaná dávka galantamínu, alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov, leží prednostne v rozsahu od 1 mg do 50 mg, naproti tomu jednotlivá dávka na podávanie dezoxypeganínu, alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov leží prednostne v rozsahu od 10 mg do 500 mg.
Podľa vynálezu sa galantamín alebo dezoxypeganín alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí či derivátov kombinuje najmenej s jednou antiexcitatórne pôsobiacou substanciou.
Úloha sa predovšetkým výhodne splňuje pomocou kombinácie zástupcov určitých podskupín antiexcitatórne pôsobiacich a farmakologicky prijateľných zlúčenín. K nim sa počítajú predovšetkým
- pre stav selektívne, nekompetitívne antagonisty aktivovaného NMDAreceptora, medzi tým predovšetkým substancie, ktoré je možné nachádzať v skupine adamantánových derivátov (ako napr. memantín) a určité aminoalkylcyklohexánové deriváty, rovnako ako zlúčeniny, ktoré okrem antagonizmu k NMDA-receptorom vykonávajú tiež zosilňujúci účinok na centrálny GABA-ergický systém a tým ďalší tlmiaci účinok na centrálny nervový systém, pod čím je potrebné rozumieť zlúčeniny štruktúrneho typu lineárnych alifatických sulfónových a aminosulfónových kyselín ako napr. deriváty taurínu, predovšetkým acamprosat a zlúčeniny, ktoré modulujú metabotropné receptory glutamátu takým spôsobom, že je neuronálne prepiate vzrušovanie vyššie opísaným spôsobom tlmené.
Je zrejmé, že namiesto acamprosatu môžu byť nasadzované soli s ním štruktúrne príbuzných derivátov kyseliny aminoalkánsulfónovej s porovnateľnou farmakologickou účinnosťou, predovšetkým všetky nárokované vo WO-9937606 (Lipha S. A.), medzi ktorými sa nachádza predovšetkým horečnatá soľ kyseliny 3-(2-metylpropanoylamino)propánsulfónovej. To isté platí pre deriváty memantínu, pod ktorými je potrebné rozumieť všetky deriváty adamantánového radu, ktoré sa viažu na aktivovanú formu receptora N-metyl-D-aspartátu a na týchto blokujú efekty excitatórne pôsobiacich ligandov. Toto sú ostatné deriváty 1-aminoadamantánu ako amantadín, avšak tiež analóg memantínu s rovnakými farmakologickými účinkami, podobne ako 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametylcyklohexán (MRZ 2/579).
Ďalej sa vo farmaceutických prípravkoch kombinujú galantamín, alebo dezoxypeganín, alebo ich farmakologicky prijateľné soli či deriváty, spolu s antagonistami rôznych tried centrálnych metabotropných receptorov glutamátu (mGluR). Ako mGluR-antagonisty sa zvlášť hodia vo WO-0026198 a WO0026199 nárokované zlúčeniny, 3,6-dihydro-3,5-dimetyl-6-(4-etoxyfenyl)-2-(4metánsulfonylaminofenylsulfonyl)-2H-l ,2-oxazín resp. 2-(4-acetylaminobenzénsulfonyl)-3,6-dihydro-3,5-dimetyl-6-(4-metoxyfenyl)-2H-l ,2-oxazín, rovnako ako vo WO-00698816 nárokovaný 3-(3-chlórbenzoylamino)-l-[2-(311 chlórfenyl)-etyl]-3-metyl-pyrolidín-2-tión a s ním v tomto dokumente menované príbuzné zlúčeniny.
Aplikovaná jednotlivá dávka acamprosatu alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov, leží prednostne v rozsahu od 100 mg do 500 mg, naproti tomu jednotlivá dávka na podávanie memantínu, alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov leží prednostne v rozsahu od 1 mg do 50 mg. Dávkovanie antagonistov rôznych tried centrálnych metabotropných glutamátových receptorov môže byť medzi 0,1 mg a 100 mg pre jednotku liečiva.
Liekové formy, ktoré sa používajú na podávanie kombinácie modulátorov cholinergického systému s antiexcitatórne pôsobiacou substanciou, alebo s modulátorom metabotropných glutamátových receptorov, môžu obsahovať jednu alebo viac nasledujúcich prísad:
- antioxidanty, synergisty, stabilizátory; konzervačné prostriedky; zvýrazňovače chuti;
- farbivá;
- rozpúšťadlá, rozpúšťanie sprostredkujúce prostriedky;
- tenzidy (emulgátory, solubilizátory, zmáčadlá, odpefíovače); látky ovplyvňujúce viskozitu a konzistenciu, alebo tvorbu gélu;
- urýchľovače resorpcie;
adsorpčné prostriedky, zvlhčôvadlá, antiadhezívne prostriedky;
- ovplyvňovače rozpadu a rozpúšťania, plnivá (nastavovadlá), peptizátory; oneskorovače uvoľňovania.
Tento výpočet nie je obmedzujúci. V úvahu prichádzajúce fyziologicky neškodné substancie sú odborníkovi známe.
Podávanie kombinácie modulátorov cholinergického systému a antiexcitatórne pôsobiacej substancie sa môže diať orálne alebo parenterálne. Pre orálne podávanie môžu byť vyrobené známe aplikačné formy ako tablety, dražé alebo pastilky. Okrem toho prichádzajú do úvahy i kvapalné alebo polotekuté aplikačné formy, pri ktorých existuje účinná látka ako roztok alebo suspenzia. Ako rozpúšťadlo alebo suspendačný prostriedok môžu byť používané voda, vodné prostredia alebo farmakologicky neškodné oleje (rastlinné alebo minerálne oleje). Liečivá obsahujúce kombinácie modulátorov cholinergického systému s antiexcitatórne pôsobiacou substanciou sa formulujú zvlášť ako depotné lieky, ktoré sú schopné do organizmu predávať túto účinnú látku kontrolovaným spôsobom po dlhšiu dobu.
Okrem toho sa môže ďalej podávanie kombinácie modulátorov cholinergického systému s antiexcitatórne pôsobiacou substanciou podľa vynálezu uskutočňovať i parenterálnou cestou. K tomu môžu byť na podávanie kombinácie modulátorov cholinergického systému s antiexcitatórne pôsobiacou substanciou podľa vynálezu zvlášť výhodne využívané aplikačné transdermálne alebo transmukozálne formy, predovšetkým lepivé transdermálne terapeutické systémy (náplasti s účinnou látkou). Tie umožňujú predávať účinnú látku cez kožu ošetrovaného pacienta kontrolovaným spôsobom po dlhšiu dobu.
Ďalšou výhodou je, že u parenterálnych aplikačných foriem je zneužitie podávania menej ľahké než pri spôsoboch orálneho podávania. Predávkovanie zo strany pacienta môže byť v širokej miere vylúčené vopred danou plochou uvoľňovania účinnej látky a nastavenou rýchlosťou uvoľňovania. Okrem toho sú transdermálne aplikačné formy výhodné na základe ďalších vlastností, napr. vyhnutie sa first pass efektu alebo lepšie, rovnomernejšie kontrolovanie krvnej hladiny.
Také transdermálne, kombináciu modulátorov cholinergického systému s antiexcitatórne pôsobiacou substanciou obsahujúce systémy vykazujú obyčajne lepivo priľnavú polymérnu matricu obsahujúcu účinnú látku, ktorá je na strane vzdialenej od kože pokrytá rubovou vrstvou nepriepustnou pre účinnú látku, a ktorej lepivý, účinnú látku poskytujúci povrch je pokrytý ochrannou, pred aplikáciou odstrániteľnou vrstvou. Výroba takých systémov a k tomu používané základné látky a pomocné látky sú odborníkovi v zásade známe. Vytváranie takých transdermálnych terapeutických systémov je opisované napríklad v nemeckých patentoch DE 33 15 272 a DE 38 43 239 a v US patentoch 4 769 028, 5 089 267, 3 742 951, 3 797 494, 3 797 494 a 4 031 894.
Kombinácia modulátorov cholinergického systému s antiexcitatórne pôsobiacou substanciou podľa vynálezu môže byť aplikovaná na znižovanie konzumácie návykových prostriedkov a omamných prostriedkov pri terapii zneužívania návykových prostriedkov a omamných prostriedkov.
Kombinácia modulátorov cholinergického systému s antiexcitatórne pôsobiacou substanciou podľa vynálezu môže byť aplikovaná pri terapii zneužívania návykových prostriedkov a omamných prostriedkov, na znižovanie konzumácie návykových prostriedkov a omamných prostriedkov, predovšetkým konzumácie alkoholu.
V nasledujúcom je úloha vynálezu riešená uvádzaním príkladov, bez toho aby týmto výpočtom príkladov mal byť rozsah vynálezu obmedzený.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Medikament na orálne alebo transdermálne podávanie, ktorý pre jednotlivú dávku obsahuje 1 mg až 50 mg galantamínu vo forme svojej farmakologicky prijateľnej soli, prednostne vo forme svojho hydrobromidu alebo adičných zlúčenín a 100 mg až 5000 mg farmakologicky prijateľnej soli N-acetylhomotaurínu, prednostne soli draselnej.
Príklad 2
Medikament na orálne alebo transdermálne podávanie, ktorý pre jednotlivú dávku obsahuje 1 mg až 50 mg galantamínu vo forme svojej farmakologicky prijateľnej soli, prednostne vo forme svojho hydrobromidu alebo adičných zlúčenín a 1 mg až 50 mg l-amino-3,5-dimetyladamantánu.
Príklad 3
Medikament na orálne alebo transdermálne podávanie, ktorý pre jednotlivú dávku obsahuje 10 mg až 500 mg dezoxypeganínu vo forme svojej farmakologicky prijateľnej soli, prednostne vo forme svojho hydrochloridu alebo adičných zlúčenín a 100 mg až 5000 mg farmakologicky prijateľnej soli N-acetylhomotaurínu, prednostne soli draselnej.
Príklad 4
Medikament na orálne alebo transdermálne podávanie, ktorý pre jednotlivú dávku obsahuje 10 mg až 500 mg dezoxypeganínu vo forme svojej farmakologicky prijateľnej soli, prednostne vo forme svojho hydrochloridu alebo adičných zlúčenín a 1 mg až 50 mg l-amino-3,5-dimetyladamantánu.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kombinácia účinných látok z aspoň jedného modulátora cholinergického systému s aspoň jednou antiexcitatórne účinnou substanciou na medikamentóznu terapiu návykových alebo omamných prostriedkov, predovšetkým terapiu alkoholizmu, vyznačujúca sa tým, že modulátorom alebo aspoň jedným z modulátorov cholinergického systému je inhibítor acetylcholínesterázy, ktorý je volený prednostne zo skupiny, ktorá zahrnuje galantamín a dezoxypeganín, ako aj ich farmakologicky prijateľné soli a deriváty.
- 2. Kombinácia účinných látok podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že antiexcitatórne účinná substancia, alebo aspoň jedna z antiexcitatórne pôsobiacich substancií, je volená zo skupiny antagonistov NMDAreceptorov, prednostne zo skupiny, ktorá zahrnuje acamprosat a memantín, ako aj ich farmakologicky prijateľné soli a deriváty.
- 3. Kombinácia účinných látok podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že antiexcitatórne účinnou substanciou je modulátor metabotropných receptorov glutamátu, ktorý je prednostne volený zo skupiny, ktorá zahrnuje 3,6-dihydro-3,5-dimetyl-6-(4-etoxyfenyl)-2-(4-metánsulfonylaminofenylsulfonyl)-2H-l ,2-oxazín, resp. 2-(4-acetylaminobenzénsulfonyl)-3,6-dihydro-3,5-dimetyl-6-(4-metoxyfenyl)-2H-l ,2-oxazín, 3-(3chlórbenzoy lamino)-1-[2-(3-chlórfeny l)-ety l]-3-mety l-pyrolidín-2-tión a ich farmakologicky prijateľné deriváty.
- 4. Kombinácia účinných látok podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že má formu liekovej formy, pričom jednotlivá dávka na podávanie galantamínu alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov leží prednostne v rozmedzí 1 až 50 mg, alebo jednotlivá dávka na podávanie dezoxypeganínu alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov leží prednostne v rozmedzí 10 až 500 mg, a jednotlivá dávka na podávanie acamprosatu alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov leží prednostne v rozmedzí 100 až 5000 mg, alebo jednotlivá dávka na podávanie memantínu alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov leží prednostne v rozmedzí 1 až 50 mg, alebo jednotlivá dávka na podávanie modulátora metabotropných receptorov glutamátu leží prednostne v rozmedzí 0,1 až 100 mg.
- 5. Kombinácia účinných látok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že má formu liekovej formy, ktorá vykazuje depotný účinok.
- 6. Kombinácia účinných látok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že má formu liečiva na orálne aplikovanie.
- 7. Kombinácia účinných látok podľa' niektorého z predchádzajúcich nárokov vyznačujúca sa tým, že má formu liečiva na parenterálne aplikovanie.
- 8. Kombinácia účinných látok podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že má formu liečiva na transdermálne aplikovanie.
- 9. Použitie kombinácie účinných látok podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na medikamentóznu terapiu návykových alebo omamných prostriedkov, predovšetkým terapiu alkoholizmu.
- 10. Použitie kombinácie účinných látok podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu liekovej formy na medikamentóznu terapiu návykových alebo omamných prostriedkov, predovšetkým terapiu alkoholizmu.
- 11. Použitie podľa nároku 10, kde lieková forma je vyrábaná v aplikačnej forme, ktorá vykazuje depotný účinok.
- 12. Použitie podľa nároku 10 alebo 11, kde lieková forma je vyrábaná vo forme na orálny spôsob podávania.
- 13. Použitie podľa nároku 10 alebo 11, kde lieková forma je vyrábaná vo forme na parenterálny spôsob podávania.
- 14. Použitie podľa nároku 13, kde lieková forma je vyrábaná vo forme na transdermálny spôsob podávania.
- 15. Použitie podľa niektorého z nárokov 10 až 14, kde lieková forma vykazuje jednotlivú dávku na podávanie galantamínu alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov prednostne v rozmedzí 1 až 50 mg, alebo jednotlivú dávku na podávanie dezoxypeganínu alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov prednostne v rozmedzí 10 až 500 mg, a jednotlivú dávku na podávanie acamprosatu, alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov prednostne v rozmedzí 100 až 5000 mg, alebo jednotlivú dávku na podávanie memantínu alebo niektorej z jeho farmakologicky prijateľných solí či derivátov prednostne v rozmedzí 1 až 50 mg, alebo jednotlivú dávku na podávanie modulátora metabotropných receptorov glutamátu prednostne v rozmedzí 0,1 až 100 mg.
- 16. Spôsob medikamentóznej terapie návykových alebo omamných prostriedkov, predovšetkým terapie alkoholizmu, vyznačujúci sa tým, že sa podáva kombinácia účinných látok podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10129265A DE10129265A1 (de) | 2001-06-18 | 2001-06-18 | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
| PCT/EP2002/006630 WO2002102388A2 (de) | 2001-06-18 | 2002-06-15 | Wirkstoffkombination von z.b. galanthamin oder desoxypeganin mit z.b. acamprosat oder memantin gegen sucht wie z.b. alkoholismus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15652003A3 true SK15652003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| SK287180B6 SK287180B6 (sk) | 2010-02-08 |
Family
ID=7688529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1565-2003A SK287180B6 (sk) | 2001-06-18 | 2002-06-15 | Kombinácia účinných látok na medikamentóznu terapiu návykových alebo omamných prostriedkov |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040192683A1 (sk) |
| EP (1) | EP1397138B1 (sk) |
| JP (1) | JP2005500298A (sk) |
| KR (1) | KR20040010744A (sk) |
| CN (1) | CN1527711A (sk) |
| AR (1) | AR034493A1 (sk) |
| AT (1) | ATE286397T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002323873B2 (sk) |
| BR (1) | BR0211008A (sk) |
| CA (1) | CA2450787C (sk) |
| CZ (1) | CZ299951B6 (sk) |
| DE (2) | DE10129265A1 (sk) |
| EA (1) | EA006647B1 (sk) |
| ES (1) | ES2236551T3 (sk) |
| HK (1) | HK1063292A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0400865A3 (sk) |
| IL (2) | IL159345A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03011825A (sk) |
| MY (1) | MY129726A (sk) |
| NO (1) | NO20035458D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ529944A (sk) |
| PL (1) | PL367207A1 (sk) |
| PT (1) | PT1397138E (sk) |
| SK (1) | SK287180B6 (sk) |
| TW (1) | TWI325320B (sk) |
| UA (1) | UA76753C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002102388A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200309232B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
| DE10318714B4 (de) * | 2003-04-25 | 2006-03-23 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Wirkstoff-Kombinationen und Therapien zur Bekämpfung des Alkoholmissbrauches |
| DE10354894A1 (de) * | 2003-11-24 | 2005-07-07 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen |
| DE102004048927A1 (de) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische Kombination enthaltend Desoxypeganin und Cyp2D6 Inhibitoren |
| US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| MX2007012374A (es) | 2005-04-06 | 2008-02-22 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones relacionadas con cns. |
| PT1895994E (pt) * | 2005-05-13 | 2010-12-03 | Alza Corp | Sistema de administração de medicamentos de camada múltipla com barreira contra o fluxo de material do reservatório |
| ATE547451T1 (de) | 2005-09-01 | 2012-03-15 | Mitsubishi Chem Corp | Verfahren zur mehrstufigen festphasenpolykondensation von polyethylenterephthalat |
| WO2007035941A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Alza Corporation | Transdermal galantamine delivery system |
| PT2395990E (pt) | 2009-02-12 | 2015-02-09 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Material e métodos de tratamento de transtornos do desenvolvimento incluindo autismo comórbido e idiopático |
| MX2012006320A (es) | 2009-12-02 | 2013-01-18 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Composiciones de amantadina y metodos para su uso. |
| WO2012050922A2 (en) * | 2010-09-28 | 2012-04-19 | Depomed, Inc. | Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract |
| KR102391511B1 (ko) * | 2010-12-03 | 2022-04-26 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 날트렉손 요법에서 약물 생체이용률의 증가 |
| WO2013160728A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| WO2014204933A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
| TWI678202B (zh) * | 2016-12-14 | 2019-12-01 | 陸汝斌 | 組合物用於製備治療酒癮或酒精濫用之藥物的用途 |
| CA3072764A1 (en) | 2017-08-24 | 2019-02-28 | Adamas Pharma, Llc | Amantadine compositions, preparations thereof, and methods of use |
| BG67408B1 (bg) * | 2019-04-12 | 2022-01-17 | Софарма Ад | Перорален лекарствен състав с растителен алкалоид, за лечение на зависимости |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| DE3315272C2 (de) * | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE3843239C1 (sk) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| EP0424179A3 (en) * | 1989-10-20 | 1991-12-27 | John William Olney | Use of combined excitatory amino acid and cholinergic antagonists to prevent neurological deterioration |
| US5519017A (en) * | 1990-03-29 | 1996-05-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg | Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism |
| DE4010079A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus |
| US5668117A (en) * | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
| PT787115E (pt) * | 1994-10-21 | 2000-05-31 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Processos para a preparacao de derivados de 4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro-6h-benzofuro¬3a,3,2-ef|¬2|benzazepina |
| DE19509663A1 (de) * | 1995-03-17 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Isolierung von Galanthamin |
| GB9514821D0 (en) * | 1995-07-19 | 1995-09-20 | Sod Conseils Rech Applic | Galanthamine derivatives |
| AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| EP0945133A1 (en) * | 1998-03-26 | 1999-09-29 | Lipha | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator |
| EP1071655A1 (en) * | 1998-04-17 | 2001-01-31 | Kenneth Curry | Cubane derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists and process for their preparation |
| DE19906978B4 (de) * | 1999-02-19 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Desoxypeganin zur Behandlung der Drogenabhängigkeit |
| DE19906979B4 (de) * | 1999-02-19 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit |
| DE19906974C2 (de) * | 1999-02-19 | 2003-10-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung des Alkoholismus |
-
2001
- 2001-06-18 DE DE10129265A patent/DE10129265A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-06-14 AR ARP020102244A patent/AR034493A1/es unknown
- 2002-06-15 IL IL15934502A patent/IL159345A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-15 MX MXPA03011825A patent/MXPA03011825A/es active IP Right Grant
- 2002-06-15 ES ES02754688T patent/ES2236551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-15 CA CA002450787A patent/CA2450787C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-15 DE DE50201958T patent/DE50201958D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-15 PL PL02367207A patent/PL367207A1/xx unknown
- 2002-06-15 SK SK1565-2003A patent/SK287180B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-15 AU AU2002323873A patent/AU2002323873B2/en not_active Ceased
- 2002-06-15 WO PCT/EP2002/006630 patent/WO2002102388A2/de active IP Right Grant
- 2002-06-15 CZ CZ20033390A patent/CZ299951B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-15 JP JP2003504974A patent/JP2005500298A/ja active Pending
- 2002-06-15 AT AT02754688T patent/ATE286397T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-15 EP EP02754688A patent/EP1397138B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-15 BR BR0211008-3A patent/BR0211008A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-15 NZ NZ529944A patent/NZ529944A/en unknown
- 2002-06-15 US US10/480,287 patent/US20040192683A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-15 CN CNA028110196A patent/CN1527711A/zh active Pending
- 2002-06-15 HU HU0400865A patent/HUP0400865A3/hu unknown
- 2002-06-15 KR KR10-2003-7016570A patent/KR20040010744A/ko active Search and Examination
- 2002-06-15 UA UA20031211802A patent/UA76753C2/uk unknown
- 2002-06-15 EA EA200400041A patent/EA006647B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-15 PT PT02754688T patent/PT1397138E/pt unknown
- 2002-06-17 MY MYPI20022245A patent/MY129726A/en unknown
- 2002-06-17 TW TW091113176A patent/TWI325320B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-27 ZA ZA200309232A patent/ZA200309232B/xx unknown
- 2003-12-08 NO NO20035458A patent/NO20035458D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-11 IL IL159345A patent/IL159345A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-12 HK HK04106071A patent/HK1063292A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK15652003A3 (sk) | Kombinácia účinných látok na medikamentóznu terapiu návykových alebo omamných prostriedkov | |
| RU2095062C1 (ru) | Блокатор синдрома отмены, являющегося результатом привыкания к чрезмерному потреблению лекарств или веществ, вызывающих привыкание, фармакологическая композиция на его основе и способ облегчения или предотвращения синдрома отмены | |
| EP1082292B1 (en) | Control of pain with endogenous cannabinoids | |
| JP2009517393A (ja) | 不安症の治療方法 | |
| HU226555B1 (en) | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator | |
| CA2985305C (en) | Combinations of opioids and n-acylethanolamines | |
| AU2002354856B2 (en) | Active substance combination for medicamentous therapy of nicotine dependency | |
| ZA200507213B (en) | Combination of desoxypeganine and mecamylamine forthe treatment of alcohol abuse | |
| EP1645270B1 (en) | Control of pain with ANANDAMIDE | |
| KR100736016B1 (ko) | 알코올 및/또는 담배 소비 감소를 위한 의약 및 방법 | |
| KR20020063180A (ko) | 물질 탐닉 치료방법 | |
| SK287214B6 (sk) | Použitie deoxypeganínu na ošetrovanie prejavov ochorení centrálneho nervového systému vyvolaných intoxikáciou psychotropnými látkami | |
| Kaye et al. | Pharmacologic Adjuncts to Neurologic Rehabilitation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110615 |