RU2166318C2 - Флюпиртин - действующее вещество медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот - Google Patents
Флюпиртин - действующее вещество медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот Download PDFInfo
- Publication number
- RU2166318C2 RU2166318C2 RU96105707/14A RU96105707A RU2166318C2 RU 2166318 C2 RU2166318 C2 RU 2166318C2 RU 96105707/14 A RU96105707/14 A RU 96105707/14A RU 96105707 A RU96105707 A RU 96105707A RU 2166318 C2 RU2166318 C2 RU 2166318C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- flupirtine
- reflex
- effect
- antagonist
- neurodegenerative disorders
- Prior art date
Links
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 title claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 25
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 claims description 70
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000005284 excitation Effects 0.000 abstract description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 14
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 8
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 4
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- -1 amino acid N-methyl-D-aspartate Chemical class 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 4
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 4
- VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N phaclofen Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000458112 Nonarthra tibialis Species 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RPRYDUZRUYYQGA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phosphonoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)(C(O)=O)P(O)(O)=O RPRYDUZRUYYQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000208365 Celastraceae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 241000428086 Mahanarva tibialis Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000000336 Solanum dulcamara Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N bicucullinine Natural products CN(C)CCc1cc2OCOc2cc1C(=O)C(=O)c1ccc2OCOc2c1C(O)=O PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001655 flupirtine maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940054010 other antipsychotics in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 229960000949 yohimbine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Предложено новое средство для лечения церебральной ишемии, нейродегенеративных расстройств, травм головного мозга, эпилептических приступов, синдромов повышенной церебральной возбудимости, нейродегенеративных синдромов периферической нервной системы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, множественного склероза, амиотрофического латерального склероза, нейродегенеративных расстройств инфекционного генеза и метаболическо-токсических нейродегенеративных расстройств. В качестве такого средства предложен Флюпиртин, для которого выявлено NMDA - антагонистическое действие. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 9 ил.
Description
Изобретение относится к области медицины и касается нового применения флюпиртина.
ФЛЮПИРТИН (Катадолон®) - новый неопиатный (ненаркотический) анальгетик, обладающий центральным механизмом действия (Jakoviev V. Sofia R.D., Achterath - Tuckermann U., von Schlichtegroll A., Thiemer K., Arzneim.-Forsch. /Drug Res.35 (1), 30 (1985); Nickel В., Herz A., Jakoviev V., Tibes U., Arzneim.- Forsh. Drug Res.35 (11), 1402 (1985). Флюпиртин проявляет свой центральный обезболивающий эффект посредством механизмов действия, отличных от таковых у опиатных/ опиоидных анальгетиков (Nickel В., Postgrad.med.J. 63 (Suppi. 3), 19 (1987); Szelenyi 1., Nickel В., Borbe H.O., Brune К., Br.J. Pharmacol. 143, 89 (1989)). Электрофизиологические исследования показали, что флюпиртин способен вмешиваться в процесс образования болевых импульсов как на уровне спинного, так и головного мозга (Carlsson К.Н., Jurnal., Eur. J. pharmacol. 143, 89 (1987); Bleyer H., Carlsson К.Н., Erkel H.J., Jurnal., Eur.J.Pharmacol. 151, 259 (1988): Nickel В., Aldeter A., Postgrad Med, J. 63 (suppl. 3) 41 (1987)).
Флюпиртин до настоящего времени использовался для купирования острых болей, вызванных заболеваниями двигательного аппарата. Препарат также успешно применялся при невралгиях, болях при раковых заболеваниях, вазомоторных головных болях и мигрени, послеоперационном болевом синдроме, переломах, ожогах, эрозиях, болях при дисменоррее, купировании зубной боли. Показания и используемые дозировки даны в профессиональной информации (Катадолон® , моноанальгетик, научный бюллетень, второе переработанное издание 04/1992, издано ASTA Medica AG).
Комбинация препаратов флюпиртина с нестероидными противовоспалительными препаратами описана в ЕР 189788. В таких назначениях польза флюпиртина заключается не только в обезболивающих свойствах, но также и в действии в качестве мышечного релаксанта, как описано в опубликованной заявке ФРГ 41 22 166.4.
По химическому строению флюпиртин представляет собой малеат 2-амино-3-этил-этоксикарбониламино-6[5-фторбензил] - аминопиридин. Синтез флюпиртина и его фармацевтических производных солей описан в ЕР 160 865 и 199 951. Флюпиртина малеат имеет химическую структуру, отличную от других известных ранее анальгетиков. Флюпиртин - бесцветный кристаллический порошок, практически без запаха, с легким сладко-горьким вкусом. Обезболивающее действие флюпиртина было продемонстрировано во время экспериментального моделирования боли у животных на крысах, мышах и собаках путем механического (тест Хаффнера), термического (тест с горячей пластинкой), электрического (электроболевой тест, раздражение пульпы зуба), химического (тест на судорогу) и химико-механического раздражения (тест Рэнделла-Селито). Более полная информация о действии и побочных эффектах моноанальгетика флюпиртина дана в научном бюллетене (Катадолон®, моноанальгетик, научный бюллетень, второе дополненное издание 04/1992. издано ASTA, Medica AG).
Фармакологические исследования показали, что флюпиртин действует как на уровне спинного, так и головного мозга. Эксперименты с антагонистами показали, что обезболивающее действие флюпиртина не может быть объяснено блокадой серотонинергических и опиоидных рецепторов. Наиболее вероятно действие флюпиртина объясняется его влиянием на нисходящие норадренергические пути, ответственные за болевые ощущения (1. Szelenyi, В. Nickel, Н.О. Borbe, К. Brune Br. , J. Pharmacol. (1989), 97, 835-842), несмотря на то, что флюпиртин не имеет сродства к a1 или a2- адренергическим рецепторам (В. Nickel et al., Br. J. Pharmacol (1989) 97,835).
Кроме того, отсутствие сродства флюпиртина к опиатным рецепторам головного мозга крыс так же говорит против опиатоподобного механизма действия препарата. Таким образом, подобный механизм действия флюпиртина можно исключить. Толерантность и зависимость к флюпиртину также не наблюдались.
Во время изучения на крысах миорелаксантного действия флюпиртина неожиданно было обнаружено, что это действие блокируется возбудительной (эксайторной) аминокислотой N -метил-D-аспартатом (NMDA). Предположительно это означает, что действие флюпиртина, по крайней мере частично, достигается вследствие подавления NMDA- опосредованных стимуляций. Это открывает возможности для использования флюпиртина как антагониста возбудительных аминокислот при лечении заболеваний, вызываемых возбудительными аминокислотами, таких как эпилепсия, церебральная ишемия, нейродегенеративные заболевания и т.п.
Сущность изобретения
Целью изобретения является получение лекарственных средств, содержащих флюпиртин в качестве действующего вещества для лечения нейродегенеративных и подобных им расстройств.
Целью изобретения является получение лекарственных средств, содержащих флюпиртин в качестве действующего вещества для лечения нейродегенеративных и подобных им расстройств.
К заболеваниям, которые на основании фармакологических данных можно лечить флюпиртином, относятся: церебральная ишемия, идиопатическая болезнь Паркинсона, токсически- или лекарственно вызванный синдром Паркинсона, болезнь Альцгеймера и синдром церебральной деменции различного происхождения, хорея Гентингтона, амиотрофический латеральный склероз, множественный склероз, нейродегенеративные процессы инфекционного происхождения такие, как ВИЧ-энцефалопатия, болезнь Крицфельда- Жакоба, энцефалопатии, вызванные вирусом герпеса и кори, боррелией; метаболическо- токсические нейродегенеративные расстройства, такие, как алкогольная, печеночная, гипоксическая, гипо- и гипергликемическая энцефалопатия, энцефалопатия, развившаяся в результате приема лекарств или др. химических соединений, дегенерация сетчатки различного происхождения, травмы головного мозга, поражение костного мозга, появление симптомов церебральной гипервозбудимости различного происхождения - при назначении и/или синдроме отмены препаратов, употреблении больным ядов, токсинов, наркотиков; состояние повышенной возбудимости церебрального и травматического генеза, нейродегенеративные поражения периферической нервной системы, такие как метаболические, медикаментозные, токсические, инфекционные полиневропатии и полиневриты. Также может быть использовано бронхоспазмолитическое действие медицинского препарата.
Перечень фигур чертежей.
Фиг. 1. Флексорный рефлекс (верхний график), полученный в результате электрической стимуляции М. tibialis (5 стимулов с частотой 500 Гц, с силой, в 3 раза превышающей пороговую) на тыльной стороне лапки и H-рефлекс (рефлекс Хоффманна) и М-волна (нижний график), записанная при сокращении мышц стопы после электрической стимуляции N. tibialis (однократный стимул, с силой, в 2 раза превышающей пороговую) до введения (слева) и через 20 мин после введения (справа) флюпиртина 10 мг/кг. Артефакты стимулов помечены стрелками.
Фиг. 2. Длительность действия на силу флексорного рефлекса после внутрибрюшинного введения растворителя или флюпиртина в различных дозах. Абсцисса: время (в мин) после инъекции. Ордината: сила рефлекса после введения препарата в процентном отношении к силе рефлекса до введения (средняя величина ± SEM каждого опыта (6-8 животных)). Достоверность: ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs растворителя (U-тест Mann-Whitney).
Фиг.3. Влияние внутрибрюшинного введения флюпиртина (1-10 мг/кг) на силу рефлекса: флексорного (верхний график) и H-рефлекса (нижний график). Сила рефлекса выражена в процентах относительно силы рефлекса до введения препарата, (среднее значение ± SEM каждого опыта (6-8 животных)). С: растворы, достоверность ** p < 0,01, *** P < 0,001 vs растворителя (U-тест Манна-Уитни).
Фиг. 4. Влияние интратекального введения флюпиртина (33-330 нмоль) на силу флексорного (верхний график) и H-рефлекса (нижний график). Сила рефлекса выражена в процентах к начальному уровню до введения препарата (среднее значение ± SEM в каждом случае 7-10 животных). С: растворы, дозированные в нмолях. Достоверность ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs растворителя (U-тест Манна-Уитни).
Фиг.5. Зависимость силы флексорного рефлекса от длительности воздействия интратекально введенных растворов и флюпиртина в различных дозах (33-330 нмоль). Абсцисса: время в минутах после инъекции. Ордината: сила рефлекса в процентах от соответствующего уровня до введения препарата (средняя величина ± SEM в каждом случае 7-10 животных). Достоверность ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs растворителя (U- тест Манна-Уитни).
Фиг. 6. Действие интратекально введенных бикукулина (верхний график), факлофена (нижний график) и флюпиртина на силу флексорного рефлекса, концентрация в нмолях. Достоверность ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs растворителя * (U-тест Манна-Уитни).
Фиг. 7. Воздействие интратекально введенных иохимбина (верхний график), празозина (нижний график) и флюпиртина на силу флексорного рефлекса, концентрация в нмолях. Достоверность ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs растворителя; + p < 0,05, +++ p < 0,01 vs флюпиртина (U-тест Манна-Уитни).
Фиг. 8. Действие интратекально введенных NMDA (верхний график), АТРА (нижний график) и флюпиртина на силу флексорного рефлекса, концентрация в нмолях. Достоверность ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs растворителя; +p < 0,05, +++ p < 0,01 vs флюпиртина (U-тест Манна-Уитни).
Фиг. 9. Действие внутрибрюшинно введенного флюмаженила и интратекально введеного флюпиртина на силу флексорного рефлекса. Дозировка мг/кг (Флюмаженил) и нмоль (Флюпиртин). Достоверность ** p < 0,01, *** p < 0,001 (U-тест Манна-Уитни).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Экспериментальная часть.
Экспериментальная часть.
Эксперименты in vivo проводились на крысах. Самцы крысы Вистара (вес 250-280 г) получали анестезию уретаном (400 мг/кг) и α- хоралозой (80 мг/кг). Nervus tibialis стимулировался чрескожными игольчатыми электродами для упреждения H-рефлекса (индивидуальные квадратные импульсы длительностью 0,2 мс со стимулирующей силой, вдвое превышающей пороговую, вызывающую рефлекс). Электромиографические упреждения записывались с мышц подошвы ног с использованием пары кожных электродов Клиппеля.
Электрическая стимуляция Nervus tibialis малой стимулирующей силы вызывается рефлекторной реакцией, сходной с рефлексом Хофмана (Н)-рефлекс) у человека, который приписывают моносинаптическому возбуждению спинальных α- мононейронов, преимущественно мышечными) веретенообразными афферентными нейронами. С увеличением силы электростимуляции H-рефлексу предшествует вторая EMG волна, называемая также М-волна с более коротким латентным периодом, которую можно объяснить прямой стимуляцией аксонов альфа-мотонейронов. Десять последовательных мышечных сокращений (рефлексов) усреднили с помощью компьютера как до (контроль), так и после внутрибрюшинного или интратекального введения растворителя или других веществ. Размер М-волны (и соответственно H-рефлекс) определяли измерением амплитуды между двумя пиками.
Для получения сгибательного рефлекса мышцы лапки животного раздражались двумя тонкими подкожными игольчатыми электродами (5 последовательных квадратных импульсов со стимулирующей частотой 500 Гц по 0,2 мс длительностью каждый, со стимулирующей силой, в три раза превышающей пороговую, вызывающую рефлекс). Электромиографические (EMG) упреждения записывались при помощи пары тонких игольчатых электродов, отведенных от N. tibialis. Семь последовательных EMG реакций были выделены и усреднены с помощью компьютера как до, так и после внутрибрюшинного или интратекального введения растворителя или веществ. Величину сгибательного рефлекса определяли по площади, заключенной между рефлекторными кривыми и линией основания.
Во всех рефлекторных опытах измеряемые величины, полученные после введения растворителя или других веществ, давались в процентах относительно соответствующих контрольных величин, измеренных до введения. Статистический анализ выполнен с использованием U-теста Манн-Уитни.
Для интратекальных инъекций катетеризация крыс производилась при помощи полиэтиленовых катетеров (РЕ 10). Атланто-окципитальная мембрана была обнажена и осторожно надрезана в области срединной линии. Катетер был помещен в спинномозговой канал и тонким концом введен в область поясничного отдела. Инъекция растворителя или веществ производилась в объеме 5 ul со скоростью 1 ul в мин. Для уверенности в том, что все количество вещества попало в спинномозговой канал, через катетер затем вводили еще 10 ul растворителя.
После окончания эксперимента точное местонахождение кончика катетера определялось путем введения 2% синьки Эванса.
Флюпиртин (ASTA Medica AG, Germany), иохимбина гидрохлорид (Sigma Chemicals, USA) и празозин (RBI, USA) растворяли в физиологическом растворе. NMDA (Sigma), бикукуллина метиодид (Sigma), 6,7-динитрохиноксалин-2,3-дион (DNQX) (RBI, USA) и АТРА (любезно предоставленный др. Турски, Шеринг, Германия) растворяли в небольшом количестве 1 М NaOH, объем дополнен солевым раствором. Факлофен (Tocris, Great Britain) растворяли в 0,2 N HCl, окончательный объем также достигался добавлением солевого раствора.
Флюмаженил (любезно предоставленный проф. Haefely, Hoffmann-La Roche, Швейцария) растворялся в Твине 80 и дистиллированной воде. pH всех растворов доводили до 7,2-7,4. Во время внутрибрюшинного введения растворитель не влиял ни на моносинаптический H-рефлекс, ни на полисинаптический сгибательный рефлекс. Однако системное применение флюпиртина в дозах от 1 до 10 мг 1 на кг массы тела снижало флексорный (сгибательный) рефлекс в зависимости от введенной дозы (фиг. 1 -3). Эффект от введения флюпиртина наблюдался уже в первые 10 мин и достигал максимума через 10-30 мин после введения. Длительность действия составляла 20-60 мин в зависимости от дозы.
Напротив, на моносинаптический H-рефлекс флюпиртин не оказал воздействия. Даже в самой высокой дозе (10 мг на 1 кг), которая снижает флексорный рефлекс на 50% от начального уровня, на H-рефлекс флюпиртин не повлиял (фиг. 3).
Различное влияние флюпиртина на флексорный и H-рефлекс было подтверждено при интратекальном введении фармакологического препарата. В дозах 33-330 нмоль, флюпиртин снижает флексорный рефлекс после интратекального введения без каких-либо изменений H-рефлекса (фиг. 4). Этот эффект также появлялся в течение 10 мин и длился 40-60 мин в зависимости от выбранной дозы (фиг. 5). Интратекальное введение растворителя не влияет ни на флексорный рефлекс, ни на H-рефлекс. При введении как растворителя, так и флюпиртина М-волна не изменялась. Это свидетельствует об устойчивости выбранного препарата. Данные, полученные во время фармакологических исследований на животных, подтверждены также при изучении воздействия флюпиртина на человека. У людей флюпиртин также снижает флексорные рефлексы не влияя на H-рефлекс.
Для того, чтобы узнать, участвуют ли в миорелаксирующем действии флюпиртина изменения в передаче GABA (γ- аминомасляной кислоты), норадреналина или аминокислот, выделяющихся при возбуждении нервных окончаний, мы исследовали влияние на миорелаксирующий эффект флюпиртина различных веществ, действующих на рецепторы как агонисты или антагонисты. Депрессорный эффект от интратекального введения 165 нмоль флюпиртина оставался неизменным при совместном введении GАВАA-антагониста бикукулина (1 нмоль) и GABAB-антагониста факлофена (100 нмоль) (фиг. 6), α1- - антагониста празозина (10 нмоль) (фиг. 7), или аминокислоты АТРА (α-амино-3-гидрокси-5-тертил-4-изоксазол-проприоновая кислота) (0,1 пм) (фиг. 8), которая представляет собой сильный агонист на кискулатном рецепторе. Эффект от флюпиртина оставался неизменным при внутрибрюшинном введении бензодиазепинового антагониста флюмаженила (5 мг/кг). Флюмаженил назначался системно, поскольку препарат нерастворим в воде и не может вводиться интратекально. В противоположность этому смешанный α1-α2- антагонист иохимбин (10 нмоль) (фиг. 7) и аминокислота NMDA (0,1 нмоль) (фиг. 8) предотвращали при совместном введении с флюпиртином его воздействие на флексорный рефлекс. Бикукулин, празозин, факлофен, АТРА, флюмаженил, иохимбин и NMDA вводились в дозах, которые сами по себе не влияют на силу рефлекса (фиг. 6-9), однако достаточных, чтобы блокировать депрессорное действие GАВАA- агониста мусцимола, α2- агониста тизанидина и NMDA-антагониста 2-амино-фосфоногептаноата (AР7) и мемантина (Schwarz et аl. , 1992) на спинномозговые рефлексы.
Эксперименты последовательно показывают, что полисинаптические флексорные рефлексы снижаются в зависимости от дозы флюпиртина как после интратекального (33-330 нмоль), так и после внутрибрюшинного (1-10 мг/кг) введения фармакологического препарата, при этом моносинаптический H-рефлекс остается неизменным. При совместном введении возбудительной аминокислоты N-метил-D-аспартата (NMDA) и флюпиртина действие последнего уменьшается. В соответствии с полученными данными можно сделать вывод, что действие флюпиртина основано на торможении переноса возбудительных аминокислот. В данном случае перенос через NMDA рецепторы чрезвычайно ухудшается.
Флюпиртин можно применять вместе с препаратами, назначаемыми при лечении паркинсонизма, такими, как L-допа и другими допаминовыми агонистами в комбинации или последовательно. При применении флюпиртина в комбинации с другими препаратами используют следующие дозировки:
- L-допа 2 - 200 мг (как фиксированное сочетание с бенсеразидом или карбидопой) и 5-100 мг флюпиртина;
- при использовании допаминовых агонистов, таких, как бромокриптин, в качестве одного из компонентов назначают 0,5 - 10 мг бромокриптина и 5 -100 мг флюпиртина;
- в комбинации с лизуридом: 0,05 - 0,2 мг лизурида и 5-100 мг флюпиртина;
- перголид используют в дозе 0,01-1 мг и 5-100 мг флюпиртина,
- ингибитор МАО-Вселегилин применяют в комбинации с флюпиртином в дозе 0,1-5 мг и 5-100 мг флюпиртина.
- L-допа 2 - 200 мг (как фиксированное сочетание с бенсеразидом или карбидопой) и 5-100 мг флюпиртина;
- при использовании допаминовых агонистов, таких, как бромокриптин, в качестве одного из компонентов назначают 0,5 - 10 мг бромокриптина и 5 -100 мг флюпиртина;
- в комбинации с лизуридом: 0,05 - 0,2 мг лизурида и 5-100 мг флюпиртина;
- перголид используют в дозе 0,01-1 мг и 5-100 мг флюпиртина,
- ингибитор МАО-Вселегилин применяют в комбинации с флюпиртином в дозе 0,1-5 мг и 5-100 мг флюпиртина.
Аналогично, флюпиртин может назначаться отдельно или в комбинации сантиоксидантами, противоэпилептическими препаратами, нейролептиками, препаратами, улучшающими кровообращение.
Свойства флюпиртина позволяют применять его в нейролептаналгезии самостоятельно или в сочетании с другими нейролептиками. Медицинский препарат может выпускаться в следующих формах: таблетки, таблетки в облатке, жесткие и мягкие желатиновые капсулы, гранулы, таблетки с оболочкой, суппозитории (свечки), микрокапсулы, пилюли, водная и масляная суспензия, масляный раствор, раствор для внутримышечных, интратекальных инъекций, раствор для внутривенных инъекций и инфузий. Для приготовления препаратов флюпиртина можно использовать такие физиологически приемлемые соли как хлориды, малеаты, глюконаты, сульфаты. Указанные дозы препаратов относятся только к флюпиртину, как основе. Если используются соли флюпиртина расчет производится в соответствии с молекулярной массой.
Возможен выпуск флюпиртина в различных формах, с использованием методов, описанных в опубликованной заявке ФРГ 39 12 292.
Количество флюпиртина в препаратах по изобретению составляет: от 10 мг до 3000 мг, предпочтительно 20 мг - 2000 мг, особо предпочтительно 50 мг - 1500 мг флюпиртина в препарате. Медицинский препарат может назначаться орально, ректально, внутривенно, внутримышечно, интратекально.
Кратность приема от 1 до 5 раз, возможно от 1 до 3 раз, особо предпочтительно 1-2 раза в сутки.
Claims (1)
- Применение флюпиртина в качестве действующего вещества медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот при лечении церебральной ишемии, дегенеративных и ишемических процессов в сетчатке, травм головного мозга, синдромов повышенной церебральной возбудимости, нейродегенеративных синдромов периферической нервной системы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, множественного склероза, амиотрофического латерального склероза, нейродегенеративных расстройств инфекционного генеза и метаболическо-токсических нейродегенеративных расстройств.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4327516A DE4327516A1 (de) | 1993-08-17 | 1993-08-17 | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| DEP4327516.8 | 1993-08-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96105707A RU96105707A (ru) | 1998-06-10 |
| RU2166318C2 true RU2166318C2 (ru) | 2001-05-10 |
Family
ID=6495312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96105707/14A RU2166318C2 (ru) | 1993-08-17 | 1994-08-10 | Флюпиртин - действующее вещество медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721258A (ru) |
| EP (1) | EP0716602B1 (ru) |
| JP (1) | JPH09501664A (ru) |
| KR (1) | KR100341952B1 (ru) |
| CN (1) | CN1086291C (ru) |
| AT (1) | ATE210442T1 (ru) |
| AU (1) | AU694447B2 (ru) |
| BG (1) | BG62430B1 (ru) |
| BR (1) | BR9407293A (ru) |
| CA (1) | CA2169718C (ru) |
| CZ (1) | CZ289040B6 (ru) |
| DE (2) | DE4327516A1 (ru) |
| DK (1) | DK0716602T3 (ru) |
| EE (1) | EE03204B1 (ru) |
| ES (1) | ES2168309T3 (ru) |
| HR (1) | HRP940464A2 (ru) |
| HU (1) | HU227765B1 (ru) |
| IL (1) | IL110681A (ru) |
| NO (1) | NO309842B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ273292A (ru) |
| PT (1) | PT716602E (ru) |
| RU (1) | RU2166318C2 (ru) |
| SK (1) | SK283330B6 (ru) |
| UA (1) | UA43351C2 (ru) |
| WO (1) | WO1995005175A1 (ru) |
| YU (1) | YU49215B (ru) |
| ZA (1) | ZA946176B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| DE19541405A1 (de) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| ES2235368T3 (es) * | 1997-10-27 | 2005-07-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina. |
| AU1359801A (en) * | 1999-11-05 | 2001-06-06 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| AU1353901A (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-12 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
| CN1917876A (zh) * | 2003-12-16 | 2007-02-21 | Cns生物有限公司 | 方法和组合物 |
| WO2006065204A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Substituted aminopyridines and uses thereof |
| EP1688141A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
| US20060258708A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-16 | Andrulis Peter J Jr | Method for treating Parkinson's disease and other neurological diseases |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| DE102011006425A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung |
| DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| EP3027188A4 (en) * | 2013-07-31 | 2017-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and flupirtine |
| WO2019014547A1 (en) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Texas Tech University System | FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
| DE3369315D1 (en) * | 1982-10-27 | 1987-02-26 | Degussa | Derivatives of 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino pyridine with an anti-epileptic activity |
| DE3337593A1 (de) * | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| IN172468B (ru) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag |
-
1993
- 1993-08-17 DE DE4327516A patent/DE4327516A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-08-10 EP EP94926828A patent/EP0716602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 DK DK94926828T patent/DK0716602T3/da active
- 1994-08-10 HU HU9600355A patent/HU227765B1/hu unknown
- 1994-08-10 WO PCT/EP1994/002649 patent/WO1995005175A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-10 ES ES94926828T patent/ES2168309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 SK SK214-96A patent/SK283330B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 PT PT94926828T patent/PT716602E/pt unknown
- 1994-08-10 RU RU96105707/14A patent/RU2166318C2/ru active
- 1994-08-10 AU AU76528/94A patent/AU694447B2/en not_active Expired
- 1994-08-10 KR KR1019960700753A patent/KR100341952B1/ko active IP Right Grant
- 1994-08-10 DE DE69429435T patent/DE69429435T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 BR BR9407293A patent/BR9407293A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-10 NZ NZ273292A patent/NZ273292A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 CN CN94193106A patent/CN1086291C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 AT AT94926828T patent/ATE210442T1/de active
- 1994-08-10 JP JP7506731A patent/JPH09501664A/ja active Pending
- 1994-08-10 CA CA002169718A patent/CA2169718C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 CZ CZ1996465A patent/CZ289040B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 US US08/602,742 patent/US5721258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-15 YU YU51294A patent/YU49215B/sh unknown
- 1994-08-16 ZA ZA946176A patent/ZA946176B/xx unknown
- 1994-08-16 IL IL11068194A patent/IL110681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-16 HR HRP4327516.8A patent/HRP940464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-10-08 UA UA96030972A patent/UA43351C2/uk unknown
- 1994-10-25 EE EE9400160A patent/EE03204B1/xx unknown
-
1996
- 1996-02-14 BG BG100356A patent/BG62430B1/bg unknown
- 1996-02-15 NO NO960607A patent/NO309842B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В.В.МИХЕЕВ. Нервные болезни. - М.: Медицина, 1974, с.262-264. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2166318C2 (ru) | Флюпиртин - действующее вещество медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот | |
| KR20100014392A (ko) | 섬유근통 치료용 드록시도파 및 약학 조성물 | |
| JP2016074728A (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用 | |
| EP3057589B1 (en) | (s)-pirlindole or its pharmaceutically acceptable salts for use in medicine | |
| US20180221380A1 (en) | Use of 5H-Dibenz/b,f/Azepine-5-Carboxamide Derivatives for Treating Fibromyalgia | |
| Waheed et al. | Tramadol and its health implications | |
| US20070060632A1 (en) | Lofexidine | |
| EA010691B1 (ru) | Комбинация дерамциклана и опиоидов в качестве обезболивающего средства | |
| EP1762239A1 (en) | Lofexidine for intraspinal administration | |
| Analgesics et al. | NEUROPATHIC PAIN SYNDROMES | |
| TW201103546A (en) | New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |