ES2235368T3 - Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina. - Google Patents

Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina.

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ES2235368T3 ES98950341T ES98950341T ES2235368T3 ES 2235368 T3 ES2235368 T3 ES 2235368T3 ES 98950341 T ES98950341 T ES 98950341T ES 98950341 T ES98950341 T ES 98950341T ES 2235368 T3 ES2235368 T3 ES 2235368T3
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Kazuhito Ikeda
Tohru Tatsuno
Hiroki Room 311 Sumitomo Chemical OGO
Toshio Room 612 Sumitomo Pharma. NISHIHARA
Tatsuya Room 108 Sumitomo Pharm. FUJIBAYASHI
Ryu Nagata
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Abstract

Uso de un compuesto de **fórmula** donde Ar es fenilo sustituido representado por un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, alcanoilo o ciano; R2 y R3 son independientemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido; o dos grupos cualesquiera de R1, R2 y R3 se pueden tomar junto con el átomo de carbono adyacente para formar un cicloalcano, o todos los R1, R2 y R3 se pueden tomar junto con el átomo de carbono adyacente para formar un bicicloalcano o tricicloalcano, donde el cicloalcano, el bicicloalcano y el tricicloalcano pueden estar opcionalmente sustituidos; R6 es un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi o alquilo; uno de R7 y R8 es flúor o cloro; y el otro es hidrógeno o halógeno; R9 es hidrógeno o halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la fabricación de un medicamento para tratar una alteración neurodegenerativa de la retina.

Description

Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina.
La presente invención se refiere a derivados de amida útiles como medicamento. Los derivados de amida de la presente invención son útiles como medicamento para tratar las alteraciones neurodegenerativas de la retina y similares.
La N-t-butil-benzamida, la N-t-butil-4-bromobenzamida, la N-t-butil-4-nitrobenzamida, etc. son conocidas por ser útiles como medicamento para tratar las alteraciones neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y similares (WO 95/28153, WO 96/31462). La N-t-butil-3-cloro-2-piridinocarboxamida, la N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-6-cloro-2-piridinocarboxamida, etc. son conocidas por ser útiles como herbicida (JP 48-26918(A), JP 60-72803(A), JP 61-151174(A)).
Se sabe que la N-t-butil-4-fluorobenzamida, la N-t-butil-2-fluorobenzamida, la N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,4,5-trifluorobenzamida, la N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,5-difluorobenzamida, la N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-fluorobenzamida, la N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5-cloro-2-fluorobenzamida, la N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-fluoro-6-yodobenzamida, la N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,6-difluorobenzamida, la N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-cloro-4-fluorobenzamida, etc. eran producidas como intermedios sintéticos (EP 511073, WO 89/06649, J. Org. Chem., 52, 713(1987). J. Org. Chem., 53, 345(1988), EP 538231, US 3985889, etc.).
Sin embargo, estos documentos no describen que los derivados de amida sean eficaces para el tratamiento de las alteraciones neurodegenerativas de la retina.
Descripción de la invención
Se pretende que la presente invención proporcione un medicamento para el tratamiento de las alteraciones neurodegenerativas de la retina y similares.
Los autores de la presente invención han llevado a cabo intensivamente una investigación y han descubierto que los derivados de amida son útiles como medicamento para tratar las enfermedades neurodegenerativas de la retina y similares. De ese modo, se ha completado la presente invención.
La presente invención es como sigue:
[1] Uso de un compuesto de fórmula:
1
donde Ar es fenilo sustituido representado por la fórmula:
2
o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido;
R^{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alcanoilo o ciano; R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo opcionalmente sustituido; o dos grupos cualesquiera de R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el átomo de carbono adyacente para formar un cicloalcano, o todos los R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el átomo de carbono adyacente para formar un bicicloalcano o tricicloalcano, donde el cicloalcano, el bicicloalcano y el tricicloalcano pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o alquilo;
uno de R^{7} y R^{8} es flúor o cloro; y el otro es hidrógeno o halógeno;
R^{9} es hidrógeno o halógeno
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la fabricación de un medicamento para tratar una alteración neurodegenerativa de la retina;
[2] un medicamento que comprende un compuesto de fórmula:
3
donde Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido representado por la fórmula
4
o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se definen como antes;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
[3] un compuesto de fórmula:
5
donde Ar^{2} es un grupo de fórmula:
6
o heteroarilo de 6 miembros sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} se definen como antes;
uno de R^{7} y R^{8} es flúor; el otro es hidrógeno o halógeno;
R^{9} es hidrógeno o halógeno;
siempre que el compuesto no sea
N-t-butil-4-fluorobenzamida,
N-t-butil-2-fluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,4,5-trifluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,5-difluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-fluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5-cloro-2-fluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-fluoro-6-yodobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,6-difluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-cloro-4-fluorobenzamida,
N-t-butil-3-cloro-2-piridinocarboxamida y
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-6-cloro-2-piridino-carboxamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el "grupo heterocíclico aromático" se incluyen, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados independientemente del grupo formado por átomos de nitrógeno, átomos de azufre y átomos de oxígeno, y similares. El átomo de nitrógeno o el átomo de azufre que constituye el heteroarilo puede estar oxidado. En el grupo heterocíclico aromático de 5 miembros se incluyen, por ejemplo, el grupo heterocíclico aromático que contiene 1 o 2 átomos seleccionados independientemente del grupo formado por átomos de hidrógeno, átomos de azufre y átomos de oxígeno, tales como pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo y tiazolilo, oxazolilo y similares. En el grupo heterocíclico aromático de 6 miembros se incluyen, por ejemplo, el grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los ejemplos típicos son piridilo, 1-oxido-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
En el "grupo heterocíclico" se incluyen un grupo aromático y un grupo heterocíclico alifático. En el grupo heterocíclico alifático se incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico alifático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 3 a átomos seleccionados independientemente del grupo formado por los átomos de nitrógeno, los átomos de azufre y los átomos de oxígeno, y similares. En el grupo heterocíclico alifático de 5 miembros se incluye, por ejemplo, el grupo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 átomos seleccionados independientemente del grupo formado por los átomos de nitrógeno, los átomos de azufre y los átomos de oxígeno, tales como pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y dioxolanilo y similares. En el grupo heterocíclico alifático de 6 miembros se incluye, por ejemplo, el grupo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos seleccionados independientemente del grupo formado por los átomos de nitrógeno, los átomos de azufre y los átomos de oxígeno, tales como piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y dioxanilo y similares.
El sustituyente del grupo heterocíclico aromático sustituido, el grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido y el grupo heterocíclico aromático de 6 miembros sustituido pueden ser uno o más y entre ellos se incluyen, por ejemplo, un átomo de halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alcoxi, alcoxi sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alcoxicarbonilo, alcanoilamino, amino, fenilo, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, carbamoilo y carbamoilo sustituido con uno o varios grupos alquilo.
Entre los sustituyentes preferibles del grupo heterocíclico aromático sustituido, el grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido y el grupo heterocíclico aromático de 6 miembros sustituido se incluyen, por ejemplo, un átomo de halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alcoxicarbonilo, alcanoilamino, amino, fenilo, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonil-amino, alquilsulfonilamino, carbamoilo y carbamoilo sustituido con uno o varios grupos alquilo. Es particularmente preferible un átomo de halógeno.
El número de sustituyentes del grupo heterocíclico aromático sustituido, el grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido y el grupo heterocíclico aromático de 6 miembros sustituido puede ser de 1, 2, o 3. Los ejemplos preferibles son 1 y 2, y el más preferible es 1.
En "alquilo" se incluye alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado. Los ejemplos típicos son metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 2-metilpropilo, pentilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo y 3-metilpentilo.
En "alcoxi" se incluye alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado. Los ejemplos típicos son metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 2-metilpropoxi, pentiloxi, 1,2-dimetilpropoxi, hexiloxi, y 3-metilpentoxi.
"Alcoxialcoxi" es un grupo alcoxi sustituido con alcoxi.
"Alcoxicarbonilo" es un grupo carbonilo sustituido con alcoxi.
"Alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno" y "alcoxi sustituido con uno o varios átomos de halógeno" son grupos alquilo y alcoxi sustituidos con un átomo de halógeno o más átomos de halógeno. Los ejemplos típicos son trifluorometilo y trifluorometoxi.
En "alquenilo" se incluye alquenilo lineal o ramificado que tiene 6 átomos de carbono o menos. Los ejemplos típicos son vinilo, alilo, 1-propenilo, y 2-butenilo, 5-hexenilo.
En "alquinilo" se incluye alquinilo lineal o ramificado que tiene 6 átomos de carbono o menos. Los ejemplos típicos son etinilo, propargilo, 2-butinilo y 5-hexinilo.
En "alcanoilo" se incluyen, por ejemplo, alcanoilo lineal o ramificado que tiene 6 átomos de carbono o menos. Los ejemplos típicos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, 2-metilbutirilo y hexanoilo.
En "cicloalquilo" se incluye, por ejemplo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}. Los ejemplos típicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En el carbamoilo sustituido con uno o varios alquilos, el carbamoilo puede estar sustituido independientemente con 1 o 2 alquilos.
En el "átomo de halógeno" se incluye, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Los ejemplos preferibles son el átomo de flúor, el átomo de cloro y el átomo de bromo, y es particularmente preferible el átomo de flúor.
En "cicloalcano" se incluye, por ejemplo, cicloalcano C_{3}-C_{8}. Los ejemplos típicos son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En "bicicloalcano" se incluye, por ejemplo, bicicloalcano C_{7}-C_{10}. Los ejemplos típicos son biciclo[2,2,1]heptano y biciclo[2,2,2]octano.
En "tricicloalcano" se incluye, por ejemplo, tricicloalcano C_{7}-C_{13}. Un ejemplo típico es adamantano.
Entre los sustituyentes del alquilo sustituido, el alquenilo sustituido, el alquinilo sustituido, el cicloalcano sustituido, el bicicloalcano sustituido y el tricicloalcano sustituido se incluyen, por ejemplo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, un átomo de halógeno, alcoxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, y un grupo heterocíclico tal como pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-alquilpiperazino, y morfolino. Alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalcano, bicicloalcano y tricicloalcano pueden estar sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos preferibles de R^{1}, R^{2} y R^{3} indicados en las fórmulas 1, 2 y 3 son grupos alquilo opcionalmente sustituidos. Son más preferibles los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con hidroxi, y particularmente preferiblemente son metilo, etilo, hidroximetilo e hidroxietilo.
El ejemplo preferible de R^{6} indicado en las fórmulas 1, 2 y 3 es un átomo de hidrógeno.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, por ejemplo, las sales con ácidos inorgánicos y las sales con ácidos orgánicos: Entre los ejemplos de los ácidos inorgánicos se incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, y ácido sulfúrico. Entre los ejemplos de los ácidos orgánicos se incluyen ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, y ácido fumárico. Entre los compuestos de fórmula 1, 2 o 3 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se incluyen sus solvatos tales como los hidratos. Entre los compuestos de fórmula 1, 2 o 3 se incluyen sus tautómeros si existen los tautómeros. Entre los compuestos de fórmula 1, 2 o 3 se incluyen la mezcla de sus isómeros geométricos y los isómeros aislados si existen los isómeros geométricos.
El compuesto de fórmula 1, 2 o 3 puede ser producido, por ejemplo, mediante los siguientes métodos. En la siguiente descripción, se ilustra el procedimiento de producción con el compuesto de fórmula 1 como representativo.
7
donde R^{10} es un átomo de hidrógeno, hidroxi protegido o alquilo; Ar, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen como antes.
Entre los grupos protectores del hidroxi protegido de R^{10} se incluyen los grupos protectores utilizados convencionalmente (v.g., "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.M. Wuts John Wiley and sons 1991, págs. 10-142). Los ejemplos típicos son sililo sustituido tal como trimetilsililo, triisopropilsililo, dimetilsiopropilsililo, dietilsiopropilsililo, t-butildimetilsililo, difenilmetilsililo, t-butildifenilsililo y similares; alquilo opcionalmente sustituido tal como t-butilo, bencilo, tritilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, tetrahidropiranilo y similares, y similares. Son preferibles bencilo, tritilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo y similares.
La reacción de condensación del compuesto de fórmula 4 y el compuesto de fórmula 5 se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales en la química de los péptidos ("Basis and Experiment in Peptide Synthesis" de Nobuo Izumiya y col., Maruzen, etc.). Los métodos típicos son los métodos de activación C-terminal (v.g. métodos con haluro de ácido, métodos con azida de ácido, métodos del anhídrido de ácido mixto, métodos del éster activado, métodos del anhídrido de ácido simétrico y similares), los métodos en los que se utilizan agentes de acoplamiento (v.g., métodos en los que se utilizan N,N'-diciclohexilcarbodiimida y similares), los métodos de activación N-terminal (v.g. métodos con isocianato, métodos con fosfazo, métodos con éster fosforoso y similares) y similares.
Los métodos con haluro de ácido se pueden realizar, por ejemplo, convirtiendo el compuesto de fórmula 4 en un haluro de ácido mediante un método convencional, seguido de condensación con el compuesto de fórmula 5 en presencia de un álcali en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno y similares de 0ºC a la temperatura ambiente. Entre los álcalis se incluyen, por ejemplo, los álcalis orgánicos tales como trietilamina y similares.
Los métodos en los que se utilizan agentes de acoplamiento se pueden realizar, por ejemplo, condensando el compuesto de fórmula 4 con el compuesto de fórmula 5 en presencia de agentes de acoplamiento tales como hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (WSC HCl) y similares, si se desea, en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida (DMF) y similares de 0ºC a la temperatura ambiente. Cuando Ar es piridilo opcionalmente sustituido, se puede preparar el correspondiente compuesto N-oxido mediante oxidación con agentes oxidantes adecuados tras la condensación del compuesto de fórmula 4 y el compuesto de fórmula 5. La oxidación se puede realizar utilizando un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno y similares en un disolvente tal como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo.
Cuando R^{10} es hidroxi protegido, el grupo protector pueden ser separado mediante un método convencional. Cuando el grupo protector es t-butilo, bencilo, tritilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo y similares, éste puede ser separado mediante hidrogenación o hidrólisis utilizando un catalizador ácido.
El compuesto de fórmula 1, 2 o 3 puede ser purificado mediante un método convencional tal como la cromatografía en columna, la recristalización y similares. Entre los disolventes de recristalización se incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares; éteres tales como éter dietílico y similares; ésteres tales como acetato de etilo y similares; disolventes aromáticos tales como tolueno y similares; cetonas tales como acetona y similares; disolventes hidrocarbonados tales como hexano y similares; agua y similares; y mezclas de los mismos. Se puede formar la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula 1, 2 o 3 mediante métodos convencionales, y la sal puede ser purificada mediante recristalización o similar.
El compuesto de fórmula 1, 2 o 3 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrado oralmente o parenteralmente (v.g., inyección intramuscular, inyección intravenosa, administración rectal mediante supositorios, aplicación dérmica para linimentos, gotas oculares o similar). Entre las formas farmacéuticas para la administración oral se incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas, jarabes, suspensiones y similares. Entre las formas farmacéuticas para inyectables se incluyen, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones y similares. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el compuesto activo con portadores, excipientes, aglutinantes, estabilizadores convencionales y similares mediante métodos convencionales. El inyectable puede contener tampones, solubilizadores, agentes para influir en la presión osmótica y similares.
Aunque la dosis y los tiempos de administración varían dependiendo del grado de los síntomas, la edad del paciente, el peso corporal, la ruta de administración y similar, el compuesto se administra normalmente a un adulto a una dosis de aproximadamente 1 a 1.000 mg, preferiblemente 10 a 500 mg por día en una porción o en numerosas porciones, mediante la ruta oral. Mediante inyectables, el compuesto se administra normalmente a un adulto a una dosis de aproximadamente 0,1 a 500 mg, preferiblemente de 3 a 100 mg por día en una porción o en numerosas porciones.
Ejemplos
La presente invención se describirá con detalle más abajo, haciendo referencia a ejemplos, que no son limitantes de la presente invención.
Los siguientes ejemplos se muestran como ejemplos de la presente invención:
N-t-butil-2-fluoro-4-bromobenzamida,
N-t-butil-3-fluoro-4-clorobenzamida,
N-t-butil-6-cloro-nicotinamida,
N-t-butil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida,
N-t-butil-4-cloro-2-tiofenocarboxamida,
N-t-butil-3-fluoro-4-clorobenzamida,
N-t-butil-2,4-difluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,4-difluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,4,5-trifluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-6-cloro-3-piridazin-carboxamida,
N-t-butil-5-cloro-2-piridinocarboxamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5-cloro-2-piridino-carboxamida,
N-t-butil-1-oxido-5-cloro-2-piridinocarboxamida,
N-t-butil-1-oxido-2-piridinocarboxamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1-oxido-5-cloro-2-piridino-carboxamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-6-cloro-3-piridazino-carboxamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-fluoro-2-piridino-carboxamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5-fluoro-2-piridino-carboxamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-6-cloronicotinamida,
N-t-butil-pirazinocarboxamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)pirazinocarboxamida,
N-t-butil-4-piridazinocarboxamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-piridazino-carboxamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-pirimidinocarboxamida, y
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-bromo-2-pirimidino-carboxamida.
En la sección de ejemplos más abajo, * representa un ejemplo comparativo.
Ejemplo 1 N-t-Butil-2,4-difluorobenzamida
Una solución de t-butilamina (0,2962 g, 4,05 mmoles) y trietilamina (0,70 ml, 5,02 ml) en diclorometano (2 ml) se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. A la solución anterior se añadió una solución de cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (0,3652 g, 2,0 7 mmoles) en diclorometano (3 ml) gota a gota y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se añadió a NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado y se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0,4086 g, 93%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,08 (dt, 1H, J=8,9, 6,6 Hz), 7,02-6,93 (m, 1H), 6,84 (ddd, 1H, J=11,9, 8,6, 2,6 Hz), 6,5 (s ancho, 1H), 1,47 (s, 9H)
Ejemplo 2 N-t-Butilbenzamida *
Se preparó el compuesto del título (0,3028 g; 84%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de benzoilo (0,2851 g, 2,03 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,74-7,70 (m, 2H), 7,48-7,37 (m, 3H), 5,94 (ancho, 1H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 3 N-t-Butil-3,4-difluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título (0,3867 g; 90%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 3,4-difluorobenzoilo (0,3563 g, 2,02 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,58 (ddd, 1H, J=10,9, 7,6, 2,3 Hz), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,19 (ddd, J=9,6, 8,5, 7,7 Hz), 5,84 (ancho, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 4 N-t-Butil-3,5-difluorobenzamida *
Se preparó el compuesto del título (0,3996 g; 93%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 3,5-difluorobenzoilo (0,3555 g, 2,01 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,26-7,19 (m, 2H), 6,92 (tt, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 5,82 (ancho, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 5 N-t-Butil-2,6-difluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título (0,4130 g; 97%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (0,3547 g, 2,01 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,38-7,29 (m, 1H), 6,92 (dd, 2H, J=8,4, 7,6 Hz), 5,79 (ancho, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 6 N-t-Butil-4-fluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título (0,3767 g; 96%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,3165 g, 2,00 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,72 (dd, 2H, J=9,2, 5,3 Hz), 7,09 (t, 2H, J=8,6 Hz), 5,86 (ancho, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 7 N-t-Butil-4-bromobenzamida *
Se preparó el compuesto del título (0,4794 g; 95%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 4-bromobenzoilo (0,4301 g, 1,97 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,38-7,29 (m, 1H), 6,92 (dd, 2H, J=8,4, 7,6 Hz), 5,79 (ancho, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 8 N-t-Butil-4-metilbenzamida *
Se preparó el compuesto del título (0,3611 g; 93%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 4-metilbenzoilo (0,3153 g, 2,04 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,61 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,2 Hz), 5,91 (ancho, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 9 N-t-Butil-2,4-diclorobenzamida
Se preparó el compuesto del título (0,5017 g; >99%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (0,4169 g, 1,99 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,57 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,29 (dd, 1H, J=8,1, 2,0 Hz), 5,92 (ancho, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 10 N-t-Butil-4-nitrobenzamida *
Se preparó el compuesto del título (1,0567 g; 94%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 4-nitrobenzoilo (0,9356 g, 5,04 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,28 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,88 (d, 2H, J=8,9 Hz), 5,96 (ancho, 1H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 11 N-t-Butil-4-aminobenzamida *
Se añadió Pd/C al 10% (0,1003 g) a una solución de N-t-butil-4-nitrobenzamida (0,7349 g, 3,31 mmoles) en acetato de etilo (10 ml),y se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo/trietilamina = 50/100/1) para dar el compuesto del título (0,6156 g; 97%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,55 (d, 2H, J=8,7 Hz), 6,65 (d, 2H, J=8,7 Hz), 5,81 (ancho, 1H), 3,92 (ancho, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 12 N-t-Butil-4-clorobenzamida
Se preparó el compuesto del título (0,4204 g; 99%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 4-clorobenzoilo (0,3507 g, 2,00 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,65 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,38 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,88 (ancho, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 13 N-t-Butil-4-metoxibenzamida *
Se preparó el compuesto del título (0,4104 g; 98%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 4-metoxibenzoilo (0,3444 g, 2,02 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,68 (d, 2H, J=8,9 Hz), 6,90 (d, 2H, J=8,9 Hz), 5,87 (ancho, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 14 N-t-Butil-4-cloro-2-fluorobenzamida
A una suspensión de ácido 4-cloro-2-fluorobenzoico (0,3494 g, 2,00 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se añadieron 1-butilamina (0,32 ml, 3,05 mmoles) y HOBt (0,3248 g, 2,40 mmoles), y después se añadió WSC HCl (0,4596 g, 2,40 mmoles) y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5/1) para dar el compuesto del título (0,4403 g; 96%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,01 (t, 1H, J=8,6 Hz), 7,24 (dd, 1H, J=8,6, 2,0 Hz), 7,13 (dd, 1H, J=11,6, 2,0 Hz), 6,50 (ancho, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 15 N-Isopropil-2,4-difluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título (0,3894 g; 95%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (0,3532 g, 2,00 mmoles) e isopropilamina (0,26 ml, 3,05 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,12 (dt, 1H, J=8,9, 6,6 Hz), 6,98 (tdt, 1H, J=8,9, 2,3, 1,0 Hz), 6,85 (ddd, 1H, J=12,0, 8,4, 2,3 Hz), 6,45 (ancho, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 1,27 (d, 6H, J=6,6 Hz).
Ejemplo 16 N-t-Butil-4-metoxicarbonilbenzamida *
Se preparó el compuesto del título (0,2134 g; 39%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 4-metoxicarbonilbenzoilo (0,3933 g, 1,98 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,08 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,7 Hz), 5,95 (ancho, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 17 N-t-Butilisonicotinamida
Se preparó el compuesto del título (0,3017 g; 84%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando hidrocloruro de cloruro de isonicotinoilo (0,3606 g, 2,02 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,72 (dd, 2H, J=4,3, 1,7 Hz), 7,56 (dd, 2H, J=4,3, 1,7 Hz), 5,95 (ancho, 1H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 18 N-t-Butil-2-cloro-4-fluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título (0,4278 g; 93%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 14, utilizando ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (0,3492 g, 2,00 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,64 (dd, 1H, J=8,6, 6,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=8,6, 2,4 Hz), 7,03 (dt, 1H, J=8,6, 2,4 Hz), 5,92 (ancho, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 19 N-t-Butil-3-tiofenocarboxamida
Se preparó el compuesto del título (0,1856 g; 51%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 14, utilizando ácido 3-tiofenocarboxílico (0,2567 g, 2,00 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,77 (dd, 1H, J=2,6, 1,7 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=5,2, 2,6 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=5,2, 1,7 Hz), 5,76 (ancho, 1H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 20 N-t-Butilnicotinamida
Se preparó el compuesto del título (0,2966 g; 83%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (0,3569 g, 2,00 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,91 (dd, 1H, J=2,3, 0,8 Hz), 8,70 (dd, 1H, J=4,9, 1,7 Hz), 8,07 (ddd, 1H, J=7,9, 1,2, 1,7 Hz), 7,37 (ddd, 1H, J=7,9, 4,9, 0,8 Hz), 5,95 (ancho, 1H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 21 N-t-Butilpicolinamida
Se preparó el compuesto del título (0,3109 g; 86%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando hidrocloruro de cloruro de picolinoilo (0,3624 g, 2,04 mmoles).
\newpage
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,52 (ddd, 1H, J=4,6, 1,7, 1,0 Hz), 8,18 (ddd, 1H, J=7,9, 1,3, 1,0 Hz), 8,00 (ancho, 1H), 7,83 (ddd, 1H, J=7,9, 7,6, 1,7Hz), 7,40 (ddd, 1H, J=7,6, 4,6, 1,3 Hz), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 22 N-t-Butil-2,3-difluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título (0,3873 g; 91%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 14, utilizando ácido 2,3-difluorobenzoico (0,3159 g, 2,00 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,76 (tdd, 1H, J=8,1, 6,6, 1,6 Hz), 7,33-7,22 (m, 1H), 7,17 (dtd, 1H, J=8,1, 4,8, 1,6 Hz), 6,43 (ancho, 1H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 23 N-t-Butil-2-tiofenocarboxamida
Se preparó el compuesto del título (0,3700 g; >99%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de 2-tiofenocarbonilo (0,2939 g, 2,00 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,43 (dd, 1H, J=5,0, 1,0 Hz), 7,40 (dd, 1H, J=4,0, 1,0 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=5,0, 4,0 Hz), 5,80 (ancho, 1H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 24 N-t-Butil-4-fenilbenzamida *
Se preparó el compuesto del título (0,4869 g; 95%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 14, utilizando ácido 4-fenilbenzoico (0,3982 g, 2,01 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,80 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,66-7,59 (m, 4H9, 7,49-7,37 (m, 3H), 5,98 (ancho, 1H9, 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 25 N-t-Butil-2,5-difluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título (0,3921 g; 91%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 14, utilizando ácido 2,5-difluorobenzoico (0,3173 g, 2,01 mmoles).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,78-7,71 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 2H), 6,60 (ancho, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 26 N-(2-Fluoro-1,1-dimetiletil)-2,4-difluorobenzamida
Se añadió WSC HCl (1,15 mg, 6 mmoles) a una mezcla de ácido 2,4-difluorobenzoico (0,95 g, 6 mmoles), hidrocloruro de 2-fluoro-1,1-dimetiletilamina (J. Med. Chem., 34, 29-37 (1991): 0,77 g, 6 mmoles), HOBt (0,81 g, 6 mmoles) y trietilamina (0,91 g, 9 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml), y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, ácido clorhídrico 1N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/1) para dar el compuesto del título (0,61 g; 44%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,07 (1H, dt, J=8,9, 6,6 Hz), 6,95-7,02 (1H, m), 6,86 (1H, ddd, J=12, 8, 3 Hz), 6,57 (1H, ancho), 4,56 (2H, d, J=47,5 Hz), 1,47 (6H, d, J=2 Hz).
Ejemplo 27 N-(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,4-difluorobenzamida
Se añadió WSC HCl (7,68 g, 40 mmoles) a una mezcla de ácido 2,4-difluorobenzoico (6,32 g, 40 mmoles), 2-amino-2-metil-1-propanol (3,56 g, 40 mmoles), y HOBt (5,40 g, 40 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml), y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, ácido clorhídrico 1N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título (6,20 g; 68%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,08 (1H, dt, J=8,8, 6,6 Hz), 6,96-7,04 (1H, m), 6,87 (1H, ddd, J=12, 8, 2 Hz), 6,76 (1H, ancho), 4,43 (2H, d, J=6 Hz), 3,69 (2H, d, J=6 Hz), 1,42 (6H, s).
Ejemplo 28 N-(1-Ciano-1-metiletil)-2,4-difluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título (0,3921 g; 91%) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 27, utilizando 2-amino-2-metilpropionitrilo (J. Med. Chem., 37, 1810-1822 (1994)).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,18 (1H, dt, J=9,2, 6,6 Hz), 7,00-7,07 (1H, m), 6,86 (1H, ddd, J=12, 8, 2 Hz), 6,71 (1H, ancho), 1,82 (6H, s).
Ejemplo 29 N-(1-Carbamoil-1-metiletil)-2,4-difluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 26, utilizando hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanamida.
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,09 (1H, dt, J=8,9, 6,6 Hz), 7,28 (1H, ancho), 6,96-7,04 (1H, m), 6,88 (1H, ddd, J=12, 8, 2 Hz), 6,34 (1H, ancho), 5,54 (1H, ancho), 1,70 (6H, s).
Ejemplo 30 N-(1-Metoxicarbonil-1-metiletil)-2,4-difluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 26, utilizando hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropionato de metilo.
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,10 (1H, dt, J=9,2, 6,6 Hz), 7,22 (1H, ancho), 6,95-7,03 (1H, m), 6,88 (1H, ddd, J=12, 8, 2 Hz), 3,79 (3H, s), 1,67 (6H, s).
Ejemplo 31 N-(2-Metoxi-1,1-dimetiletil)-2,4-difluorobenzamida
Una solución de trimetilsilildiazometano 2M en hexano (3,9 ml, 7,8 mmoles), se añadió gota a gota a una solución de N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,4-difluorobenzamida obtenida en el Ejemplo 27 (0,59 g, 2,6 mmoles) y dietileterato de trifluoruro de boro (43 mg, 0,3 mmoles) en cloruro de metileno (6 ml), y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) gota a gota, y la mezcla resultante se concentró y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/1) para dar el compuesto del título (0,38 g; 60%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,07 (1H, dt, J=8,9, 6,6 Hz), 6,93-7,00 (1H, m), 6,88 (1H, ancho), 6,83 (1H, ddd, J=12, 8, 3 Hz), 3,44 (2H, s), 3,41 (3H, s), 1,47 (6H, s).
Ejemplo 32 N-(1-Formil-1-metiletil)-2,4-difluorobenzamida
A una solución de N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,4-difluorobenzamida obtenida en el Ejemplo 27 (6,2 g, 27 mmoles) y trietilamina (8,2 g, 81 mmoles) en DMSO (60 ml) se añadió una solución de complejo de piridina-trióxido de azufre (12,9 g, 81 mmoles) en DMSO (60 ml) gota a gota en un baño de hielo y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, sucesivamente y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (5,05 g; 82%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 9,47 (1H, s), 8,11 (1H, dt, J=8,9, 6,6 Hz), 7,14 (1H, ancho), 6,98-7,04 (1H, ancho), 6,98-7,04 (1H, m), 6,90 (1H, ddd, J=12, 8, 2 Hz), 1,51 (6H, s).
Ejemplo 33 N-(2-Hidroxi-1,1-dimetilpropil)-2,4-difluorobenzamida
A una solución de N-(1-formil-1-metiletil)-2,4-difluorobenzamida obtenida en el Ejemplo 32 (1,14 g, 5 mmoles) en THF (10 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio 0,9M en THF (13 ml, 12 mmoles) gota a gota a -20ºC. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a la temperatura ambiente a lo largo de 2 horas y se añadió a cloruro de amonio acuoso al 10% (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,05 g; 86%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,08 (1H, dt, J=8,8, 6,6 Hz), 6,97-7,04 (1H, m), 6,87 (1H, ddd, J=12, 8, 2 Hz), 6,73 (1H, ancho), 4,55 (1H, d ancho, J=6 Hz), 3,80 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz).
Ejemplo 34 N-(2-Oxo-1,1-dimetilpropil)-2,4-difluorobenzamida
A una solución de N-(2-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-2,4-difluorobenzamida obtenida en el Ejemplo 33 (0,30 g, 1,2 mmoles) y trietilamina (0,37 g, 3,7 mmoles) en DMSO (3 ml) se añadió complejo de piridina-trióxido de azufre (0,59 g, 3,7 mmoles) en porciones y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de hielo y agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, sucesivamente se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,24 g; 81%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,08 (1H, dt, J=8,9, 6,6 Hz), 7,47 (1H, ancho), 6,96-7,03 (1H, m), 6,89 (1H, ddd, J=12, 8, 2 Hz), 2,25 (3H, s), 1,61 (6H, s).
Ejemplo 35 N-(1-Carboxi-1-metiletil)-2,4-difluorobenzamida
A una solución de N-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)-2,4-difluorobenzamida obtenida en el Ejemplo 30 (1,51 g, 5,9 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió NaOH acuoso 4N (10 ml), y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El metanol se evaporó y la mezcla resultante se aciduló con ácido clorhídrico 4N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,42 g; 99%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 12,35 (1H, ancho), 8,44 (1H, ancho), 7,64 (1H, dt, J=8,7, 6,5 Hz), 7,33 (1H, ddd, J=11, 9, 2 Hz), 7,13-7,20 (1H, m), 1,44 (6H, s).
Ejemplo 36 N-(1,1-Dimetil-2-propinil)-2,4-difluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 27, utilizando 1,1-dimetilpropargilamina.
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,15 (1H, dt, J=8,9, 7,0 Hz), 6,96-7,02 (1H, m), 6,85 (1H, ddd, J=12, 9, 2 Hz), 6,76 (1H, ancho), 2,40 (1H, s), 1,75 (6H, s).
Ejemplo 37 N-(1,1-Dimetil-2-propenil)-2,4-difluorobenzamida
Se añadió Pd/BaSO_{4} al 5% (100 mg) a una solución de N-(1,1-dimetil-2-propinil)-2,4-difluorobenzamida obtenida en el Ejemplo 36 (1,0 g, 4,5 mmoles) y quinolina (100 mg)en metanol (20 ml), y se agitó en atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. El catalizador se separó por filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N (x3), NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 15/1) para dar el compuesto del título (0,95 g; 94%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,09 (1H, dt, J=8,9, 6,6 Hz), 6,94-7,01 (1H, m), 6,85 (1H, ddd, J=12, 8, 2 Hz), 6,66 (1H, ancho), 6,10 (1H, dd, J=17,5, 11 Hz), 5,18 (1H, d, J=17,5 Hz), 5,10 (1H, d, J=11 Hz), 1,55 (6H, s).
Ejemplo 38 N-(1,1-Dimetilpropil)-2,4-difluorobenzamida
A una solución de t-amilamina (0,35 ml, 3,0 mmoles) y trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se añadió una solución de cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (0,36 g, 2,0 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) enfriando en un baño de hielo, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0,47 g; >99%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,07 (dt, J=9,1, 6,6 Hz, 1H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,84 (ddd, J=11,9, 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,40 (ancho, 1H), 1,82 (c, J=7,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 6H), 0,91 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 39 N-t-Butil-6-cloro-3-piridazinocarboxamida 1) 6-Cloro-3-vinilpiridazina
Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,42 g, 0,37 mmoles) a una suspensión de tributil(vinil)estaño (7,67 g, 24,2 mmoles) y 3,6-dicloropiridazina (3,57 g, 24,0 mmoles) en tolueno (30 ml), y se agitó a 50ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió a fluoruro de amonio acuoso (100 ml), y a esto se añadió acetato de etilo (30 ml) y se agitó durante 1 hora. Los productos precipitados de color blanco se separaron por filtración. La capa orgánica se separó del producto filtrado y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título (1,03 g; 1%).
2) Ácido 6-cloro-3-piridazinocarboxílico
Se añadió AD-mix-\alpha (Aldrich Chemical Company; 1,39 g) a una mezcla de t-butanol y agua (1:1, 10 ml) y se agitó. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y a esto se añadió 6-cloro-3-vinilpiridazina (0,14 g, 1,0 mmoles). La mezcla resultante se calentó a la temperatura ambiente gradualmente y se agitó durante la noche. Una vez que la mezcla de reacción se hubo enfriado en un baño de hielo, se añadió sulfito de sodio (1,53 g) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) para dar el diol (0,14 g; 81%). El diol se disolvió en cloroformo (3 ml), y a esto se añadieron NaHCO_{3} acuoso saturado (0,12 ml) y peryodato de sodio (0,35 g, 1,6 mmoles) y se agitó durante 1 hora. A esto se añadió Na_{2}SO_{4} y se separó por filtración, después de agitar durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 6-cloro-3-piridazinocarboxaldehído (0,10 g; 90%). A una solución acuosa (2 ml) de dodecahidrato de hidrogenofosfato de disodio (50 mg), se añadieron acetonitrilo (3 ml), 6-cloro-3-piridazinocarboxaldehído (0,10 g, 0,70 mmoles), peróxido de hidrógeno acuoso al 31% (0,12 g, 1,1 mmoles) y clorito de sodio (0,10 g, 1,1 mmoles), y se agitó durante 3 horas. El sólido precipitado se separó por filtración. Se añadió agua (20 ml) al producto filtrado y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3) y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0,043 g; 39%).
RMN-H^{1} (270 MHz, DMSO-d_{6}) 8,23 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,0 Hz, 1H).
3) N-t-Butil-6-cloro-3-piridazinocarboxamida
A una solución de ácido 6-cloro-3-piridazino-carboxílico (0,12 g, 0,76 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se añadieron t-butilamina (0,21 ml, 2,0 mmoles) y cloruro N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0,24 g, 0,93 mmoles), y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se añadió a NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto del título (0,080 g; 49%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,97 (ancho, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 40 N-t-Butil-5-cloro-2-piridinocarboxamida
1) Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,46 g, 0,4 mmoles) a una solución de tributil(vinil)estaño (6,33 g, 20,0 mmoles) y 2,5-dicloropiridina (2,96 g, 20,0 mmoles) en tolueno (30 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió a fluoruro de amonio acuoso (100 ml), y a esto se añadió acetato de etilo (30 ml) y se agitó durante 1 hora. Los productos precipitados de color blanco se separaron por filtración. La capa orgánica se separó del producto filtrado y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por medio de cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/1 a 2/1) seguida de evaporación del disolvente a presión atmosférica da el compuesto del título (3,6 g) en forma de un aceite que contiene un disolvente.
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,52 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=17,5, 10,7 Hz, 1H), 6,18 (dd, J=17,5, 1,3 Hz, 1H), 5,51 (dd, J=10,7, 1,3 Hz, 1H).
2) Ácido 5-cloro-2-piridinocarboxílico
Se añadió carbonato de potasio (0,29 g, 2,1 mmoles) en porciones a una solución acuosa (10 ml) de peryodato de sodio (2,13 g, 9,98 mmoles) y permanganato de potasio (0,065 g, 0,41 mmoles). Tras añadir t-butanol (5 ml), se añadió en porciones la 5-cloro-2-vinilpiridina obtenida antes (0,34 g, aprox. 2 mmoles) seguido de agitación durante 1 hora. Después se añadió etilenglicol (1 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a KHSO_{4} acuoso al 5%, se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0,31 g).
RMN-H^{1} (270 MHz, DMSO-d_{6}) 8,76 (dd, J=2,3, 0,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8,3, 0,5 Hz, 1H).
3) N-t-Butil-5-cloro-2-piridinocarboxamida
Se preparó el compuesto del título mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 27, utilizando ácido 5-cloro-2-piridinocarboxílico y t-butilamina.
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,46 (dd, J=2,4, 0,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=8,4, 0,6 Hz, 1H), 7,85 (ancho, 1H), 7,80 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 41 N-t-Butil-1-oxido-5-cloro-2-piridinocarboxamida
Se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 31% (1,0 ml) a una solución de N-t-butil-5-cloro-2-piridinocarboxamida obtenida en el Ejemplo 40 (0,35 g, 1,65 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml), y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió en porciones a NaOH acuoso 1N enfriado con hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1 a 2/1) para dar el compuesto del título (0,24 g, 65%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 10,90 (ancho, 1H), 8,35 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5, 1,6 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 42 N-t-Butil-3-fluoro-2-piridinocarboxamida 1) 1-Oxido-3-fluoropiridina
Se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 31%(22,2 g, 196 mmoles) a una solución de 3-fluoropiridina (9,5 g, 98 mmoles) en ácido acético (100 ml), y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente un tercio de su volumen. A esto se añadieron etanol (10 ml) y agua (50 ml) y la mezcla se concentró de nuevo. El residuo se alcalinizó con NaOH acuoso concentrado y se extrajo con cloroformo. El disolvente se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título (9,0 g; 81%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,16 (m, 1H), 8,07 (d, J=7 Hz, 1H), 7,26 (c, J=7 Hz, 1H), 7,07 (t, J=7 Hz, 1H).
2) N-t-Butil-3-fluoro-2-piridinocarboxamida
Se añadió sulfato de dimetilo (1,01 g, 8 mmoles) a 1-oxido-3-fluoropiridina (0,9 g, 8 mmoles) y se agitó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró hasta sequedad a presión reducida. Se añadió agua (10 ml) al residuo y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cianuro de sodio (1,18 g, 24 mmoles) a la mezcla y se agitó durante 30 minutos seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto se añadió NaOH (1N) acuoso y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar una mezcla de regio-isómeros de fluorocianopiridina (0,9 g). Se añadió NaOH acuoso (4N, 10 ml) a la mezcla de regioisómeros y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se dejó enfriar, se aciduló con ácido clorhídrico concentrado y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se suspendió en DMF (10 ml), y a esto se añadieron t-butilamina (1,46 g, 20 mmoles), WSC HCl (3,1 g, 16 mmoles) y HOBt (2,2 g, 16 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título (0,19 g; 12%).
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,34 (td, J=4, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (ancho, 1H), 7,53 (ddd, J=10,5, 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,44 (td, J=8,5, 4 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 43 N-t-Butil-5-fluoro-2-piridinocarboxamida 1) Ácido 5-fluoro-2-piridinocarboxílico
Se añadieron 5-fluoro-2-metilpiridina (J. Med. Chem., 32, 1970 (1989); 2,2 g, 20 mmoles) y permanganato de potasio (19,1 g, 120 mmoles) a agua (100 ml), y se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró, se aciduló con KHSO_{4}, se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0,80 g; 28%).
RMN-H^{1} (270 MHz, DMSO-d_{6}) 8,70 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=8,7, 4,6 Hz, 1H), 7,89 (dt, J=8,7, 2,8 Hz, 1H).
2) N-t-Butil-5-fluoro-2-piridinocarboxamida
Se preparó el compuesto del título mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 39-3), utilizando ácido 5-fluoro-2-piridinocarboxílico y t-butilamina.
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,35 (d, J=2,8 Hz, 1H),8,21 (dd, J=8,6, 4,5 Hz, 1H), 7,82 (ancho, 1H), 7,52 (dt, J=8,6, 2,8 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 44 N-t-Butil-2,4,5-trifluorobenzamida
Se preparó el compuesto del título mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 26, utilizando ácido 2,4,5-trifluorobenzoico y t-butilamina.
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 7,91 (ddd, J=11, 9, 7 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J=11, 10, 6 Hz, 1H), 5,53 (ancho, 1H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 45 N-t-Butil-1-oxido-5-fluoro-2-piridinocarboxamida
Se preparó el compuesto del título mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 41, utilizando N-t-butil-5-fluoro-2-piridinocarboxamida obtenida en el Ejemplo 44.
RMN-H^{1} (270 MHz, DMSO-d_{6}) 10,92 (ancho, 1H), 8,77 (dd, J=4,9, 2,3 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=9,2, 7,0 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J=9,2, 7,0, 2,3 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 46 N-t-Butil-6-cloro-3-piridinocarboxamida
Se preparó el compuesto del título mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 26, utilizando ácido 6-cloronicotínico y t-butilamina.
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,67 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,88 (ancho, 1H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 47 N-(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)-5-cloro-2-piridino-carboxamida
Se preparó el compuesto del título mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 26, utilizando ácido 5-cloro-2-piridinocarboxílico obtenido en el Ejemplo 40-2) y 2-amino-2-metil-1-propanol.
RMN-H^{1} (270 MHz, CDCl_{3}) 8,49 (dd, J=2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=8,6, 0,7 Hz, 1H), 8,05 (ancho, 1H), 7,83 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 4,70 (t, J=6,4 Hz, 1H), 3,73 (d, J=6,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H).
Las estructuras de los compuestos obtenidos en el Ejemplo 1 a 47 son las siguientes:
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ejemplo 26 X = -CH _{2} F \+  \hskip2cm  \+ Ejemplo 27 X =
-CH _{2} OH\cr  Ejemplo 28 X = -CN \+ \+ Ejemplo 29 X=
-CONH _{2} \cr  Ejemplo 30 X = -CO _{2} Me \+ \+ Ejemplo 31 X =
-CH _{2} OMe\cr  Ejemplo 32 X = -CHO \+ \+ Ejemplo 33 X=
-CH  (OH)  CH _{3} \cr  Ejemplo 34 X =
-C  (O)  CH _{3}  \+ \+ Ejemplo 35 X = -CO _{2} H\cr 
Ejemplo 36 X = -C \equiv CH \+ \+ Ejemplo 37 X= -CH=CH _{2} \cr 
Ejemplo 38 X =
-CH _{2} CH _{3} \+\+\cr}
10
Los compuestos de fórmulas 1, 2 y 3 son útiles como medicamentos para tratar las alteraciones neurodegenerativas de la retina. Entre las alteraciones neurodegenerativas de la retina se incluyen, por ejemplo, la retinitis pigmentosa, la degeneración macular senil, la retinopatía diabética, el glaucoma y el desprendimiento de retina traumático. Los compuestos de fórmula 2 y 3 también son útiles como medicamento para tratar las alteraciones neurodegenerativas (v.g. lesión del sistema nervioso central inducida por apoplejía, hipoglicemia, paro cardíaco, asfixia perinatal, y trauma de la médula espinal, y epilepsia, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, y neuropatía diabética.
Se sabe que las células nucleares externas de la retina se degeneran por la constante exposición a la luz blanca en ratas albinas (L. M. Rapp, y col., Nueva York: Plenum, 135 (1980)). La eficacia de los compuestos de fórmula 1, 2 o 3 o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede ser evaluada por su acción protectora frente a la degeneración de la retina inducida por la exposición constante a la luz en ratas. La presente invención está encarnada por el siguiente experimento.
Experimento 1
Efecto farmacológico frente a la lesión de la retina inducida por la luz blanca constante
Se adquirieron ratas macho Wistar (7 semanas de edad, Charles River Japan Inc.) y se mantuvieron en un entorno de luz/oscuridad cíclico (8:00-20:00/período de luz) durante una semana, y después se colocaron en un aparato para la exposición constante a la luz blanca durante dos días. El aparato para la exposición constante a la luz blanca es una caja de crianza cubierta de 1020 mm de longitud, 425 mm de ancho, 520 mm de altura, que está hecha de tableros acrílicos y en la cual todos las caras internas están cubiertas con espejos. La luz es irradiada continuamente todo el día (24 horas) utilizando una bombilla fluorescente fijada al techo del aparato. La iluminancia media en el aparato era de 1.742 luxes. Al cabo de dos días en el aparato, las ratas se llevaron a una habitación oscura y se adaptaron a la oscuridad durante 1-4 horas. Las ratas fueron anestesiadas con pentobarbital y colocadas en una estructura estereotáxica. Tras administrar dilatadores de la pupila y colocar electrodos en la superficie de la córnea, el centro de la frente y la parte inferior del lóbulo, se determinó la respuesta del potencial activo de la retina a la estimulación instantánea con una energía fija a partir del ERG (electrorretinograma) registrado. La lesión de la retina fue evaluada mediante el descenso de la amplitud de la onda a del ERG que se originaba a partir de las células nucleares externas de la retina (fotorreceptores). Los compuestos de ensayo fueron inyectados intraperitonealmente justo antes de colocar las ratas en el aparato de exposición a la luz constante y a la misma hora al día siguiente para investigar su efecto protector.
Según el procedimiento experimental descrito antes, cada compuesto de ensayo de la presente invención, que estaba suspendido o disuelto en metilcelulosa (MC) al 0,5%, era administrado intraperitonealmente dos veces a tres ratas de un grupo a una dosis de 50 mg/kg. De la misma manera, se administraban intraperitonealmente solución de MC al 0,5% a las ratas del grupo MC. Las ratas mantenidas en un entorno cíclico de luz/oscuridad de 12 horas fueron utilizadas para el grupo de control normal. La protección por los compuestos frente a la lesión de la retina se representaba como el % del valor de recuperación, y los resultados fueron los mostrados en la Tabla 1.
% de recuperación = (x - Z) \div (y - Z) X 100
X : amplitud de la onda a del grupo con el compuesto de ensayo
Y : amplitud de la onda a del grupo de control normal
Z : amplitud de la onda a del grupo MC
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Efecto farmacológico de los compuestos sometidos a ensayo
11
Aplicabilidad Industrial
La presente invención puede proporcionar un medicamento para tratar las alteraciones neurodegenerativas de la retina y similares.

Claims (28)

1. El uso de un compuesto de fórmula:
12
donde Ar es fenilo sustituido representado por la fórmula:
13
o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, alcanoilo o ciano; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido; o dos grupos cualesquiera de R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el átomo de carbono adyacente para formar un cicloalcano, o todos los R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el átomo de carbono adyacente para formar un bicicloalcano o tricicloalcano, donde el cicloalcano, el bicicloalcano y el tricicloalcano pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{6} es un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi o alquilo;
uno de R^{7} y R^{8} es flúor o cloro; y el otro es hidrógeno o halógeno;
R^{9} es hidrógeno o halógeno
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la fabricación de un medicamento para tratar una alteración neurodegenerativa de la retina.
2. El uso según la reivindicación 1, donde Ar es un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido.
3. El uso según la reivindicación 2, donde el sustituyente del grupo heterocíclico aromático sustituido es un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro o alquilo, o un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, alcanoilamino, amino, fenilo, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino o carbamoilo o un grupo carbamoilo sustituido con uno o más grupos alquilo; y el sustituyente del alquilo sustituido, el alquenilo sustituido, el alquinilo sustituido, el cicloalcano sustituido, el bicicloalcano sustituido y el tricicloalcano sustituido es cicloalquilo, un grupo heterocíclico, alcoxi, hidroxi, un átomo de halógeno, alcoxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-alquilpiperazino, o morfolino.
4. El uso según la reivindicación 2, donde Ar es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo o 5-pirimidinilo, donde los grupos fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, y 5-pirimidinilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno y el átomo de nitrógeno del 2-piridilo, el 3-piridilo y el 4-piridilo está opcionalmente oxidado.
5. El uso según la reivindicación 2, donde Ar es 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 3-fluoro-2-piridilo, 2-cloro-5-piridilo, 1-oxido-5-cloro-2-piridilo, 1-oxido-5-fluoro-2-piridilo, 1-oxido-3-fluoro-2-piridilo, 1-oxido-2-cloro-5-piridilo o 6-cloro-3-piridazinilo.
6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R^{1} es metilo, etilo, etilo, hidroximetilo o hidroxietilo y ambos R^{2} y R^{3} son metilo.
7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno.
8. El uso según la reivindicación 1, donde Ar es fenilo sustituido representado por la fórmula:
14
R^{1} es un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido; o dos grupos cualesquiera de R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el átomo de carbono adyacente para formar un cicloalcano, o todos los R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el átomo de carbono adyacente para formar un bicicloalcano o tricicloalcano, donde el cicloalcano, el bicicloalcano y el tricicloalcano pueden estar opcionalmente sustituidos; y R^{7}, R^{8} y R^{9} se definen como en la reivindicación 1.
9. El uso según la reivindicación 8, donde Ar es 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo o 2,4,5-trifluorofenilo.
10. El uso según la reivindicación 8 o 9, donde R^{1} es hidroximetilo o hidroxietilo y ambos R^{2} y R^{3} son metilo.
11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde R^{6} es hidrógeno.
12. El uso según la reivindicación 1, donde Ar es un grupo de fórmula:
15
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente es cicloalquilo, alcoxi, halógeno, alcoxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, o un grupo heterocíclico seleccionado entre pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-alquilpiperazino y morfolino; o dos cualesquiera de R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con átomo de carbono adyacente para formar un cicloalcano, o todos los R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el átomo de carbono adyacente para formar un bicicloalcano o tricicloalcano, donde el cicloalcano, el bicicloalcano y el tricicloalcano pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{6} es hidrógeno, hidroxilo o alquilo;
uno de R^{7} y R^{8} es flúor o cloro; y el otro es hidrógeno o halógeno;
R^{9} es hidrógeno o halógeno.
13. El uso según la reivindicación 12, donde Ar es 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo.
14. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, donde R^{1} es metilo o etilo y ambos R^{2} y R^{3} son metilo.
15. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno.
16. El uso de un compuesto seleccionado entre N-t-butil-2,4-difluorobenzamida, N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,4-difluorobenzamida, y N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5-cloro-2-piridinocarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina.
17. Un medicamento que comprende un compuesto de fórmula:
16
donde Ar^{1} es fenilo sustituido representado por la fórmula:
17
o un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se definen como en la reivindicación 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un medicamento según la reivindicación 17, donde el grupo heterocíclico aromático de 6 miembros está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro o alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, alcanoilamino, amino, fenilo, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino o carbamoilo o un grupo carbamoilo sustituido con uno o más grupos alquilo; y el sustituyente del alquilo sustituido, el alquenilo sustituido, el alquinilo sustituido, el cicloalcano sustituido, el bicicloalcano sustituido y el tricicloalcano sustituido es cicloalquilo, un grupo heterocíclico, alcoxi, hidroxi, un átomo de halógeno, alcoxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-alquilpiperazino, o morfolino.
19. Un medicamento según la reivindicación 17, donde el grupo heterocíclico aromático de 6 miembros es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo o 5-pirimidinilo, donde los grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, y 5-pirimidinilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno y el átomo de nitrógeno del 2-piridilo, el 3-piridilo y el 4-piridilo está opcionalmente oxidado.
20. Un medicamento según la reivindicación 17, donde Ar^{1} es 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 3-fluoro-2-piridilo, 2-cloro-5-piridilo, 1-oxido-5-cloro-2-piridilo, 1-oxido-5-fluoro-2-piridilo, 1-oxido-3-fluoro-2-piridilo, 1-oxido-2-cloro-5-piridilo o 6-cloro-3-piridazinilo.
21. Un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, donde R^{1} es metilo, etilo, etilo, hidroximetilo o hidroxietilo y ambos R^{2} y R^{3} son metilo.
22. Un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno.
23. Un compuesto de fórmula:
18
donde Ar^{2} es un grupo de fórmula:
19
o un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} se definen como en la reivindicación 1;
uno de R^{7} y R^{8} es un átomo de flúor; y el otro es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R^{9} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
siempre que el compuesto no sea
N-t-butil-4-fluorobenzamida,
N-t-butil-2-fluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,4,5-trifluoro-benzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,5-difluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-fluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5-cloro-2-fluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-fluoro-6-yodobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,6-difluorobenzamida,
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-cloro-4-fluorobenzamida,
N-t-butil-3-cloro-2-piridinocarboxamida o
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-6-cloro-2-piridino-carboxamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 23, donde el grupo heterocíclico aromático de 6 miembros es pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-oxido-2-piridilo, 1-oxido-3-piridilo o 1-oxido-4-piridilo.
25. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 23, donde Ar^{2} es 2,4-difluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 3-fluoro-2-piridilo, 2-cloro-5-piridilo, 1-oxido-5-cloro-2-piridilo, 1-oxido-5-fluoro-2-piridilo, 1-oxido-3-fluoro-2-piridilo, 1-oxido-2-cloro-5-piridilo o 6-cloro-3-piridazinilo.
26. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, donde R^{1} es metilo, etilo, etilo, hidroximetilo o hidroxietilo y ambos R^{2} y R^{3} son metilo.
27. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno.
28. N-t-Butil-2,4-difluorobenzamida, N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,4-difluorobenzamida, N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5-cloro-2-piridinocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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