ES2297457T3 - Proceso de preparacion de derivados de 4-aril-nicotinamida. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la manufactura de compuestos de la fórmula general (Ver fórmula) en donde: R 1 y R 10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1 - 7, alcoxi C1 - 7, halógeno, ciano o alquilamino; R 2 es -N(R 3 )2-N(R 3 )(CH2)nOH, -N(R 3 )S(O)2-alquilo C1 - 7, -N(R 3 )S(O)2-fenilo, -N=CH-N(R 3 )2, -N(R 3 )C(O)R 3 o una amina terciaria cíclica del grupo (Ver fórmula) o el grupo (Ver fórmula) R 3 es, independientemente entre sí, hidrógeno, cicloalquilo de C3 - 6, bencilo o alquilo C1 - 7; R 4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -(CH2)nCOO-alquilo C1 - 7, -N(R 3 )CO-alquilo C1 - 7, hidroxi-alquilo C1 - 7, ciano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 elementos, unido opcionalmente por medio de un grupo alquileno; caracterizado porque comprende las etapas de...
Description
Proceso de preparación de derivados de
4-aril-nicotinamida.
La presente invención se refiere a un proceso
para la manufactura de compuestos de la fórmula general
en
donde:
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{1'} son
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
halógeno, ciano o
alquilamino;
- R^{2}
- es -N(R^{3})_{2}-N(R^{3})(CH_{2})_{n}OH, -N(R^{3})S(O)_{2}-alquilo inferior, -N(R^{3})S(O)_{2}-fenilo, -N=CH-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})C(O)R^{3} o una amina terciaria cíclica del grupo
- \quad
- o el grupo
- R^{3}
- es, independientemente entre sí, hidrógeno, ciclo-alquilo de C_{3-6}, bencilo o alquilo inferior;
- R^{4}
- es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}COO-alquilo inferior, -N(R^{3})CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ciano, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 elementos, unido opcionalmente por medio de un grupo alquileno.
Los compuestos de la fórmula I son productos
intermedios valiosos para la manufactura de compuestos
terapéuticamente activos de la fórmula general
en
donde
R^{1} y R^{1'} son
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
halógeno, ciano o
alquilamino;
- R^{2}
- es -N(R^{3})_{2}-N(R^{3})(CH_{2})_{n}OH, -N(R^{3})S(O)_{2}-alquilo inferior, -N(R^{3})S(O)_{2}-fenilo, -N=CH-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})C(O)R^{3} o una amina terciaria cíclica del grupo
- \quad
- o el grupo
- R^{3}
- es, independientemente entre sí, hidrógeno, ciclo-alquilo de C_{3-6}, bencilo o alquilo inferior;
- R^{4}
- es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}COO-alquilo inferior, -N(R^{3})CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ciano, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente enlazado vía un grupo alquileno.
R^{5} y R^{5'} son
independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior o junto
con el átomo de carbono forman un grupo
cicloalquilo;
R^{6} y R^{6'} pueden ser
juntos -CH=CH-CH=CH-, opcionalmente sustituido por
uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior o alcoxilo
inferior;
- X
- es -C(O)N(R^{3})-, -CH_{2})_{m}O-, -CH_{2})_{m}N(R^{3})-, -N(R^{3})C(O)- o -N(R^{3})(CH_{2})_{m}-;
- n
- es 0-4; y
- m
- es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En la
EP-A-1035115 se describan compuestos
de fórmula II, tales como
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin
-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1\lambda^{6}-4-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)
piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-morfilin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil
-fenil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-iso-
butiramida,
butiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil)-N-[6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutira-
mida,
mida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil)-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Estos compuestos de la fórmula II son
antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (NK-1,
sustancia P). Las acciones central y periférica de la sustancia de
taquiquinina de mamífero han sido asociadas con numerosas
condiciones inflamatorias, incluyendo migraña, artritis reumatoide,
asma y enfermedad inflamatoria del intestino así como la mediación
del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema
nervioso central (CNS) tales como la enfermedad de Parkinson.
Además, estos compuestos son útiles en el tratamiento del dolor, el
dolor de cabeza, especialmente la migraña, enfermedad de Alzheimer,
esclerosis múltiple, atenuación del retiro de la morfina, cambios
cardio-vasculares, edema, tal como el edema
provocado por la lesión térmica, enfermedades inflamatorias
crónicas tales como artritis reumatoide,
asma/hiper-reactividad bronquial y otras
enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alérgica,
enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo colitis
ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades
inflamatorias oculares. Además, los compuestos pueden ser útiles en
el tratamiento de varios trastornos fisiológicos, los cuales
incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como la
ansiedad, la depresión y la psicosis. Los antagonistas del receptor
de neuroquinina-1 son útiles además para el
tratamiento de enfermedades de movimiento, para el tratamiento del
vómito inducido y para la reducción del vómito inducido por
cisplatina.
Las siguientes definiciones de los términos
generales utilizados en la presente descripción aplican sin importar
si los términos en cuestión aparecen solos o de manera
combinada.
Cuando se utilice aquí, el término "alquilo
inferior" denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada
que contiene desde 1-7 átomos de carbono, por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo y semejantes. Los grupos preferidos de
alquilo inferior son los grupos con 1-4 átomos de
carbono.
El término "alcoxi inferior" denota un
grupo en donde los residuos de alquilo son como se definieron
anteriormente, y los cuales están unidos por medio de un átomo de
oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de
carbono.
El término "amina terciaria cíclica"
denota, por ejemplo, pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
triomorfolin-4-ilo,
1-oxo-tiomorfolin-4-ilo
o
1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
El término "grupo heterocíclico de 5 ó 6
elementos" denota, por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo,
oxidiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo,
piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
piperazinilo o piperidilo.
Los compuestos de la fórmula II pueden ser
manufacturados de acuerdo por ejemplo con
EP-A-1035115.
Ya se sabe
(EP-A-1035115) que los presentes
compuestos la fórmula I pueden ser preparados por ejemplo, por los
procesos descritos en el esquema de reacción 1 que sigue:
Esquema de Reacción
1
Este método para la manufacturación de los
compuestos de la fórmula general I es de rendimiento elevado pero
requiere el uso de materias primas costosas. Además, la etapa clave
en este método es la substitución de la piridina con
R^{1}R^{1'}C_{6}H_{3}MgCl por la reacción de Grignard. El
éxito de esta reacción depende de la configuración de substitución
sobre el anillo aromático. En el caso de que los grupos de
extracción de electrones reduzcan la reactividad del reactivo de
Grignard, se debe efectuar una reacción del tipo de Suzuki (Unión de
Suzuki).
El problema fundamental de la presente invención
es por lo tanto proporcionar un proceso para la preparación de los
componentes de la fórmula I, tal proceso es preferido en el caso en
el que la reacción de Grignard no trabaje o no trabajo bien. Este
proceso es útil para la síntesis de los antagonistas del receptor de
NK1 adicionales.
El problema es resuelto, de acuerdo con la
presente invención por un proceso para preparar los compuestos de
la fórmula I como se muestran en el esquema de reacción 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
2
En el esquema de reacción 2, la definición de
los sustituyentes para R^{1}, R^{1'} y R^{2} es como se
describió anteriormente.
El compuesto de la fórmula
es obtenido con un buen rendimiento
por la reacción de la 2-cloroacetamida con piridina.
La reacción es descrita en A. R. Katritzky, N. E. Ggzeskowiak y J.
Alvarez-Builla, J. C. S. Perkin I, 1981,
1.180-1.185.
La preparación del compuesto de la fórmula
consiste en dos
etapas:
Etapa
1)
Una solución de
3,3-dimetoxipropionitrilo (XII) y el compuesto de la
fórmula XI es agregada a metanolato de sodio en un alcohol, tal
como alcohol de alquilo inferior, alcohol de cicloalquilo,
preferentemente metanol, manteniendo la temperatura interna
inferior a 30ºC, preferentemente inferior a 20ºC. La mezcla de
reacción es agitada a una temperatura que varía entre
20-30ºC, preferentemente entre
22-25ºC durante 5 a 20 horas, preferentemente 10 a
12 horas.
\newpage
Etapa
2)
Un ácido, por ejemplo, ácido acético,
H_{2}SO_{4} o HCl se adiciona luego a la mezcla de reacción a
una temperatura entre 10-30ºC, preferentemente
15-25ºC. Después de agitación de la mezcla
resultante durante 5 a 180 minutos, preferentemente 30 a 60
minutos, el compuesto de la fórmula XIII es obtenido con un buen
rendimiento.
El proceso de conformidad con la presente
invención para la preparación de los compuestos de la fórmula I
comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un
compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde la definición de los
sustituyentes es como se describió
anteriormente.
La descripción más detallada de la etapa a) es
la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a1)
La reacción se lleva a cabo en un solvente
orgánico, tal como éter, cetona, o alcohol, preferentemente alcohol,
aún más preferentemente metanol. La mezcla de reacción es tratada
con una base orgánica, tal como trietilamina aproximadamente de 10
hasta 50ºC, preferentemente 20 a 30ºC. La mezcla de reacción es
agitada durante 0,5 a 12 horas, preferentemente 2 horas y se
concentra in vacuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a2)
El residuo es recibido luego en un solvente
orgánico, tal como diclorometano, tratado con (clorometileno)
cloruro de dimetilamonio (Reactivo de Vilsmeiers) y se calienta en
el intervalo de 30 a 60ºC preferentemente 45ºC durante 0,5 a 5
horas, preferentemente 1 hora. Para separar toda la materia volátil,
la mezcla es concentrada in vacuo.
\newpage
Etapa
a3)
El residuo resultante es calentado, puro o
disuelto en un solvente con una temperatura de punto de ebullición
elevado tal como xileno, tolueno, éter difenílico, en el intervalo
de 150 a 240ºC, preferentemente 170 a 200ºC, aún más
preferentemente 180-190ºC durante 10 a 60 minutos,
preferentemente 15 minutos, se enfría hasta el intervalo de 10 a
30ºC, preferentemente 20-25ºC y se disuelve en un
solvente orgánico y se purifica por extracción por agua. Las capas
son separadas. La evaporación de la fase orgánica proporciona el
producto de la fórmula
b) convertir la función de OH/=O de
los compuestos de la fórmula XIV/XIVa a un grupo saliente
P
\vskip1.000000\baselineskip
en donde P es halógeno o
-O-SO_{2}CF_{3}.
La reacción del compuesto de la fórmula XVI con
reactivos que contienen grupos salientes, por ejemplo, POCl_{3},
PBr_{3} MeI o (F_{3}CSO_{2})_{2}O, se lleva a cabo en
un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano, trifluorometil
benceno o clorobenceno y a una temperatura de aproximadamente 40 a
80ºC, preferentemente de manera aproximada 50ºC durante 60 a 240
minutos, preferentemente 80 minutos.
c) sustituir el grupo saliente P de la fórmula
XVI por R^{2} con HR^{2} para formar un compuesto de la
fórmula
en donde la definición de los
sustituyentes para R^{1}, R^{1'} y R^{2} es descrita
anteriormente.
La etapa c) es efectuada preferentemente en un
solvente orgánico, por ejemplo DMF, DMSO,
N-metilpirrolideno clorobenceno, tolueno o mezclas
de los mismos y a una temperatura de aproximadamente 60 a 150ºC,
preferentemente 90 a 120ºC, aún más preferentemente 112ºC durante
10 a 240 minutos, preferentemente 20 a 120 minutos, aún más
preferentemente 30 a 60 minutos. La mezcla es enfriada y se trata
con un ácido, tal como ácido sulfúrico, ácido acético o
clorhidrato.
d) hidrolizar la función nitrilo de la fórmula
XVI para formar un compuesto de la fórmula:
Etapa d) se lleva a cabo en un medio ácido, por
ejemplo H2SO4, HCl o ácido acético, con o sin un solvente orgánico
a una temperatura de 50 a 140ºC, preferentemente 60 a 90ºC, aún más
preferentemente 70ºC durante 1 a 8 horas, preferentemente 2
horas.
De acuerdo con una modalidad preferida de la
invención, R^{1} y R^{1'} son, independientemente entre sí,
alquilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano o alquilamino; P es
halógeno y R^{2} es una amina terciaria cíclica del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} es como se
describió
anteriormente.
De acuerdo con una modalidad más preferida de la
invención, R^{1} y R^{1'} son, independientemente entre sí
hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano o alquilamino;
P es cloro y R^{2} es
morfolin-4-ilo,
4-metil-piperazin-1-ilo
o
1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo.
De acuerdo con una modalidad todavía más
preferida de la invención, el presente proceso es aplicado para la
manufactura del
6-hidroxi-4-o-tolil-nicotinonitrilo,
6-oxo-4-p-tolil-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(2-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(3-ciano-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(4-ciano-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(4-metoxi
-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(3-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(2
-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(4-dimetilamino-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
N-(6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-3-ilo)-acetamida,
6-cloro-4-o-tolil-nicotinonitrilo,
6-morfolin-4-il-4-tolil-nicotinonitrilo,
6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nico-tinonitrilo,
6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-6-tiomorfolin-4-il)-tolil-nicotinonitrilo,
6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida
y
6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-6-tiomorfolin-4-il)-tolil-nicotinamida.
Las modalidades preferidas de la presente
invención son descritas con mayor detalle con los siguientes
ejemplos 1 a 14.
Se adicionaron 50,00 g (524,01 mmol) de
2-cloro-acetamida se suspenden en
100 ml de acetonitrilo. 41,45 g (524,01 mmol) de piridina y la
suspensión fue calentada a 90ºC durante 10 horas. La suspensión fue
enfriada a 22ºC, se filtra con succión y se lavó con 100 ml de
hexano. El producto de cloruro de
1-carbamoilmetil-piridinio (79,10
g) fue obtenido como cristales incoloros después de ser
recristalizados a partir de etanol, p.f. 205,2ºC.
H^{1} RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm). 5,50 (s,
2H), 7,72 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,32 (s, 1H),
8,64-8,68 (m, 1H), 9,0 (d, 2H).
Se adicionó una solución de 13,19 g (110,00
mmol) de 3,3-dimetoxipropionitrilo y 12,39 g (100,00
mmol) de o-tolilaldehído a 23,40 g (130,00 mmol) de
metanolato de sodio en 22,0 ml de metanol manteniendo la temperatura
interna inferior a 20ºC. La mezcla de reacción se agita a
22-25ºC toda la noche y se concentra in vacuo
(evaporador rotatorio a 40ºC y 20 mbar). 100,00 ml de HCl (25%)
fueron agregados a 15-25ºC y la mezcla resultante se
agitó durante 60 minutos. El precipitado fue filtrado por succión,
se lavó con 30 ml de metanol (preenfriado a -20ºC) y se secó in
vacuo para dar 16,14 g de
2-formil-3-o-tolil-acrilonitrilo
como cristales amarillentos, p.f. 81,5ºC.
H^{1} RMN (300 MHz, DMSO, ppm). 2,51 (s, 1H),
7,41-7,58 (m, 3H), 8,06 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,74
(s, 1H). EM (EI): m/e = 171([M] 30), 156 (100), 143 (23), 115
(46).
1,726 g (10,0 mmol) de cloruro de
carbamoilmetil-piridinio y 1,712 g (10,0 mmol) de
2-formil-3-o-tolil-acrilonitrilo
en 24,8 ml de metanol se trata con 1,05 g (10,4 mmol) de
trietilamina a 20-30ºC. La mezcla de reacción se
agita durante 2 horas y se concentra in vacuo (evaporador
rotatorio a 40ºC y 20 mbar). El residuo fue recibido en 50 ml de
diclorometano, tratado con 2,56 g (20,0 mmol) de cloruro de
(clorometileno) dimetilamonio (reactivo de Vilsmeiers) y se
concentra in vacuo (evaporador rotatorio a 45ºC durante 1
hora. Para separar toda la materia volátil, la mezcla se concentra
in vacuo (evaporador rotatorio a 45ºC y 20 mbar). El residuo
se calienta a 180-190ºC durante 15 minutos, se
enfría hasta 20-25ºC y se distribuye en 80,0 ml de
diclorometano y 80,0 ml de agua. Las capas fueron separadas. La
evaporación de la fase orgánica in vacuo dió 1,37 g del
producto amorfo de
6-hidroxi-4-o-tolil-nicotinonitrilo.
H^{1} RMN (400 MHz CDDl_{3}, ppm). 2,30 (s,
3H), 6,54 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H),
7,92 (s, 1H). NHR EM (ISP): 211 ([M+H^{+}]100).
Una mezcla de 2,5 g (11,89 mmol) de
6-hidroxi-4-o-tolil-nicotinonitrilo,
3,64 g (23,78 mmol) de oxicloruro fosforoso en 10,0 ml de
diclorometano fueron calentados a 50ºC durante 80 minutos. La mezcla
fue enfriada descendentemente hasta 20-25ºC, se
vierte sobre agua manteniendo la temperatura interna entre
20-30ºC y se extrajo agregando 80,0 ml adicionales
de diclorometano. La evaporación de la fase orgánica in vacuo
dio 2,9 g del producto crudo de
6-cloro-4-o-tolil-nicotinonitrilo
el cual fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo: hexano = 4:1) para dar 2,4 g del compuesto del
título, p.f. 112,4ºC.
H^{1} RMN (400 MHz CDCl_{3}, ppm). 2,24 (s,
3H), 7,16 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 4H), 8,74 (s, 1H).
EM (ISP): 229 ([M+H^{+}] 100).
500 mg (2,1865 mmol) del
6-cloro-4-o-tolil-nicotinonitrilo
se disuelven en 10,0 ml de tolueno y se calientan a 112ºC. A esta
temperatura se agregan 762 mg (8,746 mmol) de morfolina y la mezcla
de reacción se agita durante 30 minutos adicionales. La mezcla se
enfría hasta 20-25ºC y se trata con 900 mg de ácido
sulfúrico (95%). La fase orgánica se lava con 5 ml de agua (pH de
la fase acuosa 7-7,5). La evaporación in
vacuo dio 530 mg de
6-morfolin-4-il-4-tolil-nicotinonitrilo
como una espuma blanca.
H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm), 2,24 (s,
3H), 3,65-3,68 (m, 4H), 3,77-3,82
(m, 4H), 6,47 (s, 1H) 7,15-7,35 (m, 4H), 8,48 (s,
1H). EM (ISP: 280 ([M+H^{+}] 100).
Una mezcla de 500 mg (1,79 mmol) del
6-morfolin-4-il-4-tolil-nicotinonitrilo
crudo, 0,5 ml de tolueno y 475 mg de ácido sulfúrico (95%) se
calientan a 70ºC durante 2 horas. La suspensión fue enfriada hasta
20-25ºC y se apaga con 5 ml de agua. Se agregan 5
ml de acetato de etilo seguido por una solución de 710 mg de
hidróxido de sodio en 2 ml de agua. La evaporación de la fase
orgánica in vacuo dio 700 mg del sólido incoloro. Después de
la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo/hexano 1:2) se obtuvieron 490 mg de la
6-morfolin-4-il-o-4-tolil-nicotinamida
como cristales incoloros, p.f. 114-145ºC.
H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm). 2,15 (s,
3H), 3,62-3,64 (m, 4H), 3,80-3,82
(m, 4H), 5,0-5,3 (amp., 2H), 6,30 (s, 1H),
7,2-7,37 (m, 4H), 8,94 (s, 1H). EM (EI): m/e= 297
([M] 64), 266 ([M-CH_{2}OH] 100).
500 mg (2,1865 mmol) del
6-cloro-4-o-tolil-nicotino-nitrilo
se disuelven en 10,0 ml de tolueno y se calientan a 112ºC. A esta
temperatura, se agregan 2,19ºC (21,865 mmol) de
1-metilpiperazina y la mezcla de reacción se agita
durante 60 minutos adicionales. La mezcla se enfría descendentemente
hasta 50ºC y se concentra bajo presión reducida. Se agregan 5 ml de
tolueno al residuo obtenido a una temperatura de
20-25ºC, seguido por 900 mg de ácido sulfúrico
(95%). La fase orgánica se lava con 5 ml de agua. La evaporación
in vacuo dio 520 mg del
6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinonitrilo
como una espuma beige.
H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm). 2,25 (s,
3H), 2,35 (s, 3H), 2,46-2,52 (m, 4H)
3,70-3,73 (m, 4H), 6,48 (s, 1H),
7,15-7,37 (m, 4H), 8,46 (s, 1H). EM (ISP): 293
([M+H^{+}] 100).
480 mg (1,642 mmol) de
6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinonitrilo
se trata con 3,8 ml de ácido sulfúrico (90%) y se calienta a 80ºC
durante 1 hora. La mezcla se enfría hasta 20-25ºC y
se trata con 20 ml de acetato de etilo. Se agrega una solución de
2,9 g de hidróxido de sodio (28%) y la parte orgánica se lava con 6
ml de agua. La evaporación in vacuo dio 380 mg de la
6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida
como una espuma cristalina amarilla clara.
H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3,} ppm). 2,15 (s,
3H), 2,34 (s, 3H), 2,45-2,52 (m, 4H),
3,67-3,73 (m, 4H), 5,01-5,28 (amp.,
2H), 6,31 (s, 1H), 7,20-7,36 (m, 4H), 8,93 (s, 1H).
EM (ISP): 332 ([M+H^{+}] 100).
Una mezcla de 500 mg (2,1865 mmol) de
6-cloro-4-o-tolil-nicotinonitrilo,
1,478 g (10,9325 mmol) de 1,1-dióxido de
tiomorfolino y 5 ml de acetato de etilo fue calentada a 80ºC durante
12 horas. La mezcla se enfrió hasta 20-25ºC y se
trató con 7,5 ml de acetato de etilo seguido por 5,0 ml de agua. La
fase orgánica se lavó con 5,0 ml de agua y se concentró bajo
presión reducida. La cristalización a partir del
diclorometano/hexano 1:2 dio 450 mg de
6-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-6-tiomorfolin-4-il)-tolil-nicotinonitrilo
como cristales beige, p.f. 182,7ºC.
H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm). 2,24 (s,
3H), 3,07-3,11 (m, 4H), 4,24-4,28
(m, 4H), 6,63 (s, 1H), 7,14-7,41 (m, 4H), 8,52 (s,
1H). EM (ISP): 328 ([M+H^{+}] 100).
400 mg (1,222 mmol) de
6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-6-tiomorfolin-4-il)-tolil-nicotinonitrilo
se diluyen con 400 mg de ácido sulfúrico (95%) y se calientan a
70ºC durante 2 horas. La mezcla fue enfriada descendentemente hasta
20-25ºC, se trató con 5 ml de acetato de etilo
seguido por una solución de 600 mg de hidróxido de sodio en 2 ml de
agua. La fase orgánica se lavó dos veces con 2 ml de agua, se
concentró bajo presión reducida para dar 360 mg de
6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-6-tiomorfolin-4-il)-tolil-nicotinamida
como cristales blancos p.f. 239,7ºC.
H^{1} RMN (300 MHz, DMSO, ppm). 2,11 (s, 1H),
3,07-3,18 (m, 4H), 4,6-4,17 (m, 4H)
6,77 (s, 1H), 7,06-7,26 (m, 6H), 8,40 (s, 1H). EM
(ISP): 346 ([M+H^{+}] 100).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando cloruro de
1-carbamoilmetil-piridinio y
2-propenonitrilo,
2-formil-3-p-tolilo
para producir el
6-exo-4-p-tolil-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo
(amorfo).
H^{1} RMN (400 MHz, DMSO, ppm). 2,37 (s, 3H),
6,40 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 12,71 (s,
1H). EM (EI): m/e) 210 ([M] 15), 86 (100), 58 (30).
El 2-propenonitrilo,
2-formil-3-p-tolilo
fueron sintetizados de manera análoga al ejemplo 1b utilizando
3,3-dimetoxipropionitrilo y
p-tolilaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando cloruro de
1-carbamoilmetil-piridinio y
2-propenonitrilo,
2-formil-3-(2-cloro-fenilo)
para producir el
4-(2-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo
(amorfo).
H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) 6,59 (s,
1H), 7,26-7,55 (m, 5H), 7,92 (s, 1H). EM (ISP): 231
([M+H^{+}] 100).
El 2-propenonitrilo,
2-formil-3-(2-cloro-fenilo),
fue sintetizado de manera análoga al ejemplo 1b utilizando
3,3-dimetoxipropionitrilo y
o-cloro-benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando el cloruro de
1-carbamoilmetil-piridinio y
2-propenonitrilo,
2-formil-3-(4-cloro-fenilo)
para producir el
4-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo.
H^{1}RMN (400 MHz, ppm) 6,46 (s, 1H), 7,59 (s,
4H), 8,38 (s, 1H), 12,81 (s, 1H). EM (ISP): 231 ([M+H^{+}]
100).
El 2-propenonitrilo,
2-formil-3-(2-cloro-fenilo)
fue sintetizado de manera análoga al ejemplo 1b utilizando el
3,3-dimetoxipropionitrilo y
o-cloro-benzaldehído.
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando el cloruro de
1-cabamoilmetil-piridinio y
2-propenonitrilo
2-formil-3-(3-ciano-fenilo)
para producir el
4-(3-ciano-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piperidin-3-carbonitrilo
(amorfo).
H^{1} RMN (400 MHz, DMSO, ppm) 6,55 (s, 1H),
7,74 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,42 (s,
1H), 12,72 (s, 1H). EM (ISN): ([M-H] 100).
El 2-propenonitrilo,
2-formil-3-(3-ciano-fenilo)
fue sintetizado de manera análoga al ejemplo 1b utilizando
3,3-dimetoxipropionitrilo y
m-ciano-benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando cloruro de
1-carbomoilmetil-piridinio y
2-propenonitrilo,
2-formil-3-(4-ciano-fenilo)
para producir el
4-(4-ciano-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piperidin-3-carbonitrilo
(amorfo).
H^{1} RMN (400 MHz, DMSO, ppm). 6,52 (s, 1H),
7,76 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 12,87 (s, 1H). EM (ISN):
220 ([M-H] 100).
El 2-propenonitrilo,
2-formil-3-(4-ciano-fenilo)
fue sintetizado de manera análoga al ejemplo 1b utilizando
3,3-dimetoxipropionitrilo y
p-ciano-benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando el cloruro de
1-carbamoilmetil-piridinio y
2-propenonitrilo,
2-formil-3-(4-metoxi-fenilo)
para producir el
4-(4-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo
(amorfo).
H^{1} RMN (400 MHz, DMSO, ppm). 3,82 (s, 3H),
6,33 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 12,54 (s,
1H). EM (ISN): m/e = 226 (32), 225 (M-H, 100).
El 2-propenonitrilo,
2-formil-3-(4-metoxi-fenilo)
fue sintetizado de manera análoga al ejemplo 1b utilizando
3,3-dimetoxipropionitrilo y
p-metoxi-benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando el cloruro de
1-carbamoilmetil-piridinio y
2-propenonitrilo,
2-formil-3-(3-metoxi-fenilo)
para producir el
4-(3-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo
(amorfo).
H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm). 3,87 (s,
3H), 6,66 (s, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H),
7,12-7,41 (m, 3H), 7,94 (s, 1H). EM (ISP): 227
([M+H^{+}] 100).
El 2-propenonitrilo,
2-formil-3-(3-metoxi-fenilo)
fue sintetizado de manera análoga al ejemplo 1b utilizando
3,3-dimetoxipropionitrilo y
m-metoxi-benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando el cloruro de
1-carbamoilmetil-piridinio,
2-propenonitrilo,
2-formil-3-(2-metoxi-fenilo)
para producir el
4-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo
(amorfo).
H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm). 3,89 (s,
3H), 6,59 (s, 1H), 7,02-7,46 (m, 4H), 7,84 (s, 1H),
12,91 (s, 1H). EM (ISP): 227 ([M+H^{+}] 100).
El 2-propenonitrilo,
2-formil-3-(2-metoxi-fenilo)
fue sintetizado de manera análoga al ejemplo 1b utilizando
3,3-dimetoxipropionitrilo y
o-metoxi-benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando el cloruro de
1-carbamoilmetil-piridinio y
2-propenonitrilo,
2-formil-3-(4-dimetilamino-fenilo)
para producir el
4-(4-dimetilamino-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo
(amorfo).
H^{1} RMN (400 MHz, DMSO, ppm). 2,97 (s, 6H),
6,26 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 8,25 (s, 1H) 9,18 (s,
1H). EM (ISP): 240 ([M+H^{+}] 100), 262 ([M+Na^{+}], 10).
El 2-propenonitrilo,
2-formil-3-(4-dimetilamino-fenilo)
fue sintetizado de manera análoga al ejemplo 1b utilizando el
3,3-dimetoxipropionitrilo y
p-dimetilamino-benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando el cloruro de
1-carbamoilmetil-piridinio y
aldehído 2-ciano-cinámico para
producir el
6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo
(amorfo).
H^{1} RMN (300 MHz, DMSO, ppm) 6,44 (s, 1H),
7,51-7,58 (m, 5H), 8,39 (s, 1H), 12,60 (S, 1H). EM
(ISN): 195 ([M-H] 100).
El
aldehído-2-ciano-cinámico
es sintetizado de manera análoga al ejemplo 1b utilizando
3,3-dimetoxipropionitrilo y benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue efectuada de manera análoga al
ejemplo 1c utilizando el cloruro de
1-carbamoilmetil-piridinio y
aldehído 2-acetamido-cinámico. En
este caso, el tratamiento con el reactivo de Vilsmeiers no fue
requerido. El residuo obtenido después de la reacción de adición de
Michael fue calentado directamente a 190ºC durante 30 minutos para
producir la
N-(6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-3-il)-acetamida
(amorfa).
H^{1} RMN (400 MHz, DMSO, ppm) 1,78 (s, 3H),
6,27 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 6H), 9,01 (s, 1H), 11,5
(s, 1H).EM (ISP): 229 ([M+H+] 100), 187 (15).
El aldehído
2-acetamido-cinámico fue sintetizado
en analogía con un procedimiento descrito (K. Eiter, E. Sackl,
Monatshefter fur Chemie 1952, 123-136).
Claims (24)
1. Un proceso para la manufactura de compuestos
de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1} y R^{1'} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, halógeno, ciano o
alquilamino;
- R^{2}
- es -N(R^{3})_{2}-N(R^{3})(CH_{2})_{n}OH, -N(R^{3})S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -N(R^{3})S(O)_{2}-fenilo, -N=CH-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})C(O)R^{3} o una amina terciaria cíclica del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{3}
- es, independientemente entre sí, hidrógeno, cicloalquilo de C_{3-6}, bencilo o alquilo C_{1-7};
- R^{4}
- es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}COO-alquilo C_{1-7}, -N(R^{3})CO-alquilo C_{1-7,} hidroxi-alquilo C_{1-7}, ciano, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 elementos, unido opcionalmente por medio de un grupo alquileno;
caracterizado porque
comprende las etapas
de:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
en donde R^{1} y R^{1'} tienen
el significado dado anteriormente, hasta un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como
se describieron
anteriormente,
b) convertir la función OH/=O de los compuestos
de la fórmula XIV/XIVa a un grupo saliente P con un reactivo que
contiene un grupo saliente, seleccionado del grupo que comprende
POCl_{3} PBr_{3} MeI o (F_{3}CSO_{2})_{2}O para
formar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde P es halógeno o
trifluorometanosulfonato y R^{1} y R^{1'} tienen los
significados dados
anteriormente.
c) sustituir el grupo saliente P por R^{2} con
HR^{2} para formar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1'} y
R^{2} tienen los significados dados
anteriormente
d) hidrolizar la función nitrilo en un medio
ácido que comprende H_{2}SO_{4}; HCl o ácido acético para
formar un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde la definición de los
sustituyentes es como se dio
anteriormente.
2. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{1'} son
independientemente entre si, hidrógeno, alquilo
C_{1-7,}, alcoxi C_{1-7},
halógeno, ciano o alquilamino C_{1-7}; P es
halógeno y R^{2} es una amina terciaria cíclica del
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} es como se
describió en la reivindicación
1.
3. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 2, caracterizado porque
R^{1} y R^{1'} son
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
halógeno, ciano o alquilamino; P es cloro y R^{2} es
morfolin-4-ilo,
4-metil-piperazin-1-ilo
y
1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo.
4. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque se obtiene
6-oxo-4-p-tolil-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(2-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(4-cloro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(3-ciano-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(4-ciano-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(4-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro
-piridin-3-carbonitrilo,
4-(3-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
4-(4-dimetilamino-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-3-carbonitrilo,
N-(6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro
-piridin-3-ilo)-acetamida,
6-cloro-4-o-tolil-nicotino-nitrilo,
6-morfolin-4-il-4-tolil-nicotinonitrilo,
6-(4-metil
-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinonitrilo,
6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-6-tiomorfolin-4-il)-tolil-nicotinonitrilo,
6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida
y
6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-6-tiomorfolin-4-il)-tolil-nicotinamida.
5. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la
fórmula XIII es preparado por la etapa 1) de hacer reaccionar el
3,3- dimetoxipropionitrilo (XII) con un compuesto de la fórmula
y la etapa 2) la mezcla de reacción
de la etapa 1) es
acidificada.
6. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizado porque la etapa 1) es llevada
a cabo en un alcohol a una temperatura que varía entre 20 y 30ºC
durante 5 a 20 horas.
7. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 6, caracterizado porque la reacción es llevada
a cabo en metanol a una temperatura que varía entre 22 a 25ºC
durante 10 a 12 horas.
8. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizado porque en la etapa 2) la
mezcla de reacción de la etapa 1) es acidificada con un ácido, a
una temperatura entre 10-30ºC y agitando la mezcla
resultante durante 5 a 180 minutos.
9. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 8, caracterizado porque el ácido es un
clorhidrato, la temperatura está entre 15 a 25ºC y la mezcla
resultante es agitada durante 30 a 60 minutos.
10. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque la etapa a) comprende
la etapa a1), compuestos de la fórmula X y
3,3-dimetoxipropionitrilo XII se hacen reaccionar en
un solvente orgánico y se trata con una base orgánica, la etapa
a2), la mezcla de reacción obtenida de la etapa a1) se recoge en un
solvente orgánico y tratada con el Reactivo de Vilmeiers y la etapa
a3), el residuo resultante de la etapa a2) es calentado, puro o
disuelto en un solvente con una temperatura de ebullición
elevada.
11. Un proceso de conformidad con la
reivindicación caracterizado porque la etapa a1) se lleva a
cabo en un solvente orgánico, y la mezcla de reacción es tratada
con trietilamina entre 10 y 50ºC y se agita durante 0,5 y 12
horas.
12. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva
a cabo en metanol y entre 20 a 30ºC y se agita durante 2 horas.
13. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 10, etapa a2), caracterizado porque el
solvente orgánico es diclorometano, el Reactivo de Vilsmeiers es
cloruro de (clorometileno)dimetilamonio, la temperatura de
reacción es de 30 a 60ºC y el tiempo es de 0,5 a 5 horas.
14. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 13, caracterizado porque la temperatura es de
aproximadamente 45ºC y el tiempo es de 1 hora.
15. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 10, etapa a3), caracterizado porque el
solvente es xileno, tolueno, o éter difenílico, la temperatura es
de 150 a 240ºC y el tiempo de reacción es de 10 a 60 minutos.
16. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 15, caracterizado porque el solvente es
tolueno, la temperatura es de aproximadamente
180-190ºC y el tiempo de reacción es de 15
minutos.
17. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque la etapa b) es llevada
a cano en un solvente orgánico a una temperatura de aproximadamente
40 a 80ºC y el tiempo de reacción es de 60 a 240 minutos.
18. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 17, caracterizado porque el solvente orgánico
es diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 50ºC y el
tiempo es de aproximadamente 80 minutos.
19. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque la etapa c) es
efectuada en DMF, DMSO, N-metilpirrolideno
clorobenceno, tolueno o mezclas de los mismos a una temperatura de
aproximadamente 60 a 150ºC durante 10 a 240 minutos.
20. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 19, caracterizado porque el solvente es el
tolueno, la temperatura es de aproximadamente 112ºC y el tiempo de
reacción es de 30 a 60 minutos.
21. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque la etapa d) es llevada
a cabo en un medio ácido con o sin un solvente orgánico a una
temperatura de 50 a 140ºC durante 1 a 8 horas.
22. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 21, caracterizado porque la temperatura es de
60 a 80ºC y el tiempo de reacción es de 2 horas.
23. un proceso para la manufactura de los
compuestos de la fórmula general.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{1'} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7},
alcoxi, halógeno, ciano o
alquilamino;
- R^{2}
- es -N(R^{3})_{2} -N(R^{3})(CH_{2})_{n}OH, -N(R^{3})S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -N(R^{3})S(O)_{2}-fenilo, -N=CH-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})C(O)R^{3} o una amina terciaria cíclica del grupo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{3}
- es, independientemente entre sí, hidrógeno, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o alquilo C_{1-7};
- R^{4}
- es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}COO-alquilo C_{1-7}, -N(R^{3})CO-alquilo C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, ciano, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 elementos, unido opcionalmente por medio de un grupo alquileno,
R^{5} y R^{5'} son
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, o junto con el átomo de carbono forma un
grupo
cicloalquilo;
R^{6} y R^{6'} son
independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alcoxi C_{1-7}, o ciano;
o
R^{6} y R^{6'} pueden ser
conjuntamente -CH=CH-CH=CH, opcionalmente sustituido
por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-7},o alcoxi
C_{1-7};
- X
- es -C(O)N(R^{3})-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}N(R^{3})-, N(R^{3})C(O)-, o -N(R^{3})(CH_{2})_{m}-;
- n
- es 0-4; y
- n
- es 1 ó 2,
caracterizado porque el
compuesto intermedio de la fórmula I es obtenido por las etapas
de:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{1'} tienen
el significado dado anteriormente, hasta un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como
se describieron
anteriormente,
\newpage
b) convertir la función de OH/=O de los
compuestos de la fórmula XIV/XIVa a un grupo saliente P con un
reactivo que contiene un grupo saliente, seleccionado del grupo que
comprende POCl_{3}, PBr_{3}, MeI o
(F_{3}CSO_{2})_{2}O para formar un compuesto de la
fórmula
en donde P es halógeno o
trifluorometanosulfonato y R^{1} y R^{1'} tienen los
significados dados
anteriormente.
c) sustituir el grupo saliente P con HR^{2}
para formar un compuesto de la fórmula
en donde R^{1}, R^{1'} y
R^{2} tienen los significados dado
anteriormente,
d) hidrolizar la función nitrilo en un medio
ácido que comprende H_{2}SO_{4}, HCl o ácido acético, hasta un
compuesto de la fórmula:
en donde la definición de los
sustituyentes es como se dio
anteriormente.
24. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 23, caracterizado porque los compuestos
preparados de la fórmula II son:
N-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida,
N-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-\lambda^{6}-4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(1,1-dioxo-\lambda^{6}-6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil)-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
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