CN1835922B - 制备4-芳基-烟酰胺衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备其中的取代基如权利要求1所述的通式I化合物的方法，其特征在于包含如下步骤：a)将式X的化合物与式XIII的化合物进行反应，得到式XIV、XIVa的化合物，b)用选自POCl3、PBr3、MeI或(F3CSO2)2O的包含离去基团的试剂将式XIV/XIVa化合物的OH/＝O官能团转化成离去基团P，从而形成式XV的化合物，其中P是卤素或三氟甲磺酸酯，c)通过使用HR2而用R2取代离去基团P，从而得到式XVI的化合物，d)在包含H2SO4、HCl或乙酸的酸性介质中对腈官能团进行水解，从而得到式I的化合物。式I的化合物是用于制备具有NK-1拮抗剂活性的治疗活性化合物的有价值的中间体。
Description
本发明涉及一种制备通式I的化合物的方法
其中
R1和R1’独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基或烷基氨基；
R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-低级烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式
或式
的环状叔胺基团；
R3各自彼此独立地是氢、C3-6-环烷基、苄基或低级烷基；
R4是氢、羟基、低级烷基、-(CH2)nCOO-低级烷基、-N(R3)CO-低级烷基、羟基-低级烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或任选地通过亚烷基进行连接的5-或6-元杂环基团。
式I的化合物是用于制备通式II的治疗活性化合物的有价值的中间体
其中
R1和R1’独立地是氢、低级烷基、烷氧基、卤素、氰基或烷基氨基；
R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-低级烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式
或式
R3各自独立地是氢、C3-6-环烷基、苄基或低级烷基；
R4是氢、羟基、低级烷基、-(CH2)nCOO-低级烷基、-N(R3)CO-低级烷基、羟基-低级烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或任选地通过亚烷基进行连接的5-或6-元杂环；
R5和R5’彼此独立地是氢、低级烷基或与碳原子一起形成环烷基；
R6和R6’彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或
R6和R6’可以一起是任选地被一个或两个选自低级烷基或低级烷氧基的取代基取代的-CH＝CH-CH＝CH-；
X是-C(O)N(R3)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R3)-、-N(R3)C(O)-或-N(R3)(CH2)m-；
n是0-4；且
m是1或2。
在EP-A-1035115中对式II的化合物进行了描述，如
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-4-硫代吗啉-4-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲基氨基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
这些式II的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。已经表明哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病在内的许多炎性病症以及催吐反应的介导和中枢神经系统(CNS)病症如帕金森氏病的调节有关。此外，这些化合物可用于治疗疼痛、头痛，尤其是偏头痛、阿耳茨海默氏病、多发性硬化、吗啡戒断 的减弱、心血管改变、水肿，如由于热损伤造成的水肿、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、哮喘/支气管高反应性和包括过敏性鼻炎在内的其它呼吸疾病、包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病在内的肠的炎性疾病、眼睛损伤和眼睛炎性疾病。此外，这些化合物还可用于治疗许多生理学病症，包括中枢神经系统病症如焦虑、抑郁和精神病。神经激肽-1受体拮抗剂还可用于治疗晕动病、用于治疗诱导的呕吐和用于降低顺铂-诱导的呕吐。
无论所讨论的术语是单独出现还是组合出现，都使用本说明书中所用一般术语的如下定义。
这里所用的术语“低级烷基”表示包含1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基的定义如上所述并且通过一个氧原子进行连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示包含3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“环状叔胺”表示例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“5或6元杂环基”表示例如吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
式II的化合物例如可以根据EP-A-1035115来进行制备。
已知(EP-A-1035115)式I的本发明化合物可以用下面流程图1所述的方法来进行制备：
流程图1
这种制备通式I化合物的方法的收率很高，但是需要使用昂贵的起始材料。此外，该方法中的关键步骤是通过格利雅反应用R1R1’C6H3MgCl对吡啶进行取代反应。该反应能否成功进行取决于芳环上的取代模式。在吸电基团降低了格利雅试剂的反应性的情况中，必需进行Suzuki型反应(Suzuki偶合)。
因此，本发明的根本问题是提供一种制备式I化合物的方法，该方法优选用于格利雅反应不能进行或进行的不好的情况中。该方法还可用于合成另外的NK1受体拮抗剂。
本发明用如流程图2所示的制备式I化合物的方法解决了该问题：
流程图2
在流程图2中，取代基R1、R1’和R2的定义如上所述。
通过将2-氯乙酰胺与吡啶反应而以高收率获得了式X的化合物。
在A.R.Katritzky，N.E.Grzeskowiak和J.Alvarez-Builla，J.C.S.Perkin I，1981，1180-1185中对该反应进行了描述。
式XIII化合物的制备由两步组成：
步骤1)
将3，3-二甲氧基丙腈(XII)和式XI化合物的溶液加入到位于醇如低级烷基醇、环烷基醇，优选甲醇中的甲醇钠中，同时将其内部温度保持在低于 30℃，优选低于20℃的温度下。将该反应混合物在20-30℃，优选22-25℃的温度下搅拌5至20小时，优选10至12小时。
步骤2)
然后，在10-30℃，优选15-25℃的温度下将一种酸例如乙酸、H2SO4或HCl加入到该反应混合物中。在将所得的混合物搅拌5至180分钟，优选30至60分钟后，以良好的收率得到了式XIII的化合物。
本发明制备式I化合物的方法包括的步骤有：
a)将式X的化合物
与式XIII的化合物进行反应，
从而形成下式的化合物，
其中取代基的定义如上所述。
步骤a)更详细的描述如下所述：
步骤a1)
该反应是在有机溶剂，如醚、酮或醇，优选醇，更优选甲醇中进行的。在约10至50℃，优选20至30℃下，用有机碱如三乙胺对该反应混合物进行处理。将该反应混合物搅拌0.5至12小时，优选2小时并将其真空浓缩。
步骤a2)
然后，将该残余物用有机溶剂如二氯甲烷吸收，用(氯亚甲基)二甲基氯化铵(维尔斯梅尔试剂)对其进行处理并将其加热至30至60℃，优选45 ℃加热0.5至5小时，优选1小时。为了除去所有的挥发性物质，将该混合物在真空下浓缩。
步骤a3)
将所得的残余物直接或通过溶解于高沸点溶剂如二甲苯、甲苯、苯醚中加热至150至240℃，优选170至200℃，最优选180-190℃加热10至60分钟，优选15分钟，将其冷却至10至30℃，优选20-25℃并将其溶解于有机溶剂中，通过用水萃取来对其进行纯化。进行层分离。在真空下蒸发掉有机相，得到下式的产物
b)将式XIV/XIVa化合物的OH/＝O官能团转化成离去基团P
其中P是卤素或-O-SO2CF3。
式XVI化合物与包含离去基团的试剂例如POCl3、PBr3、MeI或(F3CSO2)2O的反应在有机溶剂例如二氯甲烷、三氟甲基苯或氯苯中、在约40至80℃，优选约50℃下进行60至240分钟，优选80分钟。
c)通过使用HR2而用R2取代式XVI化合物的离去基团P，从而形成其中取代基R1、R1’和R2的定义如上所述的式XVI的化合物
步骤c)优选在有机溶剂例如DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、甲苯或其混合物中、在约60至150℃，优选90至120℃，最优选112℃下进行10至240分钟，优选20至120分钟，最优选30至60分钟。将该混合物冷却并用酸，如硫酸、乙酸或盐酸进行处理。
d)对式XVI的腈官能团进行水解，从而形成式I的化合物。
步骤d)在含有或不含有机溶剂的酸性介质，例如H2SO4、HCl或乙酸中，在50至140℃，优选60至90℃，最优选70℃下进行1至8小时，优选2小时。
根据本发明的优选实施方案，R1和R1’彼此独立地是低级烷基、烷氧基、卤素、氰基或烷基氨基；P是卤素且R2是下式的环状叔胺基团
其中R4如上所述。
根据本发明一个更优选的实施方案，R1和R1’彼此独立地是氢、低级烷基、烷氧基、卤素、氰基或烷基氨基；P是氯且R2是吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基或1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。
根据本发明另一个更优选的实施方案，本发明的方法被用于制备6-羟基-4-邻-甲苯基-烟腈、6-氧代-4-对-甲苯基-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺、6-氯-4-邻-甲苯基-烟腈、6-吗啉-4-基-4-甲苯基-烟腈、6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟腈、6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-甲苯基-烟腈、6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺和6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-甲苯基-烟酰胺。
用下面的实施例1至14对本发明的优选实施方案进行更详细的描述。
实施例1
6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺
a)氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓
将50.00g(524.01mmol)2-氯乙酰胺混悬于100ml乙腈中。向其中加入41.45g(524.01mmol)吡啶并将该混悬液在90℃下加热10小时。将该混悬液冷却至22℃，抽滤并用100ml己烷对其进行洗涤。在用乙醇重结晶后，得到无色晶体形式的产物氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓(79.10g)，m.p205.2℃。
H1 NMR(400MHz，CDCl3，ppm).5.50(s，2H)，7.72(s，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.32(s，1H)，8.64-8.68(m，1H)，9.04(d，2H)。
b)2-甲酰基-3-邻-甲苯基-丙烯腈
将13.19g(110.00mmol)3，3-二甲氧基丙腈和12.39g(100.00mmol)邻-甲基苯甲醛的溶液加入到23.40g(130.00mmol)位于22.0ml甲醇中的甲醇钠中并将其内部温度保持在低于20℃的温度下。将该反应混合物在22-25℃下搅拌一整夜并将其真空浓缩(旋转蒸发器，40℃和20mbar)。在15-25℃下向其中加入100.00ml HCl(25％)并将所得的混合物搅拌60分钟。将沉淀抽滤出，用30ml甲醇(被预冷却至-20℃)洗涤并将其真空干燥，得到16.14g淡黄色晶体形式的2-甲酰基-3-邻-甲苯基-丙烯腈，m.p.81.5℃。
H1NMR(300MHz，DMSO，ppm).2.51(s，1H)，7.41-7.58(m，3H)，8.06(d，1H)，8.76(s，1H)，9.74(s，1H)。MS(EI)：m/e＝171([M]30)，156(100)，143(23)，115(46)。
c)6-羟基-4-邻-甲苯基-烟腈
将1.726g(10.0mmol)氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和1.712g(10.0mmol)2-甲酰基-3-邻-甲苯基-丙烯腈在24.8ml甲醇中的溶液用1.05g(10.4mmol)三乙胺在20-30℃下进行处理。将该反应混合物搅拌2小时并将其真空浓缩(旋转蒸发器，40℃和20mbar)。将残余物用50ml二氯甲烷吸收，用2.56g(20.0mmol)(氯亚甲基)二甲基氯化铵(维尔斯梅尔试剂)处理并将其在45℃下加热1小时。为了除去所有挥发性组分，将该混合物在真空下浓缩(旋转蒸发器，40℃和20mbar)。将残余物加热至180-190℃加热15分钟，冷却至20-25℃并将其在80.0ml二氯甲烷和80.0ml水之间进行分配。进行层分离。将有机相真空蒸发，得到1.37g无定型状产物6-羟基-4-邻-甲苯基-烟腈。
H1 NMR(400MHz，CDCl3，ppm).2.30(s，3H)，6.54(s，1H)，7.18(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.92(s，1H)。NH？MS(ISP)：211([M+H+]100)。
d) 6-氯-4-邻-甲苯基-烟腈
将2.5g(11.89mmol)6-羟基-4-邻-甲苯基-烟腈、3.64g(23.78mmol)磷酰氯在10.0ml二氯甲烷中的混合物在50℃下加热80分钟。将该混合物冷却至20-25℃，倾倒到水中，同时将其内部温度维持在20-30℃，通过加入80.0ml二氯甲烷对其进行萃取。在真空下蒸发掉有机溶剂，得到2.9g 6-氯-4-邻-甲苯基-烟腈粗品，用硅胶色谱对其进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)，得到2.4g产物，m.p.112.4℃。
H1 NMR(400MHz，CDCl3，ppm).2.24(s，3H)，7.16(s，1H)，7.30-7.41(m，4H)，8.74(s，1H)。MS(ISP)：229([M+H+]100)。
e)6-吗啉-4-基-4-甲苯基-烟腈
将500mg(2.1865mmol)6-氯-4-邻-甲苯基-烟腈溶解于10.0ml甲苯中并将其加热至112℃。在该温度下，向其中加入762mg(8.746mmol)吗啉并将该混合物再搅拌30分钟。将该混合物冷却至20-25℃并用900mg硫酸(95％)对其进行处理。将有机相用5ml水进行洗涤(水相的pH为7-7.5)。在真空下蒸发，得到530mg白色泡沫形式的6-吗啉-4-基-4-甲苯基-烟腈。
H1 NMR(300MHz，CDCl3，ppm).2.24(s，3H)，3.65-3.68(m，4H)，3.77-3.82(m，4H)，6.47(s，1H)，7.15-7.35(m，4H)，8.48(s，1H)。MS(ISP)：280([M+H+]100)。
f)6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺
将500mg(1.79mmol)6-吗啉-4-基-4-甲苯基-烟腈粗品、0.5ml甲苯和475mg硫酸(95％)的混合物在70℃下加热2小时。将该混悬液冷却至20-25℃并用5ml水终止反应。向其中加入5ml乙酸乙酯，然后向其中加入710mg氢氧化钠在2ml水中的溶液。将有机相真空蒸发，得到700mg无色的固体。在用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1∶2)后，得到490mg无色晶体形式的6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，m.p.144-145℃。
H1 NMR(300MHz，CDCl3，ppm).2.15(s，3H)，3.62-3.64(m，4H)，3.80-3.82(m，4H)，5.0-5.3(br，2H)，6.30(s，1H)，7.2-7.37(m，4H)，8.94(s，1H)。MS(EI)：m/e＝297([M]64)，266([M-CH2OH]100)。
实施例2
6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺
a)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟腈：
将500mg(2.1865mmol)6-氯-4-邻-甲苯基-烟腈溶解于10.0ml甲苯中并将其加热至112℃。在该温度下，向其中加入2.19g(21.865mmol)1-甲基哌嗪并将该反应混合物再搅拌60分钟。将该混合物冷却至50℃并将其在 减压下浓缩。在20-25℃下向所得的残余物中加入5ml甲苯，然后向其中加入900mg硫酸(95％)。将有机相用5ml水进行洗涤。真空蒸发，得到520mg米色泡沫形式的6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟腈。
H1 NMR(300MHz，CDCl3，ppm).2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.46-2.52(m，4H)，3.70-3.73(m，4H)，6.48(s，1H)，7.15-7.37(m，4H)，8.46(s，1H)。MS(ISP)：293([M+H+]100)。
b)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺
将480mg(1.642mmol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟腈用3.8ml硫酸(90％)进行处理并将其在80℃下加热1小时。将该混合物冷却至20-25℃并用20ml乙酸乙酯对其进行处理。向其中加入2.0g氢氧化钠溶液(28％)并将有机相用6ml水进行洗涤。真空蒸发，得到380mg淡黄色晶体泡沫形式的6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺。
H1 NMR(400MHz，CDCl3，ppm).2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.45-2.52(m，4H)，3.67-3.73(m，4H)，5.01-5.28(b，2H)，6.31(s，1H)，7.20-7.36(m，4H)，8.93(s，1H)。MS(ISP)：332([M+H+]100)。
实施例3
6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-甲苯基-烟酰胺
a)6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-甲苯基-烟腈
将500mg(2.1865mmol)6-氯-4-邻-甲苯基-烟腈、1.478g(10.9325mmol)硫代吗啉1，1-二氧化物和5ml乙酸乙酯的混合物在80℃下加热12小时。将该混合物冷却至20-25℃并用7.5ml乙酸乙酯，然后用5.0ml水对其进行处理。将有机相用5.0ml水进行洗涤并将其在减压下浓缩。用二氯甲烷/己烷1∶2结晶，得到450mg米色晶体形式的6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-甲苯基-烟腈，m.p.182.7℃。
H1 NMR(300MHz CDCl3，ppm).2.24(s，3H)，3.07-3.11(m，4H)，4.24-4.28(m，4H)，6.63(s，1H)，7.14-7.41(m，4H)，8.52(s，1H)。MS(ISP)：328([M+H+]100)。
b)6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-甲苯基-烟酰胺
将400mg(1.222mmol)6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-甲苯基-烟腈用400mg硫酸(95％)稀释并将其在70℃下加热2小时。将该混合物冷却至20-25℃，用5ml乙酸乙酯，然后用600mg氢氧化钠的2ml水溶液进行处理。将有机相用2ml水洗涤两次，减压浓缩，得到360mg白色晶体形式的6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-甲苯基-烟酰胺，m.p.239.7℃。
H1 NMR(300MHz，DMSO，ppm).2.11(s，1H)，3.07-3.18(m，4H)，4.06-4.17(m，4H)，6.77(s，1H)，7.06-7.26(m，6H)，8.40(s，1H)。MS(ISP)：346([M+H+]100)。
实施例4
6-氧代-4-对-甲苯基-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲酰基-3-对-甲苯基进行合成，从而得到6-氧代-4-对-甲苯基-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈(无定型)。
H1 NMR(400MHz，DMSO，ppm).2.37(s，3H)，6.40(s，1H)，7.33(d，2H)，7.45(d，2H)，8.35(s，1H)，12.71(s，1H)。MS(EI)：m/e＝210([M]15)，86(100)，58(30)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-对-甲苯基按照与实施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和对-甲基苯甲醛来进行合成。
实施例5
4-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(2-氯-苯基)进行合成，从而得到4-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈(无定型)。
H1 NMR(400MHz，CDCl3，ppm).6.59(s，1H)，7.26-7.55(m，5H)，7.92(s，1H)。MS(ISP)：231([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(2-氯-苯基)按照与实施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和邻-氯-苯甲醛来进行合成。
实施例6
4-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(4-氯-苯基)来进行合成，从而得到4-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈。
H1 NMR(400MHz，DMSO，ppm).6.46(s，1H)，7.59(s，4H)，8.38(s，1H)，12.81(s，1H)。MS(ISP)：231([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(4-氯-苯基)按照与实施例1b相似的方式用3，3二甲氧基丙腈和邻-氯-苯甲醛来进行合成。
实施例7
4-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(3-氰基-苯基)来进行合成，从而得到4-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈(无定型)。
H1 NMR(400MHz，DMSO，ppm).6.55(s，1H)，7.74(t，1H)，7.91(d，1H)，7.99(d，1H)，8.06(s，1H)，8.42(s，1H)，12.72(s，1H)。MS(ISN)：220([M-H]100)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(3-氰基-苯基)按照与实施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和间-氰基-苯甲醛来进行合成。
实施例8
4-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(4-氰基-苯基)来进行制备，从而得到4-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈(无定型)。
H1 NMR(400MHz，DMSO，ppm).6.52(s，1H)，7.76(d，2H)，8.01(d，2H)，8.42(s，1H)，12.87(s，1H)。MS(ISN)：220([M-H]100)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(4-氰基-苯基)按照与实施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和对-氰基-苯甲醛来进行合成。
实施例9
4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(4-甲氧基-苯基)来进行合成，从而得到4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈(无定型)。
H1 NMR(400MHz，DMSO，ppm).3.82(s，3H)，6.33(s，1H)，7.06(d，2H)，7.51(d，2H)，8.31(s，1H)，12.54(s，1H)。MS(ISN)：m/e＝226(32)，225(M-H，100)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(4-甲氧基-苯基)按照与实施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和对-甲氧基-苯甲醛来进行合成。
实施例10
4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(3-甲氧基-苯基)来进行合成，从而得到4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈(无定型)。
H1 NMR(400MHz，CDCl3，ppm).3.87(s，3H)，6.66(s，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.12-7.41(m，3H)，7.94(s，1H)。MS(ISP)：227([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(3-甲氧基-苯基)按照与实施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和间-甲氧基-苯甲醛来合成。
实施例11
4-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(2-甲氧基-苯基)来进行合成，从而得到4-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈(无定型)。
H1 NMR(400MHz，CDCl3，ppm).3.89(s，3H)，6.59(s，1H)，7.02-7.46(m，4H)，7.84(s，1H)，12.91(s，1H)。MS(ISP)：227([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(2-甲氧基-苯基)按照与实施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和邻-甲氧基-苯甲醛来进行合成。
实施例12
4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(4-二甲基氨基-苯基)来进行合成，从而得到4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈(无定型)。
H1 NMR(400MHz，DMSO，ppm).2.97(s，6H)，6.26(s，1H)，6.79(d，2H)，7.43(d，2H)，8.25(s，1H)，9.18(s，1H)。MS(ISP)：240([M+H+]100)，262([M+Na+]，10)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(4-二甲基氨基-苯基)按照与实施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和对-二甲基氨基-苯甲醛来进行合成。
实施例13
6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-氰基-肉桂醛来进行合成，从而得到6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈(无定型)。
H1 NMR(300MHz，DMSO，ppm).6.44(s，1H)，7.51-7.58(m，5H)，8.39(s，1H)，12.60(s，1H)。MS(ISN)：195([M-H]100)。
2-氰基-肉桂醛按照与实施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和苯甲醛来进行合成。
实施例14
N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺
与实施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-乙酰氨基-肉桂醛来进行合成。在该情况中，不需要用维尔斯梅尔试剂进行处理。在Michael加成反应后，将所得的残余物直接在190℃下加热30分钟，从而制得N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺(无定型)。H1 NMR(400MHz，DMSO，ppm).1.78(s，3H)，6.27(s，1H)，7.35-7.43(m，6H)，9.01(s，1H)，11.5(s，1H)。MS(ISP)：229([M+H+]100)，187(15)。
2-乙酰氨基-肉桂醛按照与文献中所述的方法(K.Eiter，E.Sackl，Monatshefte fiir Chemie 1952，123-136)相似的方法来进行合成。
Claims (17)
1.制备通式I的化合物的方法，
其中
R1和R1’独立地是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素或氰基；
R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-C1-7烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式
R3各自独立地是氢、C3-6-环烷基、苄基或C1-7烷基；
R4是氢、羟基、C1-7烷基、-(CH2)nCOO-C1-7烷基、-N(R3)CO-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或5-或6-元杂环基团；
n是0-4；
其特征在于包括如下步骤：
a)将式X的化合物
与式XIII的化合物进行反应，
其中R1和R1’具有以上给出的含义，
从而得到其中的取代基如上所述的下式的化合物；
b)用选自POCl3、PBr3、MeI或(F3CSO2)2O的包含离去基团的试剂将式XIV/XIVa化合物的OH/＝O官能团转化成离去基团P，从而形成式XV的化合物
其中P是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯且R1和R1’具有以上给出的含义；
c)通过使用HR2而用R2取代离去基团P，从而得到式XVI的化合物，
其中R1和R1’以及R2具有以上给出的含义，
d)在选自H2SO4、HCI或乙酸的酸性介质中将腈官能团水解，从而得到式I的化合物，
其中取代基的定义如上所述。
2.如权利要求1所述的方法，其中
R1和R1’彼此独立地是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素或氰基；P是Cl、Br或I且R2是下式的环状叔胺基团
其中R4如权利要求1所述。
3.如权利要求2所述的方法，其中
R1和R1’彼此独立地是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素或氰基；P是氯且R2是吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基和1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。
4.如权利要求1所述的方法，其用于制备6-氧代-4-对-甲苯基-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈、N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺、6-氯-4-邻-甲苯基-烟腈、6-吗啉-4-基-4-甲苯基-烟腈、6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟腈、6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-甲苯基-烟腈、6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺和6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-甲苯基-烟酰胺。
5.如权利要求1所述的方法，其中所说的式XIII的化合物是通过将3，3-二甲氧基丙腈(XII)与式XI的化合物进行反应的步骤1)和将步骤1)的反应混合物酸化的步骤2)来进行制备的：
其中R1和R1’如权利要求1中所定义。
6.如权利要求5所述的方法，其中所说的步骤1)在C1-7烷基醇或C3-6环烷基醇中在20至30℃的温度下进行5至20小时。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述的反应在甲醇中在22至25℃下进行10至12小时。
8.如权利要求5所述的方法，其中在步骤2)中，将步骤1)的反应混合物用乙酸、H2SO4或HCl在10-30℃下进行酸化并将所得的混合物搅拌5至180分钟。
9.如权利要求8所述的方法，其中所说的酸是盐酸，所说的温度为15至25℃并且将所得的混合物搅拌30至60分钟。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)是在选自二氯甲烷、三氟甲基苯或氯苯的有机溶剂中，在40至80℃的温度下进行的，并且反应时间为60至240分钟。
11.如权利要求10所述的方法，其中所说的有机溶剂是二氯甲烷，反应温度为50℃并且反应时间为80分钟。
12.如权利要求1所述的方法，其中步骤c)是在DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、甲苯或其混合物中进行的，并且在60至150℃下进行10至240分钟。
13.如权利要求12所述的方法，其中所说的溶剂是甲苯，反应温度为112℃并且反应时间为30至60分钟。
14.如权利要求1所述的方法，其中步骤d)是在含有或不含有机溶剂的酸性介质中在50至140℃的温度下进行的，反应时间为1至8小时。
15.如权利要求14所述的方法，其中所说的温度为60至80℃并且反应时间为2小时。
16.一种制备通式II的化合物的方法，
其中
R1和R1’独立地是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素或氰基；
R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-C1-7烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式
的环状叔胺基团；
R3各自独立地是氢、C3-6-环烷基、苄基或C1-7烷基；
R4是氢、羟基、C1-7烷基、-(CH2)nCOO-C1-7烷基、-N(R3)CO-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或5-或6-元杂环；
R5和R5’彼此独立地是氢、C1-7烷基或与碳原子一起形成C3-6-环烷基；
R6和R6’彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-7烷氧基或氰基；或
R6和R6’一起是任选地被一个或两个选自C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基取代的-CH＝CH-CH＝CH-；
X是-C(O)N(R3)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R3)-、-N(R3)C(O)-或-N(R3)(CH2)m-；
n是0-4；且
m是1或2，
其特征在于式I的中间体化合物是用下面的步骤获得的：
a)将式X的化合物
与式XIII的化合物进行反应，
其中R1和R1’具有本权利要求前述部分给出的含义，
得到其中的取代基如本权利要求前述部分所述的下式化合物，
b)用选自POCl3、PBr3、MeI或(F3CSO2)2O的包含离去基团的试剂将式XIV/XIVa化合物的OH/＝O官能团转化成离去基团P，从而形成式XV的化合物，
其中P是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯且R1和R1’具有本权利要求前述部分给出的含义，
c)通过使用HR2而用R2取代离去基团P，从而得到式XVI的化合物，
其中R1和R1’以及R2具有本权利要求前述部分给出的含义，
d)在选自H2SO4、HCl或乙酸的酸性介质中对腈官能团进行水解，从而得到式I的化合物，
其中取代基的定义如本权利要求前述部分所述。
17.如权利要求16所述的方法，其中所制备的式II的化合物是：
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-4-硫代吗啉-4-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基-N-甲基-N-(4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲基氨基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
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