CZ20013046A3 - Fenylové a pyridinylové deriváty - Google Patents

Fenylové a pyridinylové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20013046A3
CZ20013046A3 CZ20013046A CZ20013046A CZ20013046A3 CZ 20013046 A3 CZ20013046 A3 CZ 20013046A3 CZ 20013046 A CZ20013046 A CZ 20013046A CZ 20013046 A CZ20013046 A CZ 20013046A CZ 20013046 A3 CZ20013046 A3 CZ 20013046A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
bistrifluoromethylphenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20013046A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Boes
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20013046A3 publication Critical patent/CZ20013046A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Fenylové a pyridinylové deriváty χίθ/-3ί><76
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
kde
R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen nebo trif luormethyl;
R1 je vodík nebo halogen; nebo
R a R1 mohou spolu tvořit -CH=CH-CH=CH-;
Rz je vodík, halogen, trifluormethyl, nižší alkoxy nebo kyano;
R3 je nezávisle vodík, nižší alkyl nebo tvoří cykloalkylovou skupinu;
R4 je vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, -N(R5)2< -N (R5) S (0) 2-nižší alkyl, -N(R5)C(O)R5 nebo cyklická terciární aminová skupina
R5 je navzájem nezávisle vodík, C3_6-cykloalkyl, benzyl nebo nižší alkyl;
R6 je vodík, hydroxy, nižší alkyl, -N(R5)CO-nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, kyano, -CHO nebo 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina, případně vázaná přes alkylenovou skupinu,
X je -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, - (CH2) mN (R5)-N(R5)C(O)- nebo -N (R5) (CH2)m~;
Y je -(CH2)n-, -0-, -S-, -S02-, -C(0)- nebo -N(R5)-;
z je =N-, -CH= nebo -C(C1)=;
n je 0 až 4; a
m je 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují cennými farmaceutickými vlastnostmi. S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou cenné antagonisty receptoru neurokininu·1 (NK-1, substance P). Substance P je v přírodě se vyskytující undekapeptid patřící do tachykininové rodiny peptidů, které se tak nazývají vzhledem k jejich okamžitému kontraktilnímu působení na extravaskulární tkáně hladkých svalů. Receptor pro substanci P je členem superrodiny G protein-kopulovaných receptorů.
Neuropeptidový receptor pro substanci P (NK-1) je široce distribuován po celém nervovém systému savce (zejména mozku a
spinálních nervových uzlinách), cirkulačním systému a periferních tkáních (zejména duodenumu a jejunumu) a jsou zahrnuty v regulaci řady rozmanitých biologických postupů. Centrální a periferní působení savčí tachykininové substance P je spojováno z řadou zánětlivých stavů, zahrnujících migrénu, revmatickou artritidu, astma a zánětlivou nemoc tlustého střeva a rovněž při vyvolání emetického reflexu a modulaci chorob centrálního nervového systému (CNS) jako je Parkinsonova choroba (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), úzkost (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) a deprese (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Přehled o užitečnosti antagonistů tachykininového receptoru při bolesti, bolesti hlavy, zejména migrény, Alzheimrovy choroby, násobné skleróze, zmírnění v důsledku vynechání morfinu, kardiovaskulárních změnách, edemu, jako je edem způsobený tepelným poraněním, chronických zánětlivých nemocech, jako je revmatická artritida, astmatická nebo bronchiální hyperaktivita a ostatních respiračních nemocech, zahrnujících alergickou rinitidu, zánětlivé nemoci střeva, zahrnující ulcerativní kolitidu a Crohnovu nemoc, poranění oka a oční záněty je uveden v „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists, J. Auton. Pharmacol. 13, 23-93, 1993.
Dále, antagonisty receptoru neurokininu 1 jsou vyvíjeny pro léčbu řady fyziologických chorob spojených s přebytkem nebo nerovnováhou tachykininu, zejména substance P. Příklady stavů, kde je substance P implikována zahrnují choroby centrálního nervového systému,, jako je úzkost, deprese a psychóza (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798) .
Antagonisty receptoru neurokininu-1 jsou dále užitečné pro léčbu kinetózy a pro léčbu vyvolanou zvracením.
• *
Dále, v The New England Journal of Medicine, díl 340, č. 3 190-195, 1999 je popsána redukce zvracení způsobená cisplatinou, selektivním antagonistem receptoru neurokininu-1.
Dále US patent 5 972 938 popisuje způsob léčby psychoimunologické nebo psychosomatické choroby podáním tachykininového receptoru, jako je antagosnist· receptoru'NK-1.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, příprava shora uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich příprava a rovněž použití shora uvedených sloučenin při regulaci nebo prevenci chorob, zejména chorob uváděných shora nebo pro přípravu odpovídajících léčiv.
Nejvýhodnější indikace v souladu s předkládaným vynálezem jsou ty indikace, které zahrnují choroby centrálního nervového systémů, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob nebo zvracení, kdy se podají antagonisty receptoru NK1. Hlavní depresivní epizoda je definována jako perioda alespoň dvou týdnů, během které trvá většinu dne nebo téměř celý den depresivní nálada nebo ztráta jakéhokoliv zájmu nebo téměř všech aktivit.
Pro obecné termíny použité v předkládaném popisu platí následující definice, bez ohledu zda se výrazy používají samotné nebo v kombinaci.
Jak se zde používá, výraz „nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, terč, butyl apod. Výhodné alkylové skupiny jsou s 1 až 4 atomy uhlíku.
» · · · • · · · . . * · ·<···:· · ·.$· ..· ... ···
Výraz „nižší alkoxy označuje skupinu, kde alkylové zbytky jsou definovány shora a které jsou vázány přes atom kyslíku.
Výraz „halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „cykloalkyl označuje nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
Výraz „cyklický terciární amin označuje například pyrrol-1-yl, imidazol-l-yl, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, l-oxo-thiomorfolin-4-yl nebo
1,l-dioxothiomorfolín-4-yl.
Výraz „5 nebo 6 členná heterocyklická skupina označuje například pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, piperazinyl nebo piperidyl.
Výraz „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.
Příklady výhodných sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých X je -C(0),- a R4 je 4-methylpiperazinyl, například následující sloučeniny:
N-[2-Benzoyl-4- (4-methylpiperazin-l-yl) fenyl]-2- (3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramid,
4-Benzoyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6- (4-methylpiperazin-l-yl)nikotinamid a ♦ · ·
• · ··· · ' « « · ’ •A* ./ ...........
N- (3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorbenzoyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinamid.
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, ve kterých Y je -0- a R4 je vodík, morfolinyl nebo 4-methylpiperazinyl. Příklady takových sloučenin jsou:
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-fenoxyfenyl)izobutyramid,
2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N- (2-o-tolyloxyfenyl)izobutyramid,
2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-[2- (2, 4-dichlorfenoxy) fenyl]-N-methylizobutyramid,
N-(3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinamid,
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorfenoxy)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-nikotinamid,
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorfenoxy)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-nikotinamid, a
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyloxynikotinamid.
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, ve kterých Y je je -N(CH3)- a R4 je vodík, například následující sloučeniny:
2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N-[2- (methylfenylamino) fenyljpropionamid,
2- (3,5-Bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N-[2- (methylfenylamino) fenyljizobutyramid,
2- (3,5-Bistrifluormethylfenyl) -N-[2- (methylfenylamino) fenyl]acetamid, a
2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N-[2- (methylfenylamino) fenyljacetamid.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky, například postupy popsanými dále, které zahrnuji reakci sloučeniny obecného vzorce sloučeninou
se na sloučeninu obecného vzorce
kde R1-?5, R, Y, Z a n mají význam
b) reakci sloučeniny obecného vzorce
IV se sloučeninou obecného vzorce
za získáni sloučeniny obecného vzorce
kde Rx-R5, R, Y, Z a n máji význam uvedený shora, nebo
c) redukci sloučeniny obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
d) reakci sloučeniny obecného vzorce • · a· ·
VI se sloučeninou obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
e) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
vil
kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
f) redukci sloučeniny obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
kde definice substituentů jsou uvedeny shora,
I-3 nebo
g) reakci sloučeniny obecného vzorce
z'
IX
se sloučeninou obecného vzorce
kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
h) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
kde definice substitueřitů jsou uvedeny shora, nebo
i) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
kde definice substituentů jsqu uvedeny shora, nebo
j) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R5 nebo R v rámci definic uvedených shora, a je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Podle postupu varianty a) se sloučenina obecného vzorce
II, například 3-amino-4-benzoylpyridin ochladí v ledové lázni a přidá se sloučenina III, 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchlorid v přítomnosti DIPEA (N-ethyldiizopropylamin) v dichlormethanu a směs se míchá při teplotě · · =is·.
• 99 ·
• .·· · místnosti. Žádaná sloučenina obecného vzorce
1-1 se získá po čištění v dobrých výsledcích.
Postup varianty b) popisuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce 1-2. Reakce se provede konvenčním způsobem, například v rozpouštědle, jako je směs toluenu a triethylaminu. Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu.
Podle postupu varianty c) se sloučenina obecného vzorce I2 redukuje na sloučeninu obecného vzorce 1-4. Tato reakce se provede s redukčním činidlem, jako je LiAlH4 nebo BH3.THF, konvenčním způsobem.
Postup varianty d) popisuje reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce 1-2. Tato reakce se provede deprotonaci sloučeniny obecného vzorce VI s KHMDS (hexamethyldisilazid draselný) a následným přidáním sloučeniny obecného vzorce VII. Vhodné rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Reakce se provede při teplotě místnosti.
Podle postupu varianty e) se připraví sloučenina 1-5. Tato reakce se provede deprotonaci sloučeniny obecného vzorce VIII s NaH a následným přidáním sloučeniny obecného vzorce VII. Tato reakce se provede konvenčním způsobem.
Další způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I je popsán v postupové variantě f). Sloučenina obecného vzorce 1-1 se redukuje na sloučeninu obecného vzorce 1-3 konvenčním způsobem, například s LiAlH4 nebo BH3.THF.
Při postupu podle varianty g) se sloučenina obecného vzorce IX aktivuje s DCC (N,N'-dicyklohexylkarbodiimid) a DMAP
(4-N,N-dimethylaminopyridin). Následným přidáním sloučeniny obecného vzorce X se získá sloučenina obecného vzorce 1-6.
Při postupu podle varianty h) se sloučenina obecného vzorce IX aktivuje s CDI (1,1'-karbonyldiimidazol) a následným přidáním sloučeniny obecného vzorce V se získá sloučenina obecného vzorce 1-2.
Postup podle varianty i) popisuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1-1, kde se sloučenina obecného vzorce XII aktivuje s CDI a následujícím přidáním sloučeniny obecného vzorce II se získá sloučenina obecného vzorce 1-13.
Tvorba soli se provádí při teplotě místnosti podle způsobů, které jsou odborníkům známé. Přicházejí v úvahu nejen anorganické kyseliny, ale i organické kyseliny. Hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod. jsou příklady takových solí.
Následující schémata 1 až 7 popisují postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I podrobněji. Výchozí materiály vzorce IX, X, XI, II, III, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XX, XXII, XXIV a XXV jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky.
Ve schématech se použijí následující zkratky:
DCC N,N'-dicyklohexylkarbodiimid
DMAP 4-(N, N-dimethylamino) pyridin
CDI 1,1'-karbonyldiimidazol
KHMDS hexamethyldisilazid draselný
DIPEA N-ethyldiízopropylamín
PivCl pivaloylchlorid
Schéma 1
definice substituentů je uvedena shora
Schéma 2
Definice substituentů je uvedena shora.
Schéma 3
KHMDS
CH3I
Definice substituentů je uvedena shora
Schéma 4
Definice substituentů je uvedena shora
·9·
Schéma 5 ·· ··. • · · · • · · ! • · ··♦ • · ·
T7 ’·
νη2
XIII
Definice substituentů je uvedena shora
Schéma 6 ···
Definice substituentů je uvedena shora.
R, R1, R2, R3 a R5 máji význam uvedený shora.
Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptoru neurokininu 1 . (NK-1, substance P).
Sloučeniny byly zkoumány podle postupů uvedených dále.
Afinita testovaných sloučenin k receptoru NK1 se hodnotila pro lidské receptory NK1 v CHO buňkách infikovaných lidským •2ο ··· ·· receptorem ΝΚ1 (za použití Semliki-ho virového expresního systému) a radioznačeným s [3H] substancí P (finální koncentrace 0,6 nM). Vazebná zkouška se prováděla v pufru HEPES (50 mM, pH 7,4) obsahující BSA (0,04 %), leupeptin (8 gg/ml), MnCl2 (3 mM) a fosforamidon (2 μΜ). Vazebné zkoušky se skládaly z 250 μί membránové suspenze (l,25xl05 buněk/zkumavku), 0,125 μΐ pufrového vytěsňovacího činidla a 125 μΐ [3H] substance P. Křivky byly určeny alespoň sedmi koncentracemi pro každou sloučeninu. Zkumavky se inkubovaly 60 minut při teplotě místnosti a potom se obsah zkumavek rychle filtroval za vakua přes GF/C filtry předem namočené po dobu 60 minut v PEI (0,3 %) s 2x2 ml promytím pufrem HEPES (50 mM, pH 7,4). Radioaktivita, která zůstala na filtru se měřila scintilačním čítačem. Všechny zkoušky se prováděly triplicitně v alespoň 2 oddělených pokusech.
Afinita k receptoru NK-1 udávaná jako pKi je u vhodných sloučenin v rozsahu 7,50 až 9,00. Příklady takových sloučenin jsou následující:
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinamid 7,86
N- (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorfenoxy)-N-methyl-β-(4-methylpiperazin)-1-yl)nikotinamid 8, 42
N- (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyloxynikotinamid 8, 56
N- (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorfenoxy)-N- -methyl-6-morfolin-4-yl-nikotinamid 8,76
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli se mohou použít ve formě léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapsli, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také rektální, například ve formě čípků nebo parenterální, ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí. Jako takové excipienty pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se může použít laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd. Vhodné excipienty pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.
Vhodné excipienty pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.
Vhodné excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodné excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Dále, farmaceutické prostředky mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou dále obsahovat i jiné terapeuticky cenné substance.
···· · · · ·
Dávka se může podávat v širokých mezích, bude závislá na individuálních požadavcích v každém případě. Obecně v případě orálního podání činí vhodná denní dávka okolo 10 až 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I, ačkoliv v nezbytném případě může být podána i vyšší dávka.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Všechny teploty se udávají ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N- (4-Benzoylpyridin-3-yl) -2- (3, 5-bistrifluormethylfenyl) -N-methylizobutyramid
a) N-(4-Benzoylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramid
Roztok 397 mg (2 mmol) 3-amino-4-benzoylpyridinu a 517 mg (4 mmol) N-ethyldiizopropylaminu v 8 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá roztok 765 mg (2,4 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu v 8 ml dichlormethanu. Reakční směs se ohřívá na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Přidá se voda (5 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií a tak vzniká 235 mg (24 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžového oleje.
MS m/e (%) : 481,3 (M+H+, 100).
b) N-(2-Benzoyl-4-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid
K roztoku 96 mg (0,2 mmol) N-(4-benzoylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramidu v 1,2 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidá 0,22 ml 1 M roztoku hexamethyldizilazidu draselného. Po 30 minutách se přidá 57 mg methyljodidu (0,4 mmol) a reakční směs se přes noc míchá při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá voda a dichlormethan, organická vrstva se odstraní a suší nad síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se produkt čistí mžikovou chromatografií na a získá se 12 mg (12 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
MS m/e (%) : 495, 2 (M+H+, 100).
Příklad 2
N-(2-Benzoyl-4-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid
a) N-(2-Benzoyl-4-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramid
K roztoku 233 mg (1 mmol) 2-amino-5-chlorbenzofenonu ve 2 ml
1,2-dichlorethanu se přidá 360 mg (1,2 mmol) kyseliny 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionové a reakční směs se 1 hodinu třepe při 80 °C. Přidá se dicyklohexylkarbodiimid (194 mg, 1,2 mmol) a třepání pokračuje při stejné teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se dosáhne výtěžku 298 mg (58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
MS m/e (%) : 514,2 (M+H+, 100)
b) N- (2-Benzoyl-4-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid • ·
K roztoku 154 mg (0,3 mmol) N-(2-benzoyl~4-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramidu v 1 ml dimethylformamidu se přidá 26 mg (0,6 mmol) hydridu sodného (55% suspenze v minerálním oleji). Po 30 minutách míchání při pokojové teplotě se přidá 85 mg methyljodidu (0,6 mmol) a reakční směs se přes noc míchá při 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 51 mg (32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů. Teplota tání 89 až 91 °C.
MS m/e (%) : 528,1 (M+H+, 100).
Příklad 3
N-(2-Benzoyl-5-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu N-(2-benzoyl-4-chlorfenyl)-2(3,5-bistrifluorme thylfenyl)-N-methylizobutyramidu za použití 2-amino-4-chlorbenzofenu namísto 2-amino-5-chlorbenzofenonu.
MS m/e (%) : 528,1 (M+H+, 100).
Příklad 4
N- (2-Benzoyl-3-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě nažloutlého oleje ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu N-(2-benzoyl-4-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl )-N-methylizobutyramidu za použití 2-amino-6-chlorbenzofenonu namísto 2-amino-5-chlorbenzofenonu.
· ··
MS m/e (%) : 528,1 (M+H+, 100).
Přiklad 5
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-[2-(3-chlorbenzoyl)fenyl]-N-methylizobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu N-(2-benzoyl-4-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu za použití 2-(3-chlorbenzoyl)anilinu namísto 2-amino-5-chlorbenzofenonu.
MS m/e (%) : 528,1 (M+H+, 100).
Příklad 6
N-(2-Benzoyl-6-methoxyfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu N-(2-benzoyl-4-chlorfenyl)-2-(3, 5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu za použití 2-amino-3-methoxybenzofenonu namísto 2-amino-5-chlorbenzofenonu.
MS m/e (%) : 523,5 (M+H+, 100).
Příklad 7
N- (2-Benzoyl-4-methoxyfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyli zobutyramidu
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu N-(2-benzoyl-4-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu za použití 2-amino-5-methoxybenzofenonu namísto 2-amino-5-chlorbenzofenonu. MS m/e (%) : 523,5 (M+H+, 100).
Příklad 8 (RS)-2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N~[4-chlor-2-(2-chlorfenylsulfanyl)fenyl]-N-methylpropionamid
K roztoku 142 mg (0,5 mmol) l-chlor-4-methylamino-3-(2-chlorfenylsulfanyl)benzenu ve 2 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 172 mg (0,6 mmol) kyseliny 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)propionové a reakční směs se 1 hodinu třepe při 80 °C. Přidá se dicyklohexylkarbodiimid (97 mg, 0,6 mmol) a třepání pokračuje přes noc při stejné teplotě. Rozpouštědlo se odpaří a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá 56 mg (20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutého oleje.
MS m/e (%): 551,9 (M+H+, 100), 553, 9 (M+H+, 90).
Příklad 9 (RS)-N-(2-Benzoyl-4-chlorfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylpropionamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu (RS)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[4-chlor-2- (2-chlorfenylsulfanyl)fenyl]-N-methylpropionamidu za použití 2-methylamino-5-chlorbenzofenonu namísto l-chlor-4-methylamino-3- (2-chlorfenylsulfanyl)benzenu.
MS m/e (%) : 514,2 (M+H+, 100).
• φ φ φ φ φ φ · φφ φ φ φφφ ΦΦΦΦ· φφ φφ φφφ φφφ ·· φφφ
Přiklad 10
Hydrochlorid Ν-[2-benzoyl-4- (4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramidu (1:1)
a) 2,2-Dimethyl-N-[4- (4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]propionamid
Roztok 5,58 g (29 mmol) 1-(4-aminofenyl)-4-methylpiperazinu a
3,77 g (29 mmol) N-ethyldiizopropylaminu ve 30 ml tetrahydrofuranu se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 3,518 g (29 mmol) pivaloylchloridu. Suspenze se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Přidá se voda (30 ml) a dichlormethan (50 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem.'Spojené organické vrstvy se suší (síran horečnatý) a odpaří se a získá se pevná látka bílé barvy. Promytím směsí hexanu a ethylacetátu (4:1) se získá 6,69 g (83 %) bílé krystalické sloučeniny.
MS m/e (%) : 276,3 (M+H+, 100).
b) N-[2-Benzoyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,2-dimethylpropionamid
Roztok 1,375 g (5 mmol) 2,2-dimethyl-N-[4-(4-methylpiperazinl-yl ) fenyl] propionamidu se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a ochladí na -70 °C. Při této teplotě se pod argonem pomalu přidá 7,8 ml (12,5 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se opět ochladí na -70 °C a při -70 °Gse pomalu přidá roztok 1,234 g N-methoxy-Nmethylbenzamidu (7,2 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se chladící lázeň se odstraní a míchání pokračuje 1 hodinu při pokojové teplotě. K zastavení reakce se přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (třikrát 50 ml). Organická vrstva se suší síranem horečnatým a odpaří se a tak • · · · ♦ ♦ vzniká hnědý olej, který se čistí mžikovou chromatografií směsí dichlormethan/methanol a získá se 315 mg (17 %) produktu ve formě světle oranžové pevné látky.
MS m/e (%) : 380, 4 (M+H+, 100).
c) [2-Amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]fenylmethanon
Roztok 0,3 g (0,8 mmol) N-[2-benzoyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,2-dimethylpropionamidu v 10 ml 3 N vodné kyseliny chlorovodíkové se 20 hodin míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se jednou extrahuje ethylacetátem, vodná vrstva se alkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a čtyřikrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým a odpaří se získá se 245 mg (kvantitativní) produktu ve formě světle žlutého oleje. MS m/e (%) : 296, 4 (M+H+, 100).
d) Hydrochlorid N-[2-benzoyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramidu
Roztok 200 mg (0,68 mmol) [2-amino-5-(4-methylpiperazin^l-yl)fenyl]fenylmethanonu a 219 mg (1,69 mmol) N-ethyldiizopropylaminu v 5 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá roztok 319 mg (1,0 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu ve 2 ml dichlormethanu. Reakční směs se ohřívá na pokojovou teplotu a míchá se 3 hodiny. Přidá se voda (5 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší (-síran horečnatý) a odpaří se a tak vzniká '50 mg oleje. Zbytek se rozpustí v 2 ml ethylacetátu a a přidá se 0,018 ml
4,75 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Po přidání 1 ml diethyletheru se suspenze 15 minut míchá, pevná látka se odfiltruje a suší a tak vzniká 24 mg (6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky bílé barvy.
• ·
MS We (%) : 578,1 (M+H+, 100).
Příklad 11
Hydrochlorid 4-benzoyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinamidu (1:1)
a) Hydrochlorid 2-chlor-5-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridnu
K 10 g (63,47 mmol) kyseliny 2-chlorpyridin-5-karboxylové se přidá 60 g (507 mmol) thionylchloridu a směs se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku. Přebytečný thionylchlorid se oddestiluje, přidá se ether (50 ml) a odpaří se, aby se odstranily stopy thionylchloridu. Zbytek se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a při 0 °C se po kapkách přidá k roztoku 11,88 g (0,133 mmol) 2-amino-2-methylpropanolu v 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při pokojové teplotě a přidá se 30 ml vody. Vrstvy se odstraní a vodná fáze se opět extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší síranem horečnatým a odpaří se a získá se olej ovitá kapalina. Ke zbytku se přidá 22,6 g (190 mmol) thionylchloridu při 0 °C a směs se 30 minut míchá. Přidá se ethylacetát, směs se míchá dalších 30 minut a krystaly se promyjí ethylacetátem a etherem a získá se 14 g (89 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
MS m/e (%) : 210 (M+H+, 10) .
b) 1-[5-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin-2-yl]-4-methylpiperazin
Hydrochlorid chlor-5-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl) pyridinu se transformuje do své volné báze rozpuštěním 8,0 g (32 mmol) v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahováním báze do dichlormethanu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v toluenu. Po přidání 11,35 g (113 mmol) N-methylpiperazinu se směs 36 hodin zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá voda (50 ml) a ethylacetát (150 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (150 ml). Spojené organické vrstvy se dvakrát extrahují 1 N kyselinou chlorovodíkovou, kyselá vodná vrstva se alkalizuje 28% roztokem hydroxidu sodného a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší (síran horečnatý) a odpaří se. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan a získá se 6,0 g (67 %) bílé krystalické sloučeniny.
MS m/e (%) : 274,1 (M+H+, 100).
c) [5-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]fenylmethanon
2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (0,932 g, 6,6 mmol) se vloží do tříhrdlé baňky. Přidá se 10 ml hexanu pod argonem, roztok se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá n-butyllithium (1,6 M roztok v hexanu). Po míchání nažloutlé suspenze 10 minut se při 0 °C přidá N,N,NZ,Nz-tetramethylethylendiamid (767 mg, 6,6 mmol). Tato směs se přidá při -78 ° C po kapkách k suspenzi 1,65 g (6 mmol) 1-[5-(4, 4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin-2-yl]-4-methylpiperazinu v 20 ml hexanu. Poté se žlutý roztok míchá při této teplotě 30 minut a 45 minut při 0 °C a při teplotě 0 °C se přidá pomalu roztok 1,19 g N-methoxy-N-methylbenzamidu (7,2 mmol) ve směsí 2 ml hexanu a 2 ml tetrahydrofuranu. Po 3.0 minutách se chladící lázeň odstraní a míchání pokračuje při pokojové teplotě přes noc. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (síran horečnatý) a odpaří se a vznikne hnědý olej, který se čisti mžikovou chromatografii směsí dichlormethan/methanol a získá se 1,16 g (51 %) produktu ve formě žluté pevné látky.
MS m/e (%) : 379, 5 (M+H+, 100).
d) 2-Amino-2-methylpropylester kyseliny 4-benzoyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinové
K roztoku 1,13 g (3 mmol) [5-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]fenylmethanonu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidají 3 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se 18 hodin zahřívá při 50 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá roztok 1 N hydroxidu sodného k úpravě pH na 11 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (síran hořečnatý) a odpaří se a získá se 1,18 g (kvantitativní) produktu ve formě žlutého oleje.
MS m/e (%) : 481,4 (M+H+, 100).
e) Kyselina 4-benzoyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinová
K roztoku 1,15 g (2,9 mmol) 2-amino-2-methylpropylesteru kyseliny 4-benzoyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinové se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 367 mg (3,05 mmol) pivaloylchloridu. Po míchání světle žluté suspenze při stejné teplotě 1 hodinu se přidá 1 M vodná kyselina chlorovodíková. Přebytečný pivaloylchlorid se extrahuje dichlormethanem, vodná vrstva se alkalizuje 28 % roztokem hydroxidu sodného a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v methanolu, pomalu se při 0 °C přidá 1 M vodný roztok hydroxidu sodného a směs se přes noc zahřívá při 65 °C. Methanol se odpaří a vodná vrstva se upraví na pH 5. Rozpouštědlo se odpaří a získá se produkt znečištěný chloridem sodným, který se bez dalšího čistění použije pro další krok.
f) Hydrochlorid 4-benzoyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-nikotinamidu (1:1)
Směs kyseliny 4-benzoyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinové (1,5 mmol) z posledního kroku a 3 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá na 110 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří, získaný hnědý olej se znovu rozpustí v etheru a opět se odpaří, aby zmizely stopy thionylchloridu. Zbytek se rozpustí ve 2 ml octanu a přidá se 1,16 g (4,5 mmol) (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu. Směs se míchá 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se dichlormethan a voda a vodná vrstva se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného (28%). Organická vrstva se suší (síran hořečnatý), odpaří se a čisti se mžikovou chromatografií a získá se 202 mg oleje. Tato sloučenina se rozpustí v 6 ml diethyletheru a přidá se 0,075 ml 4,75 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Po míchání 15 minut se suspenze odpaří do sucha, znovu se suspenduje v 10 ml diethyletheru, filtruje se a suší se a získá se 190 mg (21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 105 °C, (rozklad).
MS m/e (%) : 565,2 (M+H+, 100).
Příklad 12
Hydrochlorid N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorbenzoyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinamidu (1:1)
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů ve srovnatelných, výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu hydrochloridu 4-benzoyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) -N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinamidu (1:1) za použití N-methoxy-N-methyl-2-chlorbenzamidu namísto N-methoxy-N-methylbenzamidu v kroku c). Teplota tání: 145 °C, (rozklad).
MS m/e (%) : 599,1 (M+H+, 100).
Přiklad 13
3,5-Bistrifluormethylbenzylester 2-fenoxybenzoové kyseliny
K roztoku 118 mg (0,55 mmol) 2-fenoxybenzoové kyseliny a 122 mg (0,50 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzylalkoholu v 1,5 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá roztok 124 mg (0,60 mmol)
1,3-dicyklohexykarbodiimidu a 7 mg (0,06 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v 1 ml dichlormethanu. Ledová lázeň se odstraní a míchání pokračuje přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v diethyletheru, filtruje se a odpaří se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 70 mg (32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů.
MS m/e (%): 440 (M+, 51), 347 (39), 227 (36), 197 (100).
Příklad 14
2-Benzyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)benzamid
K roztoku 255 mg (1,2 mmol) kyseliny 2-benzylbenzoové v 1,5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 195 mg (1,2 mmol) 1,1'karbonyldiimidazolu. Po míchání po 2,5 hodiny při pokojové teplotě se přidá roztok 243 mg (1,0 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminu v 0,5 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 210 mg (49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů.
MS m/e (%): 438 (M+H+, 100) .
Příklad 15
2-Benzyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methylbenzamid
K roztoku 100 mg (0,23 mmol) 2-benzyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) benzamidu v 1 ml N,N-dimethylformamidu se při 0 °C přidá 50 mg (0,25 mmol) hexamethyldizilazidu draselného. Míchání pokračuje 1 hodinu při této teplotě a přidá se 0,016 ml (0,25 mmol) methyljodidu. Po míchání po 3 hodiny při pokojové teplotě se přidá ethylacetát. Směs se promyje solankou, suší se (síran horečnatý) a odpaří se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografii a získá se 90 mg (87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
MS m/e (%) : 452 (M+H+, 100) .
Příklad 16
N- (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-2-(methylfenylamino)benzamid
a) N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-2-fenylaminobenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedeného postupu pro přípravu 2-benzyl-N-(3, 5-bistrifluormethylbenzyl)benzamidu. MS m/e (%) : 477 (M+K+, 24), 461 (M+Na+, 40), 439 (M+H+, 100).
b) 2-Benzyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvého oleje ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedeného postupu pro přípravu 2-benzyl-N-(3, 5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methylbenzamidu.
MS m/e (%) : 505 (M+K+, 12), 489 (M+Na+, 19), 467 (M+H+, 100).
Příklad 17 • 9 9 ·<· 9«
N-(2-Benzensulfonylfenyl)-2- (3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid
a) N-(2-Benzensulfonylfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramid
Roztok 233 mg (1,0 mmol) 2-aminofenylfenylsulfonu a 0,25 ml (1,5 mmol) N-ethyldiizopropylaminu ve 2 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá roztok 350 mg (1,1 mmol) 2-(3, 5-bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu v 1 ml dichlormethanu. Reakční směs se přes noc míchá při pokojové teplotě, odpaří se a zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 490 mg (95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bledě žlutého oleje.
MS m/e (%) : 533 (M+NH4 +, 60), 516 (M+H+, 100).
b) N-(2-Benzensulfonylfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvého oleje ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedeného postupu pro přípravu 2-benzyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methylbenzamidu.
MS m/e (%) : 552 (M+Na+, 40), 530 (M+H+, 100).
Příklad 18
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-fenoxyfenyl)izobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvého oleje ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro' přípravu N-(2-benzensulfonylfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu za použití 2-fenoxyanilinu namísto 2-aminofenylfenylsulfonu.
MS m/e (%) : 482 (M+H+, 100) .
Příklad 19
N-(2-Benzylfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid » Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvého oleje ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro přípravu N-(2-benzensulfonylfenyl)-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu za použití 2-benzylanilinu namísto 2-aminofenylfenylsulfonu.
MS m/e (%) : 480 (M+H+, 100) .
Příklad 20
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-o-tolyoxyfenyl)izobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bledě žlutých krystalků ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro přípravu N-(2-benzensulfonylfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu za použití 2-(o-tolyoxy)anilinu namísto 2-aminofenylfenylsulfonu.
MS m/e (%) : 496 (M+H+, 100) .
»
Příklad 21
N- (2-Benzoylfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bledě žlutého oleje ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro • · · · · • ·· · ·· ·· «·· přípravu N-(2-benzensulfonylfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu za použití 2-aminobenzofenonu namísto 2-aminofenylfenylsulfonu.
MS m/e (%) : 516 (M+Na+, 55), 494 (M+H+, 100).
Příklad 22
2- (3,5-Bis.trifluormethylfenyl) -N- [2- (2, 4-dichlorfenoxy) fenyl] -N-methylizobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bledě žlutého oleje ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro přípravu N-(2-benzensulfonylfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu za použiti 2-(2,4-dichlorfenoxy)anilinu namísto 2-aminofenylfenylsulfonu.
MS m/e (%) : 549 (M+, 4), 530 (21), 388. (100).
Příklad 23
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-(2-fenylsulfanylfenyl)izobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bledě žlutého oleje ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedeného postupu pro přípravu N-(2-benzensulfonylfenyl)-2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methylizobutyramidu za použití 2-aminofenylfenylsulfidu namísto 2-aminofenylfenylsulfonu. Krok b) se neprovádí.
MS m/e (%) : 484 (M+H+, 100).
Příklad 24
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[2-(methylfenylamino)fenyl]propionamid
a) 2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-(2-fenylaminofenyl)acetamid
K roztoku 545 mg (2,0 mmol) kyseliny 3,5-bis(trifluormethyl)fenyloctové ve 2 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 325 mg (2,0 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu. Po míchání po 2,5 hodiny při pokojové teplotě se přidá 305 mg (1,66 mmol) 2-aminodifenylaminu a míchání pokračuje 8 hodin při 60 °C.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 480 mg (66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů.
MS m/e (%) : 439 (M+H+, 35), 142 (100).
b) 2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[2-(methylfeny1amino)fenyl]propionamid
K roztoku 389 mg (0,89 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N - (2-fenylaminofenyl)acetamidu v 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0 °C přidá 560 mg (2,66 mmol) hexamethyldizilazidu draselného. Míchání pokračuje při této teplotě 1 hodinu a přidá se 510 mg (2,66 mmol) methyljodidu. Po míchání po 3 hodiny při pokojové teplotě se přidá ethylacetát. Směs se promyje solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 110 mg (25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů.
MS m/e (%) : 480 (M+, 76), 239 (100).
Příklad -25
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[2-(methylfenylamino)fenyl]izobutyramid • *
K roztoku 52 mg (0,11 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[2-(methylfenylamino)fenyl]propionamidu v 0,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0 °C přidá 32 mg (0,16 mmol) hexamethyldizilazidu draselného. Míchání pokračuje při této teplotě 1 hodinu a přidá se 30 mg (0,16 mmol) methyljodidu. Po míchání po 3 hodiny při pokojové teplotě se přidá ethylacetát. Směs se promyje solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 54 mg (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
MS m/e (%): 494 (M+, 87), 195 (100).
Příklad 26
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-[2-(methylfenylamino)fenyl]acetamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedeného postupu pro přípravu 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[2-(methylfenylamino) fenyl] propionamidu za použití N-methyl-N-fenylbenzen-1,2-diaminu namísto 2-aminodifenylaminu. Krok b) .se neprovádí.
MS m/e (%) : 453 (M+H+, 100) .
Příklad 27
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[2-(methylfenylamino) fenyl]acetamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvého oleje ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedeného postupu pro přípravu 2- (3,5~bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N- [2-’(methylfenylamino)fenyl]propionamidu za použití N,N'-dimethyl-N40
-fenylbenzen-1,2-diaminu namísto 2-aminodifenylaminu. Krok b) se neprovádí.
MS m/e (%) : 467 (M+H+, 100) .
Příklad 28
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinamid
a) Ethylester kyseliny 6-chlor-4-fenoxynikotinové
K roztoku 196 mg (cca 4 mmol) disperze hydridu sodného v minerálním oleji (cca 50%) v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při pokojové teplotě po kapkách přidá pod argonem roztok 385 mg (4,09 mmol) fenolu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 15 minutách se tento roztok při pokojové teplotě pomalu přidá kanylou k roztoku ethylesteru kyseliny 4, 6-dichlornikotinové v 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 2'hodinách se reakce zastaví 20 ml vody. Směs se extrahuje třemi 50 ml podíly ethylacetátu. Spojené organické- extrakty se suší síranem sodným a koncentrují se. Po sušení ve vysokém vakuu při 50 °C a mžikové sloupcové chromatografií se získá 800 mg (70,4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Jako vedlejší produkt se také izoluje 130 mg (11,4 %) ethylesteru kyseliny 4-chlor-6-fenoxynikotinové.
MS m/e (%·) : 277 (M+, 81), 232 ([M-OEt]+, 100).
b) Ethylester kyseliny 6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinové
Roztok 130 mg (0,468 mmol) ethylesteru kyseliny 6-chlor-4-fenoxynikotinové, 0,040 ml (0,47 mmol) morfolinu a 0,065 ml (0,47 mmol) triethylaminu v 7 ml tetrahydrofuranu se 40 hodin míchá při zpětném toku. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs filtruje, zředí se ethylacetátem a promyje se ·
• ♦ · • · ·
V · · • » · · * vodou a nasyceným, roztokem, vodného chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným a koncentruje se. Mžikovou sloupcovou chromatografií se získá 66 mg (43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%) : 329 (M+H+, 100) .
c) Kyselina 6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinová
Směs 66 mg (0,20 mmol) ethylesteru kyseliny 6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinové, 2 ml methanolu a 2 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí vodou a promyje se terč.butylmethyletherem. Vodná vrstva se okyselí koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 4-5 a extrahuje se 3 díly dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyji nasyceným roztokem vodného chloridu sodného a suší se síranem sodným. Koncentrací se získá 46 mg (77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%) : 301 (M+H+, 100) .
d) N-(3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinamid
Směs 46 mg (0,15 mmol) kyseliny 6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinové, 43 mg (0,17 mmol)(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu, 32 mg (0,17 mmol) hydrochloridu 1-(3-diaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, a katalitického množství 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 3 ml dichlormethanu se přes noc míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí vodou, pH se nasyceným roztokem vodného chloridu amonného upraví na 6 a směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyji nasyceným roztokem vodného chloridu sodného, suší se síranem sodným a koncentrují se. Mžikovou sloupovou chromatografii se získá 68 mg (83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%) : 540 (M+H+, 100) . ·.
Příklad 29
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorfenoxy)-N-methyl-6-morfolin-4-ylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro přípravu N- (3,.5-bistrifluormethylbenzyl) -N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinamidu (příklad 28) za použití 2-chlorfenolu místo fenolu ve stupni a).
MS m/e (%): 574 (M+H+, 100).
Příklad 30
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorfenoxy)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin)-1-yl)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro přípravu N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinamidu (příklad 28) za použití 2-chlorfenolu místo fenolu ve stupni a) a 1-methylpiperazinu místo morfolinu ve stupni b)
MS m/e (%) : 587 (M+H+, 100) .
Příklad 31
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-tolyloxynikotinamid x • · · ··· ·· ··♦
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro přípravu N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinamidu (příklad 28) za použití kresolu místo fenolu ve stupni a).
MS m/e (%) : 554 (M+H+, 100) .
Příklad A
Tablety následujícího prostředku se připraví obvyklým způsobem:
mg/tabletu
Aktivní látka5
Laktóza45
Kukuřičný škrob15
Mikrokrystalická celulóza34
Stearát horečnatý1
Hmotnost tablety100
Příklad B
Připraví se kapsle následujícího prostředku
Aktivní látka
Laktóza
Kukuřičný škrob
Talek mg/kapsli
155
Hmotnost naplněné kapsle 200
Aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejprve smísí v mixéru a poté v rozmělňovacím zařízení. Směs se vrátí do • ·· ··· ·» mixéru, přidá se talek a vše se důkladně smisi. Směs se plni plnícím zařízením do želatinových kapslí.
Příklad C
Připraví se čípky následujícího složení
Aktivní látka mg/čipek
Materiál pro čípky
Celkem
1285
1300
Materiál pro čípky se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně se smísí a ochladí na 45 °C. Poté se přidá jemně prášková aktivní látka a směs se míchá dokud nedojde k úplné disperzi. Směs se nalije do forem na čípky vhodné velikosti, nechá se ochladit a čípky se odstraní z forem a jednotlivě se zabalí do voskového papíru nebo kovové folie.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • » · • · « · • · · • * ♦ · ·
    ZOOJ £ kde
    R je vodík, (C1-C7)-alkyl, (C1-C7) -alkoxy, halogen nebo tri f luormethyl;
    R1 je vodík nebo halogen, s výjimkou, že R1 ve 4-poloze není brom nebo chlor; nebo
    R a R1 mohou spolu tvořit -CH=CH-CH=CH~;
    R2 je vodík, halogen, trifluormethyl, (C1-C7)-alkoxy nebo kyano, s výjimkou, že R2 není vodík, jestliže X je -C(O)O-;
    R3 je nezávisle vodík, (C1-C7) -alkyl nebo tvoří cykloalkylovou skupinu;
    R4 je vodík, halogen, (C1-C7) -alkyl, (C1-C7)-alkoxy, -N(R5)2, -N (R5) S (O) 2-(C1-C7)-alkyl, -N(RS)C(O)R5 nebo cyklická terciární aminová skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrol-l-yl, imidazol-l-yl, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, l-oxo-thiomorfolin-4-yl nebo 1,1-dioxothiomorfolin-4-yl, přičemž kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované hydroxyskupinou, (C1-C7) -alkylem, -N(R5)CO(C1-C7) -alkylem, hydroxy-(C1-C7)-alkylem, kyanoskupinou, -CHO nebo 5- nebo6 člennou heterocyklickou skupinou, případně vázanou přes alkylenovou skupinu, vybranou ze souboru, který zahrnuje pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izothiazolyl, piperazinyl nebo piperidyl;
    R5 je navzájem nezávisle vodík, C3_6-cykloalkyl, benzyl nebo (C1-C7)-alkyl;
    X je -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, - (CH2) mN (Rs)-, -N(R5)C(O)- nebo -N(R5) (CH2)m-;
    Y je -(CH2)n-< -0-, -S-, -S02-, -C(0)- nebo -N(R5)-; a
    R5 je C3-C6~cykloalkyl, benzyl nebo nižší alkyl;
    Z je =N-, -CH= nebo -C(C1)=;
    n je 0 až 4; a m je 1 nebo 2;
    a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je -C(0)- a R4 je 4methylpiperazinyl
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je
    N-[2-Benzoyl-4- (4-methylpiperazin-l-yl) fenyl]-2- (3,5-bistrifluormethylfenyl)izobutyramid,
  4. 4-Benzoyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6- (4-methylpiperazin-l-yl)nikotinamid a
    N-(3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorbenzoyl)-N
    -methyl-β-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinamid.
    4. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je -0-, a R4 je vodík, 4methylpiperazinyl nebo morfolinyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je
    2- (3,5-Bistrifluorinethylfenyl) -N-methyl-N- (2-fenoxyfenyl)izobutyramid,
    2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(2-o-tolyloxyfenyl)izobutyramid,
    2- (3,5-Bistrifluormethylfenyl) -N-[2- (2, 4-dichlorfenoxy) fenyl]-N-methylizobutyramid,
    N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoxynikotinamid,
    N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorfenoxy)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-nikotinamid,
    N-(3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorfenoxy)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-nikotinamid, a
    N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyloxynikotinamid.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je -N(CH3)- a R4 je vodík.
  7. 7. Sloučenina podle.nároku 6, kterou je
    2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N-[2- (methylfenylamino) fenyljpropionamid,
    2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N-[2- (methylfenylamino) fenyljizobutyramid,
    2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-[2- (methylfenylamino) fenyljacetamid, a
    2- (3, 5-Bistrifluormethylfenyl) -N-methyl-N-[2- (methylfenylamino) fenyljacetamid.
  8. 8. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin nárokovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
  9. 9. Léčivo podle nároku 8 pro léčbu nemocí souvisejících s antagonisty receptoru NK-1.
  10. 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde R1-R5, R, Y, Z a n mají význam uvedený v nároku 1, nebo
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce za získání sloučeniny obecného vzorce kde lÚ-R5, R, Y, Z a n mají význam uvedený v nároku 1, nebo
    c) redukci sloučeniny obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, nebo
    d) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, nebo
    e) reakci sloučeniny obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, nebo
    f) redukci sloučeniny obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
    g) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, nebo
    h) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, nebo
    i) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, nebo
    j) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R5 nebo R v rámci definic uvedených shora, a je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  11. 11. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že se připraví způsobem nárokovaným v nároku 10 nebo ekvivalentním způsobem
  12. 12. Použití kterékoliv sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 7 pro léčbu nemocí.
  13. 13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro léčbu nemocí, které souvisejí s receptorem NK-1.
  14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 7 pro přípravu léčiva obsahující jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I pro léčbu nemocí, které souvisejí s receptorem NK-1.
  15. 15. Vynález jak je popsán shora.
CZ20013046A 1999-02-24 2000-02-15 Fenylové a pyridinylové deriváty CZ20013046A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103502 1999-02-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013046A3 true CZ20013046A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=8237623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013046A CZ20013046A3 (cs) 1999-02-24 2000-02-15 Fenylové a pyridinylové deriváty

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6407111B1 (cs)
EP (1) EP1157006B1 (cs)
JP (1) JP4070957B2 (cs)
KR (1) KR100514236B1 (cs)
CN (1) CN1131212C (cs)
AR (1) AR044719A1 (cs)
AT (1) ATE343565T1 (cs)
AU (1) AU767123B2 (cs)
BR (1) BR0008489A (cs)
CA (1) CA2364665C (cs)
CO (1) CO5140088A1 (cs)
CZ (1) CZ20013046A3 (cs)
DE (1) DE60031513T2 (cs)
ES (1) ES2272264T3 (cs)
HK (1) HK1044941B (cs)
HR (1) HRP20010603A2 (cs)
HU (1) HUP0200124A3 (cs)
IL (1) IL144717A0 (cs)
JO (1) JO2244B1 (cs)
MA (1) MA26774A1 (cs)
MY (1) MY133237A (cs)
NO (1) NO320321B1 (cs)
NZ (1) NZ513322A (cs)
PE (1) PE20010009A1 (cs)
PL (1) PL350427A1 (cs)
RU (1) RU2238264C2 (cs)
TR (1) TR200102490T2 (cs)
WO (1) WO2000050398A2 (cs)
YU (1) YU59801A (cs)
ZA (1) ZA200106258B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60045564D1 (de) * 1999-02-24 2011-03-03 Hoffmann La Roche 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
SI1303490T1 (sl) * 2000-07-14 2008-10-31 Hoffmann La Roche N-oksidi kot predzdravila NK 1 receptorskega antagonista 4-fenil-piridin derivatov
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US7176322B2 (en) * 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) * 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
EP1546116A1 (en) * 2002-08-08 2005-06-29 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
BR0314126A (pt) 2002-09-20 2005-06-28 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida acìclica e sulfonamida para o receptor de estrogênio
BRPI0412291A (pt) * 2003-07-03 2006-09-19 Hoffmann La Roche antagonistas duplos de nka/nk3 para o tratamento de esquizofrenia
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
JP2007522233A (ja) * 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
MY139645A (en) * 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2006089311A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1855655A2 (en) 2005-02-25 2007-11-21 F. Hoffmann-Roche AG Tablets with improved drug substance dispersibility
ES2476840T3 (es) * 2005-03-04 2014-07-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de piridina-2-carboxamida como antagonistas de MGLUR5
EP1877400A1 (en) * 2005-04-15 2008-01-16 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
PL1928427T3 (pl) 2005-09-23 2010-06-30 Hoffmann La Roche Nowa postać dawkowana
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
GB0603190D0 (en) * 2006-02-16 2006-03-29 Enigma Diagnostics Ltd Detection system
KR100932093B1 (ko) 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
US8349831B2 (en) * 2006-10-26 2013-01-08 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
ES2476391T3 (es) * 2007-10-15 2014-07-14 Amgen Inc. Agentes moduladores de receptor de calcio
PT2225230T (pt) 2007-12-07 2016-12-07 Vertex Pharma Formas sólidas de ácido 3-(6(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico
MX364936B (es) 2007-12-07 2019-05-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
WO2010042642A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
US8470820B2 (en) * 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
EP3150198B1 (en) 2010-04-07 2021-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
NZ720958A (en) 2013-11-12 2022-02-25 Vertex Pharma Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
AU2015350049B2 (en) 2014-11-18 2021-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CN109678815B (zh) * 2019-01-09 2022-11-29 中国药科大学 N-苄基苯甲酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3112356A (en) * 1961-04-28 1963-11-26 Du Pont Benzoic acid ester dielectric compositions and electrical apparatus in combination therewith
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2178219C (en) 1993-12-29 2005-03-22 Raymond Baker Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1997031635A1 (en) * 1996-03-01 1997-09-04 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
CA2290509A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
AU2203800A (en) * 1999-01-07 2000-07-24 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
DE60045564D1 (de) * 1999-02-24 2011-03-03 Hoffmann La Roche 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
DE60006340T2 (de) * 1999-11-29 2004-09-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid

Also Published As

Publication number Publication date
YU59801A (sh) 2005-07-19
HK1044941A1 (en) 2002-11-08
NO320321B1 (no) 2005-11-21
US20020111367A1 (en) 2002-08-15
WO2000050398A3 (en) 2001-04-05
EP1157006A2 (en) 2001-11-28
CN1341101A (zh) 2002-03-20
CN1131212C (zh) 2003-12-17
JP4070957B2 (ja) 2008-04-02
ZA200106258B (en) 2002-10-30
ES2272264T3 (es) 2007-05-01
MY133237A (en) 2007-10-31
JO2244B1 (en) 2004-10-07
IL144717A0 (en) 2002-06-30
RU2238264C2 (ru) 2004-10-20
JP2002537379A (ja) 2002-11-05
HK1044941B (zh) 2004-05-07
TR200102490T2 (tr) 2001-12-21
HUP0200124A2 (en) 2002-08-28
HRP20010603A2 (en) 2002-08-31
DE60031513T2 (de) 2007-08-30
CA2364665C (en) 2009-09-15
BR0008489A (pt) 2002-02-05
MA26774A1 (fr) 2004-12-20
AU3422500A (en) 2000-09-14
PE20010009A1 (es) 2001-02-07
CA2364665A1 (en) 2000-08-31
AU767123B2 (en) 2003-10-30
WO2000050398A2 (en) 2000-08-31
NO20014096L (no) 2001-08-23
EP1157006B1 (en) 2006-10-25
AR044719A1 (es) 2005-10-05
CO5140088A1 (es) 2002-03-22
NZ513322A (en) 2004-07-30
ATE343565T1 (de) 2006-11-15
KR20010102346A (ko) 2001-11-15
US6596773B2 (en) 2003-07-22
PL350427A1 (en) 2002-12-16
US6407111B1 (en) 2002-06-18
NO20014096D0 (no) 2001-08-23
DE60031513D1 (de) 2006-12-07
KR100514236B1 (ko) 2005-09-13
HUP0200124A3 (en) 2004-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013046A3 (cs) Fenylové a pyridinylové deriváty
RU2236402C2 (ru) Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
US6297375B1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives
RU2276139C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство
CZ2003684A3 (cs) Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonizující činidla receptoru neurokininu-1
MXPA01008559A (en) Phenyl- and pyridinyl derivatives