DE60031513T2 - Phenyl- und pyridinyl-derivate verwendbar als neurokinin-1-antagonisten - Google Patents

Phenyl- und pyridinyl-derivate verwendbar als neurokinin-1-antagonisten Download PDF

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Walter Hunkeler
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R Wasserstoff, (C1-C7)-Alkyl, (C1-C7)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ist;
    R1 Wasserstoff oder Halogen ist, mit der Maßgabe, daß R1 in 4-Stellung nicht Brom oder Iod ist; oder
    R und R1 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können;
    R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C7)-Alkoxy oder Cyano ist, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Wasserstoff ist, wenn X -C(O)O- ist;
    R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C7)-Alkyl ist oder eine Cycloalkylgruppe bildet;
    R4 Wasserstoff, Halogen, (C1-C7)-Alkyl, (C1-C7)-Alkoxy, -N(R5)2, -N(R5)S(O)2-(C1-C7)-Alkyl, -N(R5)C(O)R5 oder ein cyclisches tertiäres Amin ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-thiomorpholin-4-yl oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl, die unsubstituiert oder durch Hydroxy, (C1-C7)-Alkyl, -N(R5)CO-(C1-C7)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C7)-alkyl, Cyano, -CHO oder durch eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe substituiert sein können, gegebenenfalls gebunden über eine Alkylengruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl oder Piperidyl;
    R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder (C1-C7)-Alkyl ist;
    X -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)O- oder -N(R5)(CH2)m- ist;
    Y -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- oder -N(R5')- ist; und R5' C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder (C1-C7)-Alkyl ist;
    Z =N-, -CH= oder -C(Cl)= ist;
    n 0 bis 4 ist; und
    m 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze sind durch wertvolle therapeutische Eigenschaften gekennzeichnet. Es wurde überraschend herausgefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Antagonisten des Neurokinin 1-(NK-1, Substanz P)-Rezeptors sind. Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininfamilie von Peptiden gehört, wobei die letzteren aufgrund ihrer prompten kontraktilen Wirkung auf das extravaskuläre Glattmuskelgewebe so genannt werden. Der Rezeptor für Substanz P ist ein Mitglied der Überfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
  • Der Neuropeptidrezeptor für Substanz P (NK-1) ist in dem Säugernervensystem (insbesondere Hirn und Spinalganglia), dem Kreislaufsystem und peripheren Gewebe (insbesondere Duodenum und Jejunum) sehr verbreitet und in die Regulierung einer Vielzahl diverser biologischer Prozesse involviert.
  • Die zentralen und peripheren Wirkungen der Säuger-Tachykinin-Substanz P stehen mit zahlreichen Entzündungszuständen einschließlich Migräne, Rheumatoidarthritis, Asthma und entzündlichen Darmerkrankungen sowie der Vermittlung von Brechreiz und der Modulation von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wie der Parkinson-Krankheit (Neurosci. Res., 1996, 7, 187–214), Angst (Can. J. Phys., 1997, 75, 612–621) und Depression (Science, 1998, 281, 1640–1645) in Verbindung.
  • Ein Nachweis für die Nützlichkeit von Tachykininrezeptorantagonisten bei Schmerz, Kopfschmerz, insbesondere Migräne, der Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Milderung von Morphinentzug, kardiovaskulären Veränderungen, Ödemen, wie Ödemen aufgrund von Verbrennungen, chronischen Entzündungskrankheiten wie Rheumatoidarthritis, Asthma/Bronchialhyperreaktivität und anderen Atemwegserkrankungen einschließlich allergischer Rhinitis, Entzündungskrankheiten des Darms, einschließlich Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit, Augenverletzungen und Augenentzündungskrankheiten ist in „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23–93, 1993, dargelegt worden.
  • Ferner sind Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung zahlreicher physiologischer Erkrankungen in Verbindung mit einem Überschuß oder Ungleichgewicht von Tachykinin, insbesondere Substanz P, entwickelt worden. Beispiele für Zustände, bei denen Substanz P beteiligt war, umfassen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Angst, Depression und Psychose (WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798).
  • Die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten sind ferner zur Behandlung der Bewegungskrankheit und zur Behandlung von induziertem Erbrechen nützlich.
  • Ferner wurde in The New England Journal of Medicine, Bd. 340, Nr. 3, 190–195, 1999 die Reduktion von Cisplatin-induzierter Emesis durch einen selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten beschrieben.
  • Ferner beschreibt US 5,972,938 ein Verfahren zur Behandlung einer psychoimmunologischen oder einer psychosomatischen Störung durch Verabreichen eines Tachykininrezeptors, wie den NK-1-Rezeptorantagonisten.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die Herstellung der obengenannten Verbindungen, Medikamente, die diese enthalten, und ihre Herstellung sowie die Verwendung der obengenannten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Erkrankungen, insbesondere von Erkrankungen und Störungen der Art, auf die zuvor oder bei der Herstellung der entsprechenden Medikamente Bezug genommen wurde.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Störungen des Zentralnervensystems oder Emesis, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von bestimmten depressiven Störungen durch die Verabreichung von NK-1-Rezeptorantagonisten, einschließen. Eine typische depressive Episode wurde als ein Zeitraum von mindestens zwei Wochen definiert, während dessen für den größten Teil des Tages und beinahe jeden Tag entweder deprimierte Stimmung oder der Verlust des Interesses oder der Freude an allen oder beinahe allen Aktivitäten auftritt.
  • Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, treffen ungeachtet dessen zu, ob die in Frage kommenden Ausdrücke allein oder in Kombination verwendet werden.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 7 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
  • Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet eine Gruppe, wobei die Alkylreste wie oben definiert sind, und die mittels eines Sauerstoffatoms angelagert ist.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Ausdruck „cyclisches tertiäres Amin" bezeichnet beispielsweise Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-thiomorpholin-4-yl oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl.
  • Der Ausdruck „5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe" bezeichnet beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl oder Piperidyl.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Beispielsweise sind Verbindungen bevorzugt, worin Y -C(O)- ist und R4 4-Methylpiperazinyl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    N-[2-Benzoyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)isobutyramid,
    4-Benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid und
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-benzoyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-nicotin amid.
  • Ferner sind Verbindungen bevorzugt, worin Y -O- ist und R4 Wasserstoff, Morpholinyl oder 4-Methylpiperazinyl ist. Beispiele solcher Verbindungen sind:
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-phenoxy-phenyl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-o-tolyloxy-phenyl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2,4-dichlor-phenoxy)-phenyl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-phenoxynicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-phenoxy)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-phenoxy)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-nicotinamid und
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyloxynicotinamid.
  • Ferner sind Verbindungen bevorzugt, worin Y -N(CH3)- ist und R4 Wasserstoff ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-propionamid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-acetamid und
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-acetamid.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch das unten beschriebene Verfahren, wobei das Verfahren
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00040001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00040002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00040003
      worin R1 bis R5, R, Y, Z und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
    • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00040004
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00040005
      um eine Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      zu erhalten, worin R1 bis R5, R, Z, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
    • c) Reduzieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00050002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00050003
      worin die Definitionen der Substituenten oben angegeben sind, oder
    • d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00050004
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00050005
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060001
      worin die Definitionen der Substituenten oben angegeben sind, oder
    • e) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00060002
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00060003
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060004
      worin die Definitionen der Substituenten oben angegeben sind, oder
    • f) Reduzieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00060005
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00070001
      worin die Definitionen der Substituenten oben angegeben sind, oder
    • g) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00070002
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00070003
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00070004
      worin die Definition der Substituenten oben angegeben ist, oder
    • h) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00070005
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00070006
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00080001
      worin die Definition der Substituenten oben angegeben ist, oder
    • i) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00080002
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00080003
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00080004
      worin die Definition der Substituenten oben angegeben ist, oder
    • j) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1 bis R5 oder R innerhalb der oben angegebenen Definitionen und wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umfaßt.
  • Gemäß der Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der Formel II, beispielsweise 3-Amino-4-benzoylpyridin, in einem Eisbad abgekühlt und eine Verbindung der Formel III, beispielsweise 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methylpropionylchlorid, in Gegenwart von DIPEA (N-Ethyldiisopropyl-amin) in Dichlormethan zugegeben, und dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Die gewünschte Verbindung der Formel I-1 wurde nach der Reinigung in guten Ausbeuten erhalten.
  • Verfahrensvariante b) beschreibt die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I-2. Die Umsetzung wird in üblicher Weise, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Toluol und Triethylamin, durchgeführt. Das Gemisch wird für etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
  • Gemäß Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der Formel I-2 zu einer Verbindung der Formel I-4 reduziert. Diese Reaktion wird mit einem Reduktionsmittel wie LiAlH4 oder BH3·THF in üblicher Weise durchgeführt.
  • Verfahrensvariante d) beschreibt die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel I-2. Diese Umsetzung wird durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel VI mit KHMDS (Kaliumhexamethyldisilazid) und anschließender Zugabe einer Verbindung der Formel VII durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Gemäß Verfahrensvariante e) wird eine Verbindung der Formel I-5 hergestellt. Diese Reaktion wird durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel VIII mit NaH und anschließender Zugabe einer Verbindung der Formel VII durchgeführt. Diese Reaktion wird in üblicher Weise durchgeführt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird in Verfahrensvariante f) beschrieben. Eine Verbindung der Formel I-1 wird zu einer Verbindung der Formel I-3 in üblicher Weise, beispielsweise mit LiAlH4 oder BH3·THF reduziert.
  • In der Verfahrensvariante g) wird eine Verbindung der Formel IX mit DCC (N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) und DMAP (4-N,N-Dimethylaminopyridin) aktiviert. Die anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel X ergibt eine Verbindung der Formel I-6.
  • Gemäß Variante h) wird eine Verbindung der Formel IX mit CDI (1,1'-Carbonyldiimidazol) aktiviert und die anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel V ergibt eine Verbindung der Formel I-2.
  • Die Verfahrensvariante i) beschreibt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I-1, wobei die Verbindung der Formel XII mit CDI aktiviert wird und die anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel I-13 ergibt.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur gemäß Verfahren erreicht, die an sich und einem Fachmann bekannt sind. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren wurden in Betracht gezogen. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele solcher Salze.
  • Die folgenden Schemen 1 bis 7 beschreiben die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ausführlicher. Die Ausgangsmaterialien der Formeln IX, X, XI, II, III, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XX, XXII, XXIV und XXV sind bekannte Verbindungen oder können gemäß in der Technik bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • In den Schemen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • DCC
    N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
    DMAP
    4-(N,N-Dimethylamino)pyridin
    CDI
    1,1'-Carbonyldiimidazol
    KHMDS
    Kaliumhexamethyldisilazid
    DIPEA
    N-Ethyldiisopropyl-amin
    PivCl
    Pivaloylchlorid
  • Schema 1
    Figure 00100001
  • Die Substituenten sind oben angegeben.
  • Schema 2
    Figure 00100002
  • Die Substituenten sind oben angegeben.
  • Schema 3
    Figure 00110001
  • Die Definition der Substituenten ist oben angegeben.
  • Schema 4
    Figure 00110002
  • Die Definition der Substituenten ist oben angegeben.
  • Schema 5
    Figure 00120001
  • Die Definition der Substituenten ist oben angegeben.
  • Schema 6
    Figure 00130001
  • Die Definition der Substituenten ist oben angegeben.
  • Schema 7
    Figure 00140001
  • R, R1, R2, R3 und R5 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
  • Wie zuvor erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde herausgefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Antagonisten des Neurokinin 1-(NK-1, Substanz P)-Rezeptors sind.
  • Die Verbindungen wurden gemäß den hierin nachfolgend angegebenen Tests untersucht.
  • Die Affinität der Testverbindungen für den NK-1-Rezeptor wurde an menschlichen NK-1-Rezeptoren in CHO-Zellen bewertet, die mit dem menschlichen NK-1-Rezeptor infiziert (unter Verwendung des Semliki-Virus-Expressionssystems) und radioaktiv mit [3H]-Substanz P markiert (Endkonzentration 0,6 nM) waren. Bindungsassays wurden in HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4), enthaltend BSA (0,04 %), Leupeptin (8 mg/ml), MnCl2 (3 mM) und Phosphoramidon (2 mM), durchgeführt. Die Bindungsassays bestanden aus 250 ml Membransuspension (1,25 × 105 Zellen/Probenröhrchen), 0,125 ml Puffer des Verdrängungsmittels und 125 ml [3H]-Substanz P. Verschiebungskurven wurden mit mindestens sieben Konzentrationen der Verbindung bestimmt. Die Probenröhrchen wurden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Röhrcheninhalte unter Vakuum durch GF/C-Filter, die für 60 min mit PEI (0,3 %) vorgetränkt waren, schnell filtriert und mit 2 × 2 ml HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4) gewaschen wurden. Die Radioaktivität, die auf den Filtern verblieb, wurde durch Szintillationszählung gemessen. Alle Assays wurden in dreifacher Ausfertigung in mindestens 2 separaten Experimenten durchgeführt.
  • Die Affinität für den NK-1-Rezeptor, angegeben als pKi, liegt für die bevorzugten Verbindungen in dem Bereich von 7,50–9,00. Beispiele für solche Verbindungen sind
    Figure 00150001
  • Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Medikamente, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägerstoffen für die Herstellung von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze usw. können als solche Trägerstoffe, z. B. für Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe für weiche Gelatinekapseln sind z. B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw.
  • Geeignete Trägerstoffe zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose usw.
  • Geeignete Trägerstoffe für Injektionslösungen sind z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle usw.
  • Geeignete Trägerstoffe für Zäpfchen sind z. B. natürlich oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole usw.
  • Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ferner noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird selbstverständlich an die individuellen Erfordernisse in jedem speziellen Fall angepaßt werden. Im allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosis von etwa l 0 bis 1000 mg pro Person einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignet sein, obwohl die obige Obergrenze auch erweitert werden kann, wenn notwendig.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung ohne sie einzuschränken. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
  • Beispiel 1
  • N-(4-Benzoyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-(4-Benzoyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid
  • Eine Lösung aus 397 mg (2 mmol) 3-Amino-4-benzoylpyridin und 517 mg (4 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 8 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung aus 765 mg (2,4 mmol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in 8 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde über Nacht gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 235 mg (24 %) der Titelverbindung als orangefarbenes Öl erhalten wurden. MS m/e (%): 481,3 (M+H+, 100).
  • b) N-(2-Benzoyl-4-chlor-phenyl)-2-(3 5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methylisobutyramid
  • Zu einer Lösung aus 96 mg (0,2 mmol) N-(4-Benzoyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-isobutyramid in 1,2 ml Dimethylformamid wurden 0,22 ml einer 1M Kaliumhexamethyldisilazidlösung bei 0°C zugegeben. Nach 30 min wurden 57 mg Methyliodid (0,4 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, Wasser und Dichlormethan wurden zu dem Rest zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 12 mg (12 %) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
    MS m/e (%): 495,2 (M+H+, 100).
  • Beispiel 2
  • N-(2-Benzoyl-4-chlor-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methylisoburyramid
  • a) N-(2-Benzoyl-4-chlor-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid
  • Zu einer Lösung aus 233 mg (1 mmol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 2 ml 1,2-Dichlorethan wurden 360 mg (1,2 mmol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C für 1 h geschüttelt. Dicyclohexylcarbodiimid (194 mg, 1,2 mmol) wurde zugegeben und das Schütteln wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der erhaltene Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wodurch 298 mg (58 %) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
    MS m/e (%): 514,2 (M+H+, 100)
  • b) N-(2-Benzoyl-4-chlor-phenyl)-2-(3 5-bis-trifluormethylphenyl)-N-methylisobutyramid
  • Zu einer Lösung aus 154 mg (0,3 mmol) N-(2-Benzoyl-4-chlor-phenyl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-isobutyramid in l ml Dimethylformamid wurden 26 mg (0,6 mmol) Natriumhydrid (55%ige Suspension in Mineralöl) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 85 mg Methyliodid (0,6 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 51 mg (32 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Smp. 89–91°C.
    MS m/e (%): 528,1 (M+H+, 100).
  • Beispiel 3
  • N-(2-Benzoyl-5-chlor-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methylisobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Amino-4-chlorbenzophenon anstelle von 2-Amino-5-chlorbenzophenon in vergleichbaren Ausbeuten als gelbes Öl erhalten. MS m/e (%): 528,1 (M+H+, 100).
  • Beispiel 4
  • N-(2-Benzoyl-3-chlor-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methylisobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Amino-6-chlorbenzophenon anstelle von 2-Amino-5-chlorbenzophenon in vergleichbaren Ausbeuten als gelbliches Öl erhalten.
    MS m/e (%): 528,1 (M+H+, 100).
  • Beispiel 5
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(3-chlor-benzoyl)-phenyl]-N-methylisobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-(3-Chlorbenzoyl)-anilin anstelle von 2-Amino-5-chlorbenzophenon in vergleichbaren Ausbeuten als gelbes Öl erhalten.
    MS m/e (%): 528,1 (M+H+, 100).
  • Beispiel 6
  • N-(2-Benzoyl-6-methoxy-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methylisobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzoyl-4-chlor-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Amino-3-methoxybenzophenon anstelle von 2-Amino-5-chlorbenzophenon in vergleichbaren Ausbeuten als gelbes Öl erhalten.
    MS m/e (%): 523,5 (M+H+, 100).
  • Beispiel 7
  • N-(2-Benzoyl-4-methoxy-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methylisobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Amino-5-methoxybenzophenon anstelle von 2-Amino-5-chlorbenzophenon in vergleichbaren Ausbeuten als gelbes Öl erhalten.
    MS m/e (%): 523,5 (M+H+, 100).
  • Beispiel 8
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-chlor-2-(2-chlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-N-methyl-propionamid
  • Zu einer Lösung aus 142 mg (0,5 mmol) 1-Chlor-4-methylamino-3-(2-chlorphenylsulfanyl)-benzol in 2 ml 1,2-Dichlorethan wurden 172 mg (0,6 mmol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure zugegeben und das Reak tionsgemisch wurde bei 80°C für 1 h geschüttelt. Dicyclohexylcarbodiimid (97 mg, 0,6 mmol) wurde zugegeben und das Schütteln wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der erhaltene Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wodurch 56 mg (20 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
    MS m/e (%): 551,9 (M+H+, 100), 553,9 (M+H+, 90).
  • Beispiel 9
  • (RS)-N-(2-Benzoyl-4-chlor-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methylpropionamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-N-[4-chlor-2-(2-chlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-N-methyl-propionamid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon anstelle von 1-Chlor-4-methylamino-3-(2-chlorphenylsulfanyl)-benzol in vergleichbaren Ausbeuten als gelbes Öl erhalten.
    MS m/e (%): 514,2 (M+H+, 100).
  • Beispiel 10
  • N-[2-Benzoyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid-Hydrochlorid (1 : 1)
  • a) 2,2-Dimethyl-N-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-propionamid
  • Eine Lösung aus 5,58 g (29 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methylpiperazin und 3,77 g (29 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad abgekühlt und 3,518 g (29 mmol) Pivaloylchlorid wurden tropfenweise zugegeben. Die Suspension wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (30 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurden zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Phase wurde erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Waschen mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (4 : 1) ergab 6,69 g (83 %) einer weißen kristallinen Verbindung.
    MS m/e (%): 276,3 (M+H+, 100).
  • b) N-[2-Benzoyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-2,2-dimethyl-propionamid
  • Eine Lösung aus 1,375 g (5 mmol) 2,2-Dimethyl-N-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]propionamid wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf –70°C abgekühlt. Unter Argon wurden 7,8 ml (12,5 mmol) einer 1,6 M n-Butyllithiumlösung in Hexan langsam bei dieser Temperatur zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf –70°C abgekühlt und eine Lösung aus 1,234 g N-Methoxy-N-methylbenzamid (7,2 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde langsam bei –70°C zugegeben. Nach 10 min wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde fortgesetzt. Wasser (50 ml) wurde zum Quenchen der Reaktion zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (dreimal 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, welches durch Flashchromatographie mit Dichlormethan/Methanol gereinigt wurde, wodurch 315 mg (17 %) des Produktes als hellorangefarbener Feststoff erhalten wurden.
    MS m/e (%): 380,4 (M+H+, 100).
  • c) [2-Amino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-phenyl-methanon
  • Eine Lösung aus 0,3 g (0,8 mmol) N-[2-Benzoyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-2,2-dimethyl-propionamid in 10 ml 3 N wässeriger Salzsäure wurde für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert, die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 245 mg (quantitativ) des Produktes als hellgelbes Öl erhalten wurden. MS m/e (%): 296,4 (M+H+, 100).
  • d) N-[2-Benzoyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung aus 200 mg (0,68 mmol) [2-Amino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-phenylmethanon und 219 mg (1,69 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 5 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung aus 319 mg (1,0 mmol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in 2 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde für 3 Stunden gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässerige Phase wurde erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wodurch 50 mg eines Öls erhalten wurden. Der Rest wurde in 2 ml Ethylacetat gelöst und 0,018 ml einer 4,75 N Salzsäurelösung in Ethanol wurden zugegeben. Nach der Zugabe von 1 ml Diethylether wurde die Suspension für 15 min gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 24 mg (6 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS m/e (%): 578,1 (M+H+, 100).
  • Beispiel 11
  • 4-Benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid-Hydrochlorid (1 : 1)
  • a) 2-Chlor-5-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridin-Hydrochlorid
  • Zu 10 g (63,47 mmol) 2-Chlorpyridin-5-carbonsäure wurden 60 g (507 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt. Ein Überschuß Thionylchlorid wurde abdestilliert, Ether (50 ml) wurde zugegeben und eingedampft, um die Thionylchloridspuren zu entfernen. Der Rest wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise zu einer Lösung aus 11,88 g (0,133 mmol) 2-Amino-2-methylpropanol in 30 ml Dichlormethan bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 30 ml Wasser wurden zugegeben. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Phase wurde erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch eine ölige Flüssigkeit erhalten wurde. Zu dem Rest wurden 22,6 g (190 mmol) Thionylchlorid bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde für 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, das Gemisch wurde für weitere 30 min gerührt und die Kristalle wurden mit Ethylacetat und Ether gewaschen, wodurch 14 g (89 %) eines weißen Feststoffes erhalten wurden.
    MS m/e (%): 210 (M+H+, 10).
  • b) 1-[5-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-4-methyl-piperazin
  • 2-Chlor-5-(4,4-dmethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridin-Hydrochlorid wurde in seine freie Base umgewandelt, indem 8,0 g (32 mmol) in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst wurden und die Base in Dichlormethan extrahiert wurde. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest wurde in Toluol gelöst. Nach der Zugabe von 11,35 g (113 mmol) N-Methylpiperazin wurde das Gemisch unter Rückfluß für 36 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (50 ml) und Ethylacetat (150 ml) zugegeben und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 1 N Salzsäure extrahiert, die saure wässerige Schicht wurde mit 28%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rest wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wodurch 6,0 g (67 %) einer weißen kristallinen Verbindung erhalten wurden.
    MS m/e (%): 274,1 (M+H+, 100).
  • c) [5-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-phenyl-methanon
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (0,932 g, 6,6 mmol) wurde in einen Dreihalskolben gegeben. Unter Argon wurden 10 ml Hexan zugegeben, die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und n-Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexan) wurde langsam zugegeben. Nach dem Rühren der gelben Suspension für 10 min bei 0°C wurde N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (767 mg, 6,6 mmol) zugegeben. Dieses Gemisch wurde tropfenweise zu einer Suspension aus 1,65 g (6 mmol) 1-[5-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-4-methyl-piperazin in 20 ml Hexan bei –78°C zugegeben. Nach dem Rühren der gelben Lösung für 30 min bei dieser Temperatur und für 45 min bei 0°C wurde eine Lösung aus 1,19 g N-Methoxy-N-methylbenzamid (7,2 mmol) in 2 ml Hexan/2 ml Tetrahydrofuran langsam bei 0°C zugegeben. Nach 30 min wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, welches durch Flashchromatographie mit Dichlormethan/Methanol gereinigt wurde, wodurch 1,16 g (51 %) des Produktes als gelber Feststoff erhalten wurden.
    MS m/e (%): 379,5 (M+H+, 100).
  • d) 4-Benzoyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinsäure-2-amino-2-methyl-propylester
  • Zu einer Lösung aus 1,13 g (3 mmol) [5-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-phenyl-methanon in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 3 ml einer 2 N wässerigen Salzsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für 18 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, um den pH auf 11 einzustellen, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wodurch 1,18 g (quantitativ) des Produktes als gelbes Öl erhalten wurden.
    MS m/e (%): 481,4 (M+H+, 100).
  • e) 4-Benzoyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-nicotinsäure
  • Zu einer Lösung aus 1,15 g (2,9 mmol) 4-Benzoyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinsäure-2-amino-2-methyl-propylester in 20 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 367 mg (3,05 mmol) Pivaloylchlorid bei 0°C zugegeben. Nach dem Rühren der hellgelben Suspension bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde wurde 1 M wässeri ge Salzsäure zugegeben. Ein Überschuß Pivaloylchlorid wurde mit Dichlormethan extrahiert, die wässerige Schicht wurde mit 28%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rest wurde in Methanol gelöst, 1 M wässerige Natriumhydroxidlösung wurde langsam bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 65°C erhitzt. Methanol wurde eingedampft und die wässerige Schicht wurde auf pH 5 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch das mit Natriumchlorid kontaminierte Produkt erhalten wurde, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 4-Benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Ein Gemisch aus 4-Benzoyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinsäure (1,5 mmol) aus dem letzten Schritt und 3 ml Thionylchlorid wurden auf 110°C für 1 Stunde erhitzt. Ein Überschuß Thionylchlorid wurde eingedampft, das erhaltene braune Öl wurde erneut in Ether gelöst und wieder eingedampft, um Spuren von Thionylchlorid zu entfernen. Der Rest wurde in 2 ml Aceton gelöst und 1,16 g (4,5 mmol) (3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-amin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, Dichlormethan und Wasser wurden zugegeben und die wässerige Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung (28%ig) alkalisch gemacht. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 202 mg eines Öls erhalten wurden. Diese Verbindung wurde in 5 ml Diethylether gelöst und 0,075 ml einer 4,75 N Salzsäurelösung in Ethanol wurden zugegeben. Nach dem Rühren für 15 min wurde die Suspension zur Trockne eingedampft, erneut in 10 ml Diethylether suspendiert, filtriert und getrocknet, wodurch 190 mg (21 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. Smp. 105°C, (Zers.).
    MS m/e (%): 565,2 (M+H+, 100).
  • Beispiel 12
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-benzoyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-nicotinamid-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von 4-Benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid-Hydrochlorid (1 : 1) beschrieben sind, unter Verwendung von N-Methoxy-N-methyl-2-chlor-benzamid anstelle von N-Methoxy-N-methylbenzamid in Schritt c) in vergleichbaren Ausbeuten als weiße Kristalle erhalten. Smp. 145°C, (Zers.).
    MS m/e (%): 599,1 (M+H+, 100).
  • Beispiel 13
  • 2-Phenoxy-benzoesäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzylester
  • Zu einer Lösung aus 118 mg (0,55 mmol) 2-Phenoxybenzoesäure und 122 mg (0,50 mmol) 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylalkohol in 1,5 ml Dichlormethan wurde bei 0°C eine Lösung aus 124 mg (0,60 mmol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und 7 mg (0,06 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 1 ml Dichlormethan zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ent fernt und der Rest erneut in Diethylether gelöst, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 70 mg (32 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
    MS m/e (%): 440 (M+, 51), 347 (39), 227 (36), 197 (100).
  • Referenzbeispiel 14
  • 2-Benzyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 255 mg (1,2 mmol) 2-Benzylbenzoesäure in 1,5 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 195 mg (1,2 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Nach dem Rühren für 2,5 h bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus 243 mg (1,0 mmol) 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin in 0,5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 210 mg (49 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
    MS m/e (%): 438 (M+H+, 100).
  • Referenzbeispiel 15
  • 2-Benzyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 100 mg (0,23 mmol) 2-Benzyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-benzamid in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei 0°C 50 mg (0,25 mmol) Kaliumhexamethyldisilazid zugegeben. Das Rühren wurde für 1 h bei dieser Temperatur fortgesetzt und 0,016 ml (0,25 mmol) Methyliodid wurden zugegeben. Nach dem Rühren für 3 h bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 90 mg (87 %) der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
    MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
  • Beispiel 16
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-2-(methyl-phenyl-amino)-benzamid
  • a) N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-2-phenylamino-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, das oben für die Herstellung von 2-Benzyl-N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-benzamid beschrieben ist, in vergleichbaren Ausbeuten als weiße Kristalle erhalten.
    MS m/e (%): 477 (M+K+, 24), 461 (M+Na+, 40), 439 (M+H+, 100).
  • b) 2-Benzyl-N-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, das oben für die Herstellung von 2-Benzyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-benzamid beschrieben ist, in vergleichbaren Ausbeuten als farbloses Öl erhalten.
    MS m/e (%): 505 (M+K+, 12), 489 (M+Na+, 19), 467 (M+H+, 100).
  • Beispiel 17
  • N-(2-Benzolsulfonyl-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutryamid
  • a) N-(2-Benzolsulfonyl-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid
  • Eine Lösung aus 233 mg (1,0 mmol) 2-Aminophenylphenylsulfon und 0,25 ml (1,5 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 2 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung aus 350 mg (1,1 mmol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in 1 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, eingedampft und der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 490 mg (95 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
    MS m/e (%): 533 (M+NH4 +, 60), 516 (M+H+, 100).
  • b) N-(2-Benzolsulfonyl-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, das oben für die Herstellung von 2-Benzyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-benzamid beschrieben ist, in vergleichbaren Ausbeuten als farbloses Öl erhalten.
    MS m/e (%): 552 (M+Na+, 40), 530 (M+H+, 100).
  • Beispiel 18
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-phenoxy-phenyl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzolsulfonylphenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Phenoxyanilin anstelle von 2-Aminophenylphenylsulfon in vergleichbaren Ausbeuten als farbloses Öl erhalten.
    MS m/e (%): 482 (M+H+, 100).
  • Referenzbeispiel 19
  • N-(2-Benzyl-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzolsulfonylphenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Benzylanilin anstelle von 2-Aminophenylphenylsulfon in vergleichbaren Ausbeuten als farbloses Öl erhalten.
    MS m/e (%): 480 (M+H+, 100).
  • Beispiel 20
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-o-tolyloxy-phenyl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzolsulfonylphenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-(o-Tolyloxy)anilin anstelle von 2-Aminophenylphenylsulfon in vergleichbaren Ausbeuten als hellgelbe Kristalle erhalten.
    MS m/e (%): 496 (M+H+, 100).
  • Beispiel 21
  • N-(2-Benzoyl-phenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzolsulfonylphenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Aminobenzophenon anstelle von 2-Aminophenylphenylsulfon in vergleichbaren Ausbeuten als hellgelbes Öl erhalten.
    MS m/e (%): 516 (M+Na+, 55), 494 (M+H+, 100).
  • Beispiel 22
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2,4-dichlor-phenoxy)-phenyl]-N-methylisobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzolsulfonylphenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-(2,4-Dichlorphenoxy)anilin anstelle von 2-Aminophenylphenylsulfon in vergleichbaren Ausbeuten als farbloser Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 549 (M+, 4), 530 (21), 388 (100).
  • Beispiel 23
  • 2-3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(2-Benzolsulfonylphenyl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Aminophenylphenylsulfid anstelle von 2-Aminophenylphenylsulfon in vergleichbaren Ausbeuten als hellgelbes Öl erhalten. Schritt b) wurde nicht durchgeführt.
    MS m/e (%): 484 (M+H+, 100).
  • Beispiel 24
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-propionamid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2-phenylamino-phenyl)-acetamid
  • Zu einer Lösung aus 545 mg (2,0 mmol) 3,5-Bis(trifluormethyl)phenylessigsäure in 2 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 325 mg (2,0 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Nach dem Rühren für 2,5 h bei Raumtemperatur wurden 305 mg (1,66 mmol) 2-Aminodiphenylamin zugegeben und das Rühren wurde für 8 h bei 60°C fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 480 mg (66 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
    MS m/e (%): 439 (M+H+, 35), 142 (100).
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-propionamid
  • Zu einer Lösung aus 389 mg (0,89 mmol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2-phenylamino-phenyl)-acetamid in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei 0°C 560 mg (2,66 mmol) Kaliumhexamethyldisilazid zugege ben. Das Rühren wurde für 1 h bei dieser Temperatur fortgesetzt und 510 mg (2,66 mmol) Methyliodid wurden zugegeben. Nach dem Rühren für 3 h bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 110 mg (25 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
    MS m/e (%): 480 (M+, 76), 239 (100).
  • Beispiel 25
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-isobutyramid
  • Zu einer Lösung aus 52 mg (0,11 mmol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-propionamid in 0,5 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei 0°C 32 mg (0,16 mmol) Kaliumhexamethyldisilazid zugegeben. Das Rühren wurde für 1 h bei dieser Temperatur fortgesetzt und 30 mg (0,16 mmol) Methyliodid wurden zugegeben. Nach dem Rühren für 3 h bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 54 mg (quantitativ) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
    MS m/e (%): 494 (M+, 87), 195 (100).
  • Beispiel 26
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-acetamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, das oben für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-propionamid beschrieben ist, unter Verwendung von N-Methyl-N-phenylbenzol-1,2-diamin anstelle von 2-Aminodiphenylamin in vergleichbaren Ausbeuten als weiße Kristalle erhalten. Schritt b) wurde nicht durchgeführt.
    MS m/e (%): 453 (M+H+, 100).
  • Beispiel 27
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methylphenyl-amino)-phenyl]-acetamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, das oben für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-propionamid beschrieben ist, unter Verwendung von N,N'-Dimethyl-N-phenyl-benzol-1,2-diamin anstelle von 2-Aminodiphenylamin in vergleichbaren Ausbeuten als farbloses Öl erhalten. Schritt b) wurde nicht durchgeführt.
    MS m/e (%): 467 (M+H+, 100).
  • Beispiel 28
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-phenoxy-nicotinamid
  • a) 6-Chlor-4-phenoxy-nicotinsäureethylester
  • Zu einer Lösung aus 196 mg (ca. 4 mmol) Natriumhydriddispersion in Mineralöl (ca. 50 %) in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung aus 385 mg (4,09 mmol) Phenol in 10 ml N,N-Dimethylformamid tropfenweise bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben. Nach 15 min wurde diese Lösung langsam mittels Kanüle zu einer Lösung aus 4,6-Dichlor-nicotinsäureethylester in 20 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion mit 20 ml Wasser gequencht. Das Gemisch wurde mit 3 50-ml-Teilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Nach dem Trocknen in hohem Vakuum bei 50°C und Flashsäulenchromatographie wurden 800 mg (70,4 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Als ein Nebenprodukt wurden ferner 130 mg (11,4 %) 4-Chlor-6-phenoxy-nicotinsäureethylester isoliert.
    MS m/e (%j: 277 (M+, 81), 232 ([M-OEt]+, 100).
  • b) 6-Morpholin-4-yl-4-phenoxy-nicotinsäureethylester
  • Eine Lösung aus 130 mg (0,468 mmol) 6-Chlor-4-phenoxy-nicotinsäureethylester, 0,040 ml (0,47 mmol) Morpholin und 0,065 ml (0,47 mmol) Triethylamin in 7 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rückfluß für 40 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 66 mg (43 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    MS m/e (%): 329 (M+H+, 100).
  • c) 6-Morpholin-4-yl-4-phenoxy-nicotinsäure
  • Ein Gemisch aus 66 mg (0,20 mmol) 6-Morpholin-4-yl-4-phenoxy-nicotinsäureethylester, 2 ml Methanol und 2 ml einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit tert-Butyl-methyl-ether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde auf pH 4–5 mit konzentrierter Salzsäurelösung angesäuert und mit 3 Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Konzentration ergab 46 mg (77 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    MS m/e (%): 301 (M+H+, 100).
  • d) N-(3,5-Bis-trifluormethyl)-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-phenoxynicotinamid
  • Ein Gemisch aus 46 mg (0,15 mmol) 6-Morpholin-4-yl-4-phenoxy-nicotinsäure, 43 mg (0,17 mmol) (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamin, 32 mg (0,17 mmol) 1-(3-Diaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid und einer katalytischen Menge 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 3 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, auf pH 6 mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 68 mg (83 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    MS m/e (%): 540 (M+H+, 100).
  • Beispiel 29
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-phenoxy)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-nicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-phenoxy-nicotinamid (Beispiel 28) beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Chlorphenol anstelle von Phenol in Schritt a) in vergleichbaren Ausbeuten als weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 574 (M+H+, 100).
  • Beispiel 30
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-phenoxy)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-phenoxy-nicotinamid (Beispiel 28) beschrieben sind, unter Verwendung von 2-Chlorphenol anstelle von Phenol in Schritt a) und 1-Methylpiperazin anstelle von Morpholin in Schritt b) in vergleichbaren Ausbeuten als weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 587 (M+H+, 100).
  • Beispiel 31
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyloxy-nicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren, die oben für die Herstellung von N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-phenoxy-nicotinamid (Beispiel 28) beschrieben sind, unter Verwendung von o-Cresol anstelle von Phenol in Schritt a) in vergleichbaren Ausbeuten als weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
  • Beispiel A
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden auf übliche Weise herstellt:
    mg/Tablette
    Wirksubstanz 5
    Laktose 45
    Maisstärke 15
    mikrokristalline Cellulose 34
    Magnesiumstearat 1
    Tablettengewicht: 100
  • Beispiel B
  • Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirksubstanz 10
    Laktose 155
    Maisstärke 30
    Talk 5
    Kapselfüllgewicht: 200
  • Die Wirksubstanz, Laktose und Maisstärke werden zuerst in einem Mischer und dann in einem Zerkleinerungsapparat gemischt. Das Gemisch wird zurück in den Mischer geführt, der Talk wird zugegeben und gründlich gemischt. Das Gemisch wird maschinell in harte Gelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel C
  • Zäpfchen der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Zäpfchen
    Wirksubstanz 15
    Zäpfchenmasse 1285
    Gesamt 1300
  • Die Zäpfchenmasse wird in einem Glas- oder Stahlbehälter geschmolzen, gründlich gemischt und auf 45°C abgekühlt. Daraufhin wird die feine pulverige Wirksubstanz zugegeben und gerührt, bis sie vollständig dispergiert ist. Das Gemisch wird in Zäpfchenformen geeigneter Größe gegossen, zum Abkühlen stehen gelassen, die Zäpfchen werden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (11)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00290001
    worin R Wasserstoff, (C1-C7)-Alkyl, (C1-C7)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ist; R1 Wasserstoff oder Halogen ist, mit der Maßgabe, daß R1 in 4-Stellung nicht Brom oder Iod ist; oder R und R1 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können; R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C7)-Alkoxy oder Cyano ist, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Wasserstoff ist, wenn X -C(O)O- ist; R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C7)-Alkyl ist oder eine Cycloalkylgruppe bildet; R4 Wasserstoff, Halogen, (C1-C7)-Alkyl, (C1-C7)-Alkoxy, -N(R5)2, -N(R5)S(O)2-(C1-C7)-Alkyl, -N(R5)C(O)R5 oder ein cyclisches tertiäres Amin ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-thiomorpholin-4-yl oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl, die unsubstituiert oder durch Hydroxy, (C1-C7)-Alkyl, -N(R5)CO-(C1-C7)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C7)-alkyl, Cyano, -CHO oder durch eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe substituiert sein können, gegebenenfalls gebunden über eine Alkylengruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl oder Piperidyl; R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder (C1-C7)-Alkyl ist; X -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)O- oder -N(R5)(CH2)m- ist; Y -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- oder -N(R5')- ist; und R5' C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder (C1-C7)-Alkyl ist; Z =N-, -CH= oder -C(Cl)= ist; n 0 bis 4 ist; und m 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y -C(O)- ist und R4 4-Methylpiperazinyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, die N-[2-Benzoyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)isobutyramid, 4-Benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid und N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-benzoyl)-N-methyl-6-(4-methypiperazin-1-yl)-nicotinamid ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y -O- ist und R4 Wasserstoff, 4-Methylpiperazinyl oder Morpholinyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, die 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-phenoxy-phenyl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-o-tolyloxy-phenyl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2,4-dichlor-phenoxy)-phenyl]-N-methyl-isobutyramid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-phenoxynicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-phenoxy)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-phenoxy)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-nicotinamid und N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyloxynicotinamid ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y -N(CH3)- ist und R4 Wasserstoff ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, die 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-propionamid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-acetamid und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(methyl-phenyl-amino)-phenyl]-acetamid ist.
  8. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe.
  9. Medikament nach Anspruch 8 zur Behandlung von Krankheiten, die mit den NK-1-Rezeptorantagonisten in Verbindung stehen.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, umfassend a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00300001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00300002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    worin R1 bis R5, R, Y, Z und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00310002
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00310003
    um eine Verbindung der Formel
    Figure 00310004
    zu erhalten, worin R1 bis R5, R, Z, Y und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder c) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00310005
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00320001
    worin die Definitionen der Substituenten in Anspruch 1 angegeben sind, oder d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00320002
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00320003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00320004
    worin die Definitionen der Substituenten in Anspruch 1 angegeben sind, oder e) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00320005
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00330001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00330002
    worin die Definitionen der Substituenten in Anspruch 1 angegeben sind, oder f) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00330003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00330004
    worin die Definitionen der Substituenten in Anspruch 1 angegeben sind, oder g) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00330005
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00340001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00340002
    worin die Definition der Substituenten in Anspruch 1 angegeben ist, oder h) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00340003
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00340004
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00340005
    worin die Definitionen der Substituenten in Anspruch 1 angegeben sind, oder i) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00340006
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00350001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00350002
    worin die Definitionen der Substituenten in Anspruch 1 angegeben sind, oder j) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1 bis R5 oder R innerhalb der oben angegebenen Definitionen und wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel Inach den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments, enthaltend eine Verbindung der Formel I, zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem NK-1-Rezeptor in Verbindung stehen.
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