TWI280239B - Process for preparation of pyridine derivatives - Google Patents

Process for preparation of pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
TWI280239B
TWI280239B TW093120669A TW93120669A TWI280239B TW I280239 B TWI280239 B TW I280239B TW 093120669 A TW093120669 A TW 093120669A TW 93120669 A TW93120669 A TW 93120669A TW I280239 B TWI280239 B TW I280239B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
formula
group
compound
alkyl
Prior art date
Application number
TW093120669A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200524872A (en
Inventor
Wolfgang Goehring
Peter John Harrington
Lewis M Hodges
David A Johnston
Goesta Rimmler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200524872A publication Critical patent/TW200524872A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI280239B publication Critical patent/TWI280239B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1280239 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種製備下列通式化合物之方法： D1·
其中 R1及R1獨立為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、氰基 或烷胺基； R、_N(R3)2、_N(R3)(CH2)n〇H、_N(R3)s(〇)2-低碳烷基、 -N(R3)S(0)2-苯基、_N=CH_N(R3)2、_N(R3)c(〇)R3或下式之 環狀三級胺：
或下式基
/(CH2)nN(R3) — R3彼此獨立為氫、C3_6環烷基、苄基或低碳烷基； R4為氫、羥基、低碳烷基、-(CH2)nCOO-低碳烷基、 -N(R3)CO-低碳烷基、羥基·低碳烷基、氰基、 -(CH2)nO(CH2)n〇H、-CHO或5-或6-員雜環基，其視情況經 伸烷基鍵結。 94027.doc -7- 1280239 式i化合物為製造下式之具治療活性化合物之有用中間 產物： D1’
其中 R1及R1獨立為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、氰基 或烷胺基； r2為-N(r3)2、_N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(0)2-低碳烷基、 -N(R3)S(0)2_苯基、_N=CH_N(R3)2、_n(r3)c(〇)r3或下式之 環狀三級胺：
或下式基
/(CH2)nN(R3) — R彼此獨立為氫、C3_6環烷基、苄基或低碳烷基； R4為氫、經基、低碳烷基、_(CH2)nC〇〇-低碳烷基、 -N(R )CO-低碳烷基、羥基·低碳烷基、氰基、 -(CH2)n0(CH2)n0H、-CHO或5·或6_員雜環基，其視情況經 伸烷基鍵結； R及R5彼此獨立為氬、低碳烷基或與碳原子一起形成環 94027.doc 1280239 烧基； 鹵素、二氟甲基、低碳烷氧基或 R6及R6彼此獨立為氫 氰基；或 R及R可一起為-CH=CH_CH=CH·，其視情況經一或多個 選自低碳烧基或低碳烷氧基之取代基取代； X 為-C(0)N(R3)…(CH2)mO-、-(CH2)mN(R3)-、-N(R3)C(0)-或-N(R3)(CH2)m-; η為0 - 4，及 m為1或2。 式II化合物描述於EP-A-10351 15，如 N-(3,5-雙-三氟甲基-苄基曱基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基 -乙基）-胺基>4-鄰-甲苯基菸鹼醯胺； N-(3,5-雙-三氟曱基-苄基甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲 苯基菸鹼醯胺； N-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-N-甲基-6-硫嗎啉-4-基-4-鄰- 甲本基於驗酿胺； N-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-N-甲基-6-(1-氧代-1 λ 6-4-硫 嗎ρ林-4-基）-4-鄰-甲苯基於驗醯胺； N_(3,5-雙-三氟曱基-苄基）-6-(1，1-二氧代-1 λ 硫嗎啉 -4-基）-Ν_甲基-4-鄰-曱苯基菸鹼醯胺； Ν_(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-Ν-甲基-6-哌畊-1-基-4-鄰-甲 苯基菸鹼醯胺； Ν-(3,5-雙-三氟曱基-苄基）-6-[4-(2-羥基-乙基）-哌畊-卜 基]-Ν-曱基-4-鄰-曱苯基终驗龜胺； 94027.doc -9- 1280239 2-(3,5|三氟甲基-苯基）善[6#甲基十井+基）冬鄰 -甲苯基比咬-3_基]-N-甲基-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）善(6_嗎啉_4_基_4_鄰-甲苯基-吡啶-3-基）甲基-異丁醯胺； 2-(3,5_雙_三氟甲基-苯基）_N_[4_(4_氟_2_甲基-苯 基）-6-(4-曱基十井小基）·吼咬_3_基]|甲基_異丁酿胺，· 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_N_[M2_氯_苯基）_ w_ 基]-N-甲基-異丁醯胺； 2_(3,5·雙-三I甲基-苯基)-N-甲基*(4_鄰-甲苯基…定 -3-基）-異丁醯胺； 2_(3,5_雙·三氟甲基·苯基）_N•甲基1[6_(4鲁定_2_基_喊 畊-卜基）-4-鄰-甲苯基比啶_3_基]_異丁醯胺·， 2-(3,5-雙-二I甲基-苯基）_Ν_(6-嗎啉_4_基_4_鄰_甲苯基_ °比α定-3 -基）-異丁醯胺； 2·(3,5-雙-三I甲基-苯基）_Ν_[4你氣_苯基）冬二甲胺基- °比°定-3 -基]-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三I甲基-苯基）善甲基|(6十井+基_4_鄰- 甲苯基比啶-3_基）-異丁醯胺；及 2-(3,5_雙-三I甲基-苯基）-Ν-[6-(1山二氧代」λ 6_硫嗎 ,林_4·基）_4•鄰甲苯基_D比咬_3_基]_Ν_甲基-異丁醯胺。 式Π化合物為神經激肤KNK-i、物質ρ)受體之拮抗劑。 哺乳類速激肤物質P之中柩及末梢作用已與數種發炎病況 有關’包含偏頭痛、風濕性關節炎、氣喘及發炎性腸疾病 以及與催吐反射之調節作用及中樞神經系統（CNS)失調如 94027.doc -10- 1280239 帕金森氏疾病之調節作用有關 琢寺化合物可用於 治療疼痛、頭痛尤其是偏頭痛、阿茲海默氏疾病、多發性 硬化、嗎啡戒除之沖淡作用、心血管改變、水腫如由熱損 傷引起之水腫、慢性發炎疾病如風濕性關節炎、氣喘/支2 管過敏及其他呼吸道疾病包含過敏性鼻炎、腸之發炎疾病 包含結腸潰瘍及科隆氏（Crohn’s)疾病、目艮睛損傷及眼部發 炎疾病。再者，該化合物可用於治療述種生理失調，其包 含中樞神經系統失調如焦慮、抑鬱及精神病。該神經激肽 -1受體拮抗劑又可用於治療情緒疾病例如治療誘發之嘔吐 即用以降低順氯铵翻引起之喔吐。 本說明書中所用-般名詞使用下列定義，無論該相關名 詞是單獨或組合出現。 本文所用之，，低碳烷基”一詞代表含丨_7個碳原子之直鏈或 分支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 、土 弟一 丁基專。較佳之低碳烧基為含1 y個碳原子之 基。 ’、 低碳烷氧基” 一詞代表其中烷基如前述定義且經氧原子 鍵結之基。 鹵素一詞代表氯、碘、氟及溴。 %烷基”一詞代表含3-6個碳原子之飽和碳環基。 %狀二級胺’’一詞代表例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶 井1基、嗎p林-4-基、硫嗎p林-4-基、1 _氧代-硫嗎 林基或丨，1-二氧代-硫嗎啉-4-基。 、 雜衣基一柯代表例如ϋ比σ定基、u密Π定基、t?号二唾 94027.doc -11 - 1280239 基、三σ坐基、四唾基、p塞唾基、p塞吩基、咬喃基、ρ比喃基、 吼咯基、咪唑基、吡唑基、異嘧唑基、哌畊基或哌啶基。 式II化合物可依據例如ΕΡ-Α-1035 1 15所述般製備。 【先前技術】 已知（ΕΡ-Α-1035 1 15)式I之本化合物可例如藉下列反應圖 1所示之方法製備。 反應圖1
製備通式I之化合物之此方法為高產量但需要使用昂責 起始物之方法。再者，此方法中之主要步驟為藉格林納反 應以RiRi’C^HsMgCl對吡啶之取代反應。此反應之成功與否 端賴芳族環上之取代圖譜。在拉電子基會降低格林納試劑 之反應性之情況下，必須進行鈴木（Suzuki)型反應（铃木偶 合反應）。 基於該等問題，因此本發明提供一種製備式I化合物之方 94027.doc -12- 1280239 ^ A方& 有利於格林納試劑無法發揮作用或無法充分 揮作用之h況。此方法可用於合成其他ΝΚ1受體拮抗劑。 【發明内容】 依據本發明可藉由反應圖2所示之製備式ζ化合物之方法 而加以解決。 反應圖2
X
反應圖2中，取代基R1、R1·及R2之定義如前述。 下式之化合物：
νη2 可藉使2-氯乙醯胺與吡啶反應而以高產量獲得。該反應 描述於 A_R. Katritzky，Ν.Ε· Greskowiak及 J. Alvarez-Builla， J_C.S· Perkin I，1981，1 180-1 185。 下式化合物之製備： -13- 94027.doc 1280239
包含下列兩步驟： 步驟1) 3,3-二甲氧基丙腈（ΧΠ)與式XI化合物之溶液添加至甲醇 鈉之醇（如低碳烷醇、環烷基醇，較好為甲醇）中，維持内㈤ 低於30°C，較好低於20°C。該反應混合物在20-30°C間，較 好22-25°C間變化之溫度下攪拌5至20小時，較好1〇至12小 時。 步驟2) 接著在10-30°C間，較好15-25°C間之溫度下於反應混合 物中添加酸例如乙酸、ΗΘΟ4或HC1。所得混合物授拌5至180 分鐘，較好30至60分鐘後，以高產量獲得式ΧΙΙΙ化合物。 本發明之製備式I化合物之方法包括下列步驟： a)使下式化合物：
與下式化合物反應： 94027.doc -14- 1280239
形成下式化合物：
XlVa
H〇 N XIV 其中取代基之定義如前述。 步驟a)之更詳細描述如下： 步驟al) 該反應在有機溶劑如咖、_或醇類，較好醇類，最 好為曱醇中進行。該反應混合物以有機驗如三乙胺在約1〇 至50C，較好20至3(TC處理。該反應混合物攪拌〇 5至12小 時，較好2小時並真空濃縮。 步驟a2) 殘留物置入有機溶劑如二氯甲烷中，以（氯亞曱基）二甲 基銨氯化物（Vilsmeiers試劑）處理並加熱至30至60°C，較好 加熱至45 °C歷時0·5至5小時，較好1小時。為了克服種體揮 發物，混合物於真空中濃縮。 步驟a3) 94027.doc -15- 1280239 所得殘留物在無溶劑下或溶於高沸點溫度之溶劑中如二 甲苯、甲苯、二苯基醚中，加熱至150至24〇。(：，較好ho至 °c，最好180_190。〇歷時10至60分鐘，較好15分鐘，冷 卻至10至3(TC，較好2G_25t ’並溶於有機溶劑中且藉水萃 取純化。分離層。真空中蒸發有機相獲得下式之產物··
XlVa
b)使式XW/XWa之0H/=0官能基轉化成離去基p :
XV
其中P為鹵素或-0-S02CF3。 式XVI化合物與含離去基例如、MeI或 (F3CS〇2)2〇之試劑之反應，係在有機溶劑如二氣曱烷、三 氟曱基苯或氯苯中且在約40至8(rc，較好約5(rc之溫度進 行60至240分鐘，較好8〇分鐘。 C)以hr>r2取代式XVI之該離去基p，形成下式化合物： 94027.doc -16- 1280239
N XVI 其中R1、R1及R2如前述定義。 、DMSO、N-甲基吡咯亞
步驟c)較好在有機溶劑例如DMF 基氣苯'甲苯或其混合物中及在約⑼至丨”它，較好卯至12〇 C，最好112C之溫度進行1〇至24〇分鐘，較好加至^^分 釦，最好30至60分鐘。混合物經冷卻並以酸如硫酸、乙酸 或鹽酸處理。 d)使式XVI之該腈官能基水解，形成下式化合物：
步驟d)係在酸性介質中，例如f^sO4、HC1或乙酸中，含 或不含有機溶劑，在50至140°C，較好60至90°C，最好在70 °C之溫度進行1至8小時，較好2小時。 依據本發明較佳具體例’ R 1及R1彼此獨立為低碳烧基、 炫氧基、鹵素、氰基或燒胺基；P為鹵素且R2為下式之環狀 三級胺基： 94027.doc 1280239
其中R4如前述定義。 依據本發明較佳具體例，—獨立為氫、低碳貌 基、烧氧基、齒素、氰基或烧胺基；P為氯且R2為嗎琳-4-基、4-甲基-嗓基或Μ·二氧代硫嗎琳冰基。 依據本發明又較佳具體例’本方法可用於‘造6-經基·4_ 對-甲苯基j鹼醯胺、6_氧代_4务甲苯基^•二氣 -3-甲腈、4-(2_氯苯基）·6_氧代-…二氫__ 氯-苯基）·6·氧代定_3韻、M3.氰基^ = 乳代-Μ-二氫“比咬_3_甲腈、4_(4_氮基-苯基^ - 二氫比啶_3_f腈、4_(4-甲氧基苯基）心氧代」6一 36' 咬_3_甲腈、4·(3·甲氧基·苯基）_6•氧代」紅二氧1 -甲胺基-苯基）-6-氧代十甲腈、二4私 本基-1，6_二氫-口比咬_3_曱腊、【(6_氧代_4_苯基_1:代:4、 吼啶-3-基)-乙醯胺、6'氯_4♦甲苯基韻醯腈、嗎：氫-基-4-甲苯基韻醯腈、6_(4_甲基則小基^春甲^4-於驗醯腈、6-(U-二氧代]〜硫嗎琳叫緣 醯腈、6♦林*基·4，·甲苯基L胺、6·(4_甲^於驗 _1_基）冰鄰二苯ΐ柄醯胺及6仙·:氧代井 淋-4·基）_甲本基於驗酿胺。 力L嗎 【實施方式】 94027.doc -18- 1280239 本發明較佳具體例將藉下列實例1至14更詳細描述。 實例1 6-嗎啉-4-基_4_鄰_曱苯基_菸鹼醯胺 a) l-胺基甲醯基甲基^比啶嗡鹽氣化物 50.00克（524.01毫莫耳）2-氯乙醯胺懸浮於1〇〇毫升乙腈 中4、力41 ·45克（524.01耄莫耳）吼σ定且懸浮液在9〇。〇加熱 10小枯。懸浮液冷卻至22它，抽氣過濾並以1〇〇毫升己烷洗 滌。自乙醇再結晶後，獲得無色結晶之產物丨_胺基曱醯基 甲基“比。疋嗡鹽氯化物，m.p. 205.2。 H NMR (400 MHz, CDC13, ppm). 5.50 (s? 2H)? 7.72 (s? 1H)? 8.17-8.20 (m，2H)5 8.32 (s，1H)，8.64-8.78 (m，1H)，9.04 (d， 2H)。 b) 2-曱醯基鄰-甲苯基-丙烯腈 13.19克（lio.oo毫莫耳）3，3_二曱氧基丙腈及12.39克 (100.00毫莫耳）鄰·甲苯醛之溶液添加至23.4〇克（13〇 〇〇毫 莫耳）曱醇納之22.0毫升甲醇溶液中，内溫維持低於2〇°c。 該反應混合物在22-25°C攪拌隔夜並真空濃縮（旋轉蒸發器 在40°C及20毫巴）。在15_25°C添加100.00毫升HC1(25%)且所 得混合物攪拌60分鐘。抽氣過濾沉澱物，以30毫升曱醇（預 冷卻至-20°C)洗滌並真空乾燥，獲得16.14克黃色結晶之2-甲醯基-3-鄰-甲苯基-丙稀腈，m.p. 81.5°C。 H1 NMR (300 MHz5 DMSO, ppm). 2.51 (s3 1H)? 7.41-7.58 (m5 3H)，8.06(d，lH)，8.76(s，lH)，9.74(s，lH)〇MS(EI)·· m/e=171([M]30)，156 (100)，143 (23)，115 (46)。 94027.doc -19- 1280239 c)6-羥基-4-鄰苯基_菸鹼醯腈
1.726克（10.0毫莫耳）丨_胺基 β > 土 Τ ^暴甲基-吡啶嗡鹽氯化物 及1.712克（1〇·〇毫莫耳）2审护# Λ 〇 > )甲駄基_3-鄰_甲苯基-丙烯腈於 24.8晕升甲醇中，以1〇5克（1 兄1 υ·4^莫耳）三乙胺在20_30°C處 理。反應混合物擾拌2 w、Bi并古+ & ㈣件]%亚真空濃縮（旋轉蒸發器在40°C =〇毫巴）。殘留物置入50毫升二氯甲貌中，以2.56克（2〇.〇 笔莫耳）U亞甲基）二甲基錄氯化物（Vilsmeier試劑）處理並 c力”、、1 j、呀a 了移除所有揮發物，混合物真空濃縮 (旋轉蒸發器在45t及20毫巴）。殘留物加熱至18()_19(rc歷 時15^鐘，冷卻至20_25t：並分配於8〇〇毫升二氯甲烷及 80.0¾升水之中。分離層。有機相真空蒸發獲得137克非晶 型產物之6-羥基-4-鄰-甲苯基-菸鹼醯腈。
H NMR (400 MHz，CDC13, ppm). 2.30 (s，3H)，6.54 (s，1H)， 7.18 (d，1H)，7.28-7.38 (m，3H)，7.92 (s，1H)。NH?MS (ISP) : 211 ([M+H+]l〇〇)。 d)6-氣-4-鄰-甲苯基-菸鹼醯腈 2.5克（11.89毫莫耳）6-羥基-4-鄰-甲苯基·菸鹼醯腈、3.64 克（23.78毫莫耳）磷醯氯之ΐ〇·〇毫升二氯甲烷混合物在5〇°c 加熱80分鐘。混合物冷卻至20-25°C，倒入水中，使内溫維 持在20-30 °C之間，並藉添加80.0毫升二氯曱烧萃取。真空 蒸發有機相獲得2.9克粗產物6-氯-4-鄰-甲苯基_於驗醯腈， 其藉石夕膠層析純化（乙酸乙酯：己：(:完=4:1)，獲得2.4克，m.p. 112.4〇C。 H1 NMR (400 MHz，CDC13, ppm). 2.24 (s，3H)，7.16 (s，1H)， 94027.doc -20- 1280239 7.30-7.41 (m 4H)，8.74 (s，1H)。MS (ISP): 229 ([M+H+] 100) 〇 e) 6-嗎琳-4-基甲苯基-菸鹼醯腈 500毫克（2· 1865毫莫耳）6-氯-4·鄰-甲苯基-终驗驗腈溶於 ι〇·〇毫升甲苯中並加熱slirc。在此溫度，添加762毫克 (8.746毫莫耳）嗎啉且反應混合物又攪拌3〇分鐘。混合物冷 卻至20-25°C並以900毫克硫酸（95%)處理。有機相以5毫升 水洗滌（水相之pH為7_7·5)。真空蒸發獲得53〇毫克白色泡沫 之6-嗎啉-4-基-4_甲苯基-菸鹼醯腈。 H1 NMR (300 MHz, CDC135 ppm). 2.24 (s5 3H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.77-3.82 (m 4H), 6.47 (s, 1H), 7.15-7.35(m, 4H), 8.48 (s，1H)。MS (ISP): 280 ([M+H+] 100)。 f) 6-嗎琳-4-基-4-甲苯基-於驗醯胺 500毫克（1.79毫莫耳）粗製6_嗎啉_4_基_4_甲苯基_菸鹼醯 腈、0.5毫升甲苯及475毫克硫酸（95%)之混合物在7〇<t加熱 2小時。懸浮液冷卻至20_25t並以5毫升水驟冷。添加5毫 升乙酸乙酯接著添加710毫克氫氧化鈉之2毫升水溶液。真 空中热發有機相獲得700毫克無色固體。以矽膠層析純化 (乙酸乙酯/己烷1:2)後，獲得490毫克無色結晶之6_嗎啉_4_ 基-4-甲苯基-於驗醯胺，m.p. 144-145。(3。 H1 NMR (300 MHz, CDC13? ppm). 2.15 (s? 3H)? 3.62-3.64 (m? 4H)，3.80-3.82 (m 4H)，5.0-5.3 (br，2H)，6.30 (s，iH)， 7·2-7·37(ιη，4H)，8.94 (s，1H)。MS (El)·· m/e=297([M]64)， 266 ([M-CH2OH] 100) 〇 94027.doc -21 - 1280239 實例2 基-旅_小基）_4务曱苯基_终鹼醯胺 a) 6-(4-甲基-哌畊_1-基）-4-鄰_曱苯基_菸鹼醯腈 500¾克（2.1865毫莫耳）6-氯-4_鄰_甲苯基_菸鹼醯腈溶於 ι〇·〇毫升曱苯中並加熱至112。〇。此溫度時，添加219克 (21.865毫莫耳）1_甲基哌P井且反應混合物又攪拌6〇分鐘。混 合物冷卻至50°C並減壓濃縮。在2〇-25°c下，添加5毫升甲 苯至所得殘留物中，接著添加9〇〇毫克硫酸（95%)。有機相 以5毫升水洗滌。真空蒸發獲得52〇毫克灰褐色泡沫之6_(4_ 曱基-哌畊-1-基）-4-鄰-曱苯基-菸鹼醯腈。
Hi NMR (300 MHz，CDC13, ppm). 2.25 (s，3H)，2.35 (s5 3H)， 2.46-2.52 (m 4H)? 3.70-3.73 (m? 4H)5 6.48 (s? 1H)5 7.15-7.37 (m，4H)，8.46 (s，1H)。MS (ISP): 293 ([M+H+] 100)。 b) 6-(4-甲基-喊啡_1_基）-4-鄰-甲苯基·於驗醯胺 480毫克（1.642毫莫耳）6-(4-甲基哌畊-1-基）-4-鄰-曱苯 基-菸鹼醯腈以3.8毫升硫酸（90%)處理並在80°C加熱1小 時。混合物冷卻至20-25°C並以20毫升乙酸乙酯處理。添加 2.0克氫氧化鈉溶液（28%)且有機相以6毫升水洗滌。真空蒸 發獲得380毫克淺黃色結晶泡沫之6-(4-甲基-哌畊-1-基）-4-鄰-甲苯基·於驗醮胺。 H1 NMR (400 MHz，CDC13, ppm). 2.15 (s，3H)，2.34 (s，3H)， 2.45-2.52 (m 4H)5 3.67-3.73 (m5 4H)5 5.01-5.28 (b5 2H)? 6.31(s，1H)，7.20-7.36 (m，4H)，8.93 (s，1H)。MS (ISP): 332 ([M+H+] 100) 〇 94027.doc -22- 1280239 實例3 6-(1，1-二氧代-1 λ ό-6-硫嗎啉-4-基）-甲苯基_菸鹼醯胺 a)6-(l，l_二氧代-1 λ、6_硫嗎啉_4-基兴甲苯基·菸鹼醯腈 500毫克（2.1865毫莫耳）6-氣_4_鄰_甲苯基·菸鹼醯腈、 1.478克（10.9325毫莫耳）硫嗎啉丨山二氧化物及5毫升^萨 乙酯之混合物在80°C加熱12小時。混合物冷卻至2〇_25亡' 以7·5毫升乙酸乙酯處理，接著以5〇毫升水處理。有機相γ 5.0毫升水洗滌並減壓濃縮。自二氯甲烷/己烷1:2結曰，從 °日日’獲 得450毫克灰褐色結晶之6_(u_二氧代]λ 6_卜硫嗎啉_心 基）-甲苯基-終驗醯腈，m.p. 182.7。〇。 H1 NMR (300 MHz, CDC13, ppm)_ 2.24 (s，3H)，3.07-3.11 (m 4H)，4.24-4.28 (m 4H)，6.63 (s，1H)，7.14-7.41 (m，4H)， 8.52(s，1H)。MS (ISP): 328 ([M+H+] 100) 〇 b)6-(l，l-二氧代-1又6-6-硫嗎啉基甲苯基_菸鹼醯胺 400¾ 克（1.222¾:莫耳）6-(1，1-二氧代 又 6_6_ 硫嗎琳-4^ 基）-甲苯基-於鹼醯腈以400毫克硫酸（95%)稀釋並在70°C加 熱2小時。混合物冷卻至20-25 °C，以5毫升乙酸乙酯處理接 著以600毫克氫氧化鈉之2毫升水處理。有機相以2毫升水洗 滌2次，減壓濃縮，獲得360毫克白色結晶之6-( 1，1 -二氧代 -1 A 6-6-硫嗎琳-4-基）-甲苯基-於驗醯胺，m.p. 239.7°C。 H1 NMR (300 MHz5 DMSO, ppm). 2.11 (s? 1H)? 3.07-3.18 (m 4H)，4.06-4.17 (m 4H)，6.77 (s，1H)，7.06-7.26 (m，6H)， 8.40(s，1H) o MS (ISP): 346 ([M+H+] 100)。 實例4 94027.doc -23 - 1280239 6-氧代彿甲笨基_M_二氫蛛3_甲腈 類似實例1 C之方法使用]念 便用^女甲醯基甲基-吡啶嗡氯化物及 丙稀，’2甲|&基_3_對_甲苯基進行合成，獲得&氧代_心 對-甲苯基-1，6-二氫“比咬_3_甲腊（非晶型）。 H1 NMR (400 MHz DMQn 、 WZ，DMS0, PPm). 2.37 (s，3H)，6.40 (s 1H)， 7·33 (d，2H)，7.45 (d 2H、8
1，2H)，8·35 (s，1H)，12.71 (s，1H)。MS (EI):m/e=210 _15)，86 (100)，58 (30)。 ^丙烯月月，2-甲酸基甲苯基類似實例^使们，^二 甲氧基丙醯腈及對-甲苯醛合成。 實例5 4_(2_氣·苯基）-6_氧代-M_二氫^比啶_3_甲腈 類似實例1c之方法使用b胺甲醯基甲基吼㈣氯化物及 2-丙烯腈，2-甲酸基·3_(2|苯基）進行合成，獲得4_(2备 苯基）-6-氧代-1，6-二氫比啶曱腈（非晶型）。 H NMR (400 MHz3 CDC135 ppm). 6.59 (s5 iH)? 7.26-7.55 (m 5H)，7.92 (s，1H)。MS (ISP): 231 ([M+H+] 100)。 2-丙烯腈，2-曱醯基·3-(2|苯基）類似實例ib使用3,3_二 甲氧基丙酸腈及對•氯-苯曱酸合成。 實例6 4-(4-氣-苯基）_6_氧代-1，6-二氫-ϋ比啶_3_甲月奮 類似實mc之方法使用卜胺甲醯基甲基比㈣氣化物及 2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-氯-苯基）進行合成，獲得4_(4_氯_ 苯基）-6-氧代-1，6-二氫^比π定-3-曱腈。 H NMR (400 MHz，DMSO, ppm). 6.46 (s，in)，7.59 (s，4H)， 94027.doc -24- 1280239 8.38(s1H)，12.81(s，1h)°ms(isp):231([m+h+]1_ 2-丙烯猜，2-甲醯基-3_(4_氯_苯基)類似實例 曱氧基丙醯腈及對-氯-苯甲醛合成。 ， 心(3-氣基-苯基）-6_氧代q，一二氫_β比啶_3_甲月青 類似實心之方法使用丨_胺甲醯基甲基，言氯化物及 2-丙烯腈，2-甲醯基_Μ3氰基.苯基）進行合成，獲得（ο氛 基-苯基）-6-氧代-1，6-二氫^比啶-3-甲腈（非晶型）。 H1 NMR (400 MHz5 DMSO? ppm). 6.55 (s5 1H)5 7.74 (tj 1Η), 7.91 (d 1H)，7.99 (d，1H)，8.06(s，1H)，8.42(s，1H) 12’ ’
1H)。MS (ISN): 220 ([M-H] 100)。 ’ · H 2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(3_氰基-苯基）類似實例卟使用3,3_ 二甲氧基丙醯腈及間-氰基_苯甲醛合成。 ’ 實例8 4-(4-氰基-苯基）-6-氧代-1，6_二氫-〇比咬_3_甲月青 類似實例lc之方法使用1_胺甲醯基甲基。比〇定嗜氯化物及 2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-氰基-苯基）進行合成，獲得4气4-氰 基-本基）-6 -氧代-1，6 - _氯比0定-3 -甲腊（非晶型）。 H1 NMR (400 MHz，DMSO, ppm). 6.52 (s，1Η)，7.76 (d 2Η) 8.01 (d 2H)，8.42 (s，1H)，12.87 (s，1H)。MS (ISP):謂 ([M-H] 100) 〇 2-丙烯腈，2-甲醯基- 3-(4-氰基-苯基）類似實例lb使用3 3_ 二甲氧基丙醯腈及對氰基-苯甲醛合成。 實例9 94027.doc -25- 1280239 4-(4-f氧基-苯基）·6-氧代-i，6-二氫比啶_3_甲赌 類似實例卜之方法使用胺甲醯基甲基“比咬脅氣化物及 2-丙烯腈，2-甲醯基_3_(4_曱氧基_苯基）進行合成，獲得4_(4_ 甲氧基-苯基）-6-氧代-1，6-二氫-吼啶-3-甲腈（非晶型）。 H1 NMR (400 MHz, DMSO, ppm). 3.82 (s> 3H), 6.33 (s 1H), 7.06 (d，2H)，7.51 (d，2H)，8.31 (s, 1H)，12.54 (s，1H)。MS (ISN):m/e=226 (32)，225 (M-H，100)。 2-丙烯腈，2-甲醯基_3_(4_甲氧基·苯基）類似實例^使用 3，3-二曱氧基丙醯腈及對—甲氧基_苯甲醛合成。 實例10 4-(3-甲氧基-苯基）-6-氧代-1,6-二氫比咬|甲月青 基-吡啶嗡氯化物及 類似實例1 c之方法使用丨_胺甲醯基甲 2-丙稀腈，2-甲醯基_3_(3_甲氧基_苯基）進行合成，獲得4_(3 甲氧基-苯基）-6-氧代_;ι，6_二氫♦定-3·甲腈（非晶型）。 ^ NMR (400 MHz, CDC13, ppm). 3.87 (s, 3Η), 6.66 (s, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.12-7.41 (m, 3H), 7.94 (s, iH)〇 MS (ISP): 227 ([M+H+] 100) 〇 似實例lb使用 2-丙烯腈，2-曱醯基_3_(3-甲氧基—苯基）類 3，3-二甲氧基丙醯腈及間_甲氧基_苯曱醛合成。 實例11 4_(2_甲氧基-苯基）_6_氧代二氫·吡啶_3_曱腈 類似實me之方法使用^胺甲醯基甲基十定嗔氯化物及 2-丙烯腈，2-甲醯基_3_(2_甲氧基_苯基）進行合成，獲得4_(2 曱氧基-苯基）-6-氧代{卜二氫·DtbD定·3_甲腈（非晶型）。 94027.doc -26- 1280239 4_(4_甲氧基苯基）-6_氧代-1，6-二氫-吨咬士甲腈 類似實例lc之方法使用丨_胺甲醯基 ? ^ ^ ^ 2 ^ ^ T基'叽啶嗡氯化物及 _丙_，-甲Μ_3_(4_甲氧基_苯基）進行合成，押得斗普 甲氧基-苯基）-6-氧代二氫_0 Τ ^ (非晶型）。 H NMR (400 MHz5 DMS05 ppm). 3.82 (s π aTT… VS，3Ή)，6.33 (s 1H)， 7_06 (d，2H)，7.51 (d，2H)，8.31 (s，1H) ς/| 、，12.54 (s，1H)。MS (ISN):m/e=226 (32)，225 (M-H，100)。 2-丙烯腈，2_甲醯基·3 ,4_甲4其贫好 ^ 14 T虱丞-丰垂）類似實例lb使用 3.3- 二甲氧基丙醯腈及對_甲氧基_苯甲醛合成。 實例10 4-(3-甲氧基-苯基）氧代·j，“二氫-吡啶_3_甲腈 類似實例lc之方法使用卜胺甲醯基甲基，啶嗡氯化物及 24稀腈，2-甲醯基_3-(3·甲氧基_苯基）進行合成，獲得4-(3-甲氧基-苯基）-6-氧代-；ι,6二氫_D比咬_3_甲腈（非晶型）。 NMR (400 MHz, CDC13, ppm). 3.87 (s, 3H)5 6.66 (s, 1H), 7.04- 7.07 (m, 2H), 7.12-7.41 (m, 3H), 7.94 (s, lH)〇 MS (ISP): 227 ([M+H+] 100) 〇 2-丙烯腈，2-甲醯基_3_(3-曱氧基-苯基）類似實例lb使用 3，3-二甲氧基丙醯腈及間-甲氧基_苯甲醛合成。 實例11 4-(2-甲氧基-苯基）-6-氧代-1，6-二氫-吼味-3-曱腈 類似實例lc之方法使用1-胺甲醯基曱基_咄啶嘴氯化物及 2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(2-曱氧基-苯基）進行合成，獲得‘(2_ 曱氧基-苯基）-6-氧代-1，6-二氫-口比啶-3-甲腈（非晶型）。 94027.doc -26- 1280239 H1 NMR (400 ΜΗζ? CDC13? ppm). 3.89 (s? 3H)? 6.59 (s? 1H)? 7.02- 7.46 (m5 4H)5 7.84 (s5 1H)3 12.91 (s? lH)〇MS (ISP): 227 ([M+H+] 100) 〇 2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(2-曱氧基-苯基）類似實例使用 3.3- 二甲氧基丙醯腈及間-甲氧基_苯曱盤合成。 實例12 4-(4_二甲胺基-苯基）_6_氧代-i，6-二氫比啶_3-曱腈 類似實例1 c之方法使用1 _胺甲醯基甲基_吡啶嗡氯化物及 2-丙烯腈，2-甲醯基-3-(4-二曱胺基-苯基）進行合成，獲得 4-(4-二甲胺基-苯基）-6-氧代- i，6-二氫_吡啶·3_曱腈（非晶 型）。 H1 NMR (400 MHz, DMS05 ppm). 2.97 (s5 6H)? 6.26 (s5 1H)5
6.79 (d，2H)，7.43 (d，2H)，8.25 (s，1H)，9.18 (s，lH)。MS (ISP): 240 ([M+H+] 100)，262 ([M+Na+]，1〇〇)。 2-丙烯腈，2-甲醯基_3-(4-二甲胺基-苯基）類似實例lb使用 3,3_二甲氧基丙醯腈及對-二曱胺基_苯甲醛合成。 實例13 6-氧代-4-苯基-1，6_二氫-吡啶_3_甲腈 類似實例1c之方法使用丨_胺曱醯基甲基_吡啶嗡氯化物及 2-氰基-桂皮醛進行合成，獲得6-氧代苯基二氫比啶 -3-甲腈（非晶型）。 H NMR (300 MHz，DMSO, ppm)· 6.44 (s5 1H)，7.51-7.58 (m， 5H)，8·39 (s，1H)，12.60 (s，1H)。MS (ISN): 195 ([Μ·Η] 1〇〇)。 2-氰基-桂皮醛類似實例讣使用3,3_二曱氧基丙醯腈及苯 94027.doc 1280239 甲輕合成。 實例14 N_(k氧代苯基q，6-二氫_吡啶_3-基卜乙醯胺 類似κ例1 c之方法使用丨_胺甲醯基甲基-吡啶嗡氯化物及 2乙胺基-桂皮醛進行合成。此例中，不需利用Vilsineier 試劑處理。Michael加成反應後所得殘留物在i9〇〇c直接加 熱30分鐘’獲得N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-啦咬-3-基）-乙 醯胺（非晶型）。 H1 NMR (400 MHz，DMSO, ppm). 1.78 (s，3H)，6.27 (s，1H)， 7.35-7.43 (m，6H)，9.01 (s，1H)，11.5 (s，lH)。MS (ISP): 229 ([M+H+] 100)，187 (15)。 2-乙醯胺基·桂皮酸類似所述程序（K. Eiter，Ε· Sackl， Monatshefte fur Chemie 1952，123-136)合成。 94027.doc 28-

Claims (1)

12802
19〇93120669號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年11月） 十、申請專利範圍：
其中 $ R1及R1’獨立為氫、C〗-7烷基、C"烷氧基、鹵素、氰基或 · 烧胺基； R2 為-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-NCRqSCOVCu烷基、 -N(R3)S(〇)2-苯基、-N=CH-N(R3)2、-N(R3)C(0)R3 或 下式之環狀三級胺：
或下式基 r4O /(CH2)nN(R3)-
R3彼此獨立為氫、CM環烷基、苄基或〇1-7烷基； R為氫、羥基、C"烷基、-(CH2)nC00-C〗.7烷基、 -N(R3)C〇-Cl-7烷基、羥基_c"烷基、氰基、 -(CH2)n〇(CH2)nOH、-CHO 或 5-或 6-員雜環基，該雜 環基為完全飽和或不飽和、芳族或非芳族基，具有 至少一個選自0、S及N中之雜原子於環中，其視情 94027-951122.doc 1280239 況經CI·7伸烷基鍵結； 名方去之特徵為其包括下列步驟 a)使下式化合物： X 與下式化合物反應：
形成下式化合物：
XlVa
其中取代基之定義如前述， b)以含選自P0C13、PBr3、Mel或（F3CS〇2)20所組成之群 之離去基之試劑，使式XIV/XIVa之0H/=0官能基轉化成 離去基P而形成下式化合物：
其中P為鹵素或三氟甲烷磺酸根，且Rl及Rl’具有前述意 94027-951122.doc 1280239 義； c)以HR2使R2取代該離去基P，形成下式化合物：
其中R1及R1’及R2具有前述意義； d)於包括H2S04、HC1或乙酸之酸性介質中使該腈官能基 水解，形成下式化合物：
其中取代基定義如前述。 2.如請求項1之方法，其中 R1及R1彼此獨立為氮、Ci_7烧基、Ci_7烧氧基、Λ素、乱 基或烷胺基；Ρ為鹵素且R2為下式之環狀三級胺基：
其中R4如請求項1之定義。 3. 如請求項1之方法，其中 R1及R1彼此獨立為氮、Ci_7烧基、Ci_7烧氧基、鹵素、氣 基或烧胺基；P為氯且R2為嗎淋基、4 -曱基-ρ瓜啡-1-基 或1，1-二氧代硫嗎基。 4. 如請求項1之方法，其係用以製備6-氧代-4-對-甲苯基 94027-951122.doc 1280239 -ι,ί)- 腈、4_(2_氯_苯基）氧代.Η二好 吡。疋-3_甲腈、4_(4_氯_苯基# ―虱- 腈、M3·氰基·苯基）_6·氧代·1 6•二_二~ mu甲 氰基_苯基）i氧代！ 6 —，風比口疋1甲腈、4# I其、… 氧，定-3_甲赌、4-(4-甲氧λ 本基)-6·氧代-1，6-二氯m甲猜、氧：· : 基):6-氧代-1，6-二氫_。比咬_3_甲腈、4_(2_甲氧基：本 氧代-1，6-二氫-吡啶·3_甲腈、土土 _6· ! . ^ ^ Θ 一 Τ月女基-笨基>6-氧代 甲，--風-…甲腈、6_氧代_4_苯基从二 氧代·4-苯基从二氯一基)·乙酿胺： 鄰-甲苯基姻醯腈、6令“·基_4•甲 甲基則小基）_4•㈣苯基韻醯腈、6_(/ ^代Μ6·6·硫嗎琳-4-基）_甲苯基4驗醯赌、6-嗎淋1 甲苯基4㈣胺、6_(4_甲基^并小基κ鄰甲 =基-終驗醯胺及6H•二氧代^6_6_硫嗎K基）_甲 苯基_菸鹼醯胺。 如叫求項1之方法，其中式XIII之化合物係藉由步驟丨）使 3,3·二甲氧基丙醯腈（ΧΠ)與式XI化合物反應及步驟2)使 步驟1)之反應混合物酸化而製備。 6.如請求項5之方法’其中步驟1}係在醇中，如烷醇、環烷 醇中’在20至3(TC間變化之溫度進行5至2〇小時。 7·如請求項6之方法，其中該反應係在甲醇中在^至以它間 變化之溫度進行1 〇至12小時。 8.如請求項5之方法’其中步驟2)中，步驟丨）之該反應混合 物係以酸例如乙酸、HjO4或HC1在l〇_3〇t：間之溫度酸化 94027-95H22.doc 1280239 並攪拌所得混合物5至180分鐘。 9. 10 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 月长員8之方法，其中該酸為鹽酸，該溫度介於丨^至 C間且所得混合物攪拌30至60分鐘。 月长項1之方法，其中步驟a)包括步驟al)使式X及XII 化合物於有機溶劑中反應並以有機鹼處理，步驟a2)，將 y驟al)中所知之反應混合物置入有機溶劑中並以 Vilsmeler試劑處理，及步驟a3)，使步驟c)所得殘留物無 溶劑之下或溶於高沸點溫度之溶劑中加熱。 如請求項10之方法，其中步驟al)係在有機溶劑如醚類' _類或醇财進行，且反應混合物以三乙胺在約1〇至5〇 °C處理並攪拌〇·5至12小時。 月求項11之方法，其中該反應係在甲醇及約2 0至3 0 °C 中進行並攪拌2小時。 如明求項10之方法，其中步驟a2)中，該有機溶劑為二氯 甲烷，該Vilsmeier試劑為（氣亞甲基）二甲基銨氯化物，反 應溫度為30至60°C且反應時間為〇」至5小時。 如請求項13之方法，該溫度為約4^c且時間為丨小時。 月长項10之方法，其中步驟a3)中，溶劑為二甲苯、甲 *或笨基醚，溫度為約150至240°C且反應時間為1〇至 6 0分鐘。 如請求項15之方法，其中溶劑為甲苯，溫度為約18〇至19() °C且反應時間為15分鐘。 如晴求項1之方法，其中步驟b)係在有機溶劑如二氯甲 烷、三氟甲基苯或氯苯中，在約40至8〇〇c之温度進行且 94027-951122.doc 1280239 反應時間為60至240分鐘。 18. 19. 20. 21. 22. 23. 吻$彳戍 >谷劑為二氯 為約5〇t且反應時間為約8〇分鐘 如明求項1之方法，其中步 v ^c)係在 DMF、DMSO、…甲 基σ比嘻啶亞基氯苯、甲苯哎苴 +砍共此合物中，在約60至15〇〇c 之溫度進行10至240分鐘。 如請求項19之方法，並中兮古她、卜 。 八甲该有機洛劑為曱苯，溫度為約 112 C且反應時間為3〇至6〇分鐘。 如請求項1之方法，其中步驟d)係在酸性介質中含或不含 溶=之下，在約5〇s14(rc之溫度進行2至8小時。 士明求項21之方法，其中溫度為約6〇_8〇£>c且反應時間為2 小時。 一種製造下列通式之化合物之方法，
其中 Rl及R1’獨立為氫、Cl_7烷基、Cl-7烷氧基、鹵素、氰基或 烷胺基； 2 R 為-N(R3)2、_N(R3)(CH2)n〇H、-NCRqSCOVCw烷基、 -N(R3)S(〇)2-苯基、-N=CH-N(R3)2、-n(r3)c(o)r3 或 下式之環狀三級胺： 94027-951122.doc 1280239
或下式基
/(CH2)nN(R3) — R3彼此獨立為氫、C3-6環烷基、苄基或Ch烷基； R4為氫、羥基、Ci7烷基、_(CH2)nC〇〇_Ci7烷基、 -^RqcCKcV7烷基、羥基-Cw烷基、氰基、 -(CH2)n〇(Cii2)n〇H、-CHO 或 5-或 6-員雜環基，該雜 環基為完全飽和或不飽和、芳族或非芳族基，具有 至少一個選自〇、S及N中之雜原子於環中，其視情況 經Ci·7伸烷基鍵結； R及R彼此獨立為氫、C】·7烧基或與碳原子一起形成環 烷基； R6及R6'彼此獨立為氫、齒素、三氟曱基、Ci_7烷氧基或 氰基；或 R6及R6’可一起為_CH=CH-CH=CH-，其視情況經一或多個 選自Cw烷基或Cl_7烷氧基之取代基取代； X為-C(0)N(R3)…(CH2)m〇-、-(CH2)mN(R3)…n(R3)C(0)-或-N(R3)(CH2)m-; η為0-4 ;及 m為1或2 ; 該方法之特徵在於該中間化合物係由下列步驟所獲得 94027-951122.doc 1280239 者： a)使下式化合物：
與下式化合物反應： ,Rr
XIII H 其中R1及R1,具有前述意義， 形成下式化合物：
XlVa XIV 其中取代基之定義如前述， b)以含選自P0C13、PBr3、Mel或（F3CS02)20所組成之群 之離去基之試劑，使式XIV/XIVa之0H/=0官能基轉化成 離去基P而形成下式化合物：
XV 其中P為鹵素或三氟甲烷磺酸根，且R1及R1’具有前述意 94027-951122.doc 1280239 義， c)以HR2使R2取代該等去基p，形成下式化合物：
其中R1及R1’及R2具有前述意義； d)於包括Η4〇4、HC1或乙酸之酸性介質中使該腈官能基 水解，形成下式化合物：
其中取代基定義如前述。 24·如請求項23之方法，其中所製備之式π化合物係： Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_Ν•甲基[甲基_(2-嗎啉_4_ 基-乙基）-胺基]-4-鄰_曱苯基菸鹼醯胺； Ν-(3,5-雙-三氟甲基·苄基）_Ν_曱基嗎啉·4_基_4_鄰_ 甲苯基菸鹼醯胺； Ν (3,5-雙-一鼠甲基_苄基）甲基硫嗎琳-4-基-4-鄰 -曱苯基於驗酸胺； Ν-(3,5-雙-三氟甲基_苄基）_Ν_甲基卜氧代q又6_心 硫嗎啉-4-基）-4-鄰-甲笨基菸鹼醯胺； N-(3,5-雙-三11甲基-节基）冬（1，1-二氧代-1 λ 硫嗎 94027-951122.doc 1280239 啉-4-基）-N-曱基-4-鄰-曱苯基菸鹼醯胺； N-(3,5 -雙-二氣甲基-卞基）-N-甲基-6-p瓜啡-1 -基-4-鄰_ 甲苯基菸鹼醯胺； Ν·(3,5 -雙-二氣甲基-卞基）-6-[4-(2-經基-乙基）·口辰吨-1 _ 基]-Ν-曱基-4-鄰-曱苯基菸鹼醯胺； 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6-(4-甲基-哌畊-1-基）-4-鄰-曱苯基-吡啶-3-基]-N-曱基-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-曱苯 基-°比唆-3 -基）-N -曱基-異丁酿胺， 2-(3,5-雙-三氟甲，基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基）-6-(4-曱基-哌畊-1·基）-吡啶甲基-異丁醯胺； '4 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(2-氯-苯基）-吼啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-曱基-N-(4-鄰-甲苯基比 啶-3-基）-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基· 口瓜啡-l -基）-4-鄰-曱苯基-^比唆-3-基]-異丁酿胺； 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-曱苯 基·吨啶-3-基）-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-二氟甲基-苯基）-N-[4-(2-氯-苯基）-6-二甲胺 基-吼。定-3 -基]-異丁酿胺， 2-(3,5-雙-二氣甲基-苯基）-1^-甲基-1^-(6-口底1：7井-1-基-4-鄰-甲苯基-吼啶-3·基）-異丁醯胺；及 2-(3,5-雙-三氟曱基·苯基）-Ν·[6-(1，1-二氧代-1又6-硫嗎 ρ林-4-基）-4-鄰-曱苯基-11比ϋ定-3-基]-Ν-甲基-異丁酸胺。 94027-951122.doc -10-
TW093120669A 2003-07-15 2004-07-09 Process for preparation of pyridine derivatives TWI280239B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03015599 2003-07-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200524872A TW200524872A (en) 2005-08-01
TWI280239B true TWI280239B (en) 2007-05-01

Family

ID=34042828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093120669A TWI280239B (en) 2003-07-15 2004-07-09 Process for preparation of pyridine derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7288658B2 (zh)
EP (1) EP1656351B1 (zh)
JP (1) JP4575918B2 (zh)
KR (1) KR100742013B1 (zh)
CN (1) CN1835922B (zh)
AT (1) ATE381543T1 (zh)
CA (1) CA2532355C (zh)
DE (1) DE602004010820T2 (zh)
DK (1) DK1656351T3 (zh)
ES (1) ES2297457T3 (zh)
IL (1) IL173000A0 (zh)
MX (1) MXPA06000405A (zh)
TW (1) TWI280239B (zh)
WO (1) WO2005014549A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2572645C (en) * 2004-07-06 2011-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing carboxamide derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
WO2006070370A2 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Stem cells culture systems
US8597947B2 (en) 2004-12-29 2013-12-03 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Undifferentiated stem cell culture systems
EP3640326A1 (en) 2007-04-18 2020-04-22 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Stem cell-derived retinal pigment epithelial cells
AU2015373050B2 (en) 2014-12-30 2022-09-29 Cell Cure Neurosciences Ltd. RPE cell populations and methods of generating same
CA2972580A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Cell Cure Neurosciences Ltd. Assessing retinal pigment epithelial cell populations
ES2865024T3 (es) 2015-07-29 2021-10-14 Hadasit Med Res Service Producción a gran escala de células de epitelio pigmentario retiniano
AU2016303631B2 (en) 2015-08-05 2022-07-28 Cell Cure Neurosciences Ltd. Preparation of photoreceptors for the treatment of retinal diseases
PL3331994T3 (pl) 2015-08-05 2023-01-30 Cell Cure Neurosciences Ltd. Wytwarzanie komórek nabłonka barwnikowego siatkówki
JP6987769B2 (ja) 2015-10-26 2022-01-05 セル キュア ニューロサイエンシズ リミテッド 網膜色素上皮細胞の調製法
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
EP3595687A1 (en) 2017-03-16 2020-01-22 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods for measuring therapeutic effects of retinal disease therapies
EP3731789A4 (en) 2017-12-29 2021-09-08 Cell Cure Neurosciences Ltd. RETINAL PIGMENTARY EPITHELIUM CELL COMPOSITIONS
US20210353611A1 (en) 2018-09-20 2021-11-18 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of treating amyotrophic lateral sclerosis
EP3754014A1 (en) 2019-06-21 2020-12-23 Centre d'Etude des Cellules Souches (CECS) Automated method for preparing retinal pigment epithelium cells
CN110862364B (zh) * 2019-11-14 2022-12-30 中国科学技术大学 制备呋喃基醛类化合物的方法
EP4351334A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating retinal diseases and conditions
KR20240038013A (ko) 2021-07-28 2024-03-22 리니지 셀 테라퓨틱스, 인크. 망막 색소 상피 세포의 확장
CN114181142B (zh) * 2021-12-31 2023-10-20 浙江工业大学 一种6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺的合成方法
WO2023211857A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating vision loss

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
WO1994003429A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
WO1994027604A1 (fr) 1993-05-28 1994-12-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Utilisation medicale d'un derive de pyridine
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL181214B1 (pl) 1993-12-29 2001-06-29 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki morfolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
CA2187531A1 (en) 1994-06-06 1995-12-14 David Christopher Horwell Tachykinin (nk1) receptor antagonists
JP3884476B2 (ja) 1994-06-24 2007-02-21 大正製薬株式会社 ピリジン誘導体
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
TW394773B (en) 1995-03-24 2000-06-21 Takeda Chemical Industries Ltd Cyclic compounds for antagonizing tachykinin receptor, substance p receptor and neurokinin a receptor, their production and pharmaceutical composition
AR004735A1 (es) 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
PL329195A1 (en) 1996-03-29 1999-03-15 Pfizer Derivatives of 6-phenylpyridol-2-amine
WO1998021185A1 (fr) 1996-11-08 1998-05-22 Sankyo Company, Limited Arylurees ou derives d'arylmethylcarbamyle
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
ATE277905T1 (de) 1999-02-24 2004-10-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
CZ20013046A3 (cs) 1999-02-24 2002-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenylové a pyridinylové deriváty
ES2208205T3 (es) 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
US6303790B1 (en) 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005014549A1 (en) 2005-02-17
KR20060036090A (ko) 2006-04-27
CN1835922B (zh) 2011-08-31
CA2532355C (en) 2012-05-15
DE602004010820D1 (de) 2008-01-31
EP1656351A1 (en) 2006-05-17
IL173000A0 (en) 2006-06-11
DE602004010820T2 (de) 2008-12-04
US7288658B2 (en) 2007-10-30
ES2297457T3 (es) 2008-05-01
JP2009500292A (ja) 2009-01-08
CA2532355A1 (en) 2005-02-17
EP1656351B1 (en) 2007-12-19
KR100742013B1 (ko) 2007-07-23
ATE381543T1 (de) 2008-01-15
DK1656351T3 (da) 2008-04-21
MXPA06000405A (es) 2006-03-17
US20050014792A1 (en) 2005-01-20
CN1835922A (zh) 2006-09-20
TW200524872A (en) 2005-08-01
JP4575918B2 (ja) 2010-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI280239B (en) Process for preparation of pyridine derivatives
TWI510451B (zh) 具有ｈｉｖ接合酶抑制活性的化合物之製造方法
JP5697163B2 (ja) 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
US8034950B2 (en) Processes for the facile synthesis of diaryl amines and analogues thereof
JPH10503487A (ja) 疼痛寛解剤としての芳香族アミノエーテル
KR20000036085A (ko) Ｄ4 수용체 선택성 피페라진 유도체
CZ410997A3 (cs) Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
IL154079A (en) History of 4-phenyl-pyridine used as neurokinin-1 receptor antagonists
JP2009534320A (ja) ピリジルアミドｔ型カルシウムチャンネルアンタゴニスト
AU2004220112A1 (en) 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists
WO2021067859A1 (en) 5-fluoronicotinamide derivatives and uses thereof
TW201022283A (en) Fused imidazole carboxamides as TRPV3 modulators
JP2011525924A (ja) プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
EP2081894A1 (en) 1h-indole-2-carboxylic acid derivatives useful as ppar modulators
WO2004022540A2 (en) Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
JPH0699396B2 (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
JP4209388B2 (ja) ネビラピンの改良された製造方法
TW202239409A (zh) 化合物
JP2930539B2 (ja) トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
ZA200505567B (en) New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lamda-6-thiomorpholin-4-yl)-4(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法