JP4209388B2 - ネビラピンの改良された製造方法 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
発明の背景
１．技術分野
本発明は、ネビラピンの改良された製造方法、及び、当該方法を実施する過程で生成した幾つかの新規な中間体に関する。
２．背景情報
ネビラピンは、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤であり、ヒトのＨＩＶ感染治療に有用である。ネビラピンの化学名は11-シクロプロピル-5,11-ジヒドロ-4-メチル-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e][1,4]ジアゼピン-6-オンである。その構造式は下記の通りである。
Figure 0004209388
最先の既知のネビラピン合成(Hargrave等)は、米国特許第５，３６６，９７２号明細書に記載されている。用いられた合成方法を、以下の反応スキーム１に示す。
Figure 0004209388
Hargrave等の方法では、2-クロロニコチノイルクロライドを、2-クロロニコチン酸とチオニルクロライドとを反応させることにより形成する。次いで、スキーム１に示されるように、2-クロロニコチノイルクロライドと2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンアミンとの反応により、2-クロロ-N-(2-クロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-3-ピリジンカルボキサミドを生成する。これを、シクロプロピルアミンと反応させてN-(2-クロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドを得る。最終工程はネビラピンを生成するための環化である。環化は、最終中間体を水素化ナトリウムで処理するときに起こる。
前記方法の改良(Schneider等。米国特許第５，５６９，７６０号明細書に記載)が、ネビラピンの商業的製造のために現在使用されている。この改良された合成では、2-クロロ-N-(2-クロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-3-ピリジンカルボキサミドとシクロプロピルアミンとの反応を中和剤(周期表の第二メイン(second main)又は第二サブグループ(second subgroup)の元素の酸化物又は水酸化物である)の存在下で行う。中和剤としてアルカリ土類金属又は亜鉛の酸化物又は水酸化物を使用することが好ましく、酸化カルシウムが特に好ましい。
米国特許第５，３６６，９７２号明細書により提供される合成は、現在までに知られている最高のものであるが、それにもかかわらず、幾つかの重大な不利益を被っている。第一に、シクロプロピルアミンと2-クロロ-N-(2-クロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-3-ピリジンカルボキサミドとの反応は高温下(130℃〜150℃)で行われ、かつ、シクロプロピルアミンは高度に揮発性であるので、当該反応は高圧容器内で行わなければならない。第二に、2-クロロ-N-(2-クロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-3-ピリジンカルボキサミドは約145℃より高い温度において熱的に不安定になるので、反応混合物の温度を当該温度よりも高くすることは爆発の危険性をもたらす。それゆえ、実質的に全ての材料が反応によって消費されるまで、反応混合物の温度を145℃未満にとどめるために、当該反応混合物の温度を注意深く制御することが賢明である。そのような反応混合物温度の厳重な制御の維持は、いくらよく見ても困難であり、当該反応自体が発熱性であるという事実により、ますます困難なものとなる。第三に、中和剤を濾過により除去する必要がある。最後に、副生成物の生成のため、合成の全体の収率はわずか約２５％である。
したがって、ネビラピンのより良い合成に対するニーズが存在する。
発明の概要
本発明は、既知のあらゆる方法よりも安全、高収率かつ経済的なネビラピン合成を提供することにより、かかるニーズを満たす。
発明の詳細な説明
本発明により提供されるネビラピンの改良された合成を、下記の反応スキーム２に示す。












Figure 0004209388
第一の反応工程では、式：
Figure 0004209388
(式中、Xはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、好ましくは塩素又は臭素である。)で示される2-ハロ-3-ピリジンカルボニトリル(1)とシクロプロピルアミン(2)とを反応させて、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニトリル(3)を得る。この反応を、不活性有機溶媒中、水の存在下又は不存在下、高温下で行う。適切な有機溶媒は、C1〜C6の直鎖又は分岐鎖のアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジグライム(diglyme)、トルエン等である。好ましい溶媒は、水を含む又は含まないエタノール及び1-プロパノールである。適宜、有機又は無機の塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を酸捕捉剤(acid scavenger)として添加することができる。反応は、周囲温度と還流温度との間の温度で行うことができるが、温度77℃〜100℃が好ましい。
次いで、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニトリルを加水分解して2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸(4)を得る。2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸(4)は、開示される手順にしたがい単離したとき主に両性イオンとして存在するので、前記スキーム２にはそういうものとして示した。加水分解前にニトリルを分離することは任意である。ニトリルを加水分解してカルボン酸とすることは、慣習的な態様において、強い酸性又は塩基性の溶液を用いて行うことができる。加水分解は、好ましくは、過酸化水素と強塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムとの水性混合物、又は、強塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムと炭素数1〜6のアルコールとの水性混合物を使用して行う。特に好ましくは、加水分解は、水性の1-プロパノール及び水酸化カリウムを使用して行う。還流への加熱は、加水分解速度を速めるだろう。
次いで、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸を反応媒体から分離する。この分離は、pHを等電点へと調節して、約pH６に達することにより都合良く達成される。この工程により、両性イオンが生成する。両性イオンは沈殿し、次いで濾過により分離して、乾燥させる。水性アルコール及び塩基を使用して加水分解を行う場合、アルコールを蒸留により最初に除去する。
引き続いて、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸を塩素化剤で処理して2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニルクロライド (5)を得る。適切な塩素化剤は、例えばチオニルクロライド、オキシ塩化リン(phosphorus oxychloride)、三塩化リン(phosphorus trichloride)、五塩化リン(phosphorus pentachloride)、ホスゲン及びオキサリルクロライドである。塩素化は、有機合成分野の当業者に既知の様式で行う。一般的には、カルボン酸(4)を塩素化剤を用いて還流することが好ましい。塩素化剤は、そのまま(neat)で使用されるか、又は、適切な非プロトン性溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶液中で使用されるだろう。そのままのチオニルクロライドを用いた還流により塩素化を行うことが好ましい。あらゆる過剰量のチオニルクロライドは、蒸発によって、後に都合良く除去することができる。ほとんどの塩素化剤は塩酸を生成するので、この反応の生成物(5)は、スキーム２において塩酸塩として示される。
次に、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニルクロライド(5)と、式：
Figure 0004209388
(式中、Xはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、好ましくは塩素又は臭素である。)で示される2-ハロ-4-メチル-3-ピリジンアミン(6)とを反応させる。特に好ましい反応物は2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンアミンである。この反応物はN-(2-ハロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミド(7)(式中、Xはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、好ましくは塩素又は臭素である)を生成する。あらゆる残存の塩素化剤を最初に除去することは必須である。なぜなら、塩素化剤はピリジンアミンと反応するからである。高度に揮発性の塩素化剤、例えばチオニルクロライドをそのまま使用する場合、蒸発により酸クロライド(5)を固体として残すことにより、当該塩素化剤は除去されるだろう。塩素化を溶媒中で行う場合、高沸点である溶媒を使用し、塩素化剤を蒸発により除去し、当該溶媒中に酸クロライドを残すことが好ましい。いずれにしても、酸クロライド(5)は無水条件下に維持しなければならない。酸クロライド(5)及びピリジンアミン(6)は、適切な無水溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、メチレンクロライド又はトルエン等に溶解することにより反応する。適宜、塩基(有機又は無機である。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)を、酸捕捉剤として反応混合物へ添加してもよい。反応速度を、溶媒の沸点まで加熱することによって増加させてもよい。
最後に、カルボキサミド(7)を環化してネビラピンを得る。環化は、カルボキサミド(7)を、強塩基、例えば水素化ナトリウム(NaH)又はヘキサメチルジシラザンナトリウム(sodium hexamethyldisilazane(NaHMDS))を用いて、不活性無水有機溶媒、例えばジグライム、トルエン又はテトラヒドロフラン中、-30℃〜130℃で処理することにより誘導する。
2-クロロ-3-ピリジンカルボニトリルとシクロプロピルアミンとの反応による中間体2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニトリルの合成は、文献：G. E. Hardtmann等, J. Med. Chem. 1974, 17, 636に知られている。
中間体2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸(4)及び 2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニルクロライド (5)は新規であると考えられ、それゆえ、本発明の側面であると考えられる。
出発物質(1)として2-クロロ-3-ピリジンカルボニトリルを使用することが好ましい。なぜなら、当該物質の合成は公知であり、かつ、当該物質は商業的に入手可能だからである。その他の2-ハロ-3-ピリジンカルボニトリルは、類似の様式で容易に合成することができる。
出発物質(2)であるシクロプロピルアミンも商業的に入手可能である。
反応物(6)として2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンアミンを使用することが好ましい。なぜなら、当該物質の合成は米国特許第6,399,781号明細書、同第5,686,618号明細書、同第5,668,287号明細書、同第5,654,429号明細書及び同第5,200,522号明細書より公知だからである。その他の2-ハロ-4-メチル-3-ピリジンアミンは、類似の様式で容易に合成することができる。
以下の実施例は、本発明により提供される改良法を使用したネビラピンの製造を更に説明するものである。反応シーケンスの各工程は、始めに先行する工程の生成物を分離することにより行うことができるが、幾つかの反応工程を、先行する工程により形成した中間体を分離することなしに、一つの反応容器内で連続的に行い、容器時間(vessel time)、浄化(cleanup)及び労働に関連する費用を減らしてもよい。以下の実施例１〜６は、各工程の完了時に形成した中間体を分離するアプローチを示している。実施例７及び８は、どのようにして幾つかの反応工程を先行する工程で形成した中間体を分離することなしに一つの容器内で連続的に行うかについて示している。
実施例１ 2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニトリルの製造
機械式攪拌機、温度調節器、凝縮器及び追加の漏斗を備えた反応フラスコを、2-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル(69.25g, 0.50mol)、300 mlのエタノール及び200 mlの水で満たした。攪拌しながら、シクロプロピルアミン(114g, 2.0mol)を、温度<30℃で30分以上かけて滴下した。添加を完了したとき、攪拌した反応混合物を還流温度へ20時間加熱した。反応混合物を60℃に冷却し、350 mlの過剰シクロプロピルアミン及びエタノールを、水吸引器による吸引を使用した減圧蒸留により除去した。残存する水性溶液を周囲温度まで冷却し、一晩静置した。固体生成物を濾過により収集し、濾過ケーキを水で濯いだ。収量は81.51g(理論収量 79.5g)であった。
実施例２ 2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸(両性イオン)の製造
45% 水性KOH溶液(187g, 1.5mol)を、実施例１の生成物と300 mlの1-プロパノールとの混合物へ添加した。混合物を還流温度で約5時間加熱した。ここにおけるTLC分析はニトリルの完全な加水分解を示した。反応混合物を周囲温度へ冷却し、共沸蒸留による1-プロパノールの除去に必要な水94gで処理した。約330gの水/1-プロパノール共沸混合物を、62℃及び21.1インチHg(21.1 in. Hg)で留出(distilled off)した。水(130g)を反応混合物へ添加し、当該混合物を5〜10℃に冷却した。濃塩酸(148g, 1.5mol)を、温度が30℃未満を維持するような速度で添加した。約80〜90%の酸を添加した後、両性イオンが沈殿を始めたため、混合物は完全に濁った(quite thick)。全ての酸を添加したとき、固体生成物を濾過により収集し、90mlの冷水を用い、反応容器からフィルターケーキへとすすいだ。生成物を乾燥して、68.12gの両性イオンを得た。
実施例３ 2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニルクロライドの製造
チオニルクロライド(25ml, 40.8g, 0.343mol)を、実施例２の2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸の9.00g, 0.048molのアセトニトリル中の弱い流れ(thin stream)の中に加えた(charge)。混合物を還流温度で30分間加熱した。混合物を冷却し、ポット内容物(pot contents)が濃く(thick)なるまでチオニルクロライドを40℃/23インチHgで留去した。トルエン(25ml)を添加し、チオニルクロライド及びトルエンの40℃での蒸留を、液体の約半分が蒸留されるまで続けた。残存する溶液を冷却しかつ攪拌して結晶化を促進した。ヘプタン(25ml)を攪拌しながら混合物へ添加し、混合物を窒素雰囲気下で濾過して掲題の化合物を得た。
実施例４ N-(2-クロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドの製造
10 mlのアセトニトリル中の2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンアミン(5.70g, 0.040mol)溶液を、実施例３の酸クロライドと、粉末の無水リン酸カリウム(8.49g, 0.04mol)と40 mlのアセトニトリルとの混合物へ迅速に滴下して満たした。反応混合物を50℃で20時間加熱し、反応の進行をHPLC分析によりモニターした。反応が完了したとき、反応混合物を周囲温度まで冷却し、50 ml の水で処理して、約4.5〜5のpHを有する溶液を得た。混合物へ希釈HCl溶液を添加することによりpH１へと酸性化し、周囲温度下で30分間攪拌した。反応混合物を濾過してあらゆる不溶性物質を除去し、ろ液を希釈水酸化ナトリウム溶液を用いてpH9〜10へと塩基性化し、周囲温度下で30分間攪拌した。次いで、混合物へ希釈HClを添加することによりpH7〜8へと酸性化したところ、溶液の上部に暗い油性の層が形成した。ここで、水を添加した。なぜなら、過去の同種の実験において水の添加が結晶化を促進することを観察していたからである。油性の層は、一晩の攪拌下でゆっくりと結晶化した。固体生成物を収集し、減圧炉中50℃で乾燥して、9.37g の掲題化合物を得た。
実施例５ ヘキサメチルジシラザンナトリウムを用いた11-シクロプロピル-5,11-ジヒドロ-4-メチル-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e][1,4]ジアゼピン-6-オン(ネビラピン)の製造
マグネチックスターラ、温度調節熱電対、追加の漏斗及び周囲空気を排除するためのオイルバブラー(oil bubbler)を有する凝縮器を備えた反応フラスコを窒素で不活性化し、実施例４のN-(2-クロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドの3.02g(0.010mol)及び無水THFの30 ml で満たした。反応混合物の温度を30℃を越えない温度に維持しながら、THF中のヘキサメチルジシラザンナトリウムの40%溶液(12.7ml, 0.025mol)を滴下した。NaHMDS溶液の添加が完了したとき、反応混合物を還流温度(約63〜66℃)へ加熱した。反応が完了(HPLC)したとき、混合物を周囲温度へ冷却した。反応混合物を1.55g(0.050mol)のメタノール及び 0.45g(0.025mol)の水で処理した。混合物を、50〜60℃の水浴温度下、25〜30インチHgのロータリー・エバポレータ内で濃縮した。4.44gの質量である残留生成物を50 mlの水で摩砕し、10% HCl溶液の添加によりpH10〜12の溶液をpH3に酸性化した。固体生成物を濾過により集め、濾過ケーキを水の10ml部分を用いて３回濯いだ。濾過ケーキを減圧炉中50〜60℃で乾燥してネビラピンを得た。
実施例６ 水素化ナトリウムを使用した11-シクロプロピル-5,11-ジヒドロ-4-メチル-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e][1,4]ジアゼピン-6-オン(ネビラピン)の製造
攪拌器、温度調節熱電対、追加の漏斗及び空気を排除するためのオイルバブラーを有する凝縮器を備えた500ml 4NRBフラスコを窒素で不活性化し、鉱油中の60%水素化ナトリウム15.00g及び120 mlのジグライムで満たした。混合物を130℃に加熱し、70mlのジグライム中の実施例４のN-(2-クロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドの41.7g(0.138mol)の溶液を滴下して80℃で処理した。反応混合物を、水素放出が停止するまで130℃で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水(6.75g)を注意深く滴下した。水素放出が停止したとき、追加の水100mlを添加した。酢酸(20ml)を添加して、混合物のpHを11〜13から約7へと低下させた。追加の水100mlを添加し、反応混合物を周囲条件下で30分間攪拌した。その間、生成物が結晶化した。固体生成物を濾過により集め、濾過ケーキを、水100 mlで濯ぎ、続いて50mlシクロヘキサンで濯ぎ、鉱油−水素化ナトリウムスラリーからすべての残留鉱油を除去した。湿ケーキを減圧炉中50℃で18時間乾燥してネビラピン35.58gを得た。
実施例７ 2-クロロ-3-ピリジンカルボニトリルからの2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸のワンポット合成
Figure 0004209388
攪拌器、凝縮器、温度調節熱電対及び追加の漏斗を備えた1L 4NRBフラスコを2-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル(27.70g, 0.20mol)、続いて120mlの1-プロパノール及び80 mlの水で満たした。トリエチルアミン(20.2g, 0.20mol)を一部分(one portion)で添加し、続いてシクロプロピルアミン(17.10g, 0.30mol)を2分以上の期間をかけて添加した。反応混合物を還流温度(86〜87℃)で加熱した。2.5時間後、tlc分析(シリカゲル、MTBE移動相)はいくらかの生成物の形成を示した。還流温度で16時間攪拌した後、tlc分析は少量の出発物質の残留を示した。HPLC分析は22%の出発物質及び-75%の2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニトリルを示した。追加の0.1mol(10.1g)のトリエチルアミン(総量30.3g、0.30molのトリエチルアミン)及び0.03molのシクロプロピルアミン(1.70g)を添加し、混合物を更に３時間、還流温度での加熱を続けた。HPLC分析は15%の出発物質の残留を示した。追加の4.0gのシクロプロピルアミン(総量0.40mol)を添加し、混合物を還流温度で更に18時間加熱した。その時間の終わりに、HPLC分析は2.9%の出発物質を示した。
水酸化カリウム(33.6g、0.60mol)を添加し、混合物を約40℃、減圧下で約15分間加熱して、全ての揮発性アミンを除去した。次いで混合物を還流温度、大気圧下で５時間加熱して、ニトリルをカルボン酸へと加水分解した。水(80ml)を添加し、n-プロパノールを水との共沸混合物(共沸混合物の沸点87.7℃、28.3%の水、71.7%のｎ−プロパノール)として留去した。蒸留ヘッド温度(distilling head temperature)が92℃へと上昇したとき、蒸留を停止し、反応混合物の冷却を許容した。
反応混合物を、氷−メタノール浴を用いて約10℃に冷却し、50ml(59.2g)の37% HCl溶液を滴下し、反応混合物を25℃を越えない温度に維持した。全てのHClを添加し、約2分間よりも長く攪拌した後、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸の結晶化が始まり、生成物はケーキをセットアップ(set up)した。水(100ml)を添加して固体塊を壊し、混合物を攪拌可能(stirrable)にした。約30分後、固体を濾過により集めた。ろ液を濃縮することにより追加の固体を得た。空気吸引により約2時間乾燥した後、湿ケーキ固体を秤量したところ23.02gであった。HPLCは97% 2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸及び２つの小さい未知の不純物ピーク(それぞれ、濃度1.8%及び1.3%)を示した。固体を減圧炉中50℃で65時間乾燥して18.19gを得た。
実施例８ 2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンアミン及び2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸(双性イオン)からのN-(2-クロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドのワンポット合成































Figure 0004209388
機械式攪拌器、凝縮器、追加の漏斗及び温度調節熱電対を備えた250ml 4NRBフラスコを、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸(18.46g, 0.10mol)で満たした。チオニルクロライド(22ml, 0.30 mol)を弱い流れで、攪拌しながら反応フラスコへ添加し、混合物をを32分間加熱して還流した。反応混合物を冷却し、凝縮器を減圧蒸留ヘッドに置き換えた。チオニルクロライドを、蒸留ポッド内容物が濃くなるまで、40℃、23インチHg減圧下で留去した。トルエン(30ml)を添加し、液体のほぼほとんどが留去するまで蒸留を続けた。別の30mlのトルエンを添加し、溶媒の約1/2を減圧下で留去した。アセトニトリル(60ml)を残留混合物へ添加した。40 mlのアセトニトリル中の2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンアミン(11.4g, 0.080mol)の溶液を滴下し、反応混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌した。2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンアミン添加後に、細かく粉砕したリン酸カリウムを添加した。50℃で16時間後、100mlの水を攪拌した反応混合物(pH4〜5)へ添加した。反応混合物を濾過して、少量の不溶性物質をを除去した。ろ液(２つの層)を50%水性NaOH溶液でpH10〜11へと塩基性化し、次いで、pH8へと酸性化した。HPLC分析によると、生成物のほとんどはトルエン層中に見出された。トルエン層を300mlの希釈HCl溶液(pH1)で抽出した。水性の酸層を、10%水性NaOHを用いてpH8へと塩基性化して、油性層を分離し、これを摩砕を用いてゆっくりと結晶化した。２日間静置した後、固体生成物を集め、減圧下50℃で乾燥して、21.40gの黄褐色の固体である掲題化合物を得た。

Claims (13)

  1. ネビラピンの製造方法であって、
    (ａ)式：
    Figure 0004209388
    (式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である)で示される2-ハロ-3-ピリジンカルボニトリルと、シクロプロピルアミンとを反応させて、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニトリルを与える工程、
    (ｂ)2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニトリルを加水分解して2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸を与える工程、
    (ｃ)2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸を反応媒体から分離する工程、
    (ｄ)2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸を塩素化剤で処理して、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニルクロライドを与える工程、
    (ｅ)2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニルクロライドと、式：
    Figure 0004209388
    (式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である)で示される2-ハロ-4-メチル-3-ピリジンアミンとを反応させて、式：
    Figure 0004209388
    (式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である)で示されるN-(2-ハロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドを生成する工程、及び
    (ｆ)N-(2-ハロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドを、強塩基を用いた処理により環化して、ネビラピンを与える工程
    を含むことを特徴とする方法。
  2. 2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸。
  3. 2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニルクロライド。
  4. 2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸の製造方法であって、
    (ａ)式：
    Figure 0004209388
    (式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である)で示される2-ハロ-3-ピリジンカルボニトリルとシクロプロピルアミンとを反応させて、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニトリルを与える工程、及び
    (ｂ)2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニトリルを加水分解して2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸を与える工程
    を含むことを特徴とする方法。
  5. 式：
    Figure 0004209388
    (式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である)で示されるN-(2-ハロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドの製造方法であって、
    (ａ)2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボン酸を塩素化剤で処理して、2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニルクロライドを与える工程、及び
    (ｂ)2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニルクロライドと、式：
    Figure 0004209388
    (式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である)で示される2-ハロ-4-メチル-3-ピリジンアミンとを反応させて、N-(2-ハロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドを生成する工程
    を含むことを特徴とする方法。
  6. N-(2-ハロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドの製造方法であって、
    2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボニルクロライドと、式：
    Figure 0004209388
    (式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である)で示される2-ハロ-4-メチル-3-ピリジンアミンとを反応させる工程
    を含むことを特徴とする方法。
  7. 2-ハロ-3-ピリジンカルボニトリルを示す式中のＸが塩素又は臭素である、請求項１に記載の方法。
  8. 2-ハロ-4-メチル-3-ピリジンアミンを示す式中のＸが塩素又は臭素である、請求項１又は７に記載の方法。
  9. N-(2-ハロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドを示す式中のＸが塩素又は臭素である、請求項１、７又は８に記載の方法。
  10. 2-ハロ-3-ピリジンカルボニトリルを示す式中のＸが塩素又は臭素である、請求項４に記載の方法。
  11. N-(2-ハロ-4-メチル-3-ピリジニル)-2-(シクロプロピルアミノ)-3-ピリジンカルボキサミドを示す式中のＸが塩素又は臭素である、請求項５に記載の方法。
  12. 2-ハロ-4-メチル-3-ピリジンアミンを示す式中のＸが塩素又は臭素である、請求項５又は１１に記載の方法。
  13. 2-ハロ-4-メチル-3-ピリジンアミンを示す式中のＸが塩素又は臭素である、請求項６に記載の方法。
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