UA80140C2 - Improved method of making nevirapine, intermediate (variants) - Google Patents
Improved method of making nevirapine, intermediate (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA80140C2 UA80140C2 UAA200500685A UA2005000685A UA80140C2 UA 80140 C2 UA80140 C2 UA 80140C2 UA A200500685 A UAA200500685 A UA A200500685A UA 2005000685 A UA2005000685 A UA 2005000685A UA 80140 C2 UA80140 C2 UA 80140C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyclopropylamino
- bromine
- methyl
- chlorine
- halo
- Prior art date
Links
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- QVDNJGOBMXAPSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylazaniumyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1CC1 QVDNJGOBMXAPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- FTBSSMUGIFVBDO-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1NC1CC1 FTBSSMUGIFVBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- NQVWMXLKPISDFN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1NC1CC1 NQVWMXLKPISDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 chlorine or bromine Chemical compound 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- UOBCYTOUXLAABU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=C1N UOBCYTOUXLAABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1Cl RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVCHGYJPZGYMSW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-4-methylpyridin-3-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl UVCHGYJPZGYMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- GURGGHUREHGAMI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-methylpyridin-3-yl)-2-(cyclopropylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NC1CC1 GURGGHUREHGAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010641 nitrile hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується вдосконаленого способу одержання невірапіну та певних нових проміжних продуктів, які 2 одержують при здійсненні удосконаленого способу.
Невірапін являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, який можна застосовувати при лікуванні ВІЛ-інфекції в людини. Хімічна назва невірапіну 11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4|діазепін-б-он. Він має таку структурну формулу:
Х в й з " ле
Вперше синтез невірапіну був описаний Нагодгаме й ін. в (5 5366972). Використаний метод синтезу зображений на представленій нижче реакційній схемі 1. я Сн, | ; с Ля оф. ВН, а Є ве шко Тож 0 о /у й о
Ши «
Зо як я М. жу сли нан ; х ІЙ | 7 Е со
М НЕ Я: шо М і о чний «а мм - й Я. - с- пененй 1 й 4 я Відповідно до методу, розробленому Нагогаме із співавторами, 2-хлорнікотиноїлхлорид одержують шляхом взаємодії 2-хлорнікотинової кислоти з тіонілхлоридом. Потім, як проілюстровано на схемі 1, шляхом взаємодії 2-хлорнікотиноїлхлориду з 2-хлор-4-метил-З3-піридинаміном одержують со 2-хлор-М-(2-хлор-4-метил-З-піридиніл)-3-піридинкарбоксамід. о Його піддають взаємодії із циклопропіламіном, одержуючи
М-(2-хлор-4-метил-3-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксамід. Кінцева стадія, на якій одержують -й невірапін, являє собою реакцію циклізації, яку здійснюють шляхом обробки останнього проміжного продукту ї» 50 гідридом натрію.
Зараз для промислового виробництва невірапіну використовують вказаний вище вдосконалений процес, який с описаний Зсппеідег й іно в (0.5. 5569760). У цьому вдосконаленому варіанті синтезу взаємодію 2-хлор-ТМ-(2-хлор-4-метил-3З-піридиніл)-З-піридинкарбоксаміду із циклопропіламіном здійснюють у присутності нейтралізуючого агента, який представляє собою оксид або гідроксид елемента другої основної групи або другої підгрупи періодичної таблиці. Переважно застосовувати як нейтралізуючий агент оксид або гідроксид о лужноземельного металу або цинку, причому особливо переважним є оксид кальцію.
Хоча зараз найбільш широко застосовують метод синтезу, описаний в (0.5. 53669721, він має певні суттєві іме) недоліки. По-перше, оскільки взаємодію циклопропіламіну з 2-хлор-М-(2-хлор-4-метил-3З-піридиніл)-3-піридинкарбоксамідом здійснюють при підвищеній температурі (від 130 60 до 1502С) і оскільки циклопропіламін є дуже летким, цю реакцію необхідно проводити в апараті високого тиску.
По-друге, /2-хлор-М-(2-хлор-4-метил-З-піридиніл)-З-піридинкарбоксамід стає термічно нестабільним при температурі понад приблизно 1452 й, якщо дозволити температурі реакційної суміші піднятися вище вказаної температури, виникає ризик вибуху. Тому доцільно ретельно контролювати температуру реакційної суміші так, щоб вона залишалася нижче 1452 доти, поки не прореагує практично весь вказаний продукт. Здійснення такого бо строгого контролю температури реакційної суміші загалом є важким й у цьому випадку воно ще більш утруднене внаслідок того, що сама реакція є екзотермічною. По-третє, нейтралізуючий агент необхідно видаляти фільтрацією. Нарешті, внаслідок утворення побічних продуктів загальний вихід при такому синтезі становить лише приблизно 25965.
Таким чином, існує необхідність у розробці поліпшеного способу синтезу невірапіну.
У даному винаході запропонований спосіб синтезу невірапіну, який є більш безпечним, більш продуктивним і більш економічним у порівнянні з будь-яким з відомих зараз методів.
Удосконалений спосіб синтезу невірапіну, який запропонований у даному винаході, проілюстрований на наведеній нижче реакційній схемі 2.
М
«й | ти
І! х Е що ї- 5 с роя (в
Же галогеч з ІДЕ 9 у "квт бані не Її, - ие шк, Я я " - й
НЕ лі. ШЕ до Кпоруваль агент І і, й ! мо чн сч г ННЩЙ г | ій о
І гУшея і І! .
Ин о
ОХ ОО Жеегалоган й
Її домо Ж в те м - зі Ї ;
Кк, (МО Зиленаюююва о з и " - - зв. НВ м М н со шо - - ---- що Жоемаі? авіяратін «
На першій стадії реакції 2-гало-З-піридинкарбонітрил (1) формули з а : . Ї Й 44 М Х (ее) о де Х означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому, піддають взаємодії із циклопропіламіном (2), одержуючи 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонітрил (3). Цю реакцію здійснюють в - інертному органічному розчиннику, який містить або не містить воду, при підвищеній температурі. Придатними 1» 50 органічними розчинниками є С.-Свеспирти із прямим або розгалуженим ланцюгом, тетрагідрофуран, диметилформамід, диглім, толуол і т.п. Переважними розчинниками є етанол й 1-пропанол, які містять або не 62 містять воду. Як акцептор кислоти необов'язково можна додавати органічну або неорганічну основу, таке як триетиламін, дізопропілетиламін, фосфат калію, карбонат натрію, карбонат калію й т.п. Реакцію можна здійснювати при температурі від температури навколишнього середовища до температури дефлегмації, але переважно при температурі від 77 до 10090. о Потім 2-(циклопропіламіно)-3З-піридинкарбонітрил гідролізують, одержуючи 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту (4), яка присутня в основному у вигляді цвітер-іона при іме) виділенні за допомогою описаних процесів, які представлені на схемі 2. Виділення нітрилу перед здійсненням гідролізу є необов'язковим. Гідроліз нітрилу з утворенням карбонової кислоти можна здійснювати стандартним 60 методом з використанням розчину сильної кислоти або сильної основи. Гідроліз переважно здійснюють із використанням водної суміші перекису водню й сильної основи, такої як гідроксид натрію або калію, або водної суміші сильної основи, такої як гідроксид натрію або калію, і спирту, який містить 1-6 атомів вуглецю.
Найбільш переважно гідроліз здійснюють із використанням водного розчину 1-пропанолу й гідроксиду калію. При нагріванні до температури дефлегмації швидкість гідролізу підвищується. 65 Потім з реакційної суміші виділяють 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту. Це, як правило, здійснюють шляхом доведення значення рнН до ізоелектричної точки, яка відповідає приблизно рн 6. У результаті утворюється продукт, що представляє собою цвітер-іон, який осаджується і який потім відокремлюють фільтрацією й сушать. Якщо для здійснення гідролізу застосовують водний спирт і основу, то спочатку шляхом дистиляції видаляють спирт.
Потім 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту обробляють хлорувальним агентом, одержуючи 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонілхлорид (5). Придатними хлорувальними агентами є, наприклад, тіонілхлорид, оксихлорид фосфору, трихлорид фосфору, пентахлорид фосфору, фосген й оксалілхлорид.
Хлорування здійснюють методом, відомим фахівцям в галузі органічного синтезу. Як правило, переважно здійснюють кип'ятіння із зворотним холодильником карбонової кислоти (4) з хлорувальним агентом, який /о застосовують або в чистому вигляді, або в розчині в придатному апротонному розчиннику, такому, наприклад, як толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран або т.п. Переважно хлорування здійснюють при кип'ятінні із зворотним холодильником з використанням чистого тіонілхлориду, будь-який надлишок якого пізніше можна легко видаляти шляхом випарювання. Оскільки більшість хлору вальних агентів приводять до одержання соляної кислоти, продукт (5) на цій стадії реакції на схемі 2 представлений у вигляді гідрохлориду.
Потім 2-(циклопропіламшо)-3З-піридинкарбонілхлорид піддають взаємодії з 2-гало-4-метил-З-піридинаміном (6) формули . я й || : . їй; зи де Х означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому. Найбільш переважним реактантом є 2-хлор-4-метил-З-піридинамін. У результаті одержують СМ
М-2-гало-4-метил-З-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-З-піридинкарбоксамід (7), де Х означає атом фтору, хлору, г) брому або йоду, переважно хлору або брому. Важливо, насамперед, видаляти будь-який хлорувальний агент, що залишився, оскільки він може взаємодіяти з піридинаміном. Якщо хлорувальний агент, який має високу леткість, такий як тіонілхлорид, застосовують у чистому вигляді, його можна видаляти шляхом випарювання, одержуючи як залишок хлорангідрид (5) у вигляді твердої речовини. Якщо хлорування здійснюють у розчиннику, о то переважно застосовувати розчинник з високою температурою кипіння, так, щоб хлорувальний агент можна «Е було видаляти випарюванням, зберігаючи хлорангідрид у розчиненому вигляді в розчиннику. У будь-якому випадку хлорангідрид (5) слід підтримувати в безводних умовах. Хлорангідрид (5) і піридинамін (б) піддають (-(їЖ7 взаємодії шляхом розчинення в придатному безводному розчиннику, такому, наприклад, як ацетонітрил, о тетрагідрофуран, диглім, диметилформамід, діоксан, метиленхлорид або толуол. До реакційної суміші 3о необов'язково можна додавати як акцептор кислоти основу, або органічну, або неорганічну, таку як триетиламін, со діізопропілетиламін, фосфат калію, вторинний кислий фосфат калію, карбонат натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію або т.п. Швидкість реакції можна підвищувати шляхом нагрівання аж до температури кипіння розчинника. «
Нарешті, карбоксамід (7) циклізують, одержуючи невірапін. Циклізацію індукують шляхом обробки карбоксаміду (7) сильною основою, такою як гідрид натрію (Ман) або гексаметилдисилазан натрію (МАІНМО5) в З с інертному безводному органічному розчиннику, такому як диглім, толуол або тетрагідрофуран, при температурі "» від -30 до 13090. " Синтез проміжного продукту 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонітрилу шляхом взаємодії 2-хлор-3-піридинкарбонітрилу із циклопропіламіном описаний в |. Е. Нагаїтапп й ін., У. Мед. Спет. 17, 1974, стор. 636). бо Проміжні продукти 2-(циклопропіламіно)-З-піридин карбонова кислота (4) і о 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонілхлорид (5) є новими й вони є об'єктами винаходу. щщ Переважно як вихідний продукт (1) використовують 2-хлор-З-піридинкарбонітрил, оскільки метод синтезу цієї сполуки відомий і вона надходить у продаж. Аналогічним методом можна легко синтезувати інші ї» 20 2-гало-3-піридинкарбонітрили.
Циклопропіламін, який представляє собою вихідний продукт (2), також надходить у продаж. с Як реагент (б) переважно застосовувати 2-хлор-4-метил-З-піридинамін, оскільки синтез цієї сполуки описаний у (патентах ОЗ 6399781, 5686618, 5668287, 5654429 й 52005221). Аналогічним методом можна легко синтезувати інші 2-гало-4-метил-З-піридинаміни. 29 У наведених нижче прикладах більш докладно проілюстроване одержання невірапіну за допомогою
Ф! удосконаленого способу, запропонованого в даному винаході. Хоча кожну стадію послідовності реакцій можна здійснювати, виділяючи спочатку продукт, одержуваний на попередній стадії, деякі зі стадій реакції можна о здійснювати послідовно в одній реакційній посудині без виділення проміжного продукту, який утворюється на попередній стадії, зменшуючи тим самим вартість, пов'язану із тривалістю використання посудини, її очищенням, 60 | трудовитрати. У наведених нижче прикладах 1-6 проілюстрований підхід, при якому виділяють проміжний продукт, який утворюється після завершення кожної стадії. У прикладах 7 й 8 проілюстровано як деякі реакційні стадії можна здійснювати послідовно в одній реакційній посудині без виділення проміжного продукту, який утворився на попередній стадії.
Приклад 1. Одержання 2-(циклопропіламіно)-3З-піридинкарбонітрилу бо У реакційну колбу, обладнану механічною мішалкою, регулятором температури, конденсатором і краплинною лійкою, завантажували 2-хлор-З-піридинкарбонітрил (69,25г, О0,5Омоля), ЗООмл етанолу й 200мл води. При перемішуванні протягом ЗОхв. при температурі «3097 додавали по краплях циклопропіламін (114г, 2,Омоля).
Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали при перемішуванні до температури дефлегмації протягом 20год. Реакційну суміш охолоджували до 602 і потім надлишок циклопропіламіну й етанолу, що становить З5Омл, видаляли шляхом вакуумної дистиляції за допомогою вакууму, який створюється водоструминною помпою. Водний розчин, що залишився, охолоджували до температури навколишнього середовища й давали вистоятися протягом ночі. Твердий продукт збирали фільтрацією й залишок на фільтрі промивали водою. Вихід становив 81,51г (теоретичний вихід становив 79,5Г).
Приклад 2. Одержання 2-(циклопропіламіно)-3З-піридинкарбонової кислоти (цвітер-іон) 4590-ний водний розчин КОН (187г, 1,5моля) вносили в суміш, що містить продукт, отриманий у прикладі 1, і
ЗО0Омл 1-пропанолу. Суміш витримували при температурі дефлегмації протягом приблизно 5год, після чого за даними ТШХ повністю завершувався гідроліз нітрилу. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища й обробляли 94г води, що було потрібно для видалення 1-пропанолу шляхом 75 азеотропної дистиляції. Приблизно З3З0г азеотропної суміші вода/1-пропанол відганяли при 62 2С і тиску 211 дюймів рт. стовпа. До реакційної суміші додавали воду (130г) і суміш охолоджували до 5-102С. Додавали концентровану соляну кислоту (148г, 1,5моля) з такою швидкістю, щоб температура підтримувалася на рівні нижче 302С. Після додавання приблизно 80-9095 кислоти починалося осадження цвітер-іона, у результаті чого суміш ставала досить густою. Після додавання всієї кількості кислоти твердий продукт збирали фільтрацією, використовуючи 9Омл холодної води для відмивання реакційної посудини від осаду на фільтрі. Продукт сушили, одержуючи 68,12г цвітер-іона.
Приклад 3. Одержання 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонілхлориду
Тіонілулорид (25мл, 40,8г, 0,34Змоля) вносили слабким струменем в 9,00г, 0,048моля 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонової кислоти, отриманої відповідно до методу, описаному в прикладі 2,в М ацетонітрилі. Суміш витримували при температурі дефлегмації протягом 30 хв. Суміші давали охолонути й о тіонілхлорид відганяли при 402С/23 дюйма рт. стовпа доти, поки вміст резервуара не ставало густим. Додавали толуол (25мл) і продовжували здійснювати відгін тіонілхлориду й толуолу при 402С доти, поки не відганяли приблизно половину рідини. Розчину, який залишився, давали охолонути і його перемішували для активізації кристалізації. До суміші при перемішуванні додавали гептан (25мл) і суміш фільтрували в атмосфері азоту, о одержуючи вказану в заголовку сполуку. «г
Приклад 4. Одержання М-(2-хлор-4-метил-З-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксаміду
Розчин 2-хлор-4-метил-З-піридинаміну (5,70г, О,04Омоля) в ТОмл ацетонітрилу швидко додавали по краплях - до суміші, яка містить хлорангідрид, отриманий відповідно до методу, описаному в прикладі З, подрібнений о безводний фосфат калію (8,49г, О,04моля) і 4Омл ацетонітрилу. Реакційну суміш витримували при 502С протягом 20 год і здійснювали моніторинг перебігу реакції за допомогою РХВР. Після завершення реакції реакційну суміш со охолоджували до температури навколишнього середовища й обробляли 5О0мл води, одержуючи розчин з рН приблизно 4,5-5. Суміш підкисляли до рН 1 шляхом додавання розведеного розчину НСІ і перемішували протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували для видалення « будь-якого нерозчиненого продукту й фільтрат підлуговували до рН 9-10 за допомогою розведеного розчину З гідроксиду натрію й перемішували протягом ЗО хв при температурі навколишнього середовища. Потім суміш с підкисляли до рН 7-8 шляхом додавання розведеної НС, у результаті чого на поверхні розчину утворювався з» темний масляний шар. Додавали воду, оскільки в попередніх експериментах аналогічного типу було встановлено, що це прискорює кристалізацію. Масляний шар повільно кристалізувався при перемішуванні протягом ночі. Збирали твердий продукт і сушили у вакуумній печі при 502С, одержуючи 9,37 г вказаної в 75 заголовку сполуки. со Приклад 5. Одержання 11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-бН-дипіридо|З,2-5:2,3-е)1,діазепін-б-ону («в (невірапін) з використанням гексаметилдисилазану натрію -3з Реакційну колбу, обладнану магнітною мішалкою, термопарою, краплинною лійкою й конденсатором з масляним барботером для того, щоб не допускати надходження повітря з навколишнього середовища, т» 20 заповнювали інертним газом-азотом Й у неї завантажували 3,02г (0,01Омоля)
М-(2-хлор-4-метил-3-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксаміду, отриманого відповідно до методу, с описаному в прикладі 4, і ЗОмл безводного ТГФ. Додавали по краплях 4095-ний розчин гексаметилдисилазану в
ТГФ (12,7мл, 0,025моля), підтримуючи температуру реакційної суміші на рівні не вище 302С. Після завершення додавання розчину МанмоО5 реакційну суміш нагрівали до температури дефлегмації (приблизно 63-66 2С).
Після завершення реакції (за даними РХВР-аналізу), суміш охолоджували до температури навколишнього (Ф) середовища. Реакційну суміш обробляли 1,55г (0,050О0моля) метанолу й 0,45г води (0,025моля). Суміш
Ге концентрували на роторному випарнику при тиску 25-30 дюймів рт. стовпа у водяній бані з температурою 50-602С. Продукт, який залишився, масою 4,44 г розтирали з 50 мл води й розчин, що має значення рН 10-12, во підкисляли до рН З шляхом додавання 1095-ного розчину НС1. Твердий продукт збирали фільтрацією й осад на фільтрі промивали тричі порціями води по 7Омл. Осад на фільтрі сушили у вакуумній печі при 50-60 2С, одержуючи невірапін.
Приклад б. Одержання 11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-бН-дипіридо|З,2-5:2,3-е)1,діазепін-б-ону (невірапін) з використанням гідриду натрію 65 Реакційну колбу типу 4АМКВ об'ємом 500мл, обладнану мішалкою, термопарою, краплинною лійкою й конденсатором з масляним барботером для того, щоб не допускати надходження повітря з навколишнього середовища, заповнювали інертним газом-азотом й у неї завантажували 15,00г бО9б-ного гідриду натрію у вигляді суспензії в мінеральному маслі й 120мл дигліму. Суміш нагрівали до 1302 й обробляли, додаючи по краплях розчин, який містить М-(2-хлор-4-метил-З-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксаміду (41,77, 013вмоля), отриманого відповідно до методу, описаному в прикладі 4, в 7/Омл дигліму при 80 2С.
Реакційну суміш витримували при 1302С доти, поки не припинялося виділення водню. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища й обережно по краплях додавали воду (6,75г). Після припинення виділення водню додавали додатково 100мл води. Додавали оцтову кислоту (20мл) для зменшення значення рн суміші від 11-13 до приблизно 7. Додавали ще 100мл води й реакційну суміш перемішували при температурі 70 навколишнього середовища протягом ЗОхв, при цьому відбувалася кристалізація продукту. Твердий продукт збирали фільтрацією й осад на фільтрі промивали 100мл води, а потім 5бОмл циклогексану для видалення будь-яких залишків мінерального масла із суспензії гідриду натрію в мінеральному маслі. Вологий осад сушили у вакуумній печі при 502 протягом 18 год, одержуючи 35,58г невірапіну.
Приклад 7. Синтез 2-(циклопропіламіно)-3-піридин карбонової кислоти з 2-хлор-З-піридинкарбонітрилу в 75 одній посудині ще Їм ББЖ; ж пак, з і нь 8 т ШІ рі в) сч а ре о ее» а (в) й тон ій фу ій не ! ! я г)
У реакційну колбу типу 4АМАКВ об'ємом 1 л, обладнану мішалкою, конденсатором, термопарою й краплинною лійкою, вносили 2-хлор-З-піридинкарбонітрил (27,70г, 0,20моля), а потім 120мл 1-пропанолу й 8Омл води.
Додавали триетиламін (20,2г, О0,2О0моля) у вигляді однієї порції, а потім циклопропіламін (17,10г, О,ЗОмоля) протягом 2хв. Реакційну суміш витримували при температурі дефлегмації (86-87 С) і через 2,5 год шляхом « 20 аналізу за допомогою ТШХ (тонкошарова хроматографія) (силікагель, рухома фаза метил- тре;-бутиловий ефір ш-в с (МТБЕ)) було встановлено, що відбулося утворення деякої кількості продукту. Після перемішування при температурі дефлегмації протягом 16 год, шляхом аналізу за допомогою ТШХ була виявлена невелика кількість :з» вихідного продукту, що залишився. Аналіз за допомогою РХВР дозволив виявити 2295 вихідного продукту й 7590 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонітрилу. Додавали додатково О0,моля (10,1г) триетиламіну (загальна кількість триетиламіну становила З0,Зг, О,ЗОмоля) і О0,ОЗмоля циклопропіламіну (1,70г) і суміш продовжували о витримувати при температурі дефлегмації протягом ще З год. Аналіз за допомогою РХВР дозволив виявити, що залишилося 1595 вихідного продукту. Додавали ще 4,0г циклопропіламіну (усього О,4Омоля) і суміш витримували о при температурі дефлегмації протягом ще 18 год. Після закінчення цього періоду часу за даними аналізу за - допомогою РХВР залишалося 2,995 вихідного продукту.
Додавали гідроксид калію (33,бг, О,бОмоля) і суміш нагрівали у вакуумі до температури приблизно 402 пи протягом приблизної хв для видалення будь-яких летких амінів. Потім суміш витримували при температурі о дефлегмації протягом 5 год при атмосферному тиску для того, щоб гідролізувати нітрил у карбонову кислоту.
Додавали воду (80 мл) і відганяли я-пропанол у вигляді азеотропу з водою (азеотропна температура кипіння 87,72С, 28,395 води, 71,795 н-пропанолу). Коли температура в дистиляційній насадці підвищувалася до 92 2С, бв Відгін припиняли й реакційної суміші давали охолонути.
Реакційну суміш охолоджували приблизно до 109 за допомогою бані лід-метанол і додавали по краплях 50
Ф, мл (59,2 г) 3796-ного розчину НС1, підтримуючи температуру реакційної суміші на рівні не вище 2590. Після ко додавання всього кількості НС і після перемішування протягом ще приблизно 2хв починалася кристалізація 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонової кислоти й продукт починав осаджуватися. Для того, щоб розчинити 60 тверду масу й зробити суміш придатної до перемішування додавали воду (1О0Омл).
Приблизно через ЗОхв твердий продукт збирали фільтрацією. Додаткову порцію твердого продукту одержували шляхом концентрування фільтрату. Після сушіння шляхом повітряної аспірації протягом приблизно 2год маса вологого твердого осаду становила 23,02г. За даними РХВР вміст 2-(циклопропіламіно)-З-піридин карбонової кислоти становила 9795, при цьому були виявлені два невеликі піки невідомих домішок, концентрація 65 яких становила 1,8 й 1,395. Твердий продукт сушили у вакуумній печі при 5023 протягом б5год, одержуючи вихід 18,19г.
Приклад 8. Синтез в одній посудині
М-(2-хлор-4-метил-3-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксаміду з 2-хлор-4-метил-З-піридинаміну й 2-(циклопропіламіно)-3-піридин карбонової кислоти цвітер-іон). вн й й Ї. оон же п лк щ а г Ще ще ю я р ; Дня кн. ' їй сі аг їву ФІ
У реакційну колбу типу 4АМКВ об'ємом 250мл, обладнану механічною мішалкою, конденсатором, краплинною 75 лійкою й термопарою й краплинною лійкою, вносили 2-(циклопропіламіно)-З-піридин карбонову кислоту (18,46Гг,
О,1Омоля). У реакційну колбу додавали при перемішуванні тонким струменем тіонілхлорид (22мл, 0,ЗОмоля) і суміш нагрівали до температури дефлегмації протягом 32хв. Реакційну суміш охолоджували й конденсатор заміняли вакуумною дистиляційною насадкою. Тіонілхлорид відганяли при 40 С у вакуумі при тиску 23 дюйма рт. стовпа доти, поки вміст дистиляційної посудини не ставав густим. Додавали толуол (ЗОмл) і продовжували дистиляцію доти, поки не відганяли більшу частину рідини. Додавали ще одну порцію толуолу (ЗОмл) і приблизно половину розчинника відганяли у вакуумі.
До залишку суміші додавали ацетонітрил (бОмл). По краплях додавали розчин 2-хлор-4-метил-З-піридинаміну (11,4г, О08Омоля) в 40мл ацетонітрилу й реакційну суміш нагрівали до 502 і перемішували протягом ночі.
Після додавання 2-хлор-4-метил-З-піридинаміну додавали тонкоподрібнений фосфат калію. Після витримування с протягом 16бгод при 502С до реакційної суміші (рН 4-5) при перемішуванні додавали 100мл води. Реакційну суміш о фільтрували для видалення невеликої кількості продукту, який не розчинився. Фільтрат (2 шари) підлуговували до рН 10-11 за допомогою 5090-ного водного розчину Маон і потім знову підкисляли до рН 8. За даними
РХВР-аналізу більша частина продукту знаходилася в толуоловому шарі. Толуоловий шар екстрагували ЗООмл розведеного розчину НС (рН 1). Водний шар підлуговували до рН 8 за допомогою 1095-ного водного розчину о Маон, у результаті чого відбувалося відділення масляного шару, який повільно кристалізувався при розтиранні. «Е
Після вистоювання протягом 2 днів твердий продукт збирали й сушили у вакуумі при 502С, одержуючи 21,40г вказаної в заголовку твердої сполуки рудувато-коричневого кольору. - «в)
Claims (3)
1. Спосіб одержання невірапіну, який полягає в тому, що: (а) піддають взаємодії 2-гало-3-піридинкарбонітрил формули « де - с С Й ще но со М Х о де Х означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому, із циклопропіламіном з одержанням 2-(циклопропіламіно)-З-піридинкарбонітрилу; - (6) гідролізують 2-(циклопропіламіно)-3З-піридинкарбонітрил з одержанням ї» 20 2-(циклопропіламіно)-З-піридинкарбонової кислоти; (в) виділяють 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту з реакційного середовища; с (г) обробляють 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту хлорувальним агентом з одержанням 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонілхлориду; (д) піддають взаємодії 2-(циклопропіламіно)-З3-піридинкарбонілхлорид з 2-гало-4-метил-З-піридинаміном 29 формули о сно іме) Н во дж кі Х М бо де Х означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому, з одержанням
М-(2-гало-4-метил-3-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3- піридинкарбоксаміду формули сн. в ї 70 шо о НИ М Х т де Х означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому; і 19 (е) циклізують М-(2-гало-4-метил-З-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3З-піридинкарбоксамід шляхом обробки сильною основою з одержанням невірапіну.
2. 2-"Циклопропіламіно)-З-піридинкарбонова кислота.
3. 2-«"Циклопропіламіно)-3З-піридинкарбонілхлорид. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о «в) « «- «в) г) ші с ;» (ее) («в) - їз 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39269002P | 2002-06-28 | 2002-06-28 | |
PCT/US2003/017376 WO2004002988A1 (en) | 2002-06-28 | 2003-06-02 | Improved method of making nevirapine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA80140C2 true UA80140C2 (en) | 2007-08-27 |
Family
ID=30000920
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200500685A UA80140C2 (en) | 2002-06-28 | 2003-02-06 | Improved method of making nevirapine, intermediate (variants) |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6680383B1 (uk) |
EP (1) | EP1519936B1 (uk) |
JP (1) | JP4209388B2 (uk) |
KR (1) | KR100981261B1 (uk) |
CN (1) | CN1280293C (uk) |
AR (1) | AR039771A1 (uk) |
AT (1) | ATE382621T1 (uk) |
AU (1) | AU2003237336B2 (uk) |
BR (1) | BR0312071A (uk) |
CA (2) | CA2480046C (uk) |
DE (1) | DE60318444T2 (uk) |
DK (1) | DK1519936T3 (uk) |
EA (1) | EA007497B1 (uk) |
EC (1) | ECSP045514A (uk) |
ES (1) | ES2299709T3 (uk) |
HK (1) | HK1080848A1 (uk) |
HR (1) | HRP20041214A2 (uk) |
IL (1) | IL163977A0 (uk) |
ME (1) | MEP53908A (uk) |
MX (1) | MXPA04010405A (uk) |
MY (1) | MY131847A (uk) |
NO (1) | NO329109B1 (uk) |
NZ (1) | NZ537803A (uk) |
PE (1) | PE20040586A1 (uk) |
PL (1) | PL371496A1 (uk) |
RS (1) | RS50900B (uk) |
TW (1) | TWI270548B (uk) |
UA (1) | UA80140C2 (uk) |
WO (1) | WO2004002988A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200407107B (uk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007010352A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An improved process for industrial manufacture of nevirapine |
JP2007031391A (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Koei Chem Co Ltd | アルキルアミノピリジンカルボニトリルの製造方法 |
BR112012014762A2 (pt) * | 2009-12-17 | 2016-03-29 | Univ Northwest | forma polimorfa de nevirapina e sua preparação |
CN102167699A (zh) * | 2011-03-17 | 2011-08-31 | 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 | 一种奈韦拉平制备方法 |
WO2012168949A2 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Laurus Labs Private Limited | A process for preparation of nevirapine |
CN102321015A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-01-18 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种抗艾滋病药物奈韦拉平关键中间体 2-(环丙胺基)-3-甲酸吡啶的制备方法 |
WO2016118586A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Virginia Commonwealth University | Lowcost, high yield synthesis of nevirapine |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5366972A (en) * | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
DE4403311C1 (de) * | 1994-02-03 | 1995-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von Nevirapine (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4-diazepin]-6-on) |
-
2003
- 2003-02-06 UA UAA200500685A patent/UA80140C2/uk unknown
- 2003-06-02 BR BR0312071-6A patent/BR0312071A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 ES ES03736801T patent/ES2299709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-02 CA CA2480046A patent/CA2480046C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 JP JP2004517609A patent/JP4209388B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 EA EA200401535A patent/EA007497B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 MX MXPA04010405A patent/MXPA04010405A/es active IP Right Grant
- 2003-06-02 AT AT03736801T patent/ATE382621T1/de active
- 2003-06-02 IL IL16397703A patent/IL163977A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 KR KR1020047021296A patent/KR100981261B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 ME MEP-539/08A patent/MEP53908A/xx unknown
- 2003-06-02 DE DE60318444T patent/DE60318444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-02 PL PL03371496A patent/PL371496A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 NZ NZ537803A patent/NZ537803A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 CN CNB038105896A patent/CN1280293C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 DK DK03736801T patent/DK1519936T3/da active
- 2003-06-02 EP EP03736801A patent/EP1519936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-02 RS YUP-1102/04A patent/RS50900B/sr unknown
- 2003-06-02 CA CA2708442A patent/CA2708442C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 AU AU2003237336A patent/AU2003237336B2/en not_active Ceased
- 2003-06-02 WO PCT/US2003/017376 patent/WO2004002988A1/en active IP Right Grant
- 2003-06-05 US US10/454,991 patent/US6680383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-26 PE PE2003000642A patent/PE20040586A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-27 TW TW092117662A patent/TWI270548B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-27 MY MYPI20032417A patent/MY131847A/en unknown
- 2003-06-27 AR ARP030102323A patent/AR039771A1/es unknown
-
2004
- 2004-09-06 ZA ZA200407107A patent/ZA200407107B/en unknown
- 2004-10-12 NO NO20044332A patent/NO329109B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-27 HR HR20041214A patent/HRP20041214A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-12-27 EC EC2004005514A patent/ECSP045514A/es unknown
-
2006
- 2006-01-18 HK HK06100817A patent/HK1080848A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2145959C1 (ru) | Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли | |
US10358423B2 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamdes | |
JP6811717B2 (ja) | トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法 | |
US20170044116A1 (en) | Process for the preparation of substituted cycloserines | |
UA80140C2 (en) | Improved method of making nevirapine, intermediate (variants) | |
ES2791187T3 (es) | Síntesis de dabigatrán | |
CN108430968B (zh) | 制备(5s,10s)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(e)-3-羧基丙烯酸盐的工业工艺 | |
KR102068754B1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
AU770221B2 (en) | Synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates | |
CN107428784B (zh) | 用于制备4-((2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及其类似物的方法 | |
US5942625A (en) | Preparation of chloromethylpyridine hydrochlorides | |
JP4913589B2 (ja) | 1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドのワンポット製造法 | |
EP0791583B1 (en) | Process for producing 3-(aminomethyl)-6-chloropyridines | |
EP1466910A1 (en) | Process for producing 2-cyanoimino-1,3-thiazolidine | |
KR20180018697A (ko) | 테리플루노미드의 신규한 제조 공정 | |
JP4824850B2 (ja) | ハロゲノピリジンカルボキサミドの製造方法 | |
UA54479C2 (uk) | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ [(1S)-[1<font face="Symbol">a</font>,2<font face="Symbol">b</font>,3<font face="Symbol">b</font>,4<font face="Symbol">a</font>(S*)]]-4-[7-[[1-(3-ХЛОР-2-ТІЄНІЛ)МЕТИЛ] ПРОПІЛ]АМІНО]-3Н-ІМІДАЗО[4,5-B]ПІРИДИН-3-ІЛ]-N-ЕТИЛ-2,3-ДИГІДРОКСИЦИКЛОПЕНТАНКАРБОКСАМІДУ, СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК ДЛЯ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ | |
JP3355797B2 (ja) | α位に塩素原子を有するピリジン類の製造方法 | |
US692437A (en) | Hydrochlorid of cinnamyl-quinin and process of making same. | |
CN112654600A (zh) | 氟烷基腈的制备方法及其在制备相关氟烷基四唑中的应用 | |
JPH10291979A (ja) | 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法 | |
EP1634879A1 (en) | Method of selectively introducing amino substituent |