UA80140C2 - Improved method of making nevirapine, intermediate (variants) - Google Patents

Improved method of making nevirapine, intermediate (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA80140C2
UA80140C2 UAA200500685A UA2005000685A UA80140C2 UA 80140 C2 UA80140 C2 UA 80140C2 UA A200500685 A UAA200500685 A UA A200500685A UA 2005000685 A UA2005000685 A UA 2005000685A UA 80140 C2 UA80140 C2 UA 80140C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cyclopropylamino
bromine
methyl
chlorine
halo
Prior art date
Application number
UAA200500685A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Frederick Boswell Jr
Bernard Franklin Gupton
Young Sek Lo
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Chemicals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Chemicals filed Critical Boehringer Ingelheim Chemicals
Publication of UA80140C2 publication Critical patent/UA80140C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується вдосконаленого способу одержання невірапіну та певних нових проміжних продуктів, які 2 одержують при здійсненні удосконаленого способу.
Невірапін являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, який можна застосовувати при лікуванні ВІЛ-інфекції в людини. Хімічна назва невірапіну 11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4|діазепін-б-он. Він має таку структурну формулу:
Х в й з " ле
Вперше синтез невірапіну був описаний Нагодгаме й ін. в (5 5366972). Використаний метод синтезу зображений на представленій нижче реакційній схемі 1. я Сн, | ; с Ля оф. ВН, а Є ве шко Тож 0 о /у й о
Ши «
Зо як я М. жу сли нан ; х ІЙ | 7 Е со
М НЕ Я: шо М і о чний «а мм - й Я. - с- пененй 1 й 4 я Відповідно до методу, розробленому Нагогаме із співавторами, 2-хлорнікотиноїлхлорид одержують шляхом взаємодії 2-хлорнікотинової кислоти з тіонілхлоридом. Потім, як проілюстровано на схемі 1, шляхом взаємодії 2-хлорнікотиноїлхлориду з 2-хлор-4-метил-З3-піридинаміном одержують со 2-хлор-М-(2-хлор-4-метил-З-піридиніл)-3-піридинкарбоксамід. о Його піддають взаємодії із циклопропіламіном, одержуючи
М-(2-хлор-4-метил-3-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксамід. Кінцева стадія, на якій одержують -й невірапін, являє собою реакцію циклізації, яку здійснюють шляхом обробки останнього проміжного продукту ї» 50 гідридом натрію.
Зараз для промислового виробництва невірапіну використовують вказаний вище вдосконалений процес, який с описаний Зсппеідег й іно в (0.5. 5569760). У цьому вдосконаленому варіанті синтезу взаємодію 2-хлор-ТМ-(2-хлор-4-метил-3З-піридиніл)-З-піридинкарбоксаміду із циклопропіламіном здійснюють у присутності нейтралізуючого агента, який представляє собою оксид або гідроксид елемента другої основної групи або другої підгрупи періодичної таблиці. Переважно застосовувати як нейтралізуючий агент оксид або гідроксид о лужноземельного металу або цинку, причому особливо переважним є оксид кальцію.
Хоча зараз найбільш широко застосовують метод синтезу, описаний в (0.5. 53669721, він має певні суттєві іме) недоліки. По-перше, оскільки взаємодію циклопропіламіну з 2-хлор-М-(2-хлор-4-метил-3З-піридиніл)-3-піридинкарбоксамідом здійснюють при підвищеній температурі (від 130 60 до 1502С) і оскільки циклопропіламін є дуже летким, цю реакцію необхідно проводити в апараті високого тиску.
По-друге, /2-хлор-М-(2-хлор-4-метил-З-піридиніл)-З-піридинкарбоксамід стає термічно нестабільним при температурі понад приблизно 1452 й, якщо дозволити температурі реакційної суміші піднятися вище вказаної температури, виникає ризик вибуху. Тому доцільно ретельно контролювати температуру реакційної суміші так, щоб вона залишалася нижче 1452 доти, поки не прореагує практично весь вказаний продукт. Здійснення такого бо строгого контролю температури реакційної суміші загалом є важким й у цьому випадку воно ще більш утруднене внаслідок того, що сама реакція є екзотермічною. По-третє, нейтралізуючий агент необхідно видаляти фільтрацією. Нарешті, внаслідок утворення побічних продуктів загальний вихід при такому синтезі становить лише приблизно 25965.
Таким чином, існує необхідність у розробці поліпшеного способу синтезу невірапіну.
У даному винаході запропонований спосіб синтезу невірапіну, який є більш безпечним, більш продуктивним і більш економічним у порівнянні з будь-яким з відомих зараз методів.
Удосконалений спосіб синтезу невірапіну, який запропонований у даному винаході, проілюстрований на наведеній нижче реакційній схемі 2.
М
«й | ти
І! х Е що ї- 5 с роя (в
Же галогеч з ІДЕ 9 у "квт бані не Її, - ие шк, Я я " - й
НЕ лі. ШЕ до Кпоруваль агент І і, й ! мо чн сч г ННЩЙ г | ій о
І гУшея і І! .
Ин о
ОХ ОО Жеегалоган й
Її домо Ж в те м - зі Ї ;
Кк, (МО Зиленаюююва о з и " - - зв. НВ м М н со шо - - ---- що Жоемаі? авіяратін «
На першій стадії реакції 2-гало-З-піридинкарбонітрил (1) формули з а : . Ї Й 44 М Х (ее) о де Х означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому, піддають взаємодії із циклопропіламіном (2), одержуючи 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонітрил (3). Цю реакцію здійснюють в - інертному органічному розчиннику, який містить або не містить воду, при підвищеній температурі. Придатними 1» 50 органічними розчинниками є С.-Свеспирти із прямим або розгалуженим ланцюгом, тетрагідрофуран, диметилформамід, диглім, толуол і т.п. Переважними розчинниками є етанол й 1-пропанол, які містять або не 62 містять воду. Як акцептор кислоти необов'язково можна додавати органічну або неорганічну основу, таке як триетиламін, дізопропілетиламін, фосфат калію, карбонат натрію, карбонат калію й т.п. Реакцію можна здійснювати при температурі від температури навколишнього середовища до температури дефлегмації, але переважно при температурі від 77 до 10090. о Потім 2-(циклопропіламіно)-3З-піридинкарбонітрил гідролізують, одержуючи 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту (4), яка присутня в основному у вигляді цвітер-іона при іме) виділенні за допомогою описаних процесів, які представлені на схемі 2. Виділення нітрилу перед здійсненням гідролізу є необов'язковим. Гідроліз нітрилу з утворенням карбонової кислоти можна здійснювати стандартним 60 методом з використанням розчину сильної кислоти або сильної основи. Гідроліз переважно здійснюють із використанням водної суміші перекису водню й сильної основи, такої як гідроксид натрію або калію, або водної суміші сильної основи, такої як гідроксид натрію або калію, і спирту, який містить 1-6 атомів вуглецю.
Найбільш переважно гідроліз здійснюють із використанням водного розчину 1-пропанолу й гідроксиду калію. При нагріванні до температури дефлегмації швидкість гідролізу підвищується. 65 Потім з реакційної суміші виділяють 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту. Це, як правило, здійснюють шляхом доведення значення рнН до ізоелектричної точки, яка відповідає приблизно рн 6. У результаті утворюється продукт, що представляє собою цвітер-іон, який осаджується і який потім відокремлюють фільтрацією й сушать. Якщо для здійснення гідролізу застосовують водний спирт і основу, то спочатку шляхом дистиляції видаляють спирт.
Потім 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту обробляють хлорувальним агентом, одержуючи 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонілхлорид (5). Придатними хлорувальними агентами є, наприклад, тіонілхлорид, оксихлорид фосфору, трихлорид фосфору, пентахлорид фосфору, фосген й оксалілхлорид.
Хлорування здійснюють методом, відомим фахівцям в галузі органічного синтезу. Як правило, переважно здійснюють кип'ятіння із зворотним холодильником карбонової кислоти (4) з хлорувальним агентом, який /о застосовують або в чистому вигляді, або в розчині в придатному апротонному розчиннику, такому, наприклад, як толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран або т.п. Переважно хлорування здійснюють при кип'ятінні із зворотним холодильником з використанням чистого тіонілхлориду, будь-який надлишок якого пізніше можна легко видаляти шляхом випарювання. Оскільки більшість хлору вальних агентів приводять до одержання соляної кислоти, продукт (5) на цій стадії реакції на схемі 2 представлений у вигляді гідрохлориду.
Потім 2-(циклопропіламшо)-3З-піридинкарбонілхлорид піддають взаємодії з 2-гало-4-метил-З-піридинаміном (6) формули . я й || : . їй; зи де Х означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому. Найбільш переважним реактантом є 2-хлор-4-метил-З-піридинамін. У результаті одержують СМ
М-2-гало-4-метил-З-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-З-піридинкарбоксамід (7), де Х означає атом фтору, хлору, г) брому або йоду, переважно хлору або брому. Важливо, насамперед, видаляти будь-який хлорувальний агент, що залишився, оскільки він може взаємодіяти з піридинаміном. Якщо хлорувальний агент, який має високу леткість, такий як тіонілхлорид, застосовують у чистому вигляді, його можна видаляти шляхом випарювання, одержуючи як залишок хлорангідрид (5) у вигляді твердої речовини. Якщо хлорування здійснюють у розчиннику, о то переважно застосовувати розчинник з високою температурою кипіння, так, щоб хлорувальний агент можна «Е було видаляти випарюванням, зберігаючи хлорангідрид у розчиненому вигляді в розчиннику. У будь-якому випадку хлорангідрид (5) слід підтримувати в безводних умовах. Хлорангідрид (5) і піридинамін (б) піддають (-(їЖ7 взаємодії шляхом розчинення в придатному безводному розчиннику, такому, наприклад, як ацетонітрил, о тетрагідрофуран, диглім, диметилформамід, діоксан, метиленхлорид або толуол. До реакційної суміші 3о необов'язково можна додавати як акцептор кислоти основу, або органічну, або неорганічну, таку як триетиламін, со діізопропілетиламін, фосфат калію, вторинний кислий фосфат калію, карбонат натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію або т.п. Швидкість реакції можна підвищувати шляхом нагрівання аж до температури кипіння розчинника. «
Нарешті, карбоксамід (7) циклізують, одержуючи невірапін. Циклізацію індукують шляхом обробки карбоксаміду (7) сильною основою, такою як гідрид натрію (Ман) або гексаметилдисилазан натрію (МАІНМО5) в З с інертному безводному органічному розчиннику, такому як диглім, толуол або тетрагідрофуран, при температурі "» від -30 до 13090. " Синтез проміжного продукту 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонітрилу шляхом взаємодії 2-хлор-3-піридинкарбонітрилу із циклопропіламіном описаний в |. Е. Нагаїтапп й ін., У. Мед. Спет. 17, 1974, стор. 636). бо Проміжні продукти 2-(циклопропіламіно)-З-піридин карбонова кислота (4) і о 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонілхлорид (5) є новими й вони є об'єктами винаходу. щщ Переважно як вихідний продукт (1) використовують 2-хлор-З-піридинкарбонітрил, оскільки метод синтезу цієї сполуки відомий і вона надходить у продаж. Аналогічним методом можна легко синтезувати інші ї» 20 2-гало-3-піридинкарбонітрили.
Циклопропіламін, який представляє собою вихідний продукт (2), також надходить у продаж. с Як реагент (б) переважно застосовувати 2-хлор-4-метил-З-піридинамін, оскільки синтез цієї сполуки описаний у (патентах ОЗ 6399781, 5686618, 5668287, 5654429 й 52005221). Аналогічним методом можна легко синтезувати інші 2-гало-4-метил-З-піридинаміни. 29 У наведених нижче прикладах більш докладно проілюстроване одержання невірапіну за допомогою
Ф! удосконаленого способу, запропонованого в даному винаході. Хоча кожну стадію послідовності реакцій можна здійснювати, виділяючи спочатку продукт, одержуваний на попередній стадії, деякі зі стадій реакції можна о здійснювати послідовно в одній реакційній посудині без виділення проміжного продукту, який утворюється на попередній стадії, зменшуючи тим самим вартість, пов'язану із тривалістю використання посудини, її очищенням, 60 | трудовитрати. У наведених нижче прикладах 1-6 проілюстрований підхід, при якому виділяють проміжний продукт, який утворюється після завершення кожної стадії. У прикладах 7 й 8 проілюстровано як деякі реакційні стадії можна здійснювати послідовно в одній реакційній посудині без виділення проміжного продукту, який утворився на попередній стадії.
Приклад 1. Одержання 2-(циклопропіламіно)-3З-піридинкарбонітрилу бо У реакційну колбу, обладнану механічною мішалкою, регулятором температури, конденсатором і краплинною лійкою, завантажували 2-хлор-З-піридинкарбонітрил (69,25г, О0,5Омоля), ЗООмл етанолу й 200мл води. При перемішуванні протягом ЗОхв. при температурі «3097 додавали по краплях циклопропіламін (114г, 2,Омоля).
Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали при перемішуванні до температури дефлегмації протягом 20год. Реакційну суміш охолоджували до 602 і потім надлишок циклопропіламіну й етанолу, що становить З5Омл, видаляли шляхом вакуумної дистиляції за допомогою вакууму, який створюється водоструминною помпою. Водний розчин, що залишився, охолоджували до температури навколишнього середовища й давали вистоятися протягом ночі. Твердий продукт збирали фільтрацією й залишок на фільтрі промивали водою. Вихід становив 81,51г (теоретичний вихід становив 79,5Г).
Приклад 2. Одержання 2-(циклопропіламіно)-3З-піридинкарбонової кислоти (цвітер-іон) 4590-ний водний розчин КОН (187г, 1,5моля) вносили в суміш, що містить продукт, отриманий у прикладі 1, і
ЗО0Омл 1-пропанолу. Суміш витримували при температурі дефлегмації протягом приблизно 5год, після чого за даними ТШХ повністю завершувався гідроліз нітрилу. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища й обробляли 94г води, що було потрібно для видалення 1-пропанолу шляхом 75 азеотропної дистиляції. Приблизно З3З0г азеотропної суміші вода/1-пропанол відганяли при 62 2С і тиску 211 дюймів рт. стовпа. До реакційної суміші додавали воду (130г) і суміш охолоджували до 5-102С. Додавали концентровану соляну кислоту (148г, 1,5моля) з такою швидкістю, щоб температура підтримувалася на рівні нижче 302С. Після додавання приблизно 80-9095 кислоти починалося осадження цвітер-іона, у результаті чого суміш ставала досить густою. Після додавання всієї кількості кислоти твердий продукт збирали фільтрацією, використовуючи 9Омл холодної води для відмивання реакційної посудини від осаду на фільтрі. Продукт сушили, одержуючи 68,12г цвітер-іона.
Приклад 3. Одержання 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонілхлориду
Тіонілулорид (25мл, 40,8г, 0,34Змоля) вносили слабким струменем в 9,00г, 0,048моля 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонової кислоти, отриманої відповідно до методу, описаному в прикладі 2,в М ацетонітрилі. Суміш витримували при температурі дефлегмації протягом 30 хв. Суміші давали охолонути й о тіонілхлорид відганяли при 402С/23 дюйма рт. стовпа доти, поки вміст резервуара не ставало густим. Додавали толуол (25мл) і продовжували здійснювати відгін тіонілхлориду й толуолу при 402С доти, поки не відганяли приблизно половину рідини. Розчину, який залишився, давали охолонути і його перемішували для активізації кристалізації. До суміші при перемішуванні додавали гептан (25мл) і суміш фільтрували в атмосфері азоту, о одержуючи вказану в заголовку сполуку. «г
Приклад 4. Одержання М-(2-хлор-4-метил-З-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксаміду
Розчин 2-хлор-4-метил-З-піридинаміну (5,70г, О,04Омоля) в ТОмл ацетонітрилу швидко додавали по краплях - до суміші, яка містить хлорангідрид, отриманий відповідно до методу, описаному в прикладі З, подрібнений о безводний фосфат калію (8,49г, О,04моля) і 4Омл ацетонітрилу. Реакційну суміш витримували при 502С протягом 20 год і здійснювали моніторинг перебігу реакції за допомогою РХВР. Після завершення реакції реакційну суміш со охолоджували до температури навколишнього середовища й обробляли 5О0мл води, одержуючи розчин з рН приблизно 4,5-5. Суміш підкисляли до рН 1 шляхом додавання розведеного розчину НСІ і перемішували протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували для видалення « будь-якого нерозчиненого продукту й фільтрат підлуговували до рН 9-10 за допомогою розведеного розчину З гідроксиду натрію й перемішували протягом ЗО хв при температурі навколишнього середовища. Потім суміш с підкисляли до рН 7-8 шляхом додавання розведеної НС, у результаті чого на поверхні розчину утворювався з» темний масляний шар. Додавали воду, оскільки в попередніх експериментах аналогічного типу було встановлено, що це прискорює кристалізацію. Масляний шар повільно кристалізувався при перемішуванні протягом ночі. Збирали твердий продукт і сушили у вакуумній печі при 502С, одержуючи 9,37 г вказаної в 75 заголовку сполуки. со Приклад 5. Одержання 11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-бН-дипіридо|З,2-5:2,3-е)1,діазепін-б-ону («в (невірапін) з використанням гексаметилдисилазану натрію -3з Реакційну колбу, обладнану магнітною мішалкою, термопарою, краплинною лійкою й конденсатором з масляним барботером для того, щоб не допускати надходження повітря з навколишнього середовища, т» 20 заповнювали інертним газом-азотом Й у неї завантажували 3,02г (0,01Омоля)
М-(2-хлор-4-метил-3-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксаміду, отриманого відповідно до методу, с описаному в прикладі 4, і ЗОмл безводного ТГФ. Додавали по краплях 4095-ний розчин гексаметилдисилазану в
ТГФ (12,7мл, 0,025моля), підтримуючи температуру реакційної суміші на рівні не вище 302С. Після завершення додавання розчину МанмоО5 реакційну суміш нагрівали до температури дефлегмації (приблизно 63-66 2С).
Після завершення реакції (за даними РХВР-аналізу), суміш охолоджували до температури навколишнього (Ф) середовища. Реакційну суміш обробляли 1,55г (0,050О0моля) метанолу й 0,45г води (0,025моля). Суміш
Ге концентрували на роторному випарнику при тиску 25-30 дюймів рт. стовпа у водяній бані з температурою 50-602С. Продукт, який залишився, масою 4,44 г розтирали з 50 мл води й розчин, що має значення рН 10-12, во підкисляли до рН З шляхом додавання 1095-ного розчину НС1. Твердий продукт збирали фільтрацією й осад на фільтрі промивали тричі порціями води по 7Омл. Осад на фільтрі сушили у вакуумній печі при 50-60 2С, одержуючи невірапін.
Приклад б. Одержання 11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-бН-дипіридо|З,2-5:2,3-е)1,діазепін-б-ону (невірапін) з використанням гідриду натрію 65 Реакційну колбу типу 4АМКВ об'ємом 500мл, обладнану мішалкою, термопарою, краплинною лійкою й конденсатором з масляним барботером для того, щоб не допускати надходження повітря з навколишнього середовища, заповнювали інертним газом-азотом й у неї завантажували 15,00г бО9б-ного гідриду натрію у вигляді суспензії в мінеральному маслі й 120мл дигліму. Суміш нагрівали до 1302 й обробляли, додаючи по краплях розчин, який містить М-(2-хлор-4-метил-З-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксаміду (41,77, 013вмоля), отриманого відповідно до методу, описаному в прикладі 4, в 7/Омл дигліму при 80 2С.
Реакційну суміш витримували при 1302С доти, поки не припинялося виділення водню. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища й обережно по краплях додавали воду (6,75г). Після припинення виділення водню додавали додатково 100мл води. Додавали оцтову кислоту (20мл) для зменшення значення рн суміші від 11-13 до приблизно 7. Додавали ще 100мл води й реакційну суміш перемішували при температурі 70 навколишнього середовища протягом ЗОхв, при цьому відбувалася кристалізація продукту. Твердий продукт збирали фільтрацією й осад на фільтрі промивали 100мл води, а потім 5бОмл циклогексану для видалення будь-яких залишків мінерального масла із суспензії гідриду натрію в мінеральному маслі. Вологий осад сушили у вакуумній печі при 502 протягом 18 год, одержуючи 35,58г невірапіну.
Приклад 7. Синтез 2-(циклопропіламіно)-3-піридин карбонової кислоти з 2-хлор-З-піридинкарбонітрилу в 75 одній посудині ще Їм ББЖ; ж пак, з і нь 8 т ШІ рі в) сч а ре о ее» а (в) й тон ій фу ій не ! ! я г)
У реакційну колбу типу 4АМАКВ об'ємом 1 л, обладнану мішалкою, конденсатором, термопарою й краплинною лійкою, вносили 2-хлор-З-піридинкарбонітрил (27,70г, 0,20моля), а потім 120мл 1-пропанолу й 8Омл води.
Додавали триетиламін (20,2г, О0,2О0моля) у вигляді однієї порції, а потім циклопропіламін (17,10г, О,ЗОмоля) протягом 2хв. Реакційну суміш витримували при температурі дефлегмації (86-87 С) і через 2,5 год шляхом « 20 аналізу за допомогою ТШХ (тонкошарова хроматографія) (силікагель, рухома фаза метил- тре;-бутиловий ефір ш-в с (МТБЕ)) було встановлено, що відбулося утворення деякої кількості продукту. Після перемішування при температурі дефлегмації протягом 16 год, шляхом аналізу за допомогою ТШХ була виявлена невелика кількість :з» вихідного продукту, що залишився. Аналіз за допомогою РХВР дозволив виявити 2295 вихідного продукту й 7590 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонітрилу. Додавали додатково О0,моля (10,1г) триетиламіну (загальна кількість триетиламіну становила З0,Зг, О,ЗОмоля) і О0,ОЗмоля циклопропіламіну (1,70г) і суміш продовжували о витримувати при температурі дефлегмації протягом ще З год. Аналіз за допомогою РХВР дозволив виявити, що залишилося 1595 вихідного продукту. Додавали ще 4,0г циклопропіламіну (усього О,4Омоля) і суміш витримували о при температурі дефлегмації протягом ще 18 год. Після закінчення цього періоду часу за даними аналізу за - допомогою РХВР залишалося 2,995 вихідного продукту.
Додавали гідроксид калію (33,бг, О,бОмоля) і суміш нагрівали у вакуумі до температури приблизно 402 пи протягом приблизної хв для видалення будь-яких летких амінів. Потім суміш витримували при температурі о дефлегмації протягом 5 год при атмосферному тиску для того, щоб гідролізувати нітрил у карбонову кислоту.
Додавали воду (80 мл) і відганяли я-пропанол у вигляді азеотропу з водою (азеотропна температура кипіння 87,72С, 28,395 води, 71,795 н-пропанолу). Коли температура в дистиляційній насадці підвищувалася до 92 2С, бв Відгін припиняли й реакційної суміші давали охолонути.
Реакційну суміш охолоджували приблизно до 109 за допомогою бані лід-метанол і додавали по краплях 50
Ф, мл (59,2 г) 3796-ного розчину НС1, підтримуючи температуру реакційної суміші на рівні не вище 2590. Після ко додавання всього кількості НС і після перемішування протягом ще приблизно 2хв починалася кристалізація 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонової кислоти й продукт починав осаджуватися. Для того, щоб розчинити 60 тверду масу й зробити суміш придатної до перемішування додавали воду (1О0Омл).
Приблизно через ЗОхв твердий продукт збирали фільтрацією. Додаткову порцію твердого продукту одержували шляхом концентрування фільтрату. Після сушіння шляхом повітряної аспірації протягом приблизно 2год маса вологого твердого осаду становила 23,02г. За даними РХВР вміст 2-(циклопропіламіно)-З-піридин карбонової кислоти становила 9795, при цьому були виявлені два невеликі піки невідомих домішок, концентрація 65 яких становила 1,8 й 1,395. Твердий продукт сушили у вакуумній печі при 5023 протягом б5год, одержуючи вихід 18,19г.
Приклад 8. Синтез в одній посудині
М-(2-хлор-4-метил-3-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксаміду з 2-хлор-4-метил-З-піридинаміну й 2-(циклопропіламіно)-3-піридин карбонової кислоти цвітер-іон). вн й й Ї. оон же п лк щ а г Ще ще ю я р ; Дня кн. ' їй сі аг їву ФІ
У реакційну колбу типу 4АМКВ об'ємом 250мл, обладнану механічною мішалкою, конденсатором, краплинною 75 лійкою й термопарою й краплинною лійкою, вносили 2-(циклопропіламіно)-З-піридин карбонову кислоту (18,46Гг,
О,1Омоля). У реакційну колбу додавали при перемішуванні тонким струменем тіонілхлорид (22мл, 0,ЗОмоля) і суміш нагрівали до температури дефлегмації протягом 32хв. Реакційну суміш охолоджували й конденсатор заміняли вакуумною дистиляційною насадкою. Тіонілхлорид відганяли при 40 С у вакуумі при тиску 23 дюйма рт. стовпа доти, поки вміст дистиляційної посудини не ставав густим. Додавали толуол (ЗОмл) і продовжували дистиляцію доти, поки не відганяли більшу частину рідини. Додавали ще одну порцію толуолу (ЗОмл) і приблизно половину розчинника відганяли у вакуумі.
До залишку суміші додавали ацетонітрил (бОмл). По краплях додавали розчин 2-хлор-4-метил-З-піридинаміну (11,4г, О08Омоля) в 40мл ацетонітрилу й реакційну суміш нагрівали до 502 і перемішували протягом ночі.
Після додавання 2-хлор-4-метил-З-піридинаміну додавали тонкоподрібнений фосфат калію. Після витримування с протягом 16бгод при 502С до реакційної суміші (рН 4-5) при перемішуванні додавали 100мл води. Реакційну суміш о фільтрували для видалення невеликої кількості продукту, який не розчинився. Фільтрат (2 шари) підлуговували до рН 10-11 за допомогою 5090-ного водного розчину Маон і потім знову підкисляли до рН 8. За даними
РХВР-аналізу більша частина продукту знаходилася в толуоловому шарі. Толуоловий шар екстрагували ЗООмл розведеного розчину НС (рН 1). Водний шар підлуговували до рН 8 за допомогою 1095-ного водного розчину о Маон, у результаті чого відбувалося відділення масляного шару, який повільно кристалізувався при розтиранні. «Е
Після вистоювання протягом 2 днів твердий продукт збирали й сушили у вакуумі при 502С, одержуючи 21,40г вказаної в заголовку твердої сполуки рудувато-коричневого кольору. - «в)

Claims (3)

Формула винаходу с
1. Спосіб одержання невірапіну, який полягає в тому, що: (а) піддають взаємодії 2-гало-3-піридинкарбонітрил формули « де - с С Й ще но со М Х о де Х означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому, із циклопропіламіном з одержанням 2-(циклопропіламіно)-З-піридинкарбонітрилу; - (6) гідролізують 2-(циклопропіламіно)-3З-піридинкарбонітрил з одержанням ї» 20 2-(циклопропіламіно)-З-піридинкарбонової кислоти; (в) виділяють 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту з реакційного середовища; с (г) обробляють 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту хлорувальним агентом з одержанням 2-(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонілхлориду; (д) піддають взаємодії 2-(циклопропіламіно)-З3-піридинкарбонілхлорид з 2-гало-4-метил-З-піридинаміном 29 формули о сно іме) Н во дж кі Х М бо де Х означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому, з одержанням
М-(2-гало-4-метил-3-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3- піридинкарбоксаміду формули сн. в ї 70 шо о НИ М Х т де Х означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому; і 19 (е) циклізують М-(2-гало-4-метил-З-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3З-піридинкарбоксамід шляхом обробки сильною основою з одержанням невірапіну.
2. 2-"Циклопропіламіно)-З-піридинкарбонова кислота.
3. 2-«"Циклопропіламіно)-3З-піридинкарбонілхлорид. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о «в) « «- «в) г) ші с ;» (ее) («в) - їз 50 (42) Ф) іме) 60 б5
UAA200500685A 2002-06-28 2003-02-06 Improved method of making nevirapine, intermediate (variants) UA80140C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39269002P 2002-06-28 2002-06-28
PCT/US2003/017376 WO2004002988A1 (en) 2002-06-28 2003-06-02 Improved method of making nevirapine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80140C2 true UA80140C2 (en) 2007-08-27

Family

ID=30000920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200500685A UA80140C2 (en) 2002-06-28 2003-02-06 Improved method of making nevirapine, intermediate (variants)

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6680383B1 (uk)
EP (1) EP1519936B1 (uk)
JP (1) JP4209388B2 (uk)
KR (1) KR100981261B1 (uk)
CN (1) CN1280293C (uk)
AR (1) AR039771A1 (uk)
AT (1) ATE382621T1 (uk)
AU (1) AU2003237336B2 (uk)
BR (1) BR0312071A (uk)
CA (2) CA2480046C (uk)
DE (1) DE60318444T2 (uk)
DK (1) DK1519936T3 (uk)
EA (1) EA007497B1 (uk)
EC (1) ECSP045514A (uk)
ES (1) ES2299709T3 (uk)
HK (1) HK1080848A1 (uk)
HR (1) HRP20041214A2 (uk)
IL (1) IL163977A0 (uk)
ME (1) MEP53908A (uk)
MX (1) MXPA04010405A (uk)
MY (1) MY131847A (uk)
NO (1) NO329109B1 (uk)
NZ (1) NZ537803A (uk)
PE (1) PE20040586A1 (uk)
PL (1) PL371496A1 (uk)
RS (1) RS50900B (uk)
TW (1) TWI270548B (uk)
UA (1) UA80140C2 (uk)
WO (1) WO2004002988A1 (uk)
ZA (1) ZA200407107B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007010352A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for industrial manufacture of nevirapine
JP2007031391A (ja) * 2005-07-29 2007-02-08 Koei Chem Co Ltd アルキルアミノピリジンカルボニトリルの製造方法
BR112012014762A2 (pt) * 2009-12-17 2016-03-29 Univ Northwest forma polimorfa de nevirapina e sua preparação
CN102167699A (zh) * 2011-03-17 2011-08-31 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 一种奈韦拉平制备方法
WO2012168949A2 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 Laurus Labs Private Limited A process for preparation of nevirapine
CN102321015A (zh) * 2011-06-30 2012-01-18 江苏德峰药业有限公司 一种抗艾滋病药物奈韦拉平关键中间体 2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶的制备方法
WO2016118586A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Virginia Commonwealth University Lowcost, high yield synthesis of nevirapine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366972A (en) * 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
DE4403311C1 (de) * 1994-02-03 1995-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von Nevirapine (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4-diazepin]-6-on)

Also Published As

Publication number Publication date
EA007497B1 (ru) 2006-10-27
CN1653065A (zh) 2005-08-10
RS50900B (sr) 2010-08-31
JP2005533083A (ja) 2005-11-04
EP1519936A1 (en) 2005-04-06
CN1280293C (zh) 2006-10-18
KR100981261B1 (ko) 2010-09-10
BR0312071A (pt) 2005-03-22
NO20044332L (no) 2005-01-17
CA2708442C (en) 2012-01-10
NO329109B1 (no) 2010-08-23
NZ537803A (en) 2006-07-28
ECSP045514A (es) 2005-03-10
AU2003237336A1 (en) 2004-01-19
HRP20041214A2 (en) 2005-06-30
TWI270548B (en) 2007-01-11
US20040002603A1 (en) 2004-01-01
EP1519936B1 (en) 2008-01-02
US6680383B1 (en) 2004-01-20
EA200401535A1 (ru) 2005-06-30
RS110204A (en) 2007-02-05
CA2708442A1 (en) 2004-01-08
MY131847A (en) 2007-09-28
ATE382621T1 (de) 2008-01-15
CA2480046C (en) 2010-12-21
TW200410971A (en) 2004-07-01
WO2004002988A1 (en) 2004-01-08
DK1519936T3 (da) 2008-03-03
PE20040586A1 (es) 2004-11-04
ZA200407107B (en) 2005-05-24
AU2003237336B2 (en) 2009-10-01
KR20050024402A (ko) 2005-03-10
DE60318444T2 (de) 2008-12-24
IL163977A0 (en) 2005-12-18
MXPA04010405A (es) 2005-02-17
CA2480046A1 (en) 2004-01-08
PL371496A1 (en) 2005-06-27
DE60318444D1 (de) 2008-02-14
MEP53908A (en) 2011-05-10
HK1080848A1 (en) 2006-05-04
ES2299709T3 (es) 2008-06-01
JP4209388B2 (ja) 2009-01-14
AR039771A1 (es) 2005-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2145959C1 (ru) Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли
US10358423B2 (en) Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamdes
JP6811717B2 (ja) トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法
US20170044116A1 (en) Process for the preparation of substituted cycloserines
UA80140C2 (en) Improved method of making nevirapine, intermediate (variants)
ES2791187T3 (es) Síntesis de dabigatrán
CN108430968B (zh) 制备(5s,10s)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(e)-3-羧基丙烯酸盐的工业工艺
KR102068754B1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
AU770221B2 (en) Synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates
CN107428784B (zh) 用于制备4-((2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及其类似物的方法
US5942625A (en) Preparation of chloromethylpyridine hydrochlorides
JP4913589B2 (ja) １，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドのワンポット製造法
EP0791583B1 (en) Process for producing 3-(aminomethyl)-6-chloropyridines
EP1466910A1 (en) Process for producing 2-cyanoimino-1,3-thiazolidine
KR20180018697A (ko) 테리플루노미드의 신규한 제조 공정
JP4824850B2 (ja) ハロゲノピリジンカルボキサミドの製造方法
UA54479C2 (uk) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ [(1S)-[1<font face="Symbol">a</font>,2<font face="Symbol">b</font>,3<font face="Symbol">b</font>,4<font face="Symbol">a</font>(S*)]]-4-[7-[[1-(3-ХЛОР-2-ТІЄНІЛ)МЕТИЛ] ПРОПІЛ]АМІНО]-3Н-ІМІДАЗО[4,5-B]ПІРИДИН-3-ІЛ]-N-ЕТИЛ-2,3-ДИГІДРОКСИЦИКЛОПЕНТАНКАРБОКСАМІДУ, СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК ДЛЯ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ
JP3355797B2 (ja) α位に塩素原子を有するピリジン類の製造方法
US692437A (en) Hydrochlorid of cinnamyl-quinin and process of making same.
CN112654600A (zh) 氟烷基腈的制备方法及其在制备相关氟烷基四唑中的应用
JPH10291979A (ja) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法
EP1634879A1 (en) Method of selectively introducing amino substituent