KR100981261B1 - 개선된 네비라핀 제조 방법 - Google Patents

개선된 네비라핀 제조 방법

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Abstract

(a) 화학식 I의 2-할로-3-피리딘카보니트릴을 사이클로프로필아민과 반응시켜, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴을 수득하고;
(b) 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴을 가수분해시켜 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 수득하고;
(c) 반응 매질로 부터 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 분리하고;
(e) 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 염소화제로 처리하여, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보닐 클로라이드를 수득하고;
(f) 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카보닐 클로라이드를 화학식 II의 2-할로-4-메틸-3-피리딘아민과 반응시켜, N-(2-할로-4-메틸-3-피리디닐)-2- (사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드를 수득하고,
(g) 강 염기로 처리하여, N-(2-할로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드를 폐환시켜, 네비라핀을 수득하는 단계를 포함하여, 네비라핀을 제조하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
화학식 I
Figure 112004061654291-pct00015
화학식 II
Figure 112004061654291-pct00016

상기 화학식 I 및 II에서,
X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
네비라핀, HIV 감염, HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제, 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산.

Description

개선된 네비라핀 제조 방법{Improved method of making nevirapine}
본 발명은 개선된 네비라핀 제조 방법, 및 이러한 개선된 방법을 수행하는 과정 중에 생성되는 몇몇 신규한 중간체에 관한 것이다.
네비라핀은, 사람에서의 HIV 감염을 치료하는 데 유용한 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제이다. 네비라핀의 화학적 명칭은 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온이다. 이의 화학식은 다음과 같다:
Figure 112004061654291-pct00001
가장 먼저 공지된 네비라핀 합성법은 미국 특허 제5,366,972호 (Hargrave et al. ,)에 기재되어있다. 사용된 당해 합성법은 아래의 반응식으로 도시된다.
Figure 112004061654291-pct00002
상기 문헌(Hargrave et al.,)의 방법에서, 2-클로로니코틴산과 티오닐 클로라이드를 반응시켜 2-클로로니코티노일 클로라이드를 형성시킨다. 다음, 반응식 1에 도시된 바와 같이, 2-클로로니코티노일 클로라이드를 2-클로로-4-메틸-3-피리딘아민과 반응시켜 2-클로로-N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드를 생성시킨다. 이를 사이클로프로필아민과 반응시켜 N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복시아미드를 수득한다. 최종 단계는, 최종 중간체를 수소화나트륨으로 처리하여 네비라핀을 생성시키는 폐환 단계이다.
미국 특허 제5,569,760호 (Schneider et al.)에 기재되어있는 상기 방법의 개선방법이 현재 네비라핀의 상업적 제조에 사용된다. 이러한 개선된 합성법에서, 2-클로로-N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드와 사이클로프로필아민과의 반응은 중화제, 즉 주기율표의 제2 주족 또는 제2 아족의 원소의 산화물 또는 수산화물의 존재하에서 수행한다. 알카리 토금속의 산화물 또는 수산화물, 또는 아연의 산화물 또는 수산화물을 중화제로서 사용하는 것이 바람직하며, 산화칼슘이 특히 바람직하다.
미국 특허 제5,366,972호에 의해 제공된 합성이 현재까지 가장 잘 알려졌으나, 이에는 몇몇 중요한 단점이 있다. 첫번 째, 사이클로프로필아민과 2-클로로-N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드와의 반응이 승온 (130 내지 150℃)에서 수행되고, 사이클로필 아민이 매우 휘발성이기 때문에, 이러한 반응은 고압 반응 용기내에서 수행되어야 한다. 두번 째, 2-클로로-N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드가 약 145℃ 이상에서는 열적으로 불안정해지고, 반응 혼합물의 온도를 이 온도 이상으로 높이면 폭발할 위험이 있다. 따라서, 이 물질이 거의 모두 상기 반응에 의해 소모될 때까지 반응 혼합물의 온도가 145℃ 이하로 유지되도록 이를 조심스럽게 조절하는 것이 고려된다. 반응 혼합물의 온도를 이와 같이 엄격하게 조절하여 유지하는 것은 아무래도 어려우며, 당해 반응 그 자체가 발열성이라는 사실 때문에 이러한 조절은 더욱 어려워진다. 세번 째, 여과에 의해 중화제를 제거할 필요가 있다. 마지막으로, 부산물의 생성으로 인해, 당해 합성의 전체 수율은 약 25%에 불과하다.
따라서, 보다 우수한 네비라핀 합성법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은, 지금 까지 공지된 모든 방법 보다도 더욱 안전하고, 수율이 더 높고, 보다 경제적인 네비라핀의 합성법을 제공하여, 상기 필요성을 충족시킨다.
본 발명에 의해 제공되는 개선된 네비라핀 합성법은 아래의 반응식 2에 도시된다.
Figure 112004061654291-pct00003
제1 반응 단계에서, 화학식
Figure 112004061654291-pct00004
(여기서, X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다)의 2-할로-3-피리딘카보니트릴(1)을 사이클로프로필아민(2)와 반응시켜, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴(3)을 수득한다. 이러한 반응은 승온하에, 물을 함유하거나 함유하지 않는 불활성, 유기 용매 중에서 수행한다. 적당한 유기 용매로는 C1 내지 C6 직쇄 또는 분지쇄 알코올, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디글림, 톨루엔 등이 있다. 바람직한 용매는 물을 함유하거나 함유하지 않는 에탄올 또는 1-프로판올이다. 임의로, 유기 또는 무기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 산 스캐빈저로서 첨가될 수 있다. 당해 반응은 주위 온도 내지 환류 온도에서 수행될 수 있으나, 77℃ 내지 100℃의 온도가 바람직하다.
다음에, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴을 가수분해시키면, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산(4)이 수득되는데, 이는 제시된 공정에 따라 분리했을 때, 주로 양쪽성 이온으로 존재하므로, 반응식 2에서와 같이 나타내진다. 가수분해 전에 니트릴을 분리하는 것은 선택적이다. 강산성 또는 강염기성 용액을 사용하여 통상적인 방법으로 니트릴을 카복실산으로 가수분해시킬 수 있다. 이러한 가수분해는 바람직하게는 과산화수소와 강 염기(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 수성 혼합물, 또는 강 염기(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)와 탄소수 1 내지 6의 알코올의 수성 혼합물을 사용하여 수행한다. 가장 바람직하게는, 당해 가수분해는 수성 1-프로판올 및 수산화칼륨을 사용하여 수행한다. 환류로 가열하면 가수분해 속도가 촉진될 것이다.
다음에, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 반응 매질로 부터 분리시킨다. 이는 pH를 등전점(이는 약 pH 6에서 도달된다)으로 조정함으로써 손 쉽게 달성된다. 이에 의해 양쪽성 이온이 형성되어 침전되면, 여과에 의해 분리하고 건조시킨다. 수성 알코올 및 염기를 사용하여 가수분해를 수행하는 경우에, 알코올을 먼저 증류로 제거한다.
후속적으로, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 염소화제로 처리하여, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보닐 클로라이드(5)를 수득한다. 적당한 염소화제의 예로는 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 삼염화인, 오염화인, 포스겐 및 옥살릴 클로라이드가 있다. 염소화는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법으로 수행된다. 일반적으로, 카복실산(4)을 염소화제와 함께 환류시키는 것이 바람직하며, 이때 염소화제는 그 자체만으로 사용되거나 적합한 비양성자성 용매, 예를 들면 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 등과의 용액으로 사용될 것이다. 순전히 티오닐 클로라이드와 환류시켜 염소화를 수행하는 것이 바람직하며, 이때 과량의 티오닐 클로라이드는 증발에 의해 손쉽게 제거된다. 대부분의 염소화제는 염산을 생성시키기 때문에, 이 반응 단계의 생성물(5)는 반응식 2에서 하이드로클로라이드로서 도시된다.
다음에, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보닐 클로라이드(5)를 화학식
Figure 112004061654291-pct00005
(여기서, X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다)의 2-할로-4-메틸-3-피리딘아민(6)과 반응시킨다. 가장 바람직한 반응물은 2-클로로-4-메틸-3-피리딘아민이다. 이에 의해 N-(2-할로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드(7) (여기서, X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다)가 생성된다. 염소화제가 피리딘아민과 반응할 수 있기 때문에, 우선적으로 모든 잔류 염소화제를 제거하는 것이 필수적이다. 매우 휘발성인 염소화제, 예를 들면 티오닐 클로라이드 그 자체만이 사용되는 경우에, 이를 증발에 의해 제거하면 산 클로라이드(5)가 고체로서 남는다. 염소화를 용매에서 수행하는 경우에는, 염소화제가 증발에 의해 제거되어 용매중에 용해된 산 클로라이드가 남도록, 비등성이 높은 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 어떤 경우든, 산 클로라이드(5)가 무수 상태하에서 유지되어야 한다. 산 클로라이드(5) 및 피리딘아민(6)을, 적합한 무수 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디글림, 디메틸포름아미드, 디옥산, 염화메틸렌 또는 톨루엔 중에 용해시켜 반응시킨다. 임의적으로, 유기 또는 무기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 인산칼륨, 수소인산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 산 스캐빈저로서 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 용매의 비등점까지 가열함으로써 반응 속도가 증가될 수 있다.
최종적으로, 카복스아미드(7)을 폐환시켜 네비라핀을 수득한다. 폐환은, 카복스아미드(7)를 불활성 무수 유기 용매, 예를 들면 디글림, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란 중에서 -30℃ 내지 130℃에서, 강 염기, 예를 들면 수소화나트륨(NaH) 또는 헥사메틸디실라잔(NaHMDS)으로 처리함으로써 유도된다.
2-클로로-3-피리딘카보니트릴을 사이클로프로필아민과 반응시킴에 의한 중간체 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴의 합성은 문헌[G. E. Hardtmann et al, J. Med. Chem.1974, 17,636]에 공지되어 있다.
중간체, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산(4) 및 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보닐 클로라이드(5)는 신규한 것으로 여겨지므로, 본 발명의 양태인 것으로 고려된다.
2-클로로-3-피리딘카보니트릴을 출발 물질(1)로서 사용하는 것이 바람직한데, 그 이유는 이러한 물질의 합성법이 공지되었으며, 시판되고 있기 때문이다. 기타 2-할로-3-피리딘카보닐니트릴은 유사한 방법으로 용이하게 합성될 수 있다.
출발 물질(2)인 사이클로프로필아민도 또한 시판되고 있다.
2-클로로-4-메틸-3-피리딘아민을 반응물(6)로서 사용하는 것이 바람직한데, 그 이유는 이 물질에 대한 합성법이 미국 특허 제6,399,781호; 제5,686,618호; 제5,668,287호; 제5,654,429호 및 제5,200,522호에 공지되었기 때문이다. 기타 2-할로-4-메틸-3-피리딘아민은 유사한 방법으로 용이하게 합성될 수 있다.
아래의 실시예는 본 발명에 의해 제공된 개선된 방법을 사용한 네비라핀의 제조법을 추가로 설명한다. 일련의 반응의 각 단계는 먼저 선행 단계의 생성물을 분리하여 수행할 수 있으나, 반응 단계의 일부는 하나의 반응 용기에서, 선행 단계에서 생성된 중간체를 분리하지 않고서도 연속적으로 수행할 수 있으므로, 용기 시간, 소제 및 노동과 관련된 비용을 절감할 수 있다. 아래의 실시예 1 내지 6은 각 단계의 완료시에 형성되는 중간체를 분리하는 방법을 설명한다. 실시예 7 및 8은, 반응 단계의 일부가 하나의 반응 용기내에서, 선행 단계에서 형성된 중간체를 분리하지 않고서, 연속적으로 수행될 수 있는 방법을 설명한다.
실시예 1. 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴의 제조
기계적 교반기, 온도 조절기, 응축기 및 첨가 깔때기가 장착된 반응 플라스크에 2-클로로-3-피리딘카보니트릴 (69.25g, 0.50mol), 300 ml의 에탄올 및 200 ml의 물을 충전시켰다. 교반하면서, 사이클로프로필아민 (114g, 2.0mol)을 30℃ 미만의 온도에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 교반된 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 온도로 가열시켰다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각시킨 다음에, 350 ml의 과잉 사이클로프로필아민 및 에탄올을 수(水) 흡입기 진공을 사용하여 진공 증류로 제거하였다. 잔류 수용액을 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 고체 생성물을 여과로 수집하고, 필터 케이크를 물로 헹구었다. 수율은 81.51g 이였다 (이론적 수율: 79.5g).
실시예 2. 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산 (양쪽성 이온)의 제조
45% KOH 수용액 (187g, 1.5mol)을, 실시예 1로 부터 수득된 생성물과 300 ml 의 1-프로판올의 혼합물에 첨가하였다. 당해 혼합물을 약 5시간 동안 환류 온도로 가열하였으며, 이때 TLC 분석은 니트릴이 완전히 가수분해되었음을 보여주었다. 당해 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1-프로판올을 공비 증류에 의해 제거시키는데 필요한 94g의 물로 처리하였다. 약 330g의 물/1-프로판올 공비혼합물을 62℃, 21.1 in.Hg의 압력하에 증류시켜 제거하였다. 물 (130g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 당해 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시켰다. 진한 염산 (148g, 1.5mol) 을, 온도가 30℃ 이하로 유지될 수 있는 속도로 첨가하였다. 약 80 내지 90%의 산을 첨가한 후, 양쪽성 이온이 침전되기 시작하여, 당해 혼합물이 꽤 농후해졌다. 산이 전부 첨가되었을 때, 고체 생성물을 여과로 수집하고, 반응 용기를 헹구기 위하여 90ml의 냉수를 필터 케이크에 사용하였다. 생성물을 건조시켜 68.12g의 양쪽성 이온을 수득하였다.
실시예 3. 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보닐 클로라이드의 제조
티오닐 클로라이드 (25ml, 40.8g, 0.343mol)을 얇은 스트림으로 아세토니트릴 중의 실시예 2로 부터 수득된 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산 9.00g, 0.048 mol에 가하였다. 당해 혼합물을 30분 동안 환류 온도에서 가열하였다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 포트(pot)의 내용물이 농후해질 때까지 티오닐 클로라이드를 40℃/23 in.Hg 하에 증류시켰다. 톨루엔 (25ml)을 첨가하고, 액체의 약 1/2이 증류될 때까지, 40℃에서 티오닐 클로라이드와 톨루엔을 계속하여 증류시켰다. 잔류 용액을 냉각시키고, 교반하여 결정화를 촉진시켰다. 헵탄 (25ml)을 교반하에 당해 혼합물에 첨가하고, 당해 혼합물을 질소 대기하에 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4. N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드의 제조
아세토니트릴 10ml 중의 2-클로로-4-메틸-3-피리딘아민 (5.70g, 0.040mol) 의 용액을, 실시예 3으로 부터 수득된 산 클로라이드, 분쇄된 무수성 인산칼륨 (8.49g, 0.04mol) 및 40 ml의 아세토니트릴의 혼합물에 신속하게 적가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 50℃에서 가열하고, 반응의 진행을 HPLC 분석으로 모니터하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 50 ml의 물로 처리하여, pH가 약 4.5 내지 5인 용액을 수득하였다. 당해 혼합물에 묽은 HCl 용액을 가하여 pH 1로 산성화시키고, 주위 온도에서 30분 간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 모든 불용성 물질을 제거하고, 여액에 묽은 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 9 내지 10으로 염기성화시키고, 주위 온도에서 30분 간 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물에 묽은 HCl을 첨가하여 pH 7 내지 8로 산성화시키면, 용액의 상부에 암색의 오일 층이 형성되었다. 결정화를 촉진시키기 위하여 유사한 특성의 과거 실험에서 관찰되었던 바와 같이, 물을 첨가하였다. 오일 층은 밤새 교반하에 서서히 결정화되었다. 고체 생성물을 수집하고 진공 오븐내, 50℃에서 건조시켜 9.37g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5. 나트륨 헥사메틸디실라잔을 사용한 11-사이클프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도 [3,2b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 (네비라핀)의 제조
자기 교반기, 온도 조절기 열전쌍, 첨가 깔때기, 및 주위 공기의 배출을 위한 오일 발포기가 있는 응축기가 장착된 반응 플라스크를 질소로 불활성화시키고, 실시예 4로 부터 수득된 3.02g (0.OlOmol)의 N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드 및 30ml의 무수 THF를 충전시켰다. 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 유지하면서, THF (12.7ml, 0.025mol)중의 나트륨 헥사메틸디실라잔의 40% 용액을 적가하였다. NaHMDS 용액의 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 환류 온도 (약 63 내지 66℃)로 가열하였다. 반응이 완료되었을 때 (HPLC 분석), 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1.55g(0.050mol)의 메탄올 및 0.45g의 물(0.025mol)로 처리하였다. 당해 혼합물을, 50 내지 60℃의 수조 온도에서, 25 내지 30 in.Hg의 압력하에 회전식 증발기상에서 농축시켰다. 중량이 4.44g인 잔류 생성물을 50 ml의 물로 분쇄하고, pH 10 내지 12 용액에 10% HC1 용액을 첨가하여 pH 3으로 산성화하였다. 고체 생성물 여과로 수집하고, 필터 케이크를 10 ml 분획의 물로 3회 헹구었다. 당해 필터 케이크를 진공 오븐 내, 50 내지 60℃에서 건조시켜, 네비라핀을 수득하였다.
실시예 6. 수소화나트륨을 사용한 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 (네비라핀)의 제조
교반기, 온도 조절기 열전쌍, 첨가 깔때기, 및 공기를 배출시키기 위한 발포기가 있는 응축기가 장착된 500ml의 4NRB 플라스크를 질소로 불활성화시키고, 광유 슬러리중의 60% 수소화나트륨 15.00g 및 120 ml의 디글림으로 충전시켰다. 당해 혼합물을 130℃까지 가열하고, 70 ml의 디글림 중의 실시예 4로 부터 수득된 N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드 41.7g (0.138mol)의 용액을 80℃에서 적가하였다. 수소 방출이 중단될 때까지, 당해 혼합물을 130℃에서 가열하였다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (6.75g)을 조심스럽게 적가하였다. 수소 방출이 중단되면, 추가로 100 ml의 물을 첨가하였다. 아세트산 (20ml)을 첨가하여 딩해 혼합물의 pH를 pH 11 내지 13으로 부터 약 7로 감소시켰다. 추가로 100 ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 조건하에서 30분 동안 교반하는 동안에, 생성물이 결정화되었다. 고체 생성물을 여과로 수집하고, 필터 케이크를 100 ml의 물로 헹군 다음, 50 ml의 사이클로헥산으로 헹구어, 광유-수산화나트륨 슬러리로 부터 잔류 광유를 모두 제거하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐내, 50℃에서 18시간 동안 건조시켜, 35.58g의 네비라핀을 수득하였다.
실시예 7. 2-클로로-3-피리딘카보니트릴로 부터 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산의 1-포트(pot) 합성
Figure 112004061654291-pct00006
교반기, 응축기, 온도 조절기 열전쌍 및 첨가 깔때기가 장착된 1리터의 4NRB 플라스크에 2-클로로-3-피리딘카보니트릴 (27.70g, 0.20mol)을 충전시킨 다음에, 120 ml의 1-프로판올 및 80 ml의 물을 충전시켰다. 트리에틸아민 (20.2g, 0.20mol)을 한 번에 첨가한 다음, 사이클로프로필아민 (17.10g, 0.30mol)을 2분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 환유 (86 내지 87℃)에서 가열하고, 2.5 시간 후에, TLC 분석 (실리카 겔, MTBE 이동상)에서 약간의 생성물 형성이 나타났다. 환류에서 16시간 동안 교반한 후, TLC 분석에서 출발 물질이 조금 잔류함이 나타났다. HPLC 분석에서 22% 출발 물질-75% 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴이 나타났다. 추가로 lO.l mol(10.lg)의 트리에틸아민 (총 30.3g, 0.30mol의 트리에틸아민) 및 0.03mol의 사이클로프로필아민 (1.70g)을 첨가하고 혼합물을 계속하여 환류에서 추가로 3시간 동안 가열하였다. HPLC 분석에서 15% 출발 물질이 잔류함이 나타났다. 추가로 4.0g의 사이클로프로필아민 (총 0.40mol)을 첨가하고, 당해 혼합물을 환류에서 추가로 18시간 동안 가열하였다. 그 시간의 말엽의 HPLC 분석에서 2.9% 출발 물질이 나타났다.
수산화칼륨 (33.6g, 0.60mol)을 첨가하고 당해 혼합물을 진공하에 약 15분 동안 40℃로 가열하여, 모든 휘발성 아민을 제거하였다. 이어서, 당해 혼합물을 대기압하에 5시간 동안 환류에서 가열하여, 니트릴을 카복실산으로 가수분해하였다. 물 (80ml)을 첨가하고, n-프로판올을 물과의 공비혼합물로서 증류하여 제거하였다 (공비혼합물 비점은 87.7℃이고, 28.3% 물, 71.7% n-프로판올). 증류 헤드 온도가 92℃까지 올라가면, 증류를 중단시키고 반응 혼합물을 냉각시켰다.
반응 혼합물을 빙-메탄올 욕을 사용하여 약 10℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 25℃ 이하로 유지하면서 50ml (59.2g)의 37% HCl 용액을 적가하였다. HCl를 전부 첨가하고, 약 2분 이상 교반한 후, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산이 결정화되기 시작하고, 생성물이 케이크를 형성하였다. 물 (100ml)을 첨가 하여 고체 덩어리를 부수고 혼합물을 교반가능하게 만들었다. 약 30 분 후, 고체를 여과로 수집하였다. 여액을 농축시켜, 추가적 고체를 수득하였다. 공기 흡인에 의해 약 2시간 동안 건조시킨 후에, 습윤-케이크 고체의 중량은 23.02g 이였다. HPLC에서 97% 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산, 및 1.8% 및 1.3% 농도의 알려지지 않은 불순물의 2개의 작은 피크가 나타났다. 고체를 진공 오븐내, 50℃에서 65시간 동안 건조시켜, 18.19g을 수득하였다.
실시예 8. 2-클로로-4-메틸-3-피리딘아민 및 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산 (양쪽성 이온)으로 부터 N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드의 1-포트 합성
Figure 112004061654291-pct00007
기계적 교반기, 응축기, 첨가 깔때기 및 온도 조절기 열전쌍이 장착된 250ml 4NRB 플라스크에, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산 (18.46g, 0.10mol)을 충전시켰다. 티오닐 클로라이드 (22ml, 0.30 mol)을 교반하에 약한 기류로 반응 플라스크에 첨가하고, 당해 혼합물을 32분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 응축기를 진공 증류 헤드로 대체하였다. 증류 포트 내용물이 농후해질 때까지, 티오닐 클로라이드를 40℃, 23 in Hg 진공하에서 증류하여 제거하였 다. 톨루엔 (30ml)을 첨가하고, 대부분의 액체가 증류될 때까지 증류를 계속하였다. 추가로 30 ml의 톨루엔을 첨가하고, 용매의 약 1/2을 진공하에 증류시켰다. 아세토니트릴 (60ml)을 잔류 혼합물에 첨가하였다. 40 ml의 아세토니트릴 중의 2-클로로-4-메틸-3-피리딘아민(11.4g, 0.080mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 2-클로로-4-메틸-3-피리딘아민 첨가 후, 미분된 인산칼륨을 첨가하였다. 50℃에서 16 시간 후, 100 ml의 물을 교반된 반응 혼합물 (pH 4-5)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하였다. 50% NaOH 수용액을 사용하여, 여액 (2 층)을 pH 10 내지 11로 염기성화 한 다음, 다시 pH 8로 산성화시켰다. HPLC 분석에 의하면, 대부분의 생성물은 톨루엔 층에서 발견되었다. 당해 톨루엔 층을 300 ml 묽은 HC1 용액 (pH 1)로 추출하였다. 10% 수성 NaOH을 사용하여, 수성 산 층을 pH 8로 염기성화함으로써, 오일 층이 분리되고, 이는 분쇄시 서서히 결정화되었다. 2 일 동안 정치시킨 후, 고체 생성물을 수득하고, 진공내, 50℃에서 건조시켜, 21.40g의 갈색 고체의 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (6)

  1. (a) 화학식 I의 2-할로-3-피리딘카보니트릴을 사이클로프로필아민과 반응시켜, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴을 수득하고;
    (b) 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴을 가수분해시켜 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 수득하고;
    (c) 반응 매질로 부터 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 분리하고;
    (d) 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 염소화제로 처리하여, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보닐 클로라이드를 수득하고;
    (e) 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카보닐 클로라이드를 화학식 II의 2-할로-4-메틸-3-피리딘아민과 반응시켜, 화학식 III의 N-(2-할로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드를 수득하고,
    (f) 강 염기로 처리하여, N-(2-할로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드를 폐환시켜, 네비라핀을 수득하는 단계를 포함하여, 네비라핀을 제조하는 방법.
    Figure 112008039420471-pct00008
    Figure 112008039420471-pct00009
    Figure 112008039420471-pct00010
    상기 화학식 I, II 및 III에서,
    X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
  2. 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산.
  3. 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보닐 클로라이드.
  4. (a) 화학식 I의 2-할로-3-피리딘카보니트릴을 사이클로프로필아민과 반응시켜, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴을 수득하고;
    (b) 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보니트릴을 가수분해시켜 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 수득하는 단계를 포함하여, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 제조하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112008039420471-pct00011
    상기 화학식 I에서,
    X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
  5. (a) 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카복실산을 염소화제로 처리하여, 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카보닐 클로라이드를 수득하고;
    (b) 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카보닐 클로라이드를 화학식 II의 2-할로-4-메틸-3-피리딘아민과 반응시켜, N-(2-할로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드를 생성시키는 단계를 포함하여, 화학식 III의 N-(2-할로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드를 제조하는 방법.
    화학식 II
    Figure 112008039420471-pct00012
    화학식 III
    Figure 112008039420471-pct00013
    상기 화학식 II 및 III에서,
    X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
  6. 2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘 카보닐 클로라이드를 화학식 II의 2-할로-4-메틸-3-피리딘아민과 반응시킴을 포함하여, N-(2-할로-4-메틸-3-피리디닐)-2-(사이클로프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드를 제조하는 방법.
    화학식 II
    Figure 112008039420471-pct00014
    상기 화학식 II에서,
    X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
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