TWI572587B - 丙二酸二鹽及用以製備丙二醯基二鹵化物之方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於新穎的丙二酸二鹽。
本發明係關於新穎的丙二酸二鹽。此等二鹽可用於製備特定丙二醯基二鹵化物之方法中,而所製成之丙二醯基二鹵化物又可用於製備特定中離子殺蟲劑(見如PCT公開號WO 2009/99929 A1)。
本發明係關於一種化合物,其結構為式2
其中R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;前提為R1至少經一Q或一R2取代;各R2係獨立地為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;
各MA及MB係各自為Li、Na、K、Ca、Ba或N(RA)(RB)(RC)(RD);以及各RA、RB、RC及RD係各自為H、C1-C4烷基、環己基、苯基或苯甲基。
本發明提供一種用於製備式1化合物之方法
其中R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;以及X為Cl或Br其包含使一式2化合物與一鹵化劑接觸,式2為
其中R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;各MA及MB係各自為Li、Na、K、Ca、Ba或N(RA)(RB)(RC)(RD);以及各RA、RB、RC及RD係各自為H、C1-C4烷基、環己基、苯基或苯甲基。
本發明也提供一種用以製備式4化合物的方法
其中R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;
各R2係各自為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;R3為噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各選擇性地經鹵素或C1-C4烷基取代;以及R4為H、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基包含使一式5之化合物
其中R3為噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各選擇性地經鹵素或C1-C4烷基取代;以及R4為H、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基與一式1之化合物反應,製備式4化合物之程序包括以上述方法從式2之化合物製備式1之化合物的步驟。
本發明也提供一種化合物,其為甲基3,5-二氯苯乙醯亞胺酸酯或乙基3,5-二氯苯乙醯亞胺酸酯或其鹽。
如本文中所使用,用語「包含」、「包括」、「具有」、「含有」、「特徵為」或其任何其他的變化,係意欲涵蓋非排他性的涵括,並受到任何明確表示的限制。例如,包含元素列表的組合物、混合物、製程或方法不必僅限於那些元素,而是可以包括未明確列出的或該組合物、混合物、製程或方法所固有的其他元素。
連接詞「由……組成」則排除任何未明確說明的元素、步驟或成分。若是在申請專利範圍中出現,則此類詞語會將申請專利範圍封閉在所敍述者以外的材料包括,除了一般與其有關的雜質以外。當該連接詞「由……組成」出現在申請專利範圍主體的子句,而非緊接著序言,其只限制在該子句中提到的元素;其他元素上不會從申請專利範圍整體(the claim as a whole)中被排除。
連接詞「主要由……組成」被使用於定義包括除了那些字面上被揭露以外的材料、步驟、特徵、成分或元素的組合物或方法,但前提是這些額外的材料、步驟、特徵、成分或元素並不會顯著影響申請專利範圍所主張發明的基本和新穎特性。用語「主要由……組成」居於「包含」與「由……組成」之間的中間地帶。
若申請人以開放式用語如「包含」定義一發明或其部分,則表示(除非另有說明)該敘述應解讀為亦以「主要由……所組成」或「由……所組成」描述該發明。
此外,除非有相反的明確說明,「或」是指涵括性的「或」,而不是指排他性的「或」。例如,以下任何一種情況均滿足條件A或B:A是真實的(或存在的)且B是虛假的(或不存在的),A是虛假的(或不存在的)且B
是真實的(或存在的),以及A和B都是真實的(或存在的)。
同樣地,位於本發明之元素或成份之前的不定冠詞「一」及「一個」旨在非限制性地說明該元素或成份的實例數目(即出現數)。因此「一」或「一個」應理解為包括一個或至少一個,且該元素或成分的單數詞形也包括複數,除非該數目顯然是指單數。
在本說明書中,用語「接觸」表示使至少二化學劑在一起。此用語是描述以造成特定化學轉化為目的之交互反應。例如在發明內容中,當一式2之化合物與一鹵化劑「接觸」,此二反應劑即產生「反應」而製備出式1之化合物。「接觸」時也可加入額外反應劑、溶劑、催化劑等等,如本案發明內容或任一實施例所述。
在上述說明中,用語「烷基」無論是單獨使用或在複合詞如「烷硫基」或「鹵烷基」中使用,皆包括直鏈或支鏈烷基,諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同之丁基、戊基或己基異構物。「伸烷基」表示直鏈或支鏈烷二基(alkanediyl)。「伸烷基」的實例包括CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH2CH2CH2、CH2CH(CH3)以及各種的伸丁基異構物。「烷氧基」包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基與不同之丁氧基、戊氧基與己氧基異構物。「烷硫基」包括直鏈或支鏈烷硫基部分,像是甲硫基、乙硫基以及各種的丙硫基、丁硫基、戊硫基、及己硫基異構物。
用語「鹵素」無論是單獨使用或在複合詞如「鹵烷基」中使用,或者當使用於如「經鹵素取代之烷基」的
描述中時,其包括氟、氯、溴或碘。此外,當在像是「鹵烷基」的複合詞中使用時,或者在像是「經鹵素取代的烷基」的敘述中使用時,所述烷基可能經相同或不同的鹵素原子部分或全部取代。「鹵烷基」或「以鹵素取代之烷基」的實例包括-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3及-CCl2CF3。用語「鹵烷氧基」、「鹵烷硫基」及類似者定義與用語「鹵烷基」相仿。「鹵烷氧基」實例包括-OCF3、-OCH2CCl3、-OCH2CH2CF2H及-OCH2CF3。「鹵烷硫基」實例包括-SCCl3、-SCF3、-SCH2CCl3及-SCH2CH2CHCl。
如本文中所使用,術語「烷化劑」意指一種化合物,其中含碳自由基係藉由碳原子鍵結到像是鹵化物或磺酸鹽的脫離基上,藉由將親核劑鍵結到所述碳原子上則可使其離開。除非特別強調,術語「烷化」不限定含碳自由基為烷基;烷化劑中的含碳基包括多種為R1及R2特定的碳結合取代基。如在此所述,用語「鹵化劑」意指化學反應劑,其可透過多種機制而將鹵素原子提供、插入或放入(或放至)一有機分子之特定位置者。
本發明之實施例包括:
實施例1.式2之化合物
其中
R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個選自R2的取代基取代;前提為R1至少經一Q或一R2取代;各R2係各自為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;各MA及MB係各自為Li、Na、K、Ca、Ba或N(RA)(RB)(RC)(RD);以及各RA、RB、RC及RD係各自為H、C1-C4烷基、環己基、苯基或苯甲基。
實施例2.一種實施例1之化合物,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代。
實施例3.一種實施例1或2中任一者之化合物,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經至多3個獨立選自R2的取代基取代。
實施例4.一種實施例1至3中任一者之化合物,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經至多2個獨立選自R2的取代基取代。
實施例5.一種實施例1至4中任一者之化合物,R1為苯基,該苯基被1個選自R2的取代基取代。
實施例6.一種實施例5之化合物,其中R1為苯基,該苯基被1個選自R2的取代基在3位置取代。
實施例7.一種實施例6之化合物,其中R1為3-(三氟甲基)苯基或3-(三氟甲氧基)苯基。
實施例8.一種實施例1至4中任一者之化合物,其中R1為苯基,該苯基被2個選自R2的取代基在3位置及5位置取代。
實施例9.一種實施例8之化合物,其中R1為3,5-二氯苯基或3-氯-5-(三氟甲基)苯基。
實施例10.一種實施例1或2中任一者之化合物,其中R1為苯基,該苯基被1個選自Q的取代基取代。
實施例11.一種實施例10之化合物,其中R1為苯基,該苯基被1個選自Q的取代基在3位置取代。
實施例12.一種實施例1之化合物,其中R1為吡啶基,該吡啶基被1至2個獨立選自R2的取代基取代;或為吡啶基,該吡啶基被一個選自Q的取代基取代。
實施例13.一種實施例12之化合物,其中R1為吡啶基,該吡啶基被1至2個獨立選自R2的取代基取代。
實施例14.一種實施例1至13中任一者之化合物,其中各R2係各自為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基。
實施例15.一種實施例14之化合物,其中各R2係各自為鹵素、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基。
實施例16.一種實施例15之化合物,其中各R2係各自為鹵素、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基。
實施例17.一種實施例16之化合物,其中各R2係各自為C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基。
實施例18.一種實施例16之化合物,其中各R2係各自為鹵素或C1-C2鹵烷基。
實施例19.一種實施例16化合物,其中各R2係各自為Cl、-CF3或-OCF3。
實施例20.一種實施例19之化合物,其中各R2係各自為Cl。
實施例21.一種實施例19之化合物,其中各R2係各自為Cl或-CF3。
實施例22.一種實施例19之化合物,其中各R2係各自為-CF3或-OCF3。
實施例23.一種實施例1、2、10、11或12中任一者之化合物,其中Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經至多4個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代。
實施例24.一種實施例23之化合物,其中Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經至多2個獨立選自鹵素及C1-C4鹵烷基的取代基取代。
實施例25.一種實施例24之化合物,其中Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經2個獨立選自Cl及-CF3的取代基取代。
實施例26.一種實施例25之化合物,其中Q為2-吡啶基,該2-吡啶基被Cl及-CF3取代。
實施例27.一種實施例26之化合物,其中Q為3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
實施例28.一種實施例1至27中任一者之化合物,其中各MA及MB係各自為Li、Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3、NH(CH2CH2CH2CH3)3、NH2(Bn)2、NH2(環己基)2或NH2(苯基)2。
實施例29.一種實施例28之化合物,其中各MA及MB係各自為Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3或NH(CH2CH2CH2CH3)3。
實施例30.一種實施例28之化合物,其中各MA及MB係各自為Na、K、NH4或NH(CH2CH3)3。
實施例31.一種實施例28之化合物,其中各MA及MB係各自為Na、K或NH4。
實施例32.一種實施例31之化合物,其中各MA及MB係各自為Na或K。
實施例33.一種實施例31之化合物,其中各MA及MB係各自為Na。
實施例34.一種實施例31之化合物,其中各MA及MB係各自為K。
實施例35.一種實施例1之化合物,其中R1不是3-(三氟甲氧基)苯基。
實施例36.一種實施例1之化合物,其中R1不是2-氟苯基。
實施例37.一種實施例1之化合物,其中R1不是2',3'-二氯-[1,1'-二苯基]-3-基。
實施例38.一種實施例1之化合物,其中R1不是3-(三氟甲基)苯基。
實施例39.一種實施例1之化合物,其中R1不是3-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基。
實施例40.一種實施例35至38中任一者之化合物,各MA及MB係各自為不是Na之元素。
實施例41.一種實施例7之化合物,其中R1為3-(三氟甲基)苯基。
實施例42.一種實施例9之化合物,其中R1為3,5-二氯苯基。
實施例1A.一種用於製備一式1化合物之方法
其中R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;
Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;以及X為Cl或Br其包含使一式2化合物與一鹵化劑接觸,式2為
其中R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;各MA及MB係各自為Li、Na、K、Ca、Ba或N(RA)(RB)(RC)(RD);以及各RA、RB、RC及RD係各自為H、C1-C4烷基、環己基、苯基或苯甲基。
實施例2A.實施例1A之方法,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代。
實施例3A.實施例1A或2A中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經至多3個獨立選自R2的取代基取代。
實施例4A.實施例1A至3A中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經至多2個獨立選自R2的取代基取代。
實施例5A.實施例1A至4A中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基被1個選自R2的取代基取代。
實施例6A.實施例5A之方法,其中R1為苯基,該苯基被1個選自R2的取代基在3位置取代。
實施例7A.實施例6A之方法,其中R1為3-(三氟甲基)苯基或3-(三氟甲氧基)苯基。
實施例8A.實施例1A至4A中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基被2個選自R2之取代基在3位置及5位置取代。
實施例9A.實施例8A之方法,其中R1為3,5-二氯苯基或3-氯-5-(三氟甲基)苯基。
實施例10A.實施例1A或2A中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基被1個選自Q的取代基取代。
實施例11A.實施例10A之化合物,其中R1為苯基,該苯基被1個選自Q的取代基在3位置取代。
實施例12A.實施例1A之方法,其中R1為吡啶基,該吡啶基被1至2個獨立選自R2的取代基取代;或為吡啶基,該吡啶基被選自Q之一個取代基取代。
實施例13A.實施例12A之方法,其中R1為吡啶基,該吡啶基被1至2個獨立選自R2的取代基取代。
實施例14A.實施例1A至13A中任一者之方法,其中各R2係各自為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基。
實施例15A.實施例14A之方法,其中各R2係各自為鹵素、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基。
實施例16A.實施例15A之方法,其中各R2係各自為鹵素、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基。
實施例17A.實施例16A之方法,其中各R2係各自為C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基。
實施例18A.實施例16A之方法,其中各R2係各自為鹵素或C1-C2鹵烷基。
實施例19A.實施例16A之方法,其中各R2係各自為Cl、-CF3或-OCF3。
實施例20A.實施例19A之方法,其中各R2係各自為Cl。
實施例21A.實施例19A之方法,其中各R2係各自為Cl或-CF3。
實施例22A.實施例19A之方法,其中各R2係各自為-CF3或-OCF3。
實施例23A.實施例1A、2A、10A、11A或12A中任一者之方法,其中Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經至多4個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代。
實施例24A.實施例23A之方法,其中Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經至多2個獨立選自鹵素及C1-C4鹵烷基的取代基取代。
實施例25A.實施例24A之方法,其中Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經2個獨立選自Cl及-CF3的取代基取代。
實施例26A.實施例25A之方法,其中Q為2-吡啶基,該2-吡啶基被Cl及-CF3取代。
實施例27A.實施例24A之方法,其中Q為3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
實施例28A.實施例1A至27A中任一者之方法,其中各MA及MB係各自為Li、Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3、NH(CH2CH2CH2CH3)3、NH2(Bn)2、NH2(環己基)2或NH2(苯基)2。
實施例29A.實施例28A之化合物,其中各MA及MB係各自為Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3或NH(CH2CH2CH2CH3)3。
實施例30A.實施例28A之化合物,其中各MA及MB係各自為Na、K、NH4或NH(CH2CH3)3。
實施例31A.實施例28A之方法,其中各MA及MB係各自為Na、K或NH4。
實施例32A.實施例28A之方法,其中各MA及MB係各自為Na或K。
實施例33A.實施例28A之方法,其中各MA及MB係各自為Na。
實施例34A.實施例28A之方法,其中各MA及MB係各自為K。
實施例35A.實施例1A至34A中任一者之方法,其中該鹵化劑為乙二醯氯、亞硫醯氯、氯化碳醯、三氯化碳醯、氰尿醯氯、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯化碳醯、二氯化硫醯、亞硫醯溴、三苯基二溴化磷或三溴化磷。
實施例36A.實施例35A之方法,其中該鹵化劑為乙二醯氯、亞硫醯氯、氯化碳醯、三氯化碳醯或氰尿醯氯。
實施例37A.實施例36A之方法,其中該鹵化劑為乙二醯氯或亞硫醯氯。
實施例38A.實施例37A之方法,其中該鹵化劑為乙二醯氯。
實施例39A.實施例1A至38A中任一者之方法,其中該接觸是在吡啶或一式3之化合物存在下進行
其中RE為C1-C4烷基;RF為C1-C4烷基;或RE及RF合起來為C4-C6伸烷基。
實施例40A.實施例39A之方法,其中該接觸是在吡啶存在下進行。
實施例41A.實施例40A之方法,其中RE為-CH3;及RF為-CH3。
實施例42A.實施例39A之方法,其中RE及RF合起來為C5伸烷基。
實施例43A.實施例1A至42A中任一者之方法,其中吡啶或式3化合物對式2化合物之莫耳比為約0.001至約0.5。
實施例44A.實施例43A之方法,其中吡啶或式3化合物對式2化合物之莫耳比為約0.001至約0.4。
實施例45A.實施例44A之方法,其中吡啶或式3化合物對式2化合物之莫耳比為約0.005至約0.3。
實施例46A.實施例45A之方法,其中吡啶或式3化合物對式2化合物之莫耳比為約0.005至約0.2。
實施例47A.實施例46A之方法,其中吡啶或式3化合物對式2化合物之莫耳比為約0.005至約0.1。
實施例48A.實施例1A至47A中任一者之方法,其中該接觸是在一有機溶劑中進行。
實施例49A.實施例48A之方法,其中該有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、環已烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙基醋酸鹽或丁基醋酸鹽。
實施例50A.實施例49A之方法,其中該有機溶劑為甲苯、二氯甲烷或環已烷。
實施例51A.實施例50A之方法,其中該有機溶劑為甲苯。
實施例52A.實施例1A至51A中任一者之方法,其中該接觸是在至多約200℃之溫度下進行。
實施例53A.實施例52A之方法,其中該接觸是在從約0至約200℃之溫度下進行。
實施例54A.實施例53A之方法,其中該接觸是在從約0至約100℃之溫度下進行。
實施例55A.實施例54A之方法,其中該接觸是在從約0至約70℃之溫度下進行。
實施例56A.實施例55A之方法,其中該接觸是在從約18至約30℃之溫度下進行。
實施例57A.實施例52A之方法,其中該接觸是在從約45至約55℃之溫度下進行。
實施例58A.實施例1A至57A中任一者之方法,其中該接觸是在添加一式2化合物至該鹵化劑之條件下進行。
實施例59A.實施例1A至57A中任一者之方法,其中該接觸是在添加該鹵化劑至一式2化合物之條件下進行。
實施例60A.實施例1A至59A中任一者之方法,其中式1化合物選擇性地經分離出。
實施例61A.實施例60A之方法,其中式1化合物被分離出。
實施例62A.實施例60A之方法,其中式1化合物不被分離出(亦即在該有機溶劑中原位使用)。
實施例63A.實施例1A至34A中任一者之方法,其中該鹵化劑為氯化劑或溴化劑。
實施例64A.實施例63A之方法,其中該氯化劑為乙二醯氯、亞硫醯氯、氯化碳醯、三氯化碳醯、氰尿醯氯、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯化碳醯或二氯化硫醯。
實施例65A.實施例63A之方法,其中該溴化劑為亞硫醯溴、三苯基二溴化磷或三溴化磷。
實施例66A.實施例1A至34A中任一者之方法,其中X為Cl。
實施例67A.實施例1A至34A中任一者之方法,其中X為Br。
實施例68A.實施例7A之化合物,其中R1為3-(三氟甲基)苯基。
實施例69A.實施例9A之化合物,其中R1為3,5-二氯苯基。
實施例1B.一種用以製備式4化合物之方法
其中R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;R3為噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各選擇性地經鹵素或C1-C4烷基取代;以及R4為H、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基包含製備式1之化合物
其中R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;以及X為Cl或Br,藉由使一式2化合物與一鹵化劑接觸以產生式1化合物,式2為
其中R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;
Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;各MA及MB係各自為Li、Na、K、Ca,Ba或N(RA)(RB)(RC)(RD);以及各RA、RB、RC及RD係各自為H、C1-C4烷基、環己基、苯基或苯甲基;以及將式5之化合物
其中R3為噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各選擇性地經鹵素或C1-C4烷基取代;以及R4為H、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基與式1化合物反應以產生式4化合物。
實施例2B.一種用於製備一式4化合物之方法
其中R1係苯基或吡啶基,各選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、氰、SF5、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4鹵烷硫基;Q為苯基或吡啶基,各選擇性地經至多5個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代;R3為噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各選擇性地經鹵素或C1-C4烷基取代;以及R4為H、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基包含將式5化合物與一式1化合物反應,式5為
其中R3為噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各選擇性地經鹵素或C1-C4烷基取代;以及R4為H、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基
其中式1之化合物是由實施例1A之方法製備。
實施例3B。用以製備式4化合物之方法,包含將式5化合物與式1化合物反應;此方法之特徵在於以上述方法從式2化合物製備式1化合物,如發明內容所述。
實施例4B.實施例1B至3B中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代。
實施例5B.實施例1B至4B中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經至多3個獨立選自R2的取代基取代。
實施例6B.實施例1B至5B中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經至多2個獨立選自R2的取代基取代。
實施例7B.實施例1B至6B中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基被一個選自R2的取代基取代。
實施例8B.實施例7B之方法,其中R1為苯基,該苯基被1個選自R2的取代基在3位置取代。
實施例9B.實施例8B之方法,其中R1為3-(三氟甲基)苯基或3-(三氟甲氧基)苯基。
實施例10B.實施例1B至6B中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基被2個選自R2之取代基在3位置及5位置取代。
實施例11B.實施例10B之方法,其中R1為3,5-二氯苯基或3-氯-5-(三氟甲基)苯基。
實施例12B.實施例1B至4B中任一者之方法,其中R1為苯基,該苯基被一個選自Q的取代基取代。
實施例13B.實施例12B之方法,其中R1為苯基,該苯基被1個選自Q的取代基在3位置取代。
實施例14B.實施例1B至3B中任一者之方法,其中R1為吡啶基,該吡啶基被1至2個獨立選自R2的取代基取代;或為吡啶基,該吡啶基被1個選自Q的取代基取代。
實施例15B.實施例14B之方法,其中R1為吡啶基,該吡啶基被1至2個獨立選自R2的取代基取代。
實施例16B.實施例1B至15B中任一者之方法,其中各R2係各自為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基。
實施例17B.實施例16B之方法,其中各R2係各自為鹵素、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基。
實施例18B.實施例17B之方法,其中各R2係各自為鹵素、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基。
實施例19B.實施例18B之方法,其中各R2係各自為C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基。
實施例20B.實施例18B之方法,其中各R2係各自為鹵素或C1-C2鹵烷基。
實施例21B.實施例18B之方法,其中各R2係各自為Cl、-CF3或-OCF3。
實施例22B.實施例21B之方法,其中各R2係各自為Cl。
實施例23B.實施例21B之方法,其中各R2係各自為Cl或-CF3。
實施例24B.實施例21B之方法,其中各R2係各自為-CF3或-OCF3。
實施例25B.實施例1B、2B、3B、4B、12B、13B或14B之方法,其中Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經至多4個獨立選自鹵素、氰、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基的取代基取代。
實施例26B.實施例25B之方法,其中Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經至多2個獨立選自鹵素及C1-C4鹵烷基的取代基取代。
實施例27B.實施例26B之方法,其中Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經2個獨立選自Cl及-CF3的取代基取代。
實施例28B.實施例27B之方法,其中Q為2-吡啶基,該2-吡啶基被Cl及-CF3取代。
實施例29B.實施例29B之方法,其中Q為3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
實施例30B.實施例1B至29B中任一者之方法,其中R3為噻唑基或嘧啶基,各選擇性地經鹵素或C1-C2烷基取代。
實施例31B.實施例30B之方法,其中R3為噻唑基,該噻唑基選擇性地經鹵素或C1-C2烷基取代。
實施例32B.實施例31B之方法,其中R3為噻唑基,該噻唑基選擇性地經鹵素取代。
實施例33B.實施例32B之方法,其中R3為5-噻唑基,該5-噻唑基選擇性地經鹵素取代。
實施例34B.實施例33B之方法,其中R3為2-氯-5-噻唑基。
實施例35B.實施例30B之方法,其中R3為嘧啶基,該嘧啶基選擇性地經鹵素或C1-C4烷基取代。
實施例36B.實施例35B之方法,其中R3為嘧啶基(亦即未被取代)。
實施例37B.實施例36B之方法,其中R3為5-嘧啶基(亦即未被取代)。
實施例38B.實施例1B至37B中任一者之方法,其中R4為H或C1-C4烷基。
實施例39B.實施例38B之方法,其中R4為H或CH3。
實施例40B.實施例39B之方法,其中R4為H。
實施例41B.實施例39B之方法,其中R4為CH3。
實施例42B.實施例1B至41B中任一者之方法,其中該反應是在一鹼的存在下進行。
實施例43B.實施例42B之方法,其中該鹼為一有機鹼。
實施例44B.實施例43B之方法,其中該有機鹼為三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、2-甲吡啶、3-甲吡啶、4-甲吡啶或2,6-二甲吡啶。
實施例45B.實施例44B之方法,其中該有機鹼為三乙基胺、三丁基胺、吡啶或4-甲吡啶。
實施例46B.實施例45B之方法,其中該有機鹼為三乙基胺或4-甲吡啶。
實施例47B.實施例46B之方法,其中該有機鹼為三乙基胺。
實施例48B.實施例46B之方法,其中該有機鹼為4-甲吡啶。
實施例49B.實施例40B至48B中任一者之方法,其中該鹼對式1化合物之莫耳比為約1至約10。
實施例50B.實施例49B之方法,其中該鹼對式1化合物之莫耳比為約1至約5。
實施例51B.實施例50B之方法,其中該鹼對式1化合物之莫耳比為約1.8至約2.5。
實施例52B.實施例50B之方法,其中該鹼對式1化合物之莫耳比為約1.5至約3.5。
實施例53B.實施例52B之方法,其中該鹼對式1化合物之莫耳比為約2至約3.5。
實施例54B.實施例53B之方法,其中該鹼對式1化合物之莫耳比為約2至約3.25。
實施例55B.實施例42B至54B中任一者之方法,其中該鹼對式1化合物之莫耳比為至少約2。
實施例56B.實施例1B至59B中任一者之方法,其中該接觸是在一溶劑中進行。
實施例57B.實施例56B之方法,其中該溶劑為甲苯、二氯甲烷、環已烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙基醋酸鹽或丁基醋酸鹽,或其混合物。
實施例58B.實施例57B之方法,其中該溶劑為甲苯。
實施例59B.實施例57B之方法,其中該溶劑為甲苯與乙基醋酸鹽之混合物。
實施例60B.實施例57B之方法,其中該溶劑為甲苯與丁基醋酸鹽之混合物。
實施例61B.實施例9B之化合物,其中R1為3-(三氟甲基)苯基。
實施例62B.實施例11B之化合物,其中R1為3,5-二氯苯基。
實施例1C.一化合物,其為甲基3,5-二氯苯乙醯亞胺酸酯或乙基3,5-二氯苯乙醯亞胺酸酯或其鹽。
實施例2C.一種實施例1C之化合物,其為甲基3,5-二氯苯乙醯亞胺酸酯或其一種鹽。
實施例3C.一種實施例2C之化合物,其為甲基3,5-二氯苯乙醯亞胺酸酯氫氯化物(1:1)。
本發明實施例1至42之結合包括:
實施例A.一種實施例1之式2化合物,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;
各R2係各自為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基;Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經至多2個獨立選自鹵素及C1-C4鹵烷基的取代基取代;以及各MA及MB係各自為Li、Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3、NH(CH2CH2CH2CH3)3、NH2(Bn)2、NH2(環己基)2或NH2(苯基)2。
實施例B.一種實施例A之化合物,其中R1係苯基,該苯基選擇性地經至多2個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基;以及各MA及MB係各自為Na、K、NH4或NH(CH2CH3)3。
實施例C.一種實施例B之化合物,其中R1為苯基,該苯基被2個選自R2之取代基在3位置及5位置取代;各R2係各自為Cl或-CF3;以及各MA及MB係各自為Na、K或NH4。
實施例D.一種實施例B之化合物,其中R1為苯基,該苯基被1個選自R2之取代基在3位置取代;各R2係各自為-CF3或-OCF3;以及各MA及MB係各自為Na、K或NH4。
本發明實施例1A至69A之結合包括:
實施例AA.一種用以製備如實施例1A所述式1化合物之方法,其中
R1為苯基,該苯基選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基;Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經至多2個獨立選自鹵素及C1-C4鹵烷基的取代基取代;以及各MA及MB係各自為Li、Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3、NH(CH2CH2CH2CH3)3、NH2(Bn)2、NH2(環己基)2或NH2(苯基)2。
實施例BB.實施例AA之方法,其中R1係苯基,該苯基選擇性地經至多2個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基;以及各MA及MB係各自為Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3或NH(CH2CH2CH2CH3)3。
實施例CC.實施例BB之方法,其中該鹵化劑為乙二醯氯、亞硫醯氯、氯化碳醯、三氯化碳醯、氰尿醯氯、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯化碳醯、二氯化硫醯、亞硫醯溴、三苯基二溴化磷或三溴化磷;該接觸是在一有機溶劑中進行;以及X為Cl或Br。
實施例DD.實施例CC之方法,其中該鹵化劑為乙二醯氯、亞硫醯氯、氯化碳醯、三氯化碳醯或氰尿醯氯;
X為Cl;以及該有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、環已烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙基醋酸鹽或丁基醋酸鹽。
本發明實施例1B至62B之結合包括:
實施例EE。用以製備如實施例1B、2B或3B任一者所述式4化合物之方法,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基;Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經至多2個獨立選自鹵素及C1-C4鹵烷基的取代基取代;R3為噻唑基或嘧啶基,各選擇性地經鹵素或C1-C2烷基取代;以及R4為H或C1-C4烷基。
實施例FF.實施例EE之方法,其中R1係苯基,該苯基選擇性地經至多2個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為Cl或-CF3;R3為2-氯-5-噻唑基;以及R4為CH3。
實施例GG.實施例EE之方法,其中R1為苯基,該苯基被1個選自R2的取代基取代;各R2係各自為-CF3或-OCF3;R3係5-嘧啶基;以及R4為H。
本發明實施例,包括以上實施例1至42、1A至69A、1B至62B及A至GG,以及任何其他在此所述實施例,均可以任何方式相結合。此外,實施例中對於變數之描述不僅關於式1至5之化合物,也關於用於製備式1至5化合物之起始化合物及中間化合物(亦即1b、2a、6、6a、7、8、9、10、11及11a、1a及5a。再者,本發明實施例,包括以上實施例1至54及任何其他在此所述實施例,以及其任何組合,係關於本發明任何方法。
用於製備式2化合物之丙二酸在常備或儲存狀態下(單獨或以適合溶劑調製之溶液形態)可能不夠穩定,因為兩個「-CO2H」部分中至少一者容易去碳酸基,因而產生CO2(g)。CO2(g)的形成可能在儲存容器中累積壓力,而造成危險,因此應加以避免。此外,丙二酸(亦即兩個「-CO2H」部分中至少一者的去碳酸基)的部分去碳酸基會使反應劑中摻入雜質(亦即乙酸)。若在式2化合物製備時有此雜質,其將難以從產品中去除。由於式2化合物常備時(或以適合溶劑調製之溶液形態)比對應之起始丙二酸更為穩定,本發明之另一觀點為一穩定組成物,其包含於適當溶劑中之式2化合物。適用於該組成物之溶劑包括用於產生式1化合物之方法中所適用者。
熟悉此技藝人士應知本發明之丙二酸二鹽可為對稱二鹽或不對稱二鹽。本發明化合物因此不受MA或MB值需相同之限制。由於本案化合物是作為中間物使用,MA或MB之值可為相同或不同。本發明之一種態樣
是MA與MB相等(亦即陽離子皆相同),而本發明另一態樣是MA與MB為不同(亦即陽離子皆不相同)。例如在式1化合物中,MA與MB均可為Na。或者,MA可為Na,而MB可為Li,或任何其他MA與MB值之組合。
式4化合物為中離子內鹽。「內鹽」在此技藝中又稱為「兩性離子」,為電中性分子,但根據價鍵理論在原子價鍵結構中的不同原子上帶有形式正、負電荷。進一步,式4之化合物的分子結構可用六個顯示如下之價鍵結構表示,各將形式正與負電荷置於不同的原子上。因為此共振,式4之化合物亦可描述為「中離子」。雖然為了簡單起見,本文中之式4的分子結構描述為單價鍵結構,然而此特定的價鍵結構應被理解為,代表全部六個與式4之化合物分子鍵結相關之價鍵結構。因此,本文中述及式4時,係有關於全部六個可適用之價鍵結構與其他(如:分子軌域理論)結構,除非另有特定說明。
本發明之化合物可存在為一個或以上之構形異構物(conformational isomers),此係由於立體阻礙造成鍵結旋轉受限。例如:式4化合物,其中R1上之取代(亦即R2或Q)為在苯基環相對於嘧啶環正位置有空間需求的烷基基團(如異丙基或苯基),此化合物可能以兩個旋轉異構體的形式存在,因為繞苯基環-嘧啶環鍵的旋轉受限。本發明包含構形異構物之混合物。此外,本發明包括富含一個構形異構物之化合物,其富含係相較於其他構形異構物。
選自式4的化合物通常存在不止一種形式,且式4因此包括式4表示的所有晶形和非晶形的化合物。非結晶形式包括固體實施例諸如蠟與膠,以及液體實施例諸如溶液與熔體。結晶形式包括基本上代表一單晶類型的實施例及代表一多形體(即不同的結晶類型)混合物的實施例。用語「多形體」意指一種化合物的特定結晶形式,
該化合物可以不同結晶形式結晶,這些形式在晶格內具有不同的分子排列與/或構形。雖然多形體可具有相同之化學組成,它們亦可有不同的組成,因為有或無共結晶之水或其他分子的存在,其可弱或強地鍵結於晶格內。多形體可以在化學、物理和生物特性有所不同,像是晶體形狀、密度、硬度、顏色、化學穩定性、熔點、吸濕性、懸浮率、溶解速率和生物利用度。熟習該領域之技藝人士將明瞭,式4所代表的一化合物之一多形體相對於式4所代表的同樣化合物之另一個多形體或多形體混合物,可展示出有益的效果(例如適合製備有用的配方,改進生物性效能)。式4所代表的一化合物之一特定多形體的製備和分離,可藉由熟習該領域之技藝人士所熟知的方法完成,包括例如使用選定的溶劑和溫度加以結晶。
熟悉此技藝人士應知,因為在環境中及在生物條件下,式4化合物之鹽與其對應非鹽形式平衡,鹽同樣具有非鹽形式之生物效用。因此,各種式4化合物的鹽類可用於無脊椎動物害蟲與動物寄生蟲之控制(即適合動物健康之用途)。式4化合物的鹽類包括含有機酸或無機酸的酸添加鹽類,酸像是氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、反丁烯二酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、草酸、丙酸、水楊酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。
除非另有指明,否則以下流程1至9中,MA、MB、R1、R3及R4於式1、1b、2、2a、4、5、6、6a、7、8、9、10、11及11a化合物中之定義與以上發明內容及實
施例說明中所述者相同。式1b為式1之子集,且式2a為式2之子集,式6a為式6之子集,而式11a為式11之子集。
在流程1所述方法中,式2化合物,當「MA+」或「MB+」為一金屬陽離子時,通常以式6化合物(芳基丙二酸鹽)之鹼性水解(亦即皂化)過程中的反應中間物之形式存在,必然會原地酸化,轉化為對應丙二酸,用於實驗室中(見例如:J.Org.Chem. 1997,62,5116-5127)。
皂化反應可與不同鹼類發生,如LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、NH4OH。基於成本考量則以NaOH、KOH及Ca(OH)2為佳。陽離子為+1氧化狀態時,需要至少二個當量的鹼,才能將兩個酯基團都轉換為羧酸鹽基團。陽離子為+2氧化狀態時,需要至少一個當量的鹼,才能將兩個酯基團都轉換為羧酸鹽基團。超量的鹼對反應無害,而且以略微超量的鹼進行反應甚至更好;以對丙二酸鹽從0.02至0.2當量的鹼可確保成本較高的式6丙二酸鹽能夠更完全轉換。
皂化可在約0℃或室溫(約25℃)的較低溫度至約100℃的較高溫度下進行。以較高溫度進行皂化時,如
約40℃以上,可能產生副反應,如去碳酸基。最佳的是以較低溫度進行反應,如室溫。
因為皂化反應屬於放熱性,較佳的是控制反應速率,特別是進行大規模反應時。控制反應速率的方式可為減緩將式6化合物加入鹼溶液之速度,或減緩將鹼加入式6化合物水中混合物之速度。
式2化合物之製備可在一共溶劑中進行,如醇、芳香化合物或烷基醚,以促進反應。使用之共溶劑為相轉移催化劑時,如四丁基銨,也可使用鹵化物促進水解。為避免形成部分去碳酸基副產物(亦即芳基醋酸鹽),丙二酸鹽之皂化最好是在無共溶劑或相轉移催化劑之水中進行。芳基醋酸鹽副產物在分離式2化合物時不易去除。此外,這種副產物在製備後續丙二醯基二鹵化物,或製備式4化合物時難以去除。
丙二酸鹽二鹽的分離通常是藉由在反應完成時去除該溶劑而達成。在真空下直接濃縮皂化反應混合物,即可去除溶劑。例如:可直接濃縮丙二酸鹽二鹽之水溶液以去除水。可用如甲醇等有機溶劑進一步處理產生的殘留物,以分離二鹽化合物(Chem.Commun. 2000,1519-1520)。此方法通常需要將反應混合物加熱至高於環境溫度之溫度,以促進水分蒸餾。由於式2化合物之水溶液分解率高於固態丙二醯基二鹽,可使用替代程序。要從反應混合物去除多餘的水,可將反應混合物緩慢添加至加熱的有機溶劑,如此可以共沸方式快速將水蒸餾出。透過以此方式進行蒸餾,水溶液暴露於高溫的時間可盡量縮短。另一種去除多餘水分的方法,是在真
空中以低溫進行蒸餾。蒸餾之方式可為將反應混合物緩慢添加至所需有機溶劑中,或對式2化合物水溶液與所需有機溶劑之混合物進行蒸餾。真空下的蒸餾可大幅提高程序效率,且低溫(如低於50℃或甚至低於環境溫度者)可防止式2化合物分解。
可用於本案分離方法中促進蒸餾去水之溶劑,包括能與水形成低沸點共沸混合物的無質子溶劑。該無質子溶劑通常為單一溶劑;其也可為溶劑混合物,如二甲苯同質異構物。低沸點共沸混合物之沸點通常低於水的沸點及該溶劑的沸點。在此定義,含水的低沸點共沸混合物,其正常沸點為低於100℃(亦即水的一般沸點)。因此低沸點共沸混合物的沸點為實質低於式2化合物的沸點,故而在蒸餾時仍保持於反應混合物中。如上所述,極性無質子溶劑及能夠形成低沸點共沸混合物的無質子溶劑較佳的是經過挑選,使極性無質子溶劑之沸點高於共沸混合物。該極性溶劑因此在蒸餾過程中並不會被去除。與水形成共沸混合物的溶劑為此技藝中習知,且文獻中已摘要公開其沸點(見例如:Azeotropic Data,Number 6 in the Advances in Chemistry Series,American Chemistr Society,Washington,D.C.,1952,particularly pages 6-12)。適合用以與水形成低沸點共沸混合物的無質子溶劑,實例包括酯類如乙基醋酸鹽、丁基醋酸鹽及甲基酪酸鹽;芳香烴如苯、甲苯及二甲苯;醚如叔丁基甲基醚、四氫呋喃及1,4-二氧陸圜;醇如異丙醇及正丙基醇;且其他如乙腈及環已烷也適用於本方法。較佳的是,以無質子溶劑與水構成之共沸混合物含水量高於在
室溫(如15-35℃)下可溶於該無質子溶劑者,因而有助於大規模在分液器存水彎中將水從濃縮共沸混合物中分離,並將減水無質子溶劑回收至蒸餾柱中間。以不混水無質子溶劑為佳,如乙基醋酸鹽、苯、甲苯及叔丁基甲基醚。蒸餾可在周圍大氣或減壓環境中進行,如100mm Hg,此可在製造程序中輕易達成。減壓蒸餾可加快蒸餾速度,並降低沸騰溫度及瓶中溫度。較低瓶中溫度的優點在於可降低式2去碳酸基副反應化合物產生的機會。
丙二酸之銨鹽之製備可藉由在環境溫度下混合適當丙二酸與氨而達成(J.Am.Chem.Soc. 1914,36,742-747)如流程2所示。同樣的,以其他銨鹽製備之鹽可利用其他有機胺如三乙基胺、三丁基胺、二苯基胺或二環己基胺加以製備。
式6化合物可透過丙二酸酯的芳基化(利用式R1X1化合物,其中X1為Cl、Br或I),在鈀(J.Org.Chem. 2002,67,541-555;見流程3之路徑(a))或銅(Org.Lett. 2002,4,269-272及Org。Lett. 2005,7,4693-4695)的催化下製備。或者,式6之化合物可利用如流程3所示之方法
製備(見例如:J.Med.Chem. 1982,25(6),745-747;見流程3路徑(b))。
式6化合物(其中R為C1-C6烷基)也可利用此技藝中習知方法以對應酸為原料而製備。許多酸類可經商業管道購得或可以此技藝中習知方法輕易製備。
式6化合物也可經由流程4所示之方法製備。將式9的腈類與碳酸二烷酯反應,產生式10的腈酯類,隨後在醇類存在下酸性水解得出式6化合物(可參見如Helvetica Chimica Acta 1991,74(2),309-314)。式9的許多腈類可在市面購得,或是可由該領域已知方法輕易製備。
或者,式6化合物可利用水解式11之對應亞胺酯鹽或式11a之亞胺酯而製備,如流程5所示。在此方法中,式9化合物與強酸接觸,如溶解如甲醇或乙醇等醇類溶劑中之氯化氫(也稱為皮納反應),以提供式11之亞胺酯鹽或式11a之亞胺酯。式11或11a之化合物可在水相條件下水解,之後與二烷基碳酸鹽在鹼性條件下反應,以提供式6之化合物。
式11之亞胺酯鹽或式11a之亞胺酯在製備式6化合物上特別有用。因此,本發明之一種態樣為式11或11a之化合物,其中R1為3,5-二氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基或3-三氟甲基-5-氯苯基,且R為特別有用於製備式6化合物之甲基或乙基。特別在式11化合物中,R1為3,5-二氯苯基且R為甲基(11b)或乙基(11c),此化合物特別有用於製備式6化合物,其又可用於製備式2化合物,(本發明化合物)其隨後又可用於製備式4化合物之方法(本發明方法)中。
許多報告提及利用不同鹵化反應劑將丙二酸轉換為對應的丙二醯基二鹵化物,所述鹵化反應劑如SOCl2、(COCl)2、POCl3、三氯化碳醯、PCl5及PPh3Br2,
且轉換可在如N,N-二甲基甲醯胺等催化劑存在或不存在下進行(見Tetrahedron,2011,2548-2554)並將羧酸轉換為對應的酸鹵化物(Science of Synthesis,20a-Product Class 1:acid halides,2006,15-52),如流程6所示。式1b之化合物也可在鹵化反應中產生,為式1化合物形成過程中之副產物。
意外的是,根據本發明,式2丙二酸二鹽之轉換可被直接轉換為式1之丙二醯基二鹵化物,如流程7所示。應注意式1b化合物也可在本發明鹵化反應中形成。此反應是以與丙二酸轉換為對應酸二鹵化物之相同方式進行,但不需要分離丙二酸。轉換可利用各種鹵化反應劑進行,如SOCl2,(COCl)2、POCl3、三氯化碳醯、PCl5及PPh3Br2。也可使用亞硫醯氯(亦即SOCl2),而乙二醯氯(亦即(COCl)2)可在較低反應溫度(約0℃至約30℃)下用以產生轉換。為將一莫耳之丙二酸二鹽轉換為對應的二鹵化物,鹵化反應劑最低需求量為二當量,以將兩個羧酸鹽二鹽基團都轉換為酸鹵化物基團。反應通常以超量鹵化反應劑進行,以相對於丙二酸二鹽從約2.02至約3.0當量的鹵化劑,以確保式2化合物完全轉換。
反應可在如吡啶、N,N-二甲基甲醯胺或1-甲醯基哌啶等催化劑之存在下進行,其中催化劑對式2化合物之莫耳比從約0.001至約0.4或從約0.005至約0.05。反應可在無質子溶劑中進行,所述無質子溶劑如甲苯、二氯甲烷、環已烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙基醋酸鹽或丁基醋酸鹽,或此等溶劑之結合。反應溫度視氯化劑而異。使用(COCl)2時,溫度從約0℃至室溫度或從約18℃至約30℃。使用SOCl2為鹵化劑時,溫度可為約45℃至約80℃。
可利用多種方法將式2化合物與鹵化劑結合。一種方法為將固態(或適當溶劑中之漿體)式2化合物添加入鹵化反應劑在無質子溶劑中之溶液,所述無質子溶劑如甲苯、二氯甲烷、環已烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙基醋酸鹽或丁基醋酸鹽,或此等溶劑之結合。可使用相同或不同溶劑形成鹵化反應劑與式2化合物漿體之溶液。此方法可使式2化合物保持暴露於大幅超量之鹵化反應劑中,因此一旦固體或漿體加入,就會產生鹵化。
雖然丙二酸二鹽轉換為丙二醯基二鹵化物使用的反應條件,與丙二酸轉換為丙二醯基二鹵化物類似,但丙二酸鹽二鹽是直接轉換為對應的丙二醯基二鹵化
物,並不會形成丙二酸。已知金屬羧酸鹽可直接轉換為對應的酸鹵化物(Science of Synthesis,20a-Product Class 1:acid halides,2006,15-52,mechanism discussion on page 29)。使用本發明丙二酸二鹽之優點為所產生的反應副產物只有對應的金屬或銨鹵化物而已。如此可以避免傳統羧酸轉換至對應酸鹵化物過程中會遭遇的酸性反應條件,因為產生的反應副產品為氫鹵化物,如流程8所示。
製備、處理或儲存酸鹵化物或丙二醯基二鹵化物時,要使酸鹵化物或丙二醯基二鹵化物對如水等親核性較弱物質產生強大反應,需要嚴格去除水分。反應應在乾氮下於無水溶劑中進行,以確保產量。基於相同理由,未加工式1丙二醯基鹵化物溶液應不經純化迅速使用,以避免水分在處理或儲存過程中滲入。
式4化合物之製備可藉由式1化合物與式5化合物之反應達成。特別,式4化合物可藉由式1化合物與式5化合物縮合而製成,或藉由式1化合物(或式1與1b化合物之混合物)與式5化合物縮合而製成,如流程9所示。式1化合物(或式1與1b化合物之混合物)通常可在製備式4化合物時原地產生。式1化合物(或式
1與1b化合物之混合物)可依據上述流程6製作,且可以各種濃度原地存在。例如:在上文中,述及以式1與1b化合物之混合物製備式4化合物,其中特別有用的混合物組成包含式1對1b化合物比例為0.01:99.09至99.09:0.01、49:1至99:1、80:1至99:1,或89:1至1:99。
此反應的化學計量學涉及式1化合物(及/或式1與1b化合物之混合物)與式5化合物的等莫耳量。然而,一種反應物略微超量並不會損及反應,且若其中一種反應物價格較為低廉或更容易取得,則略微超量使用這種反應物(如:1.05莫耳當量)有助於確保昂貴或不易製備反應物的充分轉換。
式1b化合物通常是在製備式1化合物時產生的副產品,因此也可用於製備式4化合物。在一個案例中,式1b化合物,其中R1為3-三氟甲基苯基且X為Cl者,可用於產生式4之對應化合物。在另一案例中,式1b化合物,其中R1為3,5-二氯苯基且X為Cl者,可用於產生式4之對應化合物。一種式1b化合物,其中R1為3-三氟甲基苯基且X為Cl者,選擇性地經分離出,(1H
NMR(CDCl3)δ ppm 7.91(s,1H),7.80(m,2H),7.65(dd,J=7.9Hz,7.9Hz,1H),19F NMR(CDCl3)δ ppm -62.81(s)),但通常會與式5化合物立即反應(亦即原地),如以上流程9所示。
這些反應通常在酸受體存在下進行(見例如:Zeitschrift für Naturforschung,Teil B:Anorganische Chemie,Organische Chemie 1982,37B(2),222-233)。典型酸受體包括但不限於有機胺,如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶及取代吡啶;金屬氧化物,如氧化鈣;金屬氫氧化物,如氫氧化鈉及氫氧化鉀;金屬碳酸鹽,如碳酸鉀及碳酸鈉;以及金屬二碳酸鹽,如二碳酸鈉或二碳酸鉀。
在反應混合物中添加酸受體為,使酸受體對式1化合物的莫耳比通常在約1至約5之範圍內。通常約2.0至約3.0範圍中的比例可提供快速反應率及高產量。
這些反應通常是在無質子溶劑中進行,如甲苯、二氯甲烷、環已烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙基醋酸鹽或丁基醋酸鹽,或這些溶劑的組合。用於此環化步驟的溶劑可與用於丙二醯基氯化物者相同或不同。
可將式1化合物(或其在無質子溶劑中之溶液)、式5化合物、酸受體及無質子溶劑以任何便利方式結合,以形成反應混合物。實驗中發現兩種混合模式特別有益;第一種是將酸受體緩慢添加至式1與5化合物之混合物中,以收集出氫鹵化物副產品。第二種添加模式是先製備式5化合物與酸受體之混合物,之後將式1化合物溶液緩慢添加至前述混合物中。這兩種添加模式可
改善反應率控制,並提高整體環化產能。因為環化反應及伴隨的酸收集作業都屬於放熱性,此步驟應在較低溫度下進行,即從約-10至約40℃。必須進行冷卻以去除產生的過多熱能,特別是在各混合作業開始階段,此階段中短時間即會產生最多熱能。
即使沒有進一步的闡述,相信使用上述說明的本領域具有通常知識者仍能夠最大程度地利用本發明。因此,以下實例僅為說明之用,而絕非用於限制本發明之揭露內容。以下實例之起始材料未必經其他實例中所述程序之特定製備方法所製成。百分比為以重量計,除了層析溶劑混合物或另有指明者。除非特別指出,則層析溶劑混合物係以體積份及體積百分比計。除非特別指出,否則1H NMR光譜是以ppm計,從四甲基矽烷的300MHz以下為低磁場;「s」代表單峰,「d」代表雙重峰,「t」代表三重峰,「m」代表多重峰,「dd」代表雙重雙重峰,「brs」代表寬單峰,且「dec.」代表分解。
實例1
1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶內鹽之製備
步驟A:1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯之製備
在備有溫度探針、置頂式攪拌器、回流冷凝器及充氮器的1公升三頸反應器中,在氮氛下加入銅(I)碘化物(4.0克,0.021莫耳),2-吡啶甲酸(5.2克,0.042莫耳),3,5-二氯碘苯(99克,0.36莫耳)及碳酸銫(233
克,0.72莫耳)。之後邊在氮氛下攪動,邊將二氧陸圜(600毫升)及二甲基丙二酸鹽(91克,0.69莫耳,1.9當量)加入固態混合物。然後將產生的混合物加熱至90℃維持7小時,形成暗黃綠色漿體。將水(300毫升)及己烷(200毫升)在室溫下加入冷卻後的反應混合物,攪拌5分鐘,之後轉移到分液漏斗,並以75毫升二氧陸圜-己烷(2:1)萃取兩次。結合的有機相經飽和水性氯化銨(200毫升)清洗,並濃縮至乾燥以去除所有二氧陸圜。將剩餘物與MeOH(100毫升)及水(200毫升)混合。攪拌30分鐘後,以外接冰水槽將混合物冷卻至0℃,並緩慢攪拌2小時。過濾取得98.6克未加工材料,將之攪拌溶解於50℃之MeOH(160毫升),以6小時冷卻至0℃,而後維持於0℃兩小時。過濾取得85.6克標題化合物,形式為白色細緻結晶固體。將濾出液濃縮以去除所有MeOH,並將剩餘物過濾以再取得4.12克之標題化合物,此結合產率為89%。
1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯之第二製備
步驟A1a:甲基3,5-二氯苯乙醯亞胺酸酯氫氯化物(Methyl 3,5-dichlorobenzeneethanimidate hydrochloride)(1:1)之製備
將氯化氫加進25℃之甲苯(485毫升)、甲醇(16.8克,0.112莫耳)與3,5-二氯苯基乙腈(100克,0.107莫耳)之混合物中。氯化氫吸收停止時,將混合物以氮氣沖30分鐘。將混合物過濾,用甲苯(150毫升)清
洗收集而得的固體,並在真空烘箱中乾燥過夜(50℃於25in.Hg),以產出灰白色固體(98.4克,72%)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 4.06(s,3H),4.10(s,2H),7.44-7.53(m,2H),7.61(t,1H)。
步驟A1b:甲基3,5-二氯苯醋酸鹽之製備
將甲基3,5-二氯苯乙醯亞胺酸酯氫氯化物(1:1)(亦即步驟A1a之產物)(50克,0.107莫耳)加入甲苯(167毫升)與水(167毫升)的混合物。60分鐘後去除有機相,乾燥(MgSO4),並蒸發以產生油狀之標題化合物(39克,91%)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 3.63(s,3H),3.77(s,2H),7.38(d,2H),7.52(t,1H)。
步驟A1c:1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯之製備
將甲氧基鈉之甲醇溶液(28.46克,25%,0.132莫耳)與甲苯(150毫升)的混合物煮沸,提供五板Oldershaw精餾柱,以去除甲醇/甲苯共沸混合物。將混合物冷卻至60℃,並將甲苯(其量相當於蒸餾液總量)加至混合物中。將二甲基碳酸鹽(35.95克,0.399莫耳)加至反應混合物。將甲基3,5-二氯苯醋酸鹽(亦即步驟A1b之產物)(22.2克,0.101莫耳)之甲苯(17毫升)溶液在70分鐘期間加入至混合物內。完成添加時,將混合物在60℃再攪拌60分鐘。將混合物煮沸,並利用Oldershaw柱去除二甲基碳酸鹽/甲醇共沸混合物。使混
合物冷卻至25℃,並滴加入乙酸(9.5克,0.158莫耳)。將水(100毫升)加入至混合物中,於減壓環境下分離並去除有機相。從甲醇(36毫升)將產生的剩餘物結晶,生成的產物為白色固體(23.9克,85%),熔點為72-73℃。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 3.78(s,6H),4.57(s,1H),7.30-7.37(m,3H)。
1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯之第三製備
步驟A2a:甲基3,5-二氯-α-氰-苯乙酸之製備
將甲氧基鈉(於甲醇中25%,225.9克,1.045莫耳)與甲苯(996毫升)的混合物煮沸,以去除甲醇/甲苯共沸混合物。在蒸餾過程中視需要分次加入甲苯。當頭溫到達110℃時,使蒸餾繼續進行20分鐘。之後使混合物冷卻至室溫,並加入甲苯,使量與蒸餾前相同。將甲醇(74毫升)及二甲基碳酸鹽(118.4克,1.31莫耳)加至反應混合物中。將混合物加溫至50℃,並將3,5-二氯苯基乙腈(148.2克,0.796莫耳)之甲苯(140毫升)溶液在3.5小時期間加入。使產生的混合物靜置過夜,冷卻至室溫,之後加溫至50℃再維持2小時。待混合物冷卻至室溫後,滴加入乙酸(80克,1.33莫耳)。將水(350毫升)加至反應混合物,之後在減壓環境下分離有機相並去除溶劑。將產生的剩餘物從甲醇(171毫升)結晶,獲得之產物為白色固體(148克,76%),其熔點為97-99℃。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 3.85(s,3H),4.69(s,1H),7.37-7.38(m,2H),7.42-7.43(m,1H)。
步驟A2b:1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯之製備
將甲基3,5-二氯-α-氰-苯乙酸(亦即步驟A2a之產物)(50克,0.205莫耳)加至氯化氫(63.5克,1.73莫耳)之甲醇(200毫升)溶液中。將混合物加溫至45-50℃。210分鐘後將水(2克)加至反應混合物中。再過110分鐘,使混合物冷卻至室溫。攪拌過夜之後,在減壓環境下去除溶劑,並將混合物在乙基醋酸鹽(200毫升)與水(200毫升)之間分離。將有機層分離、乾燥並蒸發。將產生的剩餘物從甲醇(60毫升)結晶,獲得之產物為白色固體(50.68克,79%),其物理性質與上述步驟A及A1c所製備之材料相同。
步驟B:鉀2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2:1)之製備
將氫氧化鉀(45%水溶液,19克,152.7毫莫耳)以注射泵在2.5小時期間加至30℃之1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(亦即步驟A、步驟A1c或步驟A2b之產物)(20.0克,72.4毫莫耳)與水(40毫升)之攪拌混合物中。以水(1毫升)沖洗注射器,並立即將所有沖洗液加入反應混合物中。觀察到溫度略升(至30-35℃)。產生之白色漿體/懸浮液經3小時逐漸轉為澄清溶液。將混合物於室溫下攪拌16小時。
將具有冷凝器的Dean-Stark分離器安裝於內盛甲苯(300毫升)的500毫升圓底燒瓶。邊加熱邊攪拌甲苯以維持旺盛回流(內部溫度為125℃)。鉀2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2:1)水溶液(共59毫升,如上所製備者)經由注射泵在2小時期間加入至回流甲苯中。使溫度下降並停留在115℃。2.5小時後,收集到43.9克水並將之去除。待目視確認無法收集更多水分後,使混合物維持在相同溫度再一小時,之後停止加熱,在室溫下持續攪拌16小時。將冷卻混合物過濾後產生的濕黏狀物在50℃的真空烘箱中乾燥20小時,取得細緻白色固體,即本發明化合物(23.55克,98.6%經扣除0.1當量的氫氧化鉀後)熔點為240-260℃(dec.)。
1H NMR(CD3OD)δ 7.45-7.44(m,2H),7.23-7.22(m,1H),4.41(s,1H)。
步驟C:N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-胺吡啶的製備
在設有熱袋及冷凝器的2公升乾燥三頸燒瓶中,於氮氛下裝入N-(3-甲基-2-吡啶基)甲醯胺(100克)、碳酸鉀(109.6克)、四丁基銨溴化物(4.73克)、異丙基醇(7500毫升)及2-氯-5-(氯甲基)噻唑(經蒸餾,123.9克)。將反應混合物加熱至73-75℃,並維持於此溫度5.5小時。將混合物冷卻至50℃,並將10%NaOH水溶液(880克)經由另一漏斗於20分鐘添加入混合物中。將產生的渾濁反應物於57-60℃攪拌約3.5小時。於5分鐘之時間將水(約800毫升)添加入反應混合物中;將
反應混合物冷卻至10℃,並於10℃攪拌10分鐘。將漿體過濾,並將產生的固體以冰水(2×200毫升)沖洗、風乾之後在減壓環境下以40℃乾燥16小時,產生白色固體(134克)。
1H NMR(dmso-d6)δ 7.94(m,1H),7.56(s,1H),7.26(m,1H),6.72(t,1H),6.54(dd,1H),4.61(d,2H),2.04(s,3H)。
步驟D:2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物之製備
在氮氛中於經冰水冷卻的乙二醯氯(13.76克,108.4毫莫耳)於甲苯(100毫升)之混合物內添加N,N-二甲基甲醯胺(6滴)。鉀2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2:1)(亦即步驟B之產物)(11.60克,35.67毫莫耳)以15分鐘間隔分為6批各1.9克加入(注意:產生排氣)。由於溫度會升高,利用外部冰水浴將溫度維持在室溫(23-25℃)。二鉀鹽添加完成後30分鐘移去水浴,並將產生的混合物在室溫下再攪拌2小時。在減壓環境下(20mmHg)去除揮發物及任何過量乙二醯氯達15分鐘。將產生的材料直接用於下一步驟。
步驟E:1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶內鹽之製備
將上述步驟D取得之2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物混合物在冰水浴中冷卻至0℃,之後將N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(亦即步驟C之產物)
(8.68克,36.2毫莫耳)以甲苯(80毫升)調製之漿體在20分鐘期間緩慢加入。將產生的混合物於0℃攪拌30分鐘,離開冰水浴後在室溫下持續再攪拌2小時。之後將反應混合物以冰水浴冷卻15分鐘,並將三乙基胺(7.32克,72.3毫莫耳)與甲苯(20毫升)之混合物在30分鐘期間滴加入反應混合物。溫度會升高,但將溫度維持在23-30℃。添加後,移開冰水浴,並將混合物在室溫下攪拌2小時。以水(80毫升)稀釋混合物並攪拌30分鐘、過濾,並用水(30毫升)及乙基醋酸鹽(30毫升)清洗產生黃色糕狀物。將濕潤糕狀物在50℃的真空烘箱中乾燥6小時,產生黃色固體狀的標題化合物(14.58克,91.8%)。
1H NMR(CD3COCD3)δ 9.41-9.39(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.14-8.13(m,2H),7.77(s,1H),7.67-7.41(m,1H),7.24-7.23(m,1H),5.66(s,2H),2.92(s,3H)。
實例1A
1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶內鹽之第二製備
步驟A:鈉2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2:1)之製備
將1,3-二甲基2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(50克,0.18莫耳)與水(75毫升)在一備有溫度計及置頂式攪拌器的500毫升反應器(有夾套)中結合。以注射泵在混合物中於23-25℃在2.5小時中添加NaOH(37%水溶液,39.4克,0.36莫耳,2.02當量)。添加後,用
水(1毫升)沖洗注射器並將沖洗液加至反應混合物中。黏稠白色反應混合物經6小時後轉為澄清溶液。完成後,以反應物質進行共沸蒸餾。
在備有Dean-Stark分離器的500毫升夾套反應器中,將甲苯(250毫升)加熱至108℃瓶溫。以注射泵將上述反應物質加入熱甲苯中,應控制速度以避免溫度低於104℃。完全蒸餾後,Dean-Stark分離器收集到約99克水。集水停止後,進一步將反應物質回流(108℃)約1小時,之後冷卻至室溫(23-25℃)並攪拌1小時。將產物在N2氣氛下過濾,並以抽吸風乾約15分鐘。將產物在50℃真空烘箱中,於流動氮氣中乾燥25小時。乾燥產物生成51克(96.5%,基於化驗校正輸入及實際輸出)標題產物,形式為白色固體;以HPLC量測純度:94.60面積%(4.32面積%的去碳酸基副產物);含水量(1.03%,以KF量測);M.P.=240-260℃(dec.)。
1H NMR(CD3OD)δ 7.45-7.44(m,2H),7.23-7.22(m,1H),4.41(s,1H)。
步驟B:2-(3,5-二氯苯基)丙二醯二氯化物之製備
在氮氛下將甲苯(200毫升)加至1公升四頸圓底燒瓶中。於5分鐘期間添加乙二醯氯(25.81克,0.203莫耳,3當量)。將混合物冷卻至2-5℃,並添加1-甲醯基哌啶(0.12克,1.02毫莫耳,0.02當量)。將實例1A步驟A中所取得之二鈉鹽(亦即鈉2-(3,5-二氯苯基)丙二酸酯(2:1))(20克,68毫莫耳)以15分鐘間隔分4批(各5克)加入(觀察到略微產生氣體及些許放熱,
從2至3℃)。將反應混合物加溫至室溫(23-25℃)並維持3小時。將反應物繼續加熱至40℃,維持1小時。反應完成後,將反應物質於真空(約90-120mm Hg)下以40℃蒸餾約30分鐘,以去除揮發性化合物及多餘乙二醯氯(在蒸餾時,反應物質溫度從40℃降至32℃,收集到約53毫升蒸餾液)。蒸餾後,將產生的材料直接用於下一步驟。
1H NMR(甲苯-d8,反應混合物在4小時)δ 7.10-6.70(m,3H),4.49-4.45(m,1H)。
步驟C:1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶內鹽之製備
將以上反應混合物以冰水浴冷卻至0℃,之後在氮氛下將N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(16.36克,68.24毫莫耳,1當量)以甲苯(100毫升)調製之漿體分成10批10毫升部分,以每批之間3分鐘的間隔加入至此混合物中。用甲苯(10毫升)沖洗錐形燒瓶,並一邊用力攪拌一邊加入2-(3,5-二氯苯基)丙二醯基二氯化物之反應物質。將產生的混合物加溫並於20-25℃攪拌2小時。之後讓反應混合物再次冷卻至0℃,並在0-5℃下將以甲苯(20毫升)調製之三乙基胺(13.81克,136.7毫莫耳,2當量)以注射泵於1小時中滴入。添加後,移出冰水浴並將混合物在室溫(23-25℃)下攪拌6小時。將水(110毫升)於10分鐘之中加至反應物質內;攪拌30分鐘後過濾。將濾出之固體水
洗三次(3×50毫升),之後以預冷(5℃)乙基醋酸鹽(2×55毫升)清洗。將濕潤糕狀物抽吸乾燥約30分鐘,並進一步於50℃之真空烘箱中乾燥22小時以取得黃色固體(22.9克,74.13%)。
1H NMR(CD3COCD3)δ 9.41-9.39(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.14-8.13(m,2H),7.77(s,1H),7.67-7.41(m,1H),7.24-7.23(m,1H),5.66(s,2H),2.92(s,3H)。
實例2
鈉2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯(2:1)之製備
步驟A:鈉2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯(2:1)之製備
在100毫升圓底燒瓶中裝入1,3-二甲基2-[3-(三氟-甲基)苯基]丙二酸酯(5克,90.6%wt/wt,16.4毫莫耳)及H2O(10毫升)。使用外部冰水浴將攪拌後之混合物冷卻至2℃。將氫氧化鈉溶液(50%水溶液,3.0克,37.5毫莫耳)經一外加漏斗於2-6℃在10分鐘期間加至混合物中。氫氧化鈉溶液加入完成時,去除外部冰水浴,並使反應混合物回升至室溫,在室溫下攪拌16小時。添加活性碳(0.5克),並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘,之後過濾。
將水性濾出液裝入設有Dean-Stark分離器的100毫升圓底燒瓶中,該Dean-Stark分離器具有冷凝器及溫度探針。將甲苯(20毫升)加至混合物中,之後將混合物加熱(水浴溫度設定為115℃),並將多餘水分以共
沸方式去除。待目視確認未再有水分產生時,將反應混合物維持於110℃達1小時,之後移除Dean-Stark分離器,並讓混合物冷卻至室溫。將甲苯(20毫升)加至反應混合物中,並於室溫下攪拌30分鐘,之後過濾。將濕潤固體以乙腈(20毫升)清洗並在50℃真空烘箱中乾燥16小時產出白色固體,即本發明之化合物(4克,79%)熔點為>300℃。
1H NMR(D2O)δ 7.51-7.68(m,4H),4.54(s,1H)。
實例3
2-羥基-4-氧代-1-(5-嘧啶基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶內鹽之製備
步驟A:N-(5-嘧啶基亞甲基)-2-吡啶胺之製備
將2-胺基吡啶(11.314克,120.3毫莫耳)與嘧啶-5-羧醛(14.0克,129.6毫莫耳)以氯仿(300毫升)調製之溶液在室溫下攪拌15分鐘。而後在減壓環境下去除揮發物(1小時於75℃)以產生黃色固體。將未加工固體溶解於氯仿(300毫升),並將此溶液攪拌15分鐘。在減壓環境下去除揮發物(1小時於75℃)以產生黃色固體。將未加工固體再次溶解於氯仿(300毫升),將溶液攪拌15分鐘,並在減壓環境下去除揮發物(1小時於85℃)以產出黃色固體。在真空烘箱中於80℃乾燥該固體整晚以產出22.090克(99.8%)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 9.26-9.32(m,4H),8.52(d,1H),7.82(t,1H),7.42(d,1H),7.26(t,1H)。
步驟B:N-[(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺之製備
將粉末狀硼氫化鈉(98%,2.868克,75.5毫莫耳)加至甲醇(80毫升)與四氫呋喃(400毫升)的溶液中,並將混合物劇烈攪拌5分鐘。將實例3步驟A之產物(13.9克,75.5毫莫耳)溶解於四氫呋喃(400毫升),並將產生的溶液以約每分鐘33毫升的固定速度滴加至硼氫化鈉懸浮液中。該反應混合物的外觀從淺黃色輕微雲狀懸浮液變成清澈的紅色溶液。藉由薄層層析術(以10%甲醇:40%二氯甲烷:50%甲苯的溶劑洗提)監測反應進程。反應完成時,滴加入乙酸(3毫升),並將反應混合物攪拌5分鐘。加入醋酸(2毫升)及水(30毫升),短暫攪拌該反應混合物,並接著加入乙酸乙酯(500毫升)。以1N氫氧化鈉水溶液(300毫升)清洗該反應混合物,用硫酸鎂乾燥,過濾,並在減壓下於50℃移除溶劑。將產生的粗產物油體溶解於二氯甲烷(50毫升),並將溶液以乙基醋酸鹽(3L)通過矽膠塞(100克)洗提。將洗滌液濃縮成黃橙色油狀物,慢慢結晶以得出8.909克(63.4%)呈淡黃色固體狀的標題產物。
1H NMR(CDCl3)δ 9.12(s,1H),8.76(s,2H),8.10(d,1H),7.42(t,1H),6.64(t,1H),6.42(d,1H),4.99(brs,NH),4.61(d,2H)。
步驟C:1,3-二甲基2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯之製備
將二氧陸圜(100毫升)以氮氣吹洗10分鐘。將鄰二氮雜菲(1.0克)及銅(I)碘化物(1.0克)加至二氧陸圜中,
在氮氛中攪拌懸浮液5分鐘,而後加入碳酸銫(18.72克,57.45毫莫耳)、二甲基丙二酸鹽(5.46克,50.6毫莫耳)及1-碘-3-(三氟甲基)苯(12.5克,46.0毫莫耳)。將反應混合物加熱以回流18小時,而後冷卻至室溫。將水性1N HCl加入至反應混合物,分離層,並以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取水層。用硫酸鎂乾燥結合的有機層並過濾。將Celite®矽藻助濾劑(5克)加至濾出液中,並將產生的懸浮液於50℃減壓環境下濃縮,以產出由Celite®吸收粗產物所形成之固體。利用矽膠色層分析,以100%己烷到己烷中25%乙基醋酸鹽之梯度洗提,將此固體純化,產出7.36g(58.0%)之標題產物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.59-7.65(m,3H),7.49(t,1H),4.70(s,1H),3.76(s,6H)。
步驟D:鉀2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯(2:1)之製備
將1,3-二甲基2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯(亦即實例3步驟C之產物)(50.0克,181毫莫耳)與水(100毫升)的混合物在500毫升圓底燒瓶中於0℃攪拌。經由注射泵將氫氧化鉀(45%水溶液,50克,401毫莫耳)於20分鐘之間加入,同時將反應溫度維持在0-5℃。氫氧化鉀溶液添加完成時,將反應混合物加溫至23℃並在室溫下攪拌過夜。
將具有冷凝器的Dean-Stark分離器裝設於盛有鉀2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯(2:1)水溶液的500毫升圓底燒瓶上。添加甲苯(200毫升),之後將溶液加熱
至回流(~86℃)並以共沸方式去除水分。去除愈多水分時,回流溫度增加且瓶溫在蒸餾結束時達到110℃。待目視確認未再有水分產生時,將產生的混合物再維持於回流溫度(110℃)一小時,然後去除熱源,並將攪拌產生的混合物使之冷卻至室溫。添加乙腈(250毫升),並將反應物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾,並將濕潤糕狀物放回另一只500毫升圓底燒瓶中,之後裝入乙腈(250毫升)。將產生的混合物在室溫下攪拌1小時後過濾。以乙腈(30毫升)清洗濕潤糕狀物。將固體產物置於真空烘箱(50℃於20in.Hg)乾燥20小時,以產出米黃色固體,即本發明化合物(62克,97%基於95%HPLC面積並在扣除多餘KOH後)。M.P.=95.8℃。
1H NMR(D2O)δ 7.53-7.68(m,4H),4.54(s,1H)。
步驟E:2-羥基-4-氧代-1-(5-嘧啶基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶內鹽之合成
以移液管用分次方式對100毫升圓底燒瓶中3℃鉀2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯(2:1)(亦即實例3步驟D之產物)(6.0克,18.5毫莫耳)與甲苯(60毫升)的攪拌混合物添加乙二醯氯(5.4克,42.6毫莫耳),同時將內部溫度維持於3-5℃。待乙二醯基氯化物添加完成後,將N,N-二甲基甲醯胺(4滴)於5℃加至反應混合物中。將產生的反應混合物於5℃攪拌30分鐘,同時以冰水浴提供外部冷卻。去除冰水浴,讓內部溫度回升
至22℃。將反應混合物在22℃下攪拌約5小時。待轉換至2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二醯二氯化物完成時,將反應混合物冷卻至3℃。將N-[(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺(亦即實例3步驟B之產物)(3.4克,18.3毫莫耳)加至3℃之反應混合物中。另用漏斗以分次方式將三乙基胺(3.75克,36.7毫莫耳)於15分鐘期間添加入反應混合物中,同時利用外部冰水浴將反應混合物溫度維持在3-6℃。三乙基胺添加完成時,將冰水浴去除,並讓反應混合物溫度回升至室溫。添加庚烷(50毫升),並將產生的混合物於室溫下攪拌30分鐘,之後過濾。將濕潤固體放回乾淨圓底燒瓶中,之後放入水(40毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時、過濾並用庚烷(15毫升)清洗濕潤固體。將固體產物在真空烘箱(50℃於20mm Hg)中乾燥20小時,取得黃色固體產物7.75克。將固體產物在77毫升的叔-丁基甲基醚/乙基醋酸鹽之7:1混合物中攪拌,以進一步純化,之後過濾以產出標題化合物(6.2克,50%;94.6%純度基於HPLC面積)
1H NMR(CDCl3)δ 5.64(br s,2H),7.43-7.48(m,2H),7.50-7.52(m,2H),8.03-8.11(m,1H),8.13-8.16(m,2H)8.83(s,2H),9.19(s,1H),9.55-9.58(dd,1H)。
實例3A
2-羥基-4-氧代-1-(5-嘧啶基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶內鹽之第二製備
步驟A:鈉2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯(2:1)之製備
於100毫升圓底燒瓶中攪拌1,3-二甲基2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯(亦即實例3步驟C之產物)(5.0克,90.6wt%,16毫莫耳)及水(10毫升)的2℃混合物。另以漏斗於10分鐘期間添加氫氧化鈉(50%水溶液,3.0克,38毫莫耳),同時將反應溫度維持在2-6℃。於氫氧化鈉溶液添加完成時,將反應混合物加溫至23℃並在室溫下攪拌過夜。
將活性碳(0.5克)加至反應混合物,並將混合物在室溫下攪拌15分鐘,之後過濾。將水性濾出液裝入配備有Dean-Stark分離器、冷凝器及溫度探針的100毫升圓底燒瓶。添加甲苯(20毫升),之後將溶液加熱至回流,並以共沸方式去除水分。待目視確認未再有水分產生時,將產生的混合物再保溫於回流溫度(110℃)一小時,之後去除熱源,並攪拌產生的混合物同時冷卻至室溫。添加甲苯(20毫升),並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。之後將漿體過濾,並以乙腈(20毫升)清洗固體。接著將固體在50℃真空烘箱中乾燥16小時,以產出形式為白色固體的標題化合物(4.0克,94.9 HPLC面積%,基於面積%產率為79%)。
1H NMR(D2O)δ 7.51-7.68(m,4H),4.54(s,1H)。
步驟B:2-羥基-4-氧代-1-(5-嘧啶基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶內鹽之合成
對250毫升圓底燒瓶中-1℃的鈉2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯(2:1)(亦即實例3A步驟A之產物)(5.0克,95.0面積%,16毫莫耳)與二氯甲烷(50毫升)之攪拌混合物添加1-甲醯基哌啶(0.09克,0.8毫莫耳)。另以漏斗將乙二醯氯(5.6克,98%,43毫莫耳)於5分鐘期間加入,同時將內部溫度維持在-3至+1℃。將產生的反應混合物在-3至+2℃下攪拌10分鐘,之後在20-22℃下攪拌2-3小時。於轉換至2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二醯二氯化物完成時,將反應混合物冷卻至0℃,之後於0至3℃將N-[(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺(亦即實例3步驟B之產物)(3.2克,95.3%,16.4毫莫耳)與4-甲吡啶(3.1克,98%,32.6毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中之混合物經注射泵在10分鐘期間添加至酸氯化物混合物中。添加完成時,將反應混合物以10分鐘加溫至10℃,並於9至12℃攪拌30分鐘,直到觀察到酸氯化物中間物完全轉換(藉由以甲醇淬火並以HPLC判斷1,3-二甲基2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯之存在)。將反應混合物加溫至18℃,之後於18至20℃將水(15毫升)加入至反應混合物,並將二相混合物於18至20℃攪拌15分鐘。靜置混合物使其分層。以二氯甲烷(2×25毫升)萃取水性層。結合有機層,之後將i-丙醇(30毫升)加至結合有機溶液中,之後加入水(1.25毫升)。將產生的混合物以瓶溫82℃蒸餾,並以頭溫42-82℃在大氣壓力下去除二氯甲烷及水。頭溫達到純i-丙醇的沸點時,即停止蒸餾,並於熱濃縮物中另加入i-丙醇(30毫升),讓混合物冷卻至室溫,並於
室溫下攪拌過夜,使固體在此時間內結晶。接著將混合物過濾,並以i-丙醇(3×5毫升)清洗濕潤固體。將固體產物置於50-55℃及~250mm Hg之真空烘箱中乾燥,以產出黃色固體狀標題化合物(5.0克,99.0 HPLC面積%,98.3wt%,從二鈉鹽75.9%產率(亦即鈉2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯(2:1))。
藉由在此所述程序連同此技藝中已知方法,可製備出以下表I-1至I-35之化合物。藉由在此所述程序連同此技藝中已知方法,製備式1化合物之方法可從式2化合物製備,如表M-1至M-155所說明者。藉由在此所述程序連同此技藝中已知方法,式4化合物可從式1及5化合物利用從式2化合物製備式1化合物之方法製備。以下為表中所用縮寫:t為三級、s為二級、n為正、i為異、c為環、Me為甲基、Et為乙基、Pr為丙基、i-Pr為異丙基、t-Bu為三級丁基、Hex為己基、Ph為苯基、CN為氰,Bn為苯甲基(-CH2Ph)。在表I-1至I-35中,M-1至M-174及C-1至C-42,Y1至Y41之值係根據下表分配予各取代基:
表I-1
各Rs為CO2 -Li+;Rb、Rc、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra、Rc、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra、Rb、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為F;Rc、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為F;Rb、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為F;Rb、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為F;Rb、Rc與Rd係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為Cl;Rc、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為Cl;Rb、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為Cl;Rb、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為Cl;Rb、Rc與Rd係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為OMe;Rc、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為OMe;Rb、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為OMe;Rb、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為OMe;Rb、Rc與Rd係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為Me;Rc、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為Me;Rb、Rd與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為Me;Rb、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為Me;Rb、Rc與Rd係H
各Rs為CO2 -Li+;Rd為Cl;Ra、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rd係CF3;Ra、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rb為Br;Ra、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rb係OCF3;Ra、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rb係OMe;Ra、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rb為F;Ra、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rb係CN;Ra、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rb係Me;Ra、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rb為I;Ra、Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra及Rb為F;Rc與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra為F;Rb為Cl;Rc與Re係H
Rs為CO2 -Li+;Rc係OMe;Ra、Rb與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rc係Me;Ra、Rb與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rc為F;Ra、Rb與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Rc為Cl;Ra、Rb與Re係H
各Rs為CO2 -Li+;Ra及Re為F;Rc與Rd係H
表I-2
表I-2與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「Rs為CO2-Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-3
表I-3與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-4
表I-4與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2-NH4 +」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-5
表I-5與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-6
表I-6與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -[1/2Ba]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-7
表I-7與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為
CO2 -[NH(Me)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-8
表I-8與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-9
表I-9與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -[NH(n-Bu)3]+”」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-10
表I-10與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -[NH2(Ph)2]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-11
表I-11與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -[NH2(Bn)2]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-12
表I-12與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -[NH2(c-Hex)2]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-13
表I-13與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -[NH2(Me)2]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-14
表I-14與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -[NH2(Et)2]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-15
表I-15與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「各Rs為CO2 -[NHEt(i-Pr)2]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-1A
表I-1A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -Li+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-2A
表I-2A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -K+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-3A
表I-3A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -NH4 +,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-4A
表I-4A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[1/2Ca]+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-5A
表I-5A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[1/2
Ba]+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-6A
表I-6A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH(Me)3]+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-7A
表I-7A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-8A
表I-8A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH(n-Bu)3]+,另一Rs為CO2 -Na+”」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-9A
表I-9A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Ph)2]+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-10A
表I-10A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Bn)2]+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-11A
表I-11A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(c-Hex)2]+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-12A
表I-12A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Me)2]+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-13A
表I-13A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Et)2]+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-14A
表I-14A與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NHEt(i-Pr)2]+,另一Rs為CO2 -Na+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-1B
表I-1B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -Li+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-2B
表I-2B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -Na+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-3B
表I-3B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -NH4 +,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-4B
表I-4B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[1/2
Ca]+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-5B
表I-5B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[1/2Ba]+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc及Rd值維持相同。
表I-6B
表I-6B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH(Me)3]+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-7B
表I-7B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-8B
表I-8B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH(n-Bu)3]+,另一Rs為CO2 -K+”」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-9B
表I-9B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Ph)2]+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-10B
表I-10B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Bn)2]+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-11B
表I-11B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(c-Hex)2]+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-12B
表I-12B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Me)2]+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-13B
表I-13B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Et)2]+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-14B
表I-14B與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NHEt(i-Pr)2]+,另一Rs為CO2 -K+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-1C
表I-1C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -Li+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-2C
表I-2C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -K+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-3C
表I-3C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -NH4 +,
另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-4C
表I-4C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -Na+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-5C
表I-5C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[1/2Ba]+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-6C
表I-6C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH(Me)3]+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-7C
表I-7C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為
CO2 -[NH(Et)3]+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-8C
表I-8C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH(n-Bu)3]+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-9C
表I-9C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Ph)2]+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-10C
表I-10C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Bn)2]+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-11C
表I-11C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(c-Hex)2]+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-12C
表I-12C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Me)2]+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-13C
表I-13C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Et)2]+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-14C
表I-14C與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NHEt(i-Pr)2]+,另一Rs為CO2 -[1/2Ca]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-1D
表I-1D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -Li+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-2D
表I-2D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -K+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-3D
表I-3D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -NH4 +,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-4D
表I-4D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[1/2Ca]+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-5D
表I-5D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[1/2Ba]+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-6D
表I-6D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH(Me)3]+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-7D
表I-7D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -Na+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-8D
表I-8D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH(n-Bu)3]+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+”」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-9D
表I-9D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Ph)2]+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-10D
表I-10D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Bn)2]+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-11D
表I-11D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(c-Hex)2]+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-12D
表I-12D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Me)2]+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-13D
表I-13D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NH2(Et)2]+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-14D
表I-14D與表I-1相同,唯一不同之處在於各標題列的詞組「各Rs為CO2 -Li+」被詞組「一Rs為CO2 -[NHEt(i-Pr)2]+,另一Rs為CO2 -[NH(Et)3]+」取代。出現在各標題列或表中的Ra、Rb、Rc、Rd及Re值維持相同。
表I-15
表I-16是以與表I-15相同之方法建立,唯一不同之處在於標題列的詞組「R2為CF3」被「R2為H」取代,如以下表I-16所示。表I-17至I-24是以類似方式建立。
表I-25
表I-26是以與表I-25相同之方法建立,唯一不同之處在於標題列的詞組「R2為CF3」被詞組「R2為H」取代,如以下表I-26所示。表I-27至I-34是以類似方式建立。
表M-1
各Rs為CO-Li+;X為Cl;且鹵化反應劑為(COCl)2
表M-2是以與表M-1相同之方法建立,唯一不同之處在於表M-1標題列的詞組「各Rs、X及鹵化反應劑」被下列各「各Rs、X及鹵化反應劑」值取代。例如:表M-2之標題列為「各Rs為CO2 -Na+;X為Cl;且鹵化反應劑為COCl2」。表M-3至M-75是以類似方式建立。
表M-76
R2係CF3;X為Cl;且鹵化反應劑為(COCl)2
表M-77是以與表M-76相同之方法建立,唯一不同之處在於標題列的詞組(亦即「R2為CF3;X為Cl;且鹵化反應劑為(COCl)2」)被下表M-77標題列取代。例如:表M-77中標題列為「R2係H;X為Cl;且鹵化反應劑為(COCl2)」。表M-78至M-125是以類似方式建立。
表M-125
R2係CF3;X為Cl;且鹵化反應劑為(COCl)2
表M-126是以與表M-125相同之方法建立,唯一不同之處在於標題列的詞組(亦即「R2為CF3;X為Cl;且鹵化反應劑為(COCl)2」)被下表M-126各標題列取代。例如:表M-126中標題列為「R2係H;X為Cl;且鹵化反應劑為(COCl)2」。表M-127至M-174是以類似方式建立。
表C-1
X為Cl;R3係2-氯-5-吡啶基;R4為H
表C-2是以與表C-1相同之方法建立,唯一不同之處在於標題列的詞組(亦即「X為Cl;R3係2-氯-5-吡啶基;R4為H」)被下表C-2所列詞組取代。例如:表
C-2標題列為「X為Cl;R3係5-嘧啶基;R4為H」。表C-3至C-14是以類似方式建立。
表C-15
X為Cl;R3係2-氯-5-吡啶基;R4為H
表C-16是以與表C-15相同之方法建立,唯一不同之處在於標題列的詞組(亦即「X為Cl;R3係2-氯-5-吡啶基;R4為H」)被下表C-16所列詞組取代。例如:表C-16標題列「X為Cl;R3係5-嘧啶基;R4為H」。表C-17至C-28是以類似方式建立。
表C-29
X為Cl;R3係2-氯-5-吡啶基;R4為H
表C-30是以與表C-29相同之方法建立,唯一不同之處在於標題列的詞組(亦即「X為Cl;R3係2-氯-5-吡啶基;R4為H」)被下表C-30所列詞組取代。例如:表C-30標題列為「X為Cl;R3係5-嘧啶基;R4為H」。表C-31至C-42是以類似方式建立。
Claims (9)
- 一種用於製備一式1化合物之方法
- 如請求項1所述之方法,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基;Q為吡啶基,該吡啶基選擇性地經至多2個獨立選自鹵素及C1-C4鹵烷基的取代基取代;以及各MA及MB係各自為Li、Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3、NH(CH2CH2CH2CH3)3、NH2(Bn)2、NH2(環己基)2或NH2(苯基)2。
- 如請求項2所述之方法,其中 R1係苯基,該苯基選擇性地經至多2個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵烷氧基;以及各MA及MB係各自為Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3或NH(CH2CH2CH2CH3)3。
- 如請求項3所述之方法,其中該鹵化劑為乙二醯氯、亞硫醯氯、氯化碳醯、三氯化碳醯、氰尿醯氯、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯化碳醯、二氯化硫醯、亞硫醯溴、三苯基二溴化磷或三溴化磷;該接觸係在一有機溶劑之存在下進行;以及X為Cl或Br。
- 如請求項4所述之方法,其中該鹵化劑為乙二醯氯、亞硫醯氯、氯化碳醯、三氯化碳醯或氰尿醯氯;X為Cl;以及該有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、環已烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙基醋酸鹽或丁基醋酸鹽。
- 一種用以製備一式4化合物之方法,
- 如請求項6所述之方法,其中R1為苯基,該苯基選擇性地經Q及至多3個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵烷氧基;Q為吡啶基,該吡啶基被至多2個獨立選自鹵素及C1-C4鹵烷基的取代基取代;R3為噻唑基或嘧啶基,各選擇性地經鹵素或C1-C2烷基取代;以及R4係H或C1-C4烷基;以及 各MA及MB係各自為Li、Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3、NH(CH2CH2CH2CH3)3、NH2(Bn)2、NH2(環己基)2或NH2(苯基)2;以及X為Cl。
- 如請求項7所述之方法,其中R1係苯基,該苯基選擇性地經至多2個獨立選自R2的取代基取代;各R2係各自為Cl或-CF3;R3為2-氯-5-噻唑基;R4係CH3;以及各MA及MB係各自為Na、K、NH4、NH(CH2CH3)3。
- 如請求項8所述之方法,其中R1為苯基,該苯基被1個選自R2的取代基取代;各R2係各自為-CF3或-OCF3;R3係5-嘧啶基;及R4為H;以及各MA及MB係各自為Na、K或NH4。
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