WO2006068102A1

WO2006068102A1 - 2-(ピラゾール-1-イル)ピリジン誘導体

Info

Publication number: WO2006068102A1
Application number: PCT/JP2005/023302
Authority: WO
Inventors: Sumio Shimizu; Toshikazu Hakogi
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2006-06-29
Also published as: EP1829870A1; KR20070090937A; EP1829870A4; CN101084213A; JP4061333B2; JPWO2006068102A1; TW200634000A; US20080086007A1

Abstract

　式(2)：（式中、Rは保護されたヒドロキシまたは式(3)：（式中、R１はアルキルまたは置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ２はアルキルである。）で示される基である。）で示される化合物を用いることにより、効率的に、式(1)：で示される化合物を製造することができることを見出した。

Description

2- (ビラゾール -1-ィル)ピリジン誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、 2- (ピラゾール- 1-ィル)ピリジン誘導体、その製造法、その使用法に関する。

背景技術

[0002] 特許文献 1には、抗菌剤として有用な式：

[化 1]

で示される化合物が記載されている。その中間体として、式:

[化 2]

で示される化合物が開示されている。また、その製法として、以下の反応が記載されている。

[化 3]

特許文献 1 :米国特許公開公報第 2004Z0171818号発明の開示

発明が解決しょうとする課題

式：

[化 4]

で示される抗菌剤の製造法を提供する。

課題を解決するための手段

式：

[化 5]

で示される化合物の新規な合成法を見出した。

すなわち、式：

[化 7]

(式中、 Rは保護されたヒドロキシまたは式:

[化 8]

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいァラルキルまたは置換されて!、てもよ!/、ァリールである）で示される基である）で示される化合物、その製造法及びその使用法を見出した。

本発明は、以下の発明を包含する。

(1) 式：

[化 9]

(式中、 Rは保護されたヒドロキシまたは式:

[化 10]

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換されて!、てもよ、ァリールまたは置換されて、てもよ、ヘテロァリールである。）で示される基である。）で示される化合物。

(2) 式 III：

[化 11]

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換されて!、てもよ、ァリールまたは置換されて、てもよ、ヘテロァリールであり、 Xはハロゲンである）で示される化合物に、式 IV：

[化 12]

IV で示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させることを特徴とする、式 V: [化 13]

(式中、 R¹及び R²は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法,

(3) 式 V

[化 14]

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換されて!、てもよ、ァリールまたは置換されて、てもよ、ヘテロァリールである。）で示される化合物を酸の存在下で加水分解することを特徴とする、式 VI [化 15]

VI で示される化合物またはその塩の製造方法。

(4) 式 VIII

VIII

(式中、 R³はヒドロキシの保護基であり、 Xはハロゲンである。）で示される化合物に、式 IV：

[化 17]

IV で示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させることを特徴とする、式 IX： [化 18]

IX

(式中、 R³は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。

(5) 式：

[化 19]

IX

(式中、 R³はヒドロキシの保護基である。）で示される化合物を酸の存在下で加水分解することを特徴とする、式 X：

[化 20]

X で示される化合物の製造方法。

(6) (5)記載の方法により、式 X：

[化 21]

X で示される化合物を得、得られた式 Xで示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、式 XI：

[化 22]

XI

(式中、 Rはハロゲンである。）で示される化合物の製造方法,

(7) (6)記載の方法により、式 XI：

[化 23]

XI

(式中、 Xはハロゲンである。）で示される化合物を得、得られた化合物に、式 XII： [化 24]

0

HOW

d xii で示される化合物を反応させることを特徴とする、式 XIII：

[化 25]

で示される化合物の製造方法。

(8) (7)記載の方法により、式 XIII：

[化 26]

で示される化合物を得、得られた化合物を塩基の存在下で加水分解することを特徴とする、式 VI：

[化 27]

VI で示される化合物またはその塩の製造方法。

(9) (3)または（8)に記載の方法により、式 VI：

[化 28]

VI で示される化合物またはその塩を得、得られたィ匕合物またはその塩と式：

で示される化合物を酸または塩基の存在下で反応させることを特徴とする、式: [化 30]

で示される化合物の製造方法。

(10) 式：

[化 31]

XI

(式中、 Xはハロゲンである）で示される化合物に、式: [化 32]

,ΟΗ

Ν

2

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいァラルキルまたは置換されてレ、てもよ、ァリールである）で示される化合物を反応させ、式

[化 33]

(式中、 R¹および R²は前記と同意義である。）で示される化合物を製造する方法。 (11) 式 VI：

[化 34]

で示される化合物の塩。

(12)塩酸塩、硫酸塩、トリクロ口酢酸塩またはトリフルォロ酢酸塩である、（11)記載の塩。

(13)式:

[化 35]

(式中、 Xはハロゲンである）で示される化合物。

発明を実施するための最良の形態

本発明化合物は、式：

[化 36]

(式中、 Rは保護されたヒドロキシまたは式:

[化 37]

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換されて!、てもよ、ァリールまたは置換されて、てもよ、ヘテロァリールである）で示される基である）で示される化合物である。

保護されたヒドロキシとは、保護基で保護されたヒドロキシ基を意味する。保護基としては、テトラヒドロビラニル、メトキシメチル、 1-メトキシ -1 -メチルェチル、 1-エトキシェチル、メチル、ベンジル、置換べンジルなどが挙げられる。特に、テトラヒドロビラ-ルが好ましい。置換ベンジルの置換基としては、アルキル、ニトロ、ハロゲンなどが挙げられる。

アルキルは、炭素数 1〜8個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert—ペンチノレ、 n— へキシル、イソへキシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜4個の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル等が挙げられる。ァラルキルは、フエ-ルまたはナフチルが置換した上記アルキルを意味する。たとえば、ベンジル、フエネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。

ァリールは、炭素数 6〜14個の単環又は縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フエ-ル、ナフチル、フエナントリル等が挙げられる。特に、フエ-ルが好ましいヘテロァリールは、酸素原子、硫黄原子及び Z又は窒素原子を環内に 1〜4個含む 5〜8員の芳香族へテロ環式基、又は 5〜8員の芳香族へテロ環が 1〜4個の 5〜8 員の芳香族炭素環若しくは他の 5〜8員の芳香族へテロ環と縮合している芳香族へテロ環式基を意味し、置換可能な任意の位置に結合手を有することができる。なお、環中の炭素原子上、窒素原子上のいずれに結合手を有していてもよい。たとえば、チェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ- ル、フラザ-ル、ピラジュル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ジベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジュル、プリル、プテリジニル、カルバゾリル、フエナントリジニル、アタリジニル、ファナジニル、 1, 10—フエナントロリニル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、インドリジ-ル等が挙げられる。

アルキルォキシのアルキル部分は、上記アルキルと同様である。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、沃素を意味する。

置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロァリールの置換基としては、上記アルキル、上記アルキルォキシ、ハロゲンなどが挙げられる。

以下に、本発明化合物を用いた式：

[化 38]

で示される化合物の製造法を説明する。 [0007] [化 39]

酸

VI

[0008] 第 1工程

式 IIIで示される化合物（R¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されて！、てもよ、ァラルキル、置換されて!、てもよ、ァリールまたは置換されて、てもよ！/ヽヘテロァリールであり、 Xはハロゲンである）に式 IVで示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させ、式 Vで示される化合物を得る工程である。

塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリェチルァミン、 DBU (1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデック- 7-ェン）、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどを使用することができる。塩基の量は、たとえば、式 ΙΠで示される化合物に対し、 1. 05〜： L 5当量使用することができる。

また、酸としては p—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、酢酸、塩酸などを使用することが出来る。酸野の量は、たとえば、式 ΙΠで示される化合物に対し、 0 . 5〜1. 5当量使用することができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、 N-メチルピロリジノン、 Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを使用することができる。反応は、約 0〜 150°C、たとえば、 120°Cで行うことができる。なお、触媒量 (たとえば、 0. 1〜0. 2当量）のパラトルエンスルホン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、パラトルェンスルフィン酸ナトリウムの存在下で行うことができる。

式 IIIで示される化合物は、式 Iで示される化合物（たとえば、 Rはハロゲン、アルキルスルホ -ルォキシまたはァリールスルホ-ルォキシであり、 Xはハロゲンである）に式 IIで示される化合物（R¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されて V、てもよ、ァラルキル、置換されて!、てもよ!/、ァリールまたは置換されて!、てもよ!/、へテロアリールである。）を、塩基の存在下でジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリジノンなどの溶媒中で、反応させることにより得ることができる。たとえば、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウムなどを用いることができる。また、溶媒は水を含んでいてもよい。式 ΙΠで示される化合物としては、 R¹および R²がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよ Vヽァラルキル、置換されて!、てもよ!/、ァリールまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリールであり、 Xがハロゲンである化合物が挙げられる。たとえば、 R¹および R²がメチルである化合物、 R¹がェチルであり R²がメチルである化合物、 R¹がフエ-ルであり R²がメチルである化合物などを用いることができる。

[0009] 第 2工程

式 Vで示される化合物（R¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されて！、てもよ、ァラルキル、置換されて!、てもよ、ァリールまたは置換されて、てもよ！/ヽヘテロァリールである。）を酸の存在下で加水分解することにより、式 VIで示される化合物を得る工程である。

酸としては、塩酸 (濃塩酸、希塩酸）、硫酸、リン酸、硝酸を用いることができる。溶媒としては、アルコール、酢酸、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。特に、水溶媒中、希硫酸を用いて加水分解を行うのが好ましい。反応は、— 20〜150°Cで行うことができ、たとえば、室温で行うことができる。

[0010] [化 40]

ロシ第 3工程第 4工程

IV 塩基または酸酸

VII VIII

P-CH₂く ^)— N^J

VI 第 3工程

式 vmで示される化合物（R³はヒドロキシの保護基であり、 Xはハロゲンである。 )に式 IVで示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させ、式 IXで示される化合物を得る工程である。

塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム

、カリウム tert—ブトキシド、ナトリウムメトキシド、などを使用することができる。塩基の量は、たとえば、式 VIIIで示される化合物に対し、 1. 05〜： L 5当量使用することができる。

酸としては p—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、酢酸、塩酸などを使用することが出来る。

溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、 N-メチルピロリジノン、 Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを使用することができる。

反応は、 0〜150°C、たとえば、 120°Cで行うことができる。なお、触媒量 (たとえば、 0. 1〜0. 2当量）のパラトルエンスルフィン酸ナトリウムを用いることができる。

ヒドロキシ保護基としては、テトラヒドロビラ-ル、メトキシメチル、 1-メトキシ -1-メチルェチル、 1-エトキシェチル、メチル、ベンジル、置換べンジルなどを挙げることができる。特に、テトラヒドロビラニルが好ましい。

ノ、ロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。特に、塩素が好ましい。 [0012] 第 4工程

式 IXで示される化合物（R³はヒドロキシの保護基である。 )を酸の存在下で加水分解または、水素雰囲気下、加水素分解することにより、式 Xで示される化合物を得る工程である。

酸としては、塩酸 (濃塩酸、希塩酸)、硫酸、硝酸、酢酸、酸性イオン交換榭脂、固体酸などを用いることができる。特に、濃塩酸が好ましい。

溶媒としては、アルコールを用いることができる。たとえば、メチルアルコール、ェチルアルコール、イソプロピルアルコールを用いることができる、特に、イソプロピルアルコールが好ましい。反応は、 0〜50°Cで行うことができ、たとえば、室温で行うことができる。

[0013] 第 5工程

式 Xで示される化合物にハロゲン化剤を反応させることにより、式 XIで示される化合物を得る工程である。

ノ、ロゲン化剤としては、チォニルクロライド、チォニルブロマイド、三臭化リン、ォキサリルクロリドなどを用いることができる。特に、チォ-ルクロライドが好ましい。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸ェチル、ァセトニトリルなどを用いることができる。また、これらの溶媒は、混合して用いてもよい。たとえば、トルェンとジメチルホルムアミドの混合溶媒などを用いることができる。反応は、 0〜50°Cで行うことができ、たとえば、室温で行うことができる。

[0014] 第 6工程

式 XIで示される化合物 (Xはハロゲンである）に、式 ΧΠで示される化合物を反応させることにより、式 ΧΙΠで示される化合物を得る工程である。

溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、 N-メチルピロリジノン、 Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを用いることができる。反応は塩基の存在下で行うのが好ましい。塩基としては、 DBU (1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデック- 7-ェン）、トリエチルァミン、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などを用いることができる。反応は、 0〜50°Cで行うことができ、たとえば室温で行うことができる。 [化 41]

,ΟΗ

XI V

VI

[0015] 第 7工程

式 XIで示される化合物 (Xはハロゲン等である。）と、式 IIで示される化合物を塩基の存在下で反応させ、式 Vで示される化合物を得る工程である。

、トリェチルァミン、 DBU (1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデック- 7-ェン）、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどを使用することができる。塩基の量は、たとえば、式 XIで示される化合物に対し、 1. 05〜： L . 5当量使用することができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、 N-メチルピロリジノン、 Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを使用することができる。反応は、約 0〜50°C、たとえば、室温で行うことができる。

[0016] 式：

[化 42]

で示される化合物は、特許文献 1記載の方法に従って製造することができる c

また、式：

[化 43]

で示される化合物は、式 VIで示される化合物を、酸または塩基の存在下で、式: [化 44]

で示される化合物と反応させることにより製造することができる。条件などは、特許文献 1に従えばよい。

本発明は、式：

[化 45]

で示される化合物の塩を包含する。塩としては、塩酸塩、硫酸塩、トリクロ口酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、過塩素酸、臭化水素酸、安息香酸類、硝酸、酢酸、炭酸、シユウ酸、リン酸等だとなどが挙げられ、特に、塩酸塩、硫酸塩、トリクロ口酢酸塩またはトリフルォロ酢酸塩が好ましい。ヒドロキシルァミン自体は、融点が 42.5-42.6°Cであり、融点が低ぐ安定性が悪く、生産における操作性が低い。そこで、本発明の塩のように、高い融点を持つ塩 (たとえば、 100°C以上の融点を持つ塩、たとえば、硫酸塩: m.p.=197.8-197.9°C、塩酸塩 m.p.=207.3- 207.4°C、トリクロ口酢酸塩： m.p.=127.2- 127.3°C、トリフルォロ酢酸塩 m. p.=117.7°C)を用いることにより、抗菌剤の製造における生産性を向上させることができる。

また、本発明は、以下の化合物も包含する。以下の化合物は、融点 (Xがクロ口の場合、 m.p. = 46 - 47.5 °C)は低いが、結晶としての性質が良ぐ含水溶媒から容易に晶析出来る。そのため、本ィ匕合物を用いた製法が特に工業生産に適している。 Xはハロゲンである力特にクロ口が好ましい。

[化 46]

(式中、 Xはハロゲンである）で示される化合物。

[0018] 以下に実施例を記載するが、本発明は実施例に限定されるわけではない。

実施例

参考例 1

[0019] [化 47]

2-ブタノンォキシム 500 mg (5.74 mmol)と 2-クロ口- 5-クロロメチルピリジン 930 mg (5. 74 mmol)の DMF1.3 mL溶液に、氷冷下 48%水酸化ナトリウム水溶液 610 mg (7.32 m mol)をカ卩えた後、室温下 3時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、 970 mgの残渣を得た。（収率 80%)

E体 :1H NMR (CDCl , 300 MHz) δ 1.07 (t, 3Η, J = 7.5 Hz), 1.85 (s, 3H), 2.18 (q, 2H

3

, J = 7.5 Hz), 5.04 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.63—7.68 (m, 1H), 8.36—8.39 ( m, 1H);

TLC (silicagel, toluene/AcOEt=10/l) Rf =0.45.

Z体:¹ H NMR (CDCl , 300 MHz) δ 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.84 (s, 3H), 2.34 (q, 2H

3

, J = 7.5 Hz), 5.03 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.36-8.38 ( m, 1H); TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/l) Rf =0.40

参考例 2

[化 48]

ァセトフエノンォキシム 680 mg (5.00 mmol)と 2-クロ口- 5-クロロメチルピリジン 930 mg (5.00 mmol)の DMF 1.1 mL溶液に、氷冷下 48%水酸化ナトリウム水溶液 540 mg (6.4 8 mmol)をカ卩えた後、室温下 4時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、これをトルェンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、 1.25 gの残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 4%酢酸ェチル-トルエン溶媒で溶出し 1.07 gの目的物を得た (収率 82%)

1H NM R (CDC1 , 300 MHz) δ 2.25 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.57-

3

7.65 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J = 2.4, 8.1 Hz), 8.43-8.47 (m,lH)

TLC(silicagel,toluene/AcOEt=l 0/ 1) Rf =0.5. 参考例 3

[0021] [化 49]

氷冷下 48%水酸化ナトリウム水溶液 3.34 g (40.1 mmol)に DMF 7.5 mLおよびァセトンォキシム 2.48 g (33.9 mmol)をカ卩ぇ室温下攪拌した。この反応混合物に 2-クロ口- 5- クロロメチルピリジン 5.00 g (30.9 mmol)をカ卩え、さらに 1時間室温下攪拌した。得られた反応混合物に氷水 50 gおよび食塩 4.5 gを加え、析出する結晶を濾取し目的物を 4 .80 g得た（収率 78%)。

1H NMR(CDC1 , 300 MHz) δ 1.86 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J

3

= 8.3 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.3 Hz)

TLC(silicagel,toluene/AcOEt=l 0/ 1) Rf =0.35

m.p. = 46 - 47.5 °C.

実施例 1

[0022] [化 50]

氷冷下、水素化ナトリウム（含量 60%として） 1.97 g (45.1 mmol)の DMF 8mL溶液にピラゾール 3.33 g (48.9 mmol)の DMF 8 mL溶液、 O- (2-クロ口ピリジン- 5-ィル)メチル 2 -ブタノンォキシム 8.00 g (37.6 mmol)の DMF 8 mL溶液を順に滴下した。その後、 120 °Cで 3.5時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、これを酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下酢酸ェチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 10%酢酸ェチル -へキサン溶媒で溶出し 7.18 gの目的物を得た (収率 78%)。 E体 :1H NMR (CDC1 , 300 MHz) δ 1.07 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.86 (s, 3H), 2.18 (q, 2

3

H, J = 7.8 Hz), 5.09 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.5, 2.1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.5 Hz ), 7.81-7.86 (m, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.41 (d, 1H), 8.61 ( d, 1H, J = 2.7 Hz);

TLC(silicagel,toluene/AcOEt=5/l) Rf =0.50.

Z体:¹ H N MR (CDC1 , 300 MHz) d 1.07 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.84 (s, 3H), 2.35 (q, 2

3

H, J = 7.8 Hz), 5.07 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.5, 2.1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.5 Hz ),7.81-7.86 (m, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.41 (d, 1H), 8.61 (d , 1H, J = 2.7 Hz);

TLC(silicagel,toluene/AcOEt=5/l) Rf =0.45.

実施例 2

[化 51]

ピラゾール 274 mg (4.02 mmol)の DMF 3.5 mL溶液に、室温下 55%水素化ナトリウム 152 mg (3.48 mmol)をカ卩えた後、室温下 5分間攪拌した。 p-トルエンスルフィン酸ナトリウム 48 mg (0.27 mmol), O- (2-クロ口ピリジン- 5-ィル)メチルァセトフエノンォキシム 704 mg (2.70 mmol)をカ卩えた後、 120 °Cで 5 .5時間加熱攪拌した。反応混合物に氷水を加え、これを酢酸ェチルで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、 839 mgの残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 3%酢酸ェチル-トルエン溶媒で溶出し 461 mgの目的物を得た (収率 53%)。

1H NMR (CDC1 , 300 MHz) δ 2.26 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.7, 2.6

3

Hz), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.88 (dd , 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.57 (dd, 1H, J = 0.8, 2.6 Hz);

TLC(silicagel,toluene/AcOEt=l 0/ 1) Rf =0.6.

実施例 3

[0024] [化 52]

ピラゾール 514 mg (7.55 mmol)のジグリム 8 mL溶液に、室温下 28%ナトリウムメトキシド 1.26 g (6.53 mmol)をカ卩えた後、減圧下メタノールおよびジグリム（合計 4 mL)を留去した。蒸留残物に、室温下 0-(2-クロ口ピリジン- 5-ィル)メチルアセトンォキシム 1.00 g (5.03 mmol)を加えた後、 120°Cで 6時間 20分加熱攪拌した。得られる反応混合物に氷水 15 mLを加え、析出する結晶を濾取し目的物を 860 mg得た (収率 74%)。

0-(2-クロ口ピリジン- 5-ィル)メチルアセトンォキシム 1.99 g (10.0 mmol)とピラゾール 681 mg (10.0 mmol)のジグリム 6 mL溶液に、室温下 p-トルエンスルホン酸 1水和物 1.90 g (10.0 mmol)カ卩えた後、 100 °Cで 10時間加熱攪拌した。反応後、混合物に氷水を加え、これを酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、酢酸ェチル溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル Iへキサン（1 I 20)で溶出することにより目的物 1.22 gを得た。（収率 5 3 %)

^XW NMR (CDC1 , 300 MHz) δ 1.87 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H,

3

J = 1.5, 2.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 0.6, 8.7 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 0.6, 2.4 Hz);

TLC(silicagel,toluene/AcOEt=4/l) Rf =0.5;

m.p =57-59°C.

実施例 4

[0025] [化 53]

98%硫酸 180.7 mg (1.84 mmol)の水 900 μ L溶液に Ο- [2- (ピラゾール -1-ィル)ピリジン- 5-ィル]メチル 2-ブタノンォキシム 50.0 mg (0.21 mmol)を加え 150 Torr減圧下 6 0°Cで 2時間攪拌した。反応液をトルエンで洗浄し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、 25.7 mgの残渣を得た (収率 66 %)。

^JH NMR (CDC1 , 300 MHz) δ 4.71 (s, 2H), 5.46 (brs, 2H), 6.47 (dd, 1H, J = 1.7, 2.

3

4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 0.9, 8.4 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 0.9, 2.4 Hz); m.p .= 42.5-42.6°C;

TLC(silicagel,CHCl /MeOH=100/3) Rf =0.4.

3

実施例 5

[化 54]

18%塩酸-酢酸（5:1)混合溶液 500 μ Lに Ο- [2- (ビラゾール -1-ィル)ピリジン- 5-ィル ]メチルァセトフエノンォキシム 25.0 mg (0.09 mmol)をカ卩ぇ 80°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えこれを酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗净し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下酢酸ェチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 3%メタノール-クロ口ホルム溶媒で展開し 12.1 mgの目的物を得た (収率 74%)。

^JH NMR (CDC1 , 300 MHz) δ 4.71 (s, 2Η), 5.46 (brs, 2H), 6.47 (dd, 1H, J = 1.7, 2. 4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.98 (dd, 1H J = 0.9, 8.4 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 0.9, 2.4 Hz); m.p .= 42.5-42.6。C;

TLC(silicagel,CHClノ MeOH=100/3) Rf =0.4.

実施例 6

[0027] [化 55]

98%硫酸 180.7 mg (1.84 mmol)の水 900 μ L溶液に O- [2- (ピラゾール -1-ィル)ピリジン- 5-ィル]メチルアセトンォキシム 50.0 mg (0.22 mmol)を加え 400 Torr減圧下 90 °Cで 2時間攪拌した。反応液をトルエンで洗浄し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、 37.0 mgの残渣を得た (収率 90% )。

1H NMR (CDC1 , 300 MHz) δ 4.71 (s, 2H), 5.46 (brs, 2H), 6.47 (dd, 1H, J = 1.7, 2.

3

4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 0.9, 8.4 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 0.9, 2.4 Hz); m.p .= 42.5-42.6。C;

TLC(silicagel, CHC1 //MeOH=100/3) Rf =0.4.

参考例 4

[0028] [化 56]

DHP

ヒドロキシメチル体 (10.0 g, 69.65 mmol)のトルエン (10 mL)溶液に、 3,4-ジヒドロ- 2H -ピラン (7.03 g, 83.58 mmol), p-トルエンスルホン酸一水和物 (133 mg, 0.70 mmol)を室温で順次加えた。そのままの温度で 1時間攪拌後、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (11 6 mg, 1.40 mmol)をカ卩えた。水 (20 mL)をカ卩え、生じた混合物を酢酸ェチル (30 mL x 2)で抽出した。有機層を混合し、水 (20 mL)で洗浄後、減圧濃縮し、粗 THP体を得た

1H NMR (CDC1 , 300 MHz) δ 8.37 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.83 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, IH

3

), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, IH), 4.77 (d, J = 12.3 Hz, IH), 4.74 (dd, J = 3.0, 3.3 Hz, IH) , 4.54 (d, J = 12.3 Hz, IH), 3.91 (m, IH) , 3.56 (m, IH) , 1.48 - 1.92 (m, 6H); 実施例 7

[化 57]

DMF 参考例 4で得られた粗 THP体 (13.70g, 60.17 mmol)を、あら力じめ水素化ナトリウム（ 1.733 g, 72.20 mmol)とピラゾール (6.58 g, 78.22 mmol)から調製したピラゾールナトリゥム塩の DMF (69 mL)溶液にカ卩えた後、 120度に加温した。 120度で 6時間攪拌後、室温で水 (68.5 mL)をカ卩え、生じた混合物を酢酸ェチル (99 mL x 2)で抽出した。有機層を混合し、水 (137 mL X 2)で洗浄後、減圧濃縮し、粗 pyrazole体を得た。

1H N MR (CDC1 , 300 MHz) δ 8.56 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, IH), 8.40 (dd, J = 0.7, 2.3

3

Hz, IH), 7.97 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, IH), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 0.7, 1.0 Hz, IH), 6.47 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, IH), 4.82 (d, J = 12.2 Hz, IH), 4.74 ( dd, J = 3.3, 3.6 Hz, IH), 4.49 (d, J = 12.2 Hz, IH), 3.87 (ddd, J = 3.3, 8.1, 10.8 Hz , IH) , 3.55 (m, IH) , 1.48— 1.92 (m, 6H)； ¹³C NMR (CDC1 , 75 MHz) d 147.4, 142

3

.0, 131.5, 127.0, 119.1, 112.0, 107.7, 97.9, 65.9, 62.2, 30.4, 25.3, 19.3.

実施例 8 [09^] βεοο]

οτ m

ΗΖ ^<s) Z9'f '(Ηΐ 'ZH 9 ' ·ΐ = f 'ΡΡ) ·9 '(Ηΐ

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Z0CCZ0/S00Zdf/X3d Ζ0Ϊ890/900Ζ OAV

ヒドロキシスクシンイミド (13.37 g, 116.20 mmol)の DMF (75 mL)溶液に室温で、 DBU (17.69 g, 116.20 mmol),およびクロ口体 (15.0 g, 77.47 mmol)の DMF (75 mL)溶液を順次加えた。そのままの温度で 1時間攪拌後、水 (100 mL)を加え、生じた混合物を酢酸ェチル (500 mL)で抽出した。有機層を混合し、水 (100 mL x 2)で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にトルエン (100 mL)を加えた後、再び、減圧濃縮し、得られた残渣に 0度でへキサン (₁₀₀ mL)をカ卩えた。得られた結晶を炉取することで、スクシンイミド体 (13.9 2 g, 66%)を得た。

1H NMR (CDC1 , 300 MHz) δ 8.57 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.03 (s,

3

1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.70 (s , 4H); ¹³C NMR (CDC1 , 75 MHz) d 171.0, 152.2, 149.1, 142.5, 140.5, 127.3, 126.9

3

, 112.2, 108.1, 75.4, 25.4, 20.0.

実施例 11

[化 61]

スクシンイミド体 (15.80 g, 58.03 mmol)のメタノール (237 mL)溶液に室温でヒドラジン 1水和物 (5.7 mL)を加え、 45度で 3時間攪拌した。析出した結晶をろ過後、ろ液を約 1 90 mL濃縮した。得られた濃宿液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水 (50 mL) 、飽和食塩水 (50 mL)で洗浄後、すばやく減圧濃縮した。残渣にトルエン (51 mL)をカロえた後、再び、減圧濃縮し、得られた残渣に 0度でへキサン (51 mL)を加えた。得られた結晶を炉取することで、ヒドロキシァミノ体（8.56 g, 78%)を得た。 m.p. 43.0 〜 43.5 °C, H NMR (CD OD, 300 MHz) δ 8.59 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, IH),

3

8.41 (dd, J = 0.7, 2.3 Hz, IH), 7.932 (d, J = 0.7 Hz, IH), 7.926 (s, IH), 7.75 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, IH), 6.53 (dd, J = 2.0, 2.6 Hz, IH), 4.71 (s, 2H).

実施例 12

[化 62]

aq.DMF 氷冷下 48%水酸化ナトリウム水溶液 1.92 g (23.1 mmol)に DMF 16.1 gおよびァセトンォキシム 2.01 g (23.1 mmol)をカ卩ぇ室温下攪拌した。この反応混合物に 3-クロルメチル -6- (ビラゾール -1-ィル)ピリジン 3.72 g (19.2 mmol)をカ卩え、さらに 1時間室温下攪拌した。得られた反応混合物に氷水 11.2 gを加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水洗後、減圧下酢酸ェチルを留去して目的物を 4.69 g得た (収率 79%)。 1H NMR (CDC1 , 300 MHz) d 1.86 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.31 (d, IH

3

J = 8.3 Hz), 7.65 (dd, IH, J = 2.3, 8.3 Hz), 8.37 (d, IH, J = 2.3 Hz);

TLC(silicagel,toluene/AcOEt=l 0/ 1) Rf =0.35;

m.p. = 46 - 47.5 °C.

実施例 13

[化 63]

O- [2- (ピラゾール -1-ィル)ピリジン- 5-ィル]メチルヒドロキシルァミン 500mg (2.63m mol)のエタノール 2mL溶液に硫酸 143 μ 1 (2.63mmol)を滴下した。水 4mLおよびェタノール 4mLを順次加えた後、析出する結晶を濾取し目的物を 592.2mg得た。（収率 82.1 HO- o'

[S9 ]

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Z0CCZ0/S00Zdf/X3d Ζ0Ϊ890/900Ζ OAV

CF COO Θ

O- [2- (ピラゾール -1-ィル)ピリジン- 5-ィル]メチルヒドロキシルァミン 2.0g (10.5mmol ；)のトルエン 12mL溶液を TFA1.3g (1.05eq, ll.Ommol)のトルエン 8mL / IPAlmL混合溶媒中に滴下した。析出する結晶を濾取し目的物である 0-[2- (ピラゾール -1-ィル）ピリジン- 5-ィル]メチルヒドロキシルァミン'トリフルォロ酢酸塩を 2.67g得た（収率 83.5%

)。

1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 4.99 (s, 2H), 6.59 (d, 1H, 1.2 = Hz),7.84 (dd, 1H), 8. 00 (m, 2H), 8.47 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H, J = 2.4Hz)

m.p. = 117.7°C (de composed)

元素分析値

C H F N O 理論値： H (%) 3.64、 C (%) 43.43、 N (%) 18.42、 F (%) 18.73

11 11 3 4 3

測定値： H (%) 3.61、 C (%) 43.48、 N (%) 18.49、 F (%) 18.89

産業上の利用可能性

本発明の化合物を経由することにより、効率よぐ式：

[化 68]

で示される化合物を製造することができ、効率よぐ式:

[化 69]

で示される抗菌剤を製造することができる。本発明の製造法は、従来技術の方法より、工程数が少ないため、効率的に行うことができる。また、還元工程を含まないため、工業的にも実施可能である。