CN101084213A - 2－(吡唑－1－基)吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明通过使用式(2)表示的化合物(式中，R表示受保护的羟基或式(3)表示的基团(式(3)中，R1为烷基或可取代的芳烷基，R2为烷基))，可以有效地制造式(1)表示的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及2-(吡唑-1-基)吡啶衍生物、其制造方法、及其使用方法。
背景技术
在专利文献1中，公开了作为抗菌剂有用的下式表示的化合物：
作为其中间体，公开有下式表示的化合物。
另外，作为其制造方法，记载有以下反应。
专利文献1：美国专利公开公报第2004/0171818号
发明内容
发明要解决的技术问题
提供下式所表示的抗菌剂的制造方法。
解决技术问题的方法
发现了作为式
所表示的抗菌剂的中间体的式
所表示的化合物的新型合成方法。
即，发现了下式所表示的化合物、其制造方法及使用方法。
[式中，R表示受保护的羟基或下式表示的基团
(式中，R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基或可取代的芳基)]。
本发明包括以下发明：
(1)下式表示的化合物
[式中，R表示受保护的羟基或下式表示的基团
(式中、R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基)]。
(2)式V表示的化合物的制造方法，
(式中，R1和R2的定义与下述相同)
其特征在于，在碱或酸的存在下，使式IV表示的化合物与式III表示的化合物反应，
(式中、R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基，X表示卤素)
(3)式VI表示的化合物或其盐的制造方法，
其特征在于，使式V表示的化合物在酸的存在下水解，
(式中、R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基)。
(4)式IX表示的化合物的制造方法，
(式中，R3的定义与下述相同)
其特征在于，在碱或酸的存在下，使式IV表示的化合物与式VIII表示的化合物反应，
(式中，R3表示羟基的保护基，X表示卤素)
(5)式X表示的化合物的制造方法，
其特征在于，使式IX表示的化合物在酸的存在下水解，
(式中，R3表示羟基的保护基)。
(6)式XI表示的化合物的制造方法，
(式中，R表示卤素)
其特征在于，由(5)所述方法得到式X表示的化合物，使卤化剂与所得式X表示的化合物反应，
(7)式XIII表示的化合物的制造方法，
其特征在于，由(6)所述方法得到式XI表示的化合物，使式XII表示的化合物与所得式XI表示的化合物反应，
(式中，X表示卤素)
(8)式VI表示的化合物或其盐的制造方法，
其特征在于，由(7)所述方法得到式XIII表示的化合物，使所得化合物在碱的存在下水解，
(9)下式表示的化合物的制造方法，
其特征在于，由(3)或(8)所述方法得到式VI表示的化合物或其盐，在酸或碱的存在下，使所得化合物或其盐与下式表示的化合物发生反应
(10)式V表示的化合物的制造方法，
(式中，R1和R2的定义与下述相同)
其特征在于，使式II表示的化合物与式XI表示的化合物反应，
(式中，X表示卤素)
(式中，R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基或可取代的芳基)。
(11)式VI表示的化合物的盐，
(12)上述(11)所述的盐，为盐酸盐、硫酸盐、三氯乙酸盐或三氟乙酸盐。
(13)下式表示的化合物，
(式中，X表示卤素)。
具体实施方式
本发明化合物是下式表示的化合物
[式中，R表示受保护的羟基或下式表示的基团
(式中、R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基)]。
受保护的羟基是指受保护基保护的羟基。保护基可举出四氢吡喃基、甲氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基乙基、甲基、苄基、取代苄基等。特别优选四氢吡喃基。取代苄基的取代基可举出烷基、硝基、卤素等。
烷基是指碳数1～8个的直链或支链的烷基。例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己烷、异己烷等。优选碳数1～4个的直链或支链的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
芳烷基是指苯基或萘基取代的上述烷基。例如可举出苄基、苯乙基、萘甲基等。
芳基是指碳数6～14个的单环或缩合的芳香族碳环式基团。例如可举出苯基、萘基、菲基等。特别优选苯基。
杂芳基是指环内含有1～4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8元的芳香族杂环式基团、或5～8元的芳香族杂环与1～4个的5～8元的芳香族碳环或其他5～8元的芳香族杂环缩合的芳香族杂环式基团，可取代的任意的位置上具有“结合键”。予以说明，环中的碳原子、氮原子上的任意位置也具有“结合键”。例如可举出噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、 唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、呋吖基(furazanyl)、吡嗪基、噻二唑基、二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并 唑基、吲哚基、二苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、菲啶基、亚啶基、Phanazinyl、1，1O-菲绕啉基、异吲哚基、1H-吲哚基、吲哚嗪(indolidinyl)基等。
烷基氧的烷基部分与上述烷基相同。
卤素是指氟、氯、溴、碘。
可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的杂芳基的取代基可举出上述烷基、上述烷氧基、卤素等。
以下，说明使用本发明化合物的下式表示的化合物的制造方法，
第1工序
该工序是使式IV表示的化合物与式III表示的化合物(R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基，X为卤素)在碱或酸的存在下反应，得到式V表示的化合物的工序。
碱可以使用氢化钠、氢化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、甲醇钠、叔丁氧基钾等。碱的量例如相对于式III表示的化合物可以使用1.05～1.5当量。
另外，酸可以使用对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、乙酸、盐酸等。酸的量例如相对于式III表示的化合物可以使用05～1.5当量。溶剂可以使用二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑烷酮、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等。反应可在约0～150℃、例如120℃下进行。予以说明，可在催化剂量(例如0.1～0.2当量)的对甲苯磺酸钠、碘化钠、碘化钾、对甲苯亚磺酸钠的存在下进行。
式III表示的化合物是通过使式H表示的化合物(R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基)与式I表示的化合物(例如R为卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，X为卤素)在碱的存在下，在二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等溶剂中发生反应而得到的。例如碱可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。另外，溶剂中也可以含有水。式III表示的化合物可以举出R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基，X为卤素的化合物。例如可以使用R1和R2为甲基的化合物，R1为乙基、R2为甲基的化合物，R1为苯基、R2为甲基的化合物等。
第2工序
该工序是通过使式V表示的化合物(R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基)在酸的存在下水解，得到式VI表示的化合物的工序。
酸可以使用盐酸(浓盐酸、稀盐酸)、硫酸、磷酸、硝酸。溶剂可以使用醇、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺等。特别优选在水溶剂中使用稀硫酸进行水解。反应可以在-20～150℃下进行，例如可以在室温下进行。
第3工序
该工序是使式IV表示的化合物与式VIII表示的化合物(R3为羟基的保护基，X为卤素)在碱或酸的存在下反应，得到式IX表示的化合物的工序。
碱可以使用氢化钠、氢化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁氧基钾、甲醇钠等。碱的量例如相对于式VIII表示的化合物，可以使用1.05～1.5当量。
酸可以使用对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、乙酸、盐酸等。
溶剂可以使用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑烷酮、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等。
反应可以在0～150℃、例如120℃下进行。予以说明，可以使用催化剂量(例如0.1～0.2当量)的对甲苯亚磺酸钠。
羟基保护基可举出四氢吡喃基、甲氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基乙基、甲基、苄基、取代苄基等。特别优选四氢吡喃基。
卤素可举出氟、氯、溴、碘。特别优选氯。
第4工序
该工序是使式IX表示的化合物(R3为羟基的保护基)在酸的存在下水解、或在氢气气氛下氢化裂解，得到式X表示的化合物的工序。
酸可以使用盐酸(浓盐酸、稀盐酸)、硫酸、硝酸、乙酸、酸性离子交换树脂、固体酸等。特别优选浓盐酸。
溶剂可以使用醇。例如甲醇、乙醇、异丙醇、特别优选异丙醇。反应可在0～50℃下进行，例如可在室温下进行。
第5工序
该工序是通过使卤化剂与式X表示的化合物发生反应，得到式XI表示的化合物的工序。
卤化剂可以使用亚硫酰氯、亚硫酰溴、三溴化磷、草酰氯等。特别优选亚硫酰氯。溶剂可举出苯、甲苯、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈等。另外，这些溶剂也可以混合使用。例如可以使用甲苯和二甲基甲酰胺的混合溶剂等，反应可在0～50℃下进行，例如可在室温下进行。
第6工序
该工序是通过使式XII表示的化合物与式XI表示的化合物(X为卤素)发生反应，得到式VII表示的化合物的工序。
溶剂可以使用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑烷酮、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等。反应优选在碱的存在下进行。碱可以使用DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、三乙胺、氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液等。反应可在0～50℃下进行，例如可在室温下进行。
第7工序
该工序是使式XI表示的化合物(X为卤素等)与式II表示的化合物在碱的存在进行反应，得到式V表示的化合物的工序。
碱可以使用氢化钠、氢化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、甲醇钠、叔丁氧基钾等。碱的量例如相对于式XI表示的化合物，使用1.05～1.5当量。溶剂可以使用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑烷酮、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等。反应可约在0～50℃、例如室温下进行。
式：
表示的化合物可根据专利文献1所述的方法来制造。
另外，式
表示的化合物是在酸或碱的存在下，使式VI表示的化合物与式
表示的化合物反应来制造。反应条件等可参考专利文献1。
本发明包含下式表示的化合物的盐，
作为盐，可以举出盐酸盐、硫酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、高氯酸、氢溴酸、苯甲酸类、硝酸、乙酸、碳酸、草酸、磷酸等，特别优选盐酸盐、硫酸盐、三氯乙酸盐或三氟乙酸盐。羟胺本身熔点为42.5-42.6℃，熔点低，稳定性差，生产操作性低。因此，可通过使用如本发明的盐这样的具有高熔点的盐(例如，具有100℃以上熔点的盐；例如，硫酸盐：m.p.＝197.8-197.9℃、盐酸盐：m.p.＝207.3-207.4℃、三氯乙酸盐：m.p.＝127.2-127.3℃、三氟乙酸盐：m.p.＝117.7℃)来提高抗菌剂制造中的生产性。
另外，本发明还包括以下化合物。以下的化合物的熔点(X为氯时，m.p.＝46-47.5℃)低，但作为结晶的性质优良，易从含水溶剂中析晶。因此，使用本化合物的制造法特别适于工业生产。X为卤素，特别优选为氯。
(式中，X为卤素)表示的化合物。
以下陈述实施例，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例
参考例1
在2-丁酮肟500mg(5.74mmol)和2-氯-5-氯甲基吡啶930mg(5.74mmol)的DMF1.3mL溶液中，在冰水冷却下加入氢氧化钠水溶液610mg(7.32mmol)后，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水，将其用甲苯进行萃取。所得甲苯层用饱和生理盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去甲苯，得到970mg的残渣(收率80％)。
E体：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.07(t，3H，J＝7.5Hz)，1.85(s，3H)，2.18(q，2H，J＝7.5Hz)，5.04(s，2H)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63-7.68(m，1H)，8.36-8.39(m，1H)；
TLC(硅胶，甲苯/AcOEt＝10/1)Rf＝0.45
Z体：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.04(t，3H，J＝7.5Hz)，1.84(s，3H)，2.34(q，2H，J＝7.5Hz)，5.03(s，2H)，7.31(d，1H，J＝8.7Hz)，7.62-7.67(m，1H)，8.36-8.38(m，1H)；
TLC(硅胶，甲苯/AcOEt＝10/1)Rf＝0.40
参考例2
在苯乙酮肟680mg(5.00mmol)和2-氯-5-氯甲基吡啶930mg(5.00mmol)的DMF1.1mL溶液中，在冰水冷却下加入48％氢氧化钠水溶液540mg(6.48mmol)后，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入冰水，将其用甲苯进行萃取。所得甲苯层用饱和生理盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去甲苯，得到1.25g的残渣。将所得残渣装入硅胶柱色谱中，用4％乙酸乙酯-甲苯溶剂进行洗脱，得到1.07g的目标物(收率82％)。
1H NM R(CDCl3，300MHz)δ2.25(s，3H)，5.21(s，2H)，7.31-7.39(m，4H)，7.57-7.65(m，2H)，7.71(dd，1H，J＝2.4，8.1Hz)，8.43-8.47(m，1H)TLC(硅胶，甲苯/AcOEt＝10/1)Rf＝0.5
参考例3
在冰水冷却下，向48％氢氧化钠水溶液3.34g(40.1mmol)中加入DMF7.5mL和丙酮肟2.48g(33.9mmol)，在室温下搅拌。向该反应混合物中加入2-氯-5-氯甲基吡啶5.00g(30.9mml)。再在室温下搅拌1小时。向所得反应混合物中加入冰水50g和食盐4.5g，滤取析出的结晶，得到目标物4.80g(收率78％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.86(s，3H)，1.87(s，3H)，5.04(s，2H)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，8.37(d，1H，J＝2.3Hz)
TLC(硅胶，甲苯/AcOEt＝10/1)Rf＝0.35
m.p.＝46-47.5℃
实施例1
在冰水冷却下，向氢化钠(含量60％)1.97g(45.1mmol)的DMF8mL溶液中顺次滴入吡唑3.33g(48.9mml)的DMF8mL溶液、O-(2-氯吡啶-5-基)甲基2-丁酮肟8.00g(37.6mmol)的DMF8mL溶液。然后，在120℃下加热搅拌3.5小时。向反应混合物中加入水，将其用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯层用饱和生理盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去乙酸乙酯。将所得残渣装入硅胶柱色谱中，用10％乙酸乙酯-己烷溶剂进行洗脱，得到7.18g的目标物(收率78％)。
E体：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.07(t，3H，J＝7.8Hz)，1.86(s，3H)，2.18(q，2H，J＝7.8Hz)，5.09(s，2H)，6.46(dd，1H，J＝1.5，2.1Hz)，7.74(d，1H，J＝1.5Hz)，7.81-7.86(m，1H，J＝2.4，8.7Hz)，7.97(d，1H，J＝8.7Hz)，8.41(d，1H)，8.61(d，1H，J＝2.7Hz)；
TLC(硅胶，甲苯/AcOEt＝5/1)Rf＝0.50.
Z体：1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.07(t，3H，J＝7.8Hz)，1.84(s，3H)，2.35(q，2H，J＝7.8Hz)，5.07(s，2H)，6.46(dd，1H，J＝1.5，2.1Hz)，7.74(d，1H，J＝1.5Hz)，7.81-7.86(m，1H，J＝2.4，8.7Hz)，7.97(d，1H，J＝8.7Hz)，8.41(d，1H)，8.61(d，1H，J＝2.7Hz)；
TLC(硅胶，甲苯/AcOEt＝5/1)Rf＝0.45.
实施例2
在室温下，向吡唑274mg(4.02mmol)的DMF3.5mL溶液中加入55％氢化钠152mg(3.48mmol)后，在室温下搅拌5分钟。加入对甲苯亚磺酸钠48mg(0.27mmol)、O-(2-氯吡啶-5-基)甲基苯乙酮肟704mg(2.70mmol)，然后，在120℃下加热搅拌5.5小时。向反应混合物中加入冰水，将其用乙酸乙酯萃取。所得甲苯层用饱和生理盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去甲苯，得到839mg的残渣。将所得残渣装入硅胶柱色谱中，用乙酸乙酯-甲苯溶剂进行洗脱，得到461mg的目标物(收率53％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.26(s，3H)，5.25(s，2H)，6.46(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，7.33-7.39(m，4H)，7.59-7.65(m，2H)，7.74(dd，1H，J＝0.8，1.7Hz)，7.88(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.99(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，8.46-8.48(m，1H)，8.57(dd，1H，J＝0.8，2.6Hz)；
TLC(硅胶，甲苯/AcOEt＝10/1)Rf＝0.6.
实施例3
室温下，向吡唑514mg(7.55mmol)的二甘醇二甲醚8mL溶液中加入28％甲醇钠1.26g(6.53mmol)后，在减压下蒸馏除去甲醇和二甘醇二甲醚(合计4mL)。在室温下，向蒸馏的残留物中加入O-(2-氯吡啶-5-基)甲基丙酮肟1.00g(5.03mmol)后，在120℃下加热搅拌6小时20分。向所得反应混合物中加入冰水15mL，滤取析出的结晶，得到目标物860mg(收率74％)。
室温下，向O-(2-氯吡啶-5-基)甲基丙酮肟1.99g(10.0mmol)和吡唑681mg(10.0mmol)的二甘醇二甲醚6mL溶液中加入对甲苯磺酸一水合物1.90g(10.0mmol)后，在100℃下加热搅拌10小时。反应后，向混合物中加入冰水，将其用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和生理盐水洗涤后，在减压下蒸馏除去乙酸乙酯溶剂。将所得残渣装入硅胶柱色谱中，用乙酸乙酯/己烷(1/20)进行洗脱，由此得到目标物1.22g(收率53％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.87(s，3H)，1.88(s，3H)，5.08(s，2H)，6.46(dd，1H，J＝1.5，2.4Hz)，7.73(d，1H，J＝1.5Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.4，8.7Hz)，7.96(dd，1H，J＝0.6，8.7Hz)，8.39(d，1H，J＝2.4Hz)，8.56(dd，1H，J＝0.6，2.4Hz)；
TLC(硅胶，甲苯/AcOEt＝4/1)Rf＝0.5
m.P.＝57-59℃
实施例4
在98％硫酸180.7mg(1.84mmol)的水900μL溶液中加入O-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基2-丁酮肟50.0mg(0.21mmol)，在150Torr减压、60℃下搅拌2小时。反应液用甲苯洗涤，加入1M氢氧化钠水溶液。将其甲苯进行萃取。所得甲苯层用饱和生理盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去甲苯，得到25.7mg的残渣(收率66％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.71(s，2H)，5.46(brs，2H)，6.47(dd，1H，J＝1.7，2.4Hz)，7.74(dd，1H，J＝0.8，1.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.98(dd，1H，J＝0.9，8.4Hz)，8.40(dd，1H，J＝0.8，2.4Hz)，8.57(dd，1H，J＝0.9，2.4Hz)；m.p.＝42.5-42.6℃；
TLC(硅胶，CHCl3/MeOH＝100/3)Rf＝0.4.
实施例5
向18％盐酸-乙酸(5∶1)混合溶液500μL中加入O-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基苯乙酮肟25.0mg(0.09mmol)，在80℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯层用饱和生理盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去乙酸乙酯。将所得残渣装入硅胶柱色谱中，用3％甲醇-氯仿溶剂展开，得到12.1mg的目标物(收率74％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.71(s，2H)，5.46(brs，2H)，6.47(dd，1H，J＝1.7，2.4Hz)，7.74(dd，1H，J＝0.8，1.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.98(dd，1H，J＝0.9，8.4Hz)，8.40(dd，1H，J＝0.8，2.4Hz)，8.57(dd，1H，J＝0.9，2.4Hz)；
m.p.＝42.5-42.6℃；
TLC(硅胶，CHCl3/MeOH＝100/3)Rf＝0.4.
实施例6
向98％硫酸180.7mg(1.84mmol)的水900μL溶液中加入O-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基丙酮肟50.0mg(0.22mmol)，在400Torr减压、90℃下搅拌2小时。反应液用甲苯洗涤，加入1M氢氧化钠水溶液。将其用甲苯进行萃取。所得甲苯层用饱和生理盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去甲苯，得到37.0mg的残渣(收率90％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.71(s，2H)，5.46(brs，2H)，6.47(dd，1H，J＝1.7，2.4Hz)，7.74(dd，1H，J＝0.8，1.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.98(dd，1H，J＝0.9，8.4Hz)，8.40(dd，1H，J＝0.8，2.4Hz)，8.57(dd，1H，J＝0.9，2.4Hz)；
m.p.＝42.5-42.6℃；
TLC(硅胶，CHCl3/MeOH＝100/3)Rf＝0.4.
参考例4
室温下，向羟甲基体(10.0g，69.65mmol)的甲苯(10mL)溶液中，依次加入3，4-二氢-2H-吡喃(7.03g，83.58mmol)、对甲苯磺酸一水合物(133mg，0.70mmol)。直接在此温度下搅拌1小时后，加入48％氢氧化钠水溶液(116mg，1.40mmol)。加入水(20mL)，生成的混合物用乙酸乙酯(30mL×2)进行萃取。混合有机层，用水(20mL)洗涤后，减压浓缩，得到粗品THP。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.37(d，J＝2.7Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，4.77(d，J＝12.3Hz，1H)，4.74(dd，J＝3.0，3.3Hz，1H)，4.54(d，J＝12.3Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.56(m，1H)，1.48-1.92(m，6H)；
实施例7
将参考例4所得的粗品THP(13.70g，60.17mmol)加入到预先由氢化钠(1.733g，72.20mmol)和吡唑(6.58g，78.22mmol)调制而成的吡唑钠盐的DMF(69mL)溶液中后，加热至120度。在120度下搅拌6小时，室温下加入水(68.5mL)，生成的混合物用乙酸乙酯(99mL×2)进行萃取。混合有机层，用水(137mL×2)洗涤后，减压浓缩，得到粗品吡唑。
1H N MR(CDCl3，300MHz)δ8.56(dd，J＝0.7，2.6Hz，1H)，8.40(dd，J＝0.7，2.3Hz，1H)，7.97(dd，J＝0.7，8.6Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝0.7，1.0Hz，1H)，6.47(dd，J＝1.6，2.6Hz，1H)，4.82(d，J＝12.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝3.3，3.6Hz，1H)，4.49(d，J＝12.2Hz，1H)，3.87(ddd，J＝3.3，8.1，10.8Hz，1H)，3.55(m，1H)，1.48-1.92(m，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)d 147.4，142.0，131.5，127.0，119.1，112.0，107.7，97.9，65.9，62.2，30.4，25.3，19.3.
实施例8
在30度下，向所得粗品吡唑的IPA(69mL)溶液中加入12N HCl(10mL，120.34mmol)。直接在此温度下搅拌5小时后，在减压下，将溶剂约浓缩50mL，加入IPA(14mL)。将其在0度下搅拌，滴入甲苯(14mL)。滤取所得的结晶，得到Pyr-Py-OH体盐酸盐(5.28g，42％(3个工序))。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.68(dd，J＝0.7，3.0Hz，1H)，8.48(dd，J＝0.7，2.0Hz，1H)，8.29(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，8.16(dd，J＝0.7，8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝1.3Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.0，3.0Hz，1H)，4.75(s，2H).
实施例9
在室温下，向Pyr-Py-OH体盐酸盐(0.50g，2.36mmol)的乙酸乙酯(2.5mL)、DMF(2.5mL)溶液中，加入亚硫酰氯(0.51g，4.25mmol)。直接在此温度下搅拌30分钟后，减压下，蒸馏除去约3mL溶剂。加入水(5mL)，生成的混合物用乙酸乙酯(5mL×2)进行萃取。混合有机层，用水(5mL)洗涤后，减压浓缩。向残渣中加入甲苯(14mL)后，再次减压浓缩，得到氯体(453mg，99％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.60(dd，J＝0.7，2.6Hz，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝0.7，8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝1.0Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.7，2.6Hz，1H)，4.63(s，2H).
实施例10
在室温下，向羟基琥珀酰亚胺(13.37g，116.20mmol)的DMF(75mL)溶液中依次加入DBU(17.69g，116.20mmol)和氯体(15.0g，77.47mmol)的DMF(75mL)溶液。直接在此温度下搅拌1小时后，加入水(100mL)，生成的混合物用乙酸乙酯(500mL)进行萃取。混合有机层，用水(100mL×2)洗涤后，减压浓缩。向残渣中加入甲苯(100mL)后，再次减压浓缩，在0度下向所得残渣加入己烷(100mL)。滤取所得结晶，从而得到琥珀酰亚胺体(13.92g，66％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.57(dd，J＝0.7，2.6Hz，1H)，8.46(m，1H)，8.03(s，1H)，8.02(s，1H)，7.75(m，1H)，6.48(dd，J＝1.7，2.6Hz，1H)，5.15(s，2H)，2.70(s，4H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)d 171.0，152.2，149.1，142.5，140.5，127.3，126.9，112.2，108.1，75.4，25.4，20.0.
实施例11
在室温下，向琥珀酰亚胺体(15.80g，58.03mmol)的甲醇(237mL)溶液中，加入肼一水合物(5.7mL)，在45度下搅拌3小时。过滤析出的结晶后，浓缩约190mL滤液。向所得浓缩液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水(50mL)、饱和生理盐水(50mL)洗涤后，立刻减压浓缩。向残渣中加入甲苯(51mL)后，再次减压浓缩，在0度下向所得残渣中加入己烷(51mL)。滤取所得结晶，得到羟氨基体(8.56g，78％)。m.p.43.0~43.5℃，1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.59(dd，J＝0.7，2.6Hz，1H)，8.41(dd，J＝0.7，2.3Hz，1H)，7.932(d，J＝0.7Hz，1H)，7.926(s，1H)，7.75(dd， J＝0.7，1.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.0，2.6Hz，1H)，4.71(s，2H).
实施例12
在冰水冷却下，向48％的氢氧化钠水溶液1.92g(23.1mmol)中加入DMF16.1g和丙酮肟2.01g(23.1mmol)，在室温下搅拌。向该反应混合物中加入3-氯甲基-6-(吡唑-1-基)吡啶3.72g(19.2mmol)，再在室温下搅拌1小时。向所得反应混合物中加入冰水11.2g后，用乙酸乙酯进行萃取。水洗乙酸乙酯层后，在减压下蒸馏除去乙酸乙酯，得到目标物4.69g(收率79％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.86(s，3H)，1.87(s，3H)，5.04(s，2H)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，8.37(d，1H，J＝2.3 Hz)；TLC(硅胶，甲苯/AcOEt＝10/1)Rf＝0.35；
m.p.＝46-47.5℃
实施例13
向O-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基羟胺500mg(2.63mmol)的乙醇2mL溶液中滴入硫酸143μl(2.63mmol)。依次加入水4mL和乙醇4mL后，滤取析出的结晶，得到目标物592.2mg(收率82.1％)。
1H NMR(DMSO 300MHz)d 4.86(s，2H)，6.60(dd，1H，J＝1.8，2.7Hz)，7.84(dd，1H，J＝1.2Hz)，7.98(m，2H)，8.47(dd，1H，J＝1.5Hz)，8.64(dd，1H，J＝2.7Hz)
m.p.＝197.8-197.9℃
元素分析值
C18H22N8O6S
理论值：H(％)4.63、C(％)45.18、N(％)23.42、S(％)6.70
测定值：H(％)4.31、C(％)45.24、N(％)23.39、S(％)6.56
实施例14
向O-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基羟胺500mg(2.63mmol)的乙醇2mL溶液中滴入12N盐酸219μl(2.63mmol)。由于白色固体逐渐析出，故加入水2mL使之溶解。再滴入乙醇6mL后，用冰水冷却，滤取析出的结晶，得到目标物205.1mg(收率36.7％)。
1H NMR(DMSO 300MHz)δ5.14(brs，2H)6.60(dd，1H，J＝1.2Hz)，7.86(dd，1H)，8.00(m，3H)，8.53(dd，1H，J＝1.5Hz)，8.65(dd，1H，J＝2.4Hz)
m.p.＝207.3-207.4℃
元素分析值
C8H9ClN4O
理论值：H(％)4.27、C(％)45.19、N(％)26.35、Cl(％)16.67
测定值：H(％)4.67、C(％)47.46、N(％)24.63、Cl(％)15.20
实施例15
向O-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基羟胺1.0g(5.26mmol)的乙醇5mL溶液中滴入三氯乙酸(10.5mmol)的乙醇5mL溶液。滤取析出的结晶，得到目标物1.6g(收率86.1％)。
1H NMR(DMSO 300MHz)δ4.63(s，2H)，6.17(brs，2H)，6.58(dd，1H)，7.74(dd，1H，J＝0.8，1.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝1.2Hz)，7.93(m，2H)，8.42(dd，1H)，8.62(dd，1H，J＝2.7Hz)
m.p.＝127.2-127.3℃(已分解)
元素分析值
C11H11Cl3N4O3
理论值：H(％)3.14、C(％)37.36、N(％)15.85、Cl(％)30.08
测定值：H(％)3.11、C(％)37.40、N(％)16.08、Cl(％)30.23
实施例16
向O-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基羟胺500mg(2.63mmol)的乙醇2.5mL溶液中滴入69％硝酸200mg(3.18mmol)。用冰水冷却，滤取析出的结晶，得到目标物O-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基羟胺硝酸盐0.25g(收率37.6％)。
1H NMR(DMSO 300MHz)δ5.05(s，2H)，6.60(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝0.6Hz)，8.00(m，2H)，8.50(dd，1H，J＝1.5Hz)，8.64(dd，1H，J＝2.4Hz)
m.p.＝170.5-170.6℃(已分解)
元素分析值
C9H11N5O4 理论值：H(％)4.38、C(％)42.69、N(％)27.66
测定值：H(％)4.28、C(％)42.66、N(％)27.84
实施例17
向O-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基羟胺2.0g(10.5mmol)的甲苯12mL溶液中滴入TFA1.3g(1.05eq，11.0mmol)的甲苯8mL/IPAlmL混合溶剂.滤取析出的结晶，得到目标物O-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基羟胺？三氟乙酸盐2.67g(收率83.5％)。
1H NMR(DMSO 300MHz)δ4.99(s，2H)，6.59(d，1H，1.2＝Hz)，7.84(dd，1H)，8.00(m，2H)，8.47(dd，1H)，8.64(dd，1H，J＝2.4Hz)
m.p.＝：117.7℃(已分解)
元素分析值
C11H11F3N4O3
理论值：H(％)3.64、C(％)43.43、N(％)18.42、F(％)18.73
测定值：H(％)3.61、C(％)43.48、N(％)18.49、F(％)18.89
产业实用性
经由本发明的化合物，可以高效地制造下式表示的化合物，
也可以高效地制造下式表示的抗菌剂，
本发明的制造方法与现有技术相比，工序更少，因此可以有效地进行。并且，由于不含还原工序，因此也可以在工业上实施。
Claims (13)
1.下式表示的化合物
式中，R表示受保护的羟基或下式表示的基团，
式中、R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基。
2.式V表示的化合物的制造方法，
式V中，R1和R2的定义与下述相同，
其特征在于，在碱或酸的存在下，使式IV表示的化合物与式III表示的化合物反应，
式III中、R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基，X表示卤素。
3.式VI表示的化合物或其盐的制造方法，
其特征在于，使式V表示的化合物在酸的存在下水解，
式V中、R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基、可取代的芳基或可取代的杂芳基。
4.式IX表示的化合物的制造方法，
式IX中，R3的定义与下述相同，
其特征在于，在碱或酸的存在下，使式IV表示的化合物与式VIII表示的化合物反应，
式VIII中，R3表示羟基的保护基，X表示卤素。
5.式X表示的化合物的制造方法，
其特征在于，使式IX表示的化合物在酸的存在下水解，
式IX中，R3表示羟基的保护基。
6.式XI表示的化合物的制造方法，
式XI中，X表示卤素，
其特征在于，由权利要求5所述方法得到式X表示的化合物，使卤化剂与所得的式X表示的化合物反应。
7.式XIII表示的化合物的制造方法，
其特征在于，由权利要求6所述方法得到式XI表示的化合物，使式XII表示的化合物与所得式XI表示的化合物反应，
式XI中，X表示卤素。
8.式VI表示的化合物或其盐的制造方法，
其特征在于，由权利要求7所述方法得到式XIII表示的化合物，使所得化合物在碱的存在下水解。
9.下式表示的化合物的制造方法，
其特征在于，由权利要求3或8所述的方法得到式VI表示的化合物或其盐，在酸或碱的存在下，使所得化合物或其盐与下式表示的化合物发生反应。
10.式V表示的化合物的制造方法，
式V中，R1和R2的定义与下述相同，
其特征在于，使式II表示的化合物与式XI表示的化合物反应，
式XI中，X表示卤素，
式II中，R1和R2各自独立，为氢、烷基、可取代的芳烷基或可取代的芳基。
11.式VI表示的化合物的盐。
12.上述权利要求11所述的盐，其为盐酸盐、硫酸盐、三氯乙酸盐或三氟乙酸盐。
13.下式表示的化合物，
式中，X表示卤素。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20071205 |