JP2004517944A - パントプラゾールおよびその中間体を調製する方法 - Google Patents

Abstract

一般式（Ｉ）［式中、Ｘはハロゲン原子であり、ｎ＝０または１］の新規の中間体化合物を使用することにより、活性成分であるパントプラゾールを調製するための新規の方法を記載しており、この際、式中、ｎ＝１である場合には、中間体化合物をメトキシル化し、式中、ｎ＝０である場合には、前記の中間体化合物を初めに酸化させてｎ＝１にし、その後、メトキシル化する。さらに、新規の中間体、それを調製する方法も記載している。

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）を調製する方法、さらに、その際に使用される新規の中間体化合物および前記の中間体化合物を調製する方法に関する。
【０００２】
（従来の技術）
パントプラゾールは、式
【０００３】
【化９】

【０００４】
で示される化学的生成物である５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの国際的一般名である。
【０００５】
この生成物は、通常はそのナトリウム塩の形で、胃潰瘍の治療で使用される活性成分である。
【０００６】
この生成物は、ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号に初めて記載され、これは、パントプラゾールが包含される一般式に該当する生成物を調製するためのいくつかの方法も記載している。パントプラゾールを調製するために正確に適用されたこれらの方法の反応シークエンスを、スキーム１に示す。
【０００７】
【化１０】

【０００８】
スキーム１では、置換基Ｙ、Ｚ、Ｚ’、Ｚ”は、脱離基、例えばハロゲン原子であり、置換基ＭおよびＭ’は、アルカリ金属の原子である。
【０００９】
オーストリア特許ＡＴ−Ｂ−３９４３６８号は、別のルートの合成に基づく他の方法を開示しており、この反応シークエンスを、スキーム２に示す。
【００１０】
【化１１】

【００１１】
しかしながら、この方法は、明白な欠点を有する。それというのも、メチル化が、ピリジンの４位にあるＯＨで生じるだけでなく、ベンゾイミダゾール環の水素に結合している窒素でも生じてしまい、所望の生成物と、得られるベンゾイミダゾール化合物の２種の可能なメチル化異性体、すなわち３−メチル異性体または１−メチル異性体との混合物を生じることがあるためであり、このことは、追加のクロマトグラフィー精製ステップが必要となり、得られる収率が低いことを意味している。
【００１２】
ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２９１０３号は、パントプラゾールを調製するための他の方法を開示しており、この反応シークエンスを、スキーム３に示す。
【００１３】
【化１２】

【００１４】
前記から分かるように、パントプラゾールを調製するために、そのうちのいくつかは最近のものである様々な合成手順が提案されているが、このことは、この生成物の調製は、十分に開発されているとはまだみなされてなく、より簡単な技術およびより利用しやすい中間体化合物を用いて、良好な化学的収率でパントプラゾールを調製することを可能にする代替方法を開発する必要性がまだ残っていることのしるしである。
【００１５】
（発明の概要）
本発明の目的は、簡単に得られる中間体化合物のみを必要とするパントプラゾールを調製するための新規の方法である。
【００１６】
さらに、前記の方法で使用される新規の中間体化合物、さらにこのような中間体を調製するための方法も、本発明の目的の一部である。
【００１７】
（発明の説明）
本発明の方法は、一般式（Ｉ）の化合物
【００１８】
【化１３】

【００１９】
［上式中、
Ｘは、ハロゲン原子であり、ｎ＝０または１である］から出発して、
ａ）これを、上式中、ｎ＝１である場合には、メトキシル化剤と反応させるか、
ｂ）これを、上式中、ｎ＝０である場合には、初めに酸化させてｎ＝１にし、その後、メトキシル化剤と反応させて、式（ＩＩ）
【００２０】
【化１４】

【００２１】
のパントプラゾールを得ることを特徴とする。
【００２２】
Ｘは好ましくは、塩素原子である
メトキシル化は、好ましくはナトリウムまたはカリウムのアルカリ金属メトキシドを用いて、またはメタノールとアルカリ水酸化物との混合物を使用して、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドなどの極性の、好ましくは非プロトン性溶媒中で行うことができる。所望の場合には、反応を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを用いて完了することもでき、その際、反応温度は室温から８０℃の範囲内に保持する。
【００２３】
置換基Ｘが、ハロゲン原子と同等の他の脱離基に相当する場合、対応する結果が生じることは、当技術分野の専門家には明白であろう。
【００２４】
酸化は、過酸、例えば、過安息香酸の存在下に行うこともできるが、過モリブデン酸または過タングステン酸アンモニウムを過酸化水素と共に使用することが好ましい。例えばメタノールおよび水からなる水性アルコール混合物が、溶媒として適切であり、反応を、０℃から３０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００２５】
このメトキシル化は、ピリジン環の４−位に対して選択的であり、ベンゾイミダゾール環の窒素に影響を及ぼさないので、本発明の方法によって、前記のオーストリア特許ＡＴ−Ｂ−３９４３６８の方法に特有の欠点は克服されることを指摘すべきである。これによって、より良好な収率および精製がより簡単な粗製反応生成物を得ることができる。
【００２６】
一般式（Ｉ）
【００２７】
【化１５】

【００２８】
［上式中、Ｘおよびｎは、前記の意味を有する］に対応する化合物は、このような化合物自体が新規であり、本発明の目的の一部であり、特に、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に対応する化合物を、新規なものとして請求する。
【００２９】
【化１６】

【００３０】
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）を、既に説明した方法と同様の方法を使用して、対応するスルホキシドが得られるまで酸化することにより調製する。
【００３１】
他方で、化合物（ＩＩＩ）は、スキーム５に示されている反応によって調製することができる。
【００３２】
【化１７】

【００３３】
つまり、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧＨ）などの塩基の存在下での、クロロメチルピリジン化合物（ＶＩ）とベンゾイミダゾールのメルカプタン誘導体（ＶＩＩ）との反応である。
【００３４】
同様に、クロロメチルピリジン化合物（ＶＩ）は、スキーム６の反応シークエンスによる方法により調製することができる。
【００３５】
【化１８】

【００３６】
この方法では、出発生成物Ｎ−酸化２−メチル−３−メトキシ−４−クロロピリジン（Ｘ）を、無水酢酸と４−ジメチルアミノピリジンとを反応させることによりあらかじめ生じさせておいた式：
【００３７】
【化１９】

【００３８】
の酢酸塩と反応させて、アセトキシル化化合物（ＩＸ）を得る。次いで、このアセトキシル化化合物を水性アルカリ媒体中で加水分解して、カルビノール（ＶＩＩＩ）を得て、これを最終的に、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とを反応させることにより生じさせた式
【００３９】
【化２０】

【００４０】
の反応成分と反応させて、クロロメチルピリジン化合物（ＶＩ）を得る。
【００４１】
化合物（ＶＩ）を調製するための異なるステップを、得られた中間体化合物を単離することなく、好ましくは連続させる（「ワンポット」）。
【００４２】
前記の方法により、簡単かつ効率的に、パントプラゾールを良好な収率で得ることができる。
【００４３】
本発明を、次の実施例で詳述するが、本発明はこれに限定されない。
【００４４】
（実施例）
実施例１−化合物（ＩＸ）の調製
【００４５】
【化２１】

【００４６】
無水酢酸４７．５ｍｌ（０．５０２ｍｏｌ）を４−ジメチルアミノピリジン１．６５ｇ（０．０１３５ｍｏｌ）と混合すると、澄明な黄色の溶液が得られ、これを、６５℃〜７０℃に加熱した。この反応は発熱性なので、冷却することにより、この温度を維持した。Ｎ−酸化２−メチル−３−メトキシ−４−クロロピリジン（Ｘ）２５ｇ（０．１４４１ｍｏｌ）を、約７０分間かけて加えた。添加が終了したら、反応をさらに２時間２０分、６５℃〜７０℃に維持し、この時間の後に、放置して６５℃未満に冷却し、メタノール９０ｍｌを徐々に加えたが、その間、６５℃未満の温度を維持した。生じた反応物を、ロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）中で減圧蒸留して、揮発性成分を除去し、化合物（ＩＸ）を含有する残留物をそのまま、次の反応のために使用した。ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離されるシリカゲル６０Ｆ_２５４での薄層クロマトグラフィーは、Ｒｆ＝０．８２でシングルスポットを示したが、これは、反応が完了したことのしるしであった。
【００４７】
実施例２−化合物（ＶＩＩＩ）の調製
【００４８】
【化２２】

【００４９】
メタノール１１．５ｍｌおよび水１１．５ｍｌを、化合物（ＩＸ）を含有する実施例１からの粗製残留物に加え、その後、水浴中で温度を２５℃から３０℃に維持しながら、粗製残留物に含有される残留酢酸を、３３％ＮａＯＨ水溶液を加えることにより中和した。残留している酸が中和されたら、３３％ＮａＯＨ水溶液１９ｍｌ（０．２１３６ｍｏｌ）を２０分かけて加えたが、その間、温度を２５℃から３０℃に維持し、添加が終了したら、ｐＨ１１．７〜１１．８での加水分解反応を、２時間３０分間、２５℃から３０℃で維持した。反応が終了したら、３５％ＨＣｌを加えることにより、ｐＨを７．０〜７．５に調節したが、その間、温度は２５℃に維持した。この後、塩化メチレン５０ｍｌを加え、攪拌し、放置した後に、相をデカンテーションした。さらに５回の抽出をそれぞれ塩化メチレン３０ｍｌで実施し、溜めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、洗浄し、ロータバップ中で減圧蒸発させると、約７３℃の融点を有し、化合物（ＶＩＩＩ）を含有する固体残留物が得られた。ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離されるシリカゲル６０Ｆ_２５４での薄層クロマトグラフィーは、Ｒｆ＝０．５５でメインスポットを示したが、これは、反応が完了したことのしるしであった。こうして得られた粗製残留物をそのまま、次の反応で使用した。
【００５０】
実施例３−化合物（ＶＩ）の調製
【００５１】
【化２３】

【００５２】
化合物２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−４−クロロピリジン（ＶＩＩＩ）約０．１４２ｍｏｌを含有する実施例２で得られた残留物２４．５ｇをＤＭＦ０．５ｍｌおよび無水塩化メチレン３００ｍｌと混合すると、褐色の溶液が得られ、これを、氷水浴中で０℃〜５℃に冷却した。この後、塩化チオニル１１．５ｍｌ（０．１５８５ｍｏｌ）の無水塩化メチレン５０ｍｌ溶液を２０分かけて加えたが、その間、前記の温度を維持した。添加が終了したら、反応をさらに９０分間０℃から５℃に維持し、次いで、水１２０ｍｌおよび３３％ＮａＯＨをｐＨ５〜６になるまで加えたが、その際、約２９ｍｌのＮａＯＨを必要とした。次いで、相をデカンテーションし、分離した。有機相をさらに水１２０ｍｌで抽出し、溜めた水性層をさらに、塩化メチレン４×２５ｍｌで抽出して、ありうる最も多い量の生成物を回収した。溜めた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、洗浄し、ロータバップ中で減圧蒸発させると、化合物２−クロロメチル−３−メトキシ−４−クロロピリジン（ＶＩ）を含有する残留物が得られた。ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離されるシリカゲル６０Ｆ_２５４での薄層クロマトグラフィーは、Ｒｆ＝０．８３でメインスポットを示したが、これは、反応が完了したことのしるしであった。こうして得られた粗製残留物をそのまま、次の反応で使用した。
【００５３】
実施例４−化合物（ＩＩＩ）の調製
【００５４】
【化２４】

【００５５】
化合物２−クロロメチル−３−メトキシ−４−クロロピリジン（ＶＩ）約０．１３６ｍｏｌを含有する実施例３で得られた残留物２６．１１ｇを塩化メチレン３７０ｍｌと混合すると、褐色の溶液が得られ、これに、２０℃〜２５℃で、５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンゾイミダゾール（ＶＩＩ）２９．３ｇ（０．１３６ｍｏｌ）およびテトラメチルグアニジン（ＴＭＧＨ）１７．１０ｍｌ（０．１３６ｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で２時間攪拌し、その後、水４５０ｍｌを加えたが、その際、ｐＨは９．５から１０に維持した。その後、相をデカンテーションし、有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液５×５０ｍｌで、その後、水２×５０ｍｌで洗浄した。有機相を水５０ｍｌで、さらにｐＨを５から６に調節するに十分な量の３０％ＨＣｌで処理した。この後、相をデカンテーションし、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、洗浄し、ロータバップ中で減圧蒸発させると、化合物（ＩＩＩ）を含有する融点６４℃〜７３℃の固体残留物が得られた。ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離されるシリカゲル６０Ｆ_２５４での薄層クロマトグラフィーは、Ｒｆ＝０．５２でメインスポットを示した。収率８２％。こうして得られた化合物５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−塩素−２−ピリジニル）メチル］メルカプト］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＩＩ）をそのまま、次の反応で使用した。
【００５６】
実施例５−化合物（ＩＶ）の調製
【００５７】
【化２５】

【００５８】
実施例４で得られた化合物（ＩＩＩ）２５．８ｇ（０．０６９４ｍｏｌ）をメタノール８８ｍｌと混合すると、褐色の溶液が得られ、これに、水３．７ｍｌ、モリブデン酸アンモニウム０．９９ｇおよび炭酸ナトリウム０．７８ｇを加えた。この系を０℃〜５℃に冷却し、６０％過酸化水素３．４ｍｌ（０．０７５６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜５℃に１〜２日間保持し、反応の終点を、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離されるシリカゲル６０Ｆ_２５４での薄層クロマトグラフィーにより確認した。
【００５９】
反応の間、ヨウ化カリウム、水およびデンプンを用いて試験することにより、反応媒体中の過酸化水素の存在を制御した。過酸化水素を含有するサンプルに作用すると、黒褐色が生じる。クロマトグラフィー制御が反応の終了を示す前に、このアッセイがマイナスである場合には、さらに過酸化水素を加える。
【００６０】
反応が終了したら、水２６０ｍｌを加え、系を再び０℃〜５℃に冷却し、この温度で混合物を２時間攪拌した。固体沈殿物を濾過し、大量の水で洗浄し、６０℃未満の温度で乾燥させると、融点１３０℃〜１３６℃の５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−塩素−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＶ）が収率８３．５％で得られた。ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離されるシリカゲル６０Ｆ_２５４での薄層クロマトグラフィーは、Ｒｆ＝０．５でメインスポットを示した。
【００６１】
所望の場合には次の結晶化方法で、化合物（ＩＶ）を精製することができる：
粗製生成物５ｇをアセトン１６ｍｌに懸濁させ、暗褐色の溶液が得られるまで、沸騰するまで加熱した。この後、こうして得られた溶液を放置して、室温に冷却し、次いで再び、−２０℃に冷却し、この温度で、混合物を攪拌することなく２３時間保持した。この後、固体を濾過し、−２０℃に冷却されたアセトン６×４ｍｌで洗浄した。乾燥させると、生じた白色の固体は２．７３ｇであり、１４２℃の融点を有し、薄層クロマトグラフィーでシングルスポットを有した。ＫＢｒを用いての化合物のＩＲスペクトルは、図１に示す。
【００６２】
濾過の母液および洗浄液を含有するアセトン溶液を、２０ｍｌの容量まで濃縮し、粗製化合物をさらに５ｇ加えた。前記の結晶化プロセスを繰り返すと、前記と同様の特性を有する精製生成物がさらに４．１１ｇ得られた。
【００６３】
先行する結晶化からのアセトン溶液を、１７ｍｌの容量まで濃縮し、粗製化合物をさらに４ｇ加えた。前記の結晶化プロセスを繰り返すと、前記と同様の特性を有する精製生成物がさらに２．９１ｇ得られた。
【００６４】
先行の結晶化からのアセトン溶液を、１５ｍｌの容量まで濃縮し、粗製化合物をさらに４ｇ加えた。前記の結晶化プロセスを繰り返すと、前記と同様の特性を有する精製生成物がさらに３．３ｇ得られた。
【００６５】
先行の結晶化からのアセトン溶液を、１６ｍｌの容量まで濃縮し、粗製化合物をさらに４．３６ｇ加えた。前記の結晶化プロセスを繰り返すと、前記と同様の特性を有する精製生成物がさらに３．６２ｇ得られた。
【００６６】
最後に、先行の結晶化からのアセトン溶液を、１０〜１２ｍｌの容量まで濃縮し、攪拌することなく、−２０℃に２日間保持した。この後、固体を濾過し、−２０℃に冷却されたアセトン５×３ｍｌで洗浄した。乾燥すると、固体は１．２６ｇであり、前記と同様の特性を有した。
【００６７】
全ての結晶化からの全収率は、８０％であった。
【００６８】
実施例６−パントプラゾールの調製
【００６９】
【化２６】

【００７０】
実施例５の結晶化により精製された化合物（ＩＶ）１２．９５ｇ（０．０３３４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３８ｍｌと混合し、その後、カリウムメトキシド７．０３ｇ（０．１００３ｍｏｌ）を加えたが、その間、温度を２０℃から３０℃に保持すると、暗褐色の混合物が得られた。この系を約２５℃に約２３時間保持し、その後、反応が終了したら、酢酸３．８２ｍｌを加えることにより、ｐＨを７に調節した。７５℃以下の内部温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧除去した。水６５ｍｌおよび塩化メチレン５０ｍｌを、こうして得られた残留物に加え、引き続き、相をデカンテーションした。相をデカンテーションしたら、水性相を、さらに塩化メチレン３×２５ｍｌで抽出し、有機相を溜め、生じた溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、洗浄し、ロータバップ中で減圧蒸発させると、粗製残留物が得られ、これに、水５５ｍｌを加えると、懸濁液が得られた（生成物がこの時点で凝固しない場合には、水をデカンテーションし、さらに水５５ｍｌを加えて、生成物の凝固を妨げる残りのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを除去する）。固体を濾過し、乾燥させると、赤褐色の粗製パントプラゾール１１．６１ｇが得られた（収率９０％）。
【００７１】
粗製生成物をメタノール１５０ｍｌに溶かすことにより、こうして得られた粗製生成物を脱色すると、暗褐色の溶液が得られた。活性炭７．５ｇを加えるが、その間、２５℃〜３０℃で４５分間攪拌し続け、その後、炭素を濾去し、濾液を洗浄した。次いで、ロータバップ中、減圧下に、４０℃未満の温度で、メタノールを除去した。固体残留物１０．３３ｇが得られ、これをメチルエチルケトン１４．９ｍｌと混合し、懸濁液を、４５℃に約１０分間加熱し、その後、これを初めは室温に、次いで−２０℃に冷却した。この温度を一晩保持し、その後、固体を濾過し、−２０℃に冷却されたメチルエチルケトン６×５ｍｌで洗浄した。乾燥させると、融点１４０℃〜１４１℃の白色の固体７．７５ｇが得られた。ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離されるシリカゲル６０Ｆ_２５４での薄層クロマトグラフィーは、Ｒｆ＝０．４１でシングルスポットを示し、ＩＲスペクトルはパントプラゾールのＩＲスペクトルと同一であった。
【００７２】
濾液の母液および洗浄液を含有するケトン溶液を９．７ｍｌに濃縮し、４０℃に加熱し、この温度を約５分間維持し、次いで、初めは室温に、次いで−２０℃に冷却し、この温度を４時間維持した。この時間の終了後に、固体を濾過し、−２０℃に冷却されたメチルエチルケトン４×２ｍｌで洗浄した。乾燥すると、前記のものと同様の特性を有する白色の固体０．４２ｇが得られた。
【００７３】
先行の処理からのケトン溶液を、３．１ｍｌに濃縮し、４０℃に加熱し、この温度を約５分間維持し、次いで、初めは室温に、次いで−２０℃に冷却し、この温度を４時間維持した。この時間の終了後に、固体を濾過し、−２０℃に冷却されたメチルエチルケトン５×３ｍｌで洗浄した。乾燥すると、前記のものと同様の特性を有する白ベージュ色の固体０．４１ｇが得られた。
【００７４】
精製後の全収率は、６７％であった。
【００７５】
白色の固体が望ましい場合には、１回または複数回の洗浄を、酢酸イソプロピルを用いて、次のように実施することができる：メチルエチルケトン処理からのパントプラゾール６．６ｇを、酢酸イソプロピル５０ｍｌに懸濁させた。この系（白色懸濁液）を２５℃で約３０分間攪拌し、次いで、０℃〜５℃に冷却し、この温度で約１５分間攪拌し、次いで、固体を濾過し、酢酸イソプロピル３×１５ｍｌで洗浄した。乾燥させると、純粋な白色の固体６．２６ｇが得られた。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ＫＢｒを用いての式（ＩＶ）の化合物のＩＲスペクトルを示している。
【化２７】

Claims (14)

1. 一般式（Ｉ）の化合物
   

   

   ［上式中、
   Ｘは、ハロゲン原子であり、ｎ＝０または１である］から出発して、
   ａ）これを、上式中、ｎ＝１である場合には、メトキシル化剤と反応させるか、
   ｂ）これを、上式中、ｎ＝０である場合には、初めに酸化させてｎ＝１にし、その後、メトキシル化剤と反応させることを特徴とする、パントプラゾールを調製する方法。
2. 式（ＩＶ）の化合物を、メトキシル化剤と反応させることを特徴とする、請求項１に記載のパントプラゾールを調製する方法。
   

   
3. 式（ＩＩＩ）の化合物を、初めに酸化剤と、次いでメトキシル化剤と反応させることを特徴とする、請求項１に記載のパントプラゾールを調製する方法。
   

   
4. メトキシル化剤が、好ましくはナトリウムまたはカリウムであるアルカリ金属メトキシドであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. メトキシル化を、非プロトン性極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で行うことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
6. 過モリブデン酸アンモニウムまたは過タングステン酸アンモニウムを酸化剤として使用し、過酸化水素の存在下に酸化を行うことを特徴とする、請求項１、３、４および５のいずれか一項に記載の方法。
7. 一般式（Ｉ）の化合物。
   

   

   ［上式中、
   Ｘはハロゲン原子であり、ｎ＝０または１］
8. 式（ＩＩＩ）の化合物。
   

   
9. 式（ＩＶ）の化合物。
   

   
10. 請求項８に記載の化合物を酸化することを特徴とする、請求項９に記載の化合物を調製する方法。
11. 過モリブデン酸アンモニウムまたは過タングステン酸アンモニウムを酸化剤として使用し、過酸化水素の存在下に酸化を行うことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
12. 式（ＶＩ）の化合物
    

    

    を、式（ＶＩＩ）の化合物
    

    

    と塩基の存在下に反応させることを特徴とする、請求項８に記載の化合物を調製する方法。
13. 塩基が、テトラメチルグアニジンであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
14. ａ）Ｎ酸化２−メチル−３−メトキシ−４−クロロピリジンと無水酢酸とを４−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応させるステップと、
    ｂ）ステップａ）で生じた化合物を、アルカリ媒体中で加水分解するステップと、
    ｃ）ステップｂ）で生じた化合物と塩化チオニルとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在化に反応させるステップとを含む方法により、式（ＶＩ）の化合物を調製することを特徴とする、請求項１２または請求項１３に記載の方法。