KR20050097414A - 토르세미드의 신규한 제조 방법 - Google Patents

토르세미드의 신규한 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 토르세미드의 신규한 제조방법 및 토르세미드의 제조에 있어 유용한 중간체로서의 신규 화합물 4-니트로-3-피리딘술폰아미드 및 그 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법은 아미노피리딘 화합물과 할라이드체 방향족 화합물을 치환 반응시킴으로서 토르세미드를 얻는 것을 특징으로 하며, 기존의 공정에 비해 고순도 및 고수율의 토르세미드를 얻을 수 있는 토르세미드의 새로운 제조방법이다.

Description

토르세미드의 신규한 제조 방법 {Novel process for the synthesis of torsemide}
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 토르세미드,N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-(m-톨리아미노)-3-피리딘술폰아미드 화합물의 제조방법 및 상기 제조에 유용한 신규 구조의 중간체 화합물에 관한 것이다.
상기 구조식은 일반명 토르세미드(torsemide)로 알려진 화합물로서, N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-(m-톨리아미노)-3-피리딘술폰아미드로 명명된다(국제특허공개번호 제 WO 03/097603 A1 참조).
상기 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-(m-톨리아미노)-3-피리딘술폰아미드는 울혈성 심부전, 신장 질환 및 간장 질환과 관련된 고혈압 및 부종의 치료제로서 미국 식품 의약청(U.S. Food and Drug Administration)에 의하여 등록 상표 DEMADEX으로 승인되었으며 토르세미드는 만성 신부전과 관련된 부종의 치료용으로 특히 효과적이라고 밝혀진 고리형(loop) 이뇨제이다.
상기한 토르세미드를 제조하기 위한 종래의 제조방법으로 하기와 같은 공지기술들이 알려진 바가 있다.
예를 들어, 미국특허공보 제 4,018,929호에는 토르세미드 중간체 화합물인, (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘, 3-술폰아미드-4-(3'-메틸페닐)아미노피리딘을 거쳐 최종목적물질인 토르세미드를 제조하는 대표적인 제조 방법으로서 하기 반응식 1과 같은 제조방법이 기재되어 있다.
본 방법은 (3-술포닐클로라이드-4-클로로)피리딘으로부터 (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘을 제조하는 공지된 방법에 있어서(SCCPY→SAMPCY), 아세톤 또는 디옥산과 같은 극성 용매 중에서 또는 과량의 수산화암모늄의 존재하에 용매로서 용융된 시약 중에서 상기 반응을 수행한다. 이들 공지된 방법에 의하여, (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘(SCCPY)을 수산화암모늄 수용액에 적가한다. 과량의 수산화암모늄으로의 (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘의 적가는 (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘과 새롭게 형성된 목적하는 생성물인 (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘(SAMPCY)의 응축을 최소화하기 위한 방법이다. 이러한 가혹한(harsh) 반응 조건은 생성된 생성물을 정제하는데 상당한 노력을 필요로 할 뿐만 아니라 큰 부피의 진한 염기성 용액을 중화하고 처리하는 것과 관련된 환경 폐기물 처리 문제를 야기한다. 또한 상기 공정 중의 과도한 염기성 조건은 과량의 염기를 이용하는 과정이 고비용이 들게 한다. 따라서, 이러한 조건에서 의도한 (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘은 약 50%의 낮은 수율로 제조되고, 높은 퍼센트의 불순물을 가지고 분리되므로 추가의 정제 단계가 필요하다. (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘과 (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘 응축 없이 (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘을 제조하는 방법이 바람직하다. 대규모 제조 방법에 적합한 고수율과 고순도를 제공하는 (3-술폰아미드-4-클로로)피리딘의 제조 방법이 바람직하다.
따라서, 대규모 제조 방법에 적합한 용매를 사용하여 고수율 및 고순도를 제공하는 새로운 토르세미드 제조 방법의 개발이 요구되어 왔다.
이에 본 발명의 발명자는 고수율을 얻을 수 있는 경제적이고 신규한 토르세미드의 제조방법을 연구한 결과, 토르세미드 제조에 유용한 신규 중간체인 4-니트로-3-피리딘 술폰아미드 및 이를 제조하는 제조방법을 발견하고 이러한 신규 중간체를 이용하여 제조 가능한 방법으로서 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-아미노-3-피리딘술폰아미드와 3-할로톨루엔 화합물을 치환 반응시킴으로서, 목적 화합물인 토르세미드를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 이뇨제로 유용한 토르세미드의 신규 제조방법 및 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체로서의 신규화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 구조식(Ⅱ)의 4-아미노-3-피리딘술폰산 화합물을 니트로화 산화반응시켜 4-니트로-3-피리딘술폰산(Ⅲ)을 제조하는 제 1단계; 이를 술포닐 할로겐화 반응시켜 4-니트로-3-피리딘 술포닐 할라이드를 거쳐 술포닐 아미드화 반응을 시킴으로서 하기 구조식(Ⅳ)의 4-니트로-3-피리딘술폰아미드 화합물을 얻는 제 2 단계; 상기 4-니트로-3-피리딘술폰아미드를 이소프로필 이소시아네이트와 반응시켜 하기 구조식(Ⅴ)의 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-니트로-3-피리딘술폰아미드 화합물을 얻는 제 3단계; 상기 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-니트로-3-피리딘술폰아미드 화합물을 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-아미노-3-피리딘술폰아미드(Ⅵ)로 반응시킨 후, 3-할로톨루엔과 반응시키는 제 4단계 공정을 수행함을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ)으로 표기되는 토르세미드를 제조하기 위한 신규한 제조방법을 제공한다.
상기 공정 제 1단계에서 사용 가능한 산화제는 과산화수소, 과망간칼륨 등의 모든 산화제가 가능한데, 특히 과산화수소가 바람직하며, 이 반응에서 사용 가능한 용매로서 황산, 염산 등의 강산성 용매, 특히 황산용매가 바람직하고,
제 2단계 설폰할로겐화 반응에 사용 가능한 할로겐화제로는 오염화인 등이 바람직하고, 술폰아미드화 반응에는 수산화 암모늄 수용액상에서 tert-저급알킬메틸에테르, 특히, t-부틸 메틸 에테르(MTBE)가 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 50℃에서 수행가능하고, 실온에서 수행함이 특히 바람직하다, 반응시간은 30분 내지 12시간, 바람직하게는 3시간 반응시키는 것이 바람직하다.
제 3단계에서 사용 가능한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 강염기 또는 트리에틸아민, 암모니아 등의 약염기가 가능한데, 특히 트리에틸아민이 바람직하며, 반응용매로는 아세토니트릴, 디메틸술폭시드(DMSO), DMF(N,N-dimetylformamide 등의 비양자성용매, 특히 아세토니트릴이 바람직하다. 또한, 반응온도는 0 내지 80℃에서 수행가능하고, 실온에서 수행함이 특히 바람직하다, 반응시간은 1시간 내지 12시간, 바람직하게는 3시간 반응시키는 것이 바람직하다.
제 4단계에서 아미노피리딘화 반응에 사용가능한 금속촉매는 철, 주석, 카드뮴, 등의 가능하나, 특히 철, 주석 촉매가 바람직하고, 초산염산, 황산 등의 강산 하에서, 80 내지 200℃, 바람직하게는 100 내지 130℃에서 가열함이 바람직하다. 할로톨루엔과의 반응에 사용가능한 용매는 물, 크실렌, 톨루엔 등의 단독 용매 또는 그 혼합용매가 가능하나, 물과 톨루엔 혼합액, 바람직하게는 1:1 혼합용매가 바람직하고, 금속촉매로는 구리, 주석, 철 등의 금속, 또는 금속 산화물 등이 적합하고, 특히 구리가 바람직하다.
또한 본 발명은 토르세미드를 제조하기 위한 중간체로서 유용한 상기 구조식(Ⅳ)의 4-니트로-3-피리딘술폰아미드 화합물을 제공한다.
이하, 본 발명의 제조 공정을 하기 반응식으로 상세히 표시하면 다음과 같다.
본 발명의 제조 공정은 하기의 반응식(2)에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성가능하나, 이 예로만 한정되는 것은 아니며, 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식(2)에서와 같이, 아세토니트릴 중에서 4-니트로-3-피리딘술폰아미드(Ⅳ)를 트리에틸아민 및 이소프로필 이소시아네이트로 처리하여 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-니트로-3-피리딘술폰아미드(Ⅴ)를 얻는다. 상기 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-니트로-3-피리딘술폰아미드에 염산 또는 철 금속촉매로 처리하여 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-아미노-3-피리딘술폰아미드(Ⅵ)를 얻는다. 또한, 상기 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-아미노-3-피리딘술폰아미드에 3-클로로톨루엔을 가하여 목적하는 토르세미드를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조방법은 아미노피리딘 화합물과 할라이드체 방향족 화합물을 치환 반응시킴으로서 토르세미드를 얻는 것을 특징으로 하며, 기존의 제조 공정에 비해 고순도 및 고수율의 토르세미드를 얻을 수 있는 제조방법이다.
본 발명은 하기의 실시예들에 의해 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1. 4-니트로-3-피리딘술폰산의 제조
기계적 자석 교반기, 온도계를 구비한 250 mL의 3목 플라스크에 4-아미노-3-피리딘술폰산(2.0 g)을 진한황산(6.0 mL)으로 용해시킨 후, 10℃이하에서 20% 발연황산(34 mL)과 28% 과산화수소 수용액(20 mL) 혼합액을 방울방울 가하고 모든 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물(350 mL)에 천천히 붓고 탄산나트륨으로 중화시킨 후 염산으로 다시 pH 1.5 까지 산성화시켰다.
상기 혼합용액을 시럽잔유물이 될 때까지 농축시키고 아세톤을 가해 결정화시킨 후 결정화합물을 메탄올로 추출하여 분리했다. 추출물을 소량으로 농축시키고 아세톤을 가하여 결정화하여 여과하고 여과물을 40℃, 0.1MPa에서 진공건조 시켜 4-니트로-3-피리딘술폰산(1.6 g)을 얻었다.
m.p. 264~266 ℃
1 H NMR(DMSO-d 6 , ppm) δ 7.19(1H, d, -C- CH-CH-), 8.36(1H, d, -CH-CH-N-), 8.58(1H, s, -N-CH-C-)
실시예 2. 4-니트로-3-피리딘술폰아미드의 제조
기계적 가열 및 자석 교반기, 온도계 및 냉각응축기를 구비한 250 mL의 3구 플라스크를 4-니트로-3-피리딘술폰산(1.0 g), 오염화인(1.2 g), 염화포스포릴(49 mL)로 채우고 6시간동안 끊이면서 교반 시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 건조될 때까지 감압농축시키고, 잔여물에 실온에서 t-부틸 메틸 에테르(24 mL)를 가하여 현탁시켰다. 상기 현탁액에 28% 수산화암모늄 수용액(1.7 mL)을 30℃이하로 유지하면서 방울방울 적가하고 실온에서 3시간 교반했다. 상기 혼합물에 28% 수산화암모늄 수용액을 몇 방울 가하여 중화시키고 아세트산에틸(30 mL ×3)로 추출하고 추출액을 물(5 mL ×2)로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 여과시켰다. 여과액을 감압건조시켜 4-니트로-3-피리딘술폰아미드(0.6 g)을 얻었다.
m.p. 160~162 ℃에서 분해.
1 H NMR(DMSO-d 6 , ppm) δ 7.77(1H, d, -C-CH-CH-), 7.85(2H, b, -NH 2 ), 8.73(1H, d, -CH-CH-N-), 9.03(1H, s, -N-CH-C-)
13 C NMR(DMSO-d 6 ) δ 126.95, 137.82, 141.50, 149.47, 154.45
실시예 3. N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-니트로-3-피리딘술폰아미드의 제조
기계적 가열 및 자석 교반기, 온도계 및 냉각응축기를 구비한 100 mL의 3목 플라스크를 아세토니트릴(15 mL), 4-니트로-3-피리딘술폰아미드(4.5 g) 및 트리에틸아민(TEA)(5.3 mL)으로 채웠다. 이소프로필 이소시아네이트(1.87 mL)을 10분간 적가하고 모든 혼합물을 40± 2℃에서 교반하여 용해를 완료하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2시간 더 교반한 다음, 감압 건조시켜 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-니트로-3-피리딘술폰아미드 5g을 얻었다.
실시예 4. N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-아미노-3-피리딘술폰아미드의 제조
기계적 가열 및 자석 교반기, 온도계 및 냉각응축기를 구비한 250 mL의 3목 플라스크를 염산(100 mL), N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-니트로-3-피리딘술폰아미드(6.6 g) 및 철(Fe)(2.6 g)로 채우고 4시간동안 끓이면서 교반했다. 용매를 제거한 잔류물을 아세트산 에틸로 용해시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 하고 용매를 제거하여 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-아미노-3-피리딘술폰아미드(3 g)를 얻었다.
실시예 5. 토르세미드의 제조
기계적 가열 및 자석 교반기, 온도계 및 냉각응축기를 구비한 250 mL의 3목 플라스크에, N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-아미노-3-피리딘술폰아미드(2.6 g)를 물-톨루엔 혼합액(42 mL)으로 용해시켰다. 3-클로로 톨루엔(1.5 mL)을 천천히 적가하고 구리(Cu, 0.6 g)를 가한 후 4시간동안 환류시켰다. 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하고 활성탄을 가하고 교반 후 다시 여과하여 농축시켰다. 농축 잔여물을 진공건조 시킨 후 아세토니트릴로 재결정하여 하기 물성치를 갖는 미정제 토르세미드(3.5 g)를 얻었다.
m.p 164~166℃
본 발명의 제조방법은 이뇨작용을 갖는 유용한 이뇨제인 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-(m-톨리아미노)-3-피리딘술폰아미드(일명 토르세미드)의 제조 방법에 있어서, 아미노피리딘 화합물과 할라이드체 방향족 화합물을 치환 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법으로서, 고순도 및 고수율의 토르세미드를 얻을 수 있어 산업적으로 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기 구조식(Ⅱ)의 4-아미노-3-피리딘술폰산 화합물을 니트로화 산화반응시켜 4-니트로-3-피리딘술폰산(Ⅲ)을 제조하는 제 1단계; 이를 술포닐 할로겐화 반응시켜 4-니트로-3-피리딘술포닐할라이드를 거쳐 술포닐아미드화 반응을 시킴으로서 하기 구조식(Ⅳ)의 4-니트로-3-피리딘술폰아미드 화합물을 얻는 제 2 단계; 상기 4-니트로-3-피리딘술폰아미드를 이소프로필 이소시아네이트와 반응시켜 하기 구조식(Ⅴ)의 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-니트로-3-피리딘술폰아미드 화합물을 얻는 제 3단계; 상기 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-니트로-3-피리딘술폰아미드 화합물을 N-[(이소프로필아미노)카르보닐]-4-아미노-3-피리딘술폰아미드(Ⅵ)로 반응시킨 후, 3-할로톨루엔과 반응시키는 제 4단계 공정을 수행함을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ)으로 표기되는 토르세미드를 제조하기 위한 신규한 제조방법:
  2. 제 1항에 있어서, 제 1단계 공정에서의 산화반응의 산화제는 과산화수소를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 제 1단계의 공정에서의 산화반응은 발연 황산 하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 제 2단계의 술폰할로겐화 반응의 할로겐화제로는 오염화인을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 제 2단계의 술폰아미드화 반응의 용매는 t-부틸 메틸 에테르(MTBE)를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 제 3 단계의 염기로는 트리에틸아민을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 제 3 단계 공정에서 반응용매로는 아세토니트릴, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합용매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 제 4 단계 공정에서 아미노피리딘화 하는 반응에 철, 주석, 구리 등의 금속 촉매 및 강산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 제 4 단계 공정은 할로톨루엔과의 반응에 사용가능한 용매는 물, 톨루엔 또는 크실렌의 단독 용매 또는 그 혼합용매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  10. 토르세미드를 제조하기 위한 중간체로 유용한 하기 구조식(Ⅳ)의 4-니트로-3-피리딘술폰아미드 화합물:
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