WO2011065351A1 - シクロヘキサン誘導体の製造方法 - Google Patents

シクロヘキサン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2011065351A1
WO2011065351A1 PCT/JP2010/070870 JP2010070870W WO2011065351A1 WO 2011065351 A1 WO2011065351 A1 WO 2011065351A1 JP 2010070870 W JP2010070870 W JP 2010070870W WO 2011065351 A1 WO2011065351 A1 WO 2011065351A1
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alkyl
compound
haloalkyl
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亮介 國谷
健二 高谷
良明 今村
愛子 長谷川
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塩野義製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a cyclohexane derivative. Specifically, the present invention relates to a method for producing a compound having an NPY Y5 receptor antagonistic action.
  • Patent Documents 1 to 3 the formula (I): Wherein R 1 is independently halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 alkylcarbonyl, and n is an integer of 0-2 Yes, X is S or O, R 3 is selected from C1-C6 alkyl; C3-C8 cycloalkyl; or halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl and C1-C6 haloalkoxy It is phenyl optionally substituted by one or more.) Is described as a compound having an NPY Y5 receptor antagonistic action.
  • Patent Documents 1 and 2 include a general formula: As a general production method when Y is SO 2 , the following scheme is described.
  • the amine (the above compound 1) is reacted with the sulfonylating agent (the above compound 2) in the step A to produce the above compound 3, or the above compound 3 is produced in the step B and the step C.
  • the substituent Z is added by the steps D, E, F or the steps D, G, H, J, which is different from the method for producing the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • Patent Documents 1 and 2 do not describe specific production examples corresponding to the above general production method.
  • Patent Documents 1 and 2 further describe the following scheme as a general production method.
  • the amine is reacted with the sulfonylating agent in the step W first, and then the substituent Z is added in the steps X and Y.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention It is different from the manufacturing method.
  • Example 3 is described as a specific manufacturing example corresponding to the above general manufacturing method.
  • Patent Documents 1 and 2 describe the following scheme as a general production method.
  • the above general production method is different from the production method of the compound represented by the formula (I) of the present invention in that after adding the substituent Z in Step M, the amine is reacted with a sulfonylating agent in Step Q. .
  • Example 2 is described as a specific manufacturing example corresponding to the above general manufacturing method.
  • the target product is obtained in a yield of 29% in the third step transcribed below.
  • the yield of the first step is 20%, and the yield of the second step is 87%.
  • Patent Document 3 as a general formula, a formula: The following scheme is described as a general production method.
  • the above general production method is carried out by adding benzoxazole in the step of obtaining compound VI from compound V and then reacting the amine with a sulfonating agent in the step of obtaining target compound I from compound VII.
  • This is different from the method for producing the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • Example 1 is described as a specific production example corresponding to the step of obtaining the target compound I from compound VII in the above general production method.
  • the target product is obtained in a yield of 66% in this step.
  • An object of the present invention is to provide a novel and useful method for producing a cyclohexane derivative represented by the formula (I).
  • the production method described in Example 2 of Patent Document 1 or 2 is a method for producing a sulfonamide from an alcohol derivative via an amine derivative.
  • the production method has a larger number of steps and a very poor yield than the production method of the present invention.
  • the compound 19 is subjected to a step O in which the compound 19 is azidated to obtain a compound 20. Since sodium azide which is a reagent necessary for the azidation and the resulting compound 20 are explosive, it is not preferable as an industrial pharmaceutical production method considering the human body and the environment.
  • the production method described in Patent Document 3 does not use an alcohol derivative (a compound represented by the formula (II) in the present specification).
  • both amine addition reactions (compounds IV and VII of Patent Document 3) are used in both the reaction of adding benzoxazole and the reaction of the sulfonylating agent. Therefore, it is necessary to protect the other amino group during the addition of benzoxazole, which is the first reaction, so that the two amino groups of the cyclohexane derivative (compound II of Patent Document 3) do not react simultaneously. is there. As a result, the number of steps of the entire manufacturing method becomes longer, and the final yield becomes worse.
  • the present inventors have prepared a method for producing a cyclohexane derivative represented by the formula (I), that is, production of a compound represented by the formula (I) via a compound represented by the formula (IV) as an intermediate.
  • the method was found and the present invention was completed.
  • the production method has a short number of steps, does not use explosive reagents, and has a good yield. Therefore, the cost of goods sold (COGS) is good, and it is industrial. Very suitable for use.
  • the compound represented by the formula (IV) is useful as an intermediate. By passing through this intermediate, the compound represented by formula (I) can be produced efficiently, and the use of explosive reagents can be avoided.
  • R 1 is independently halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 alkylcarbonyl, and n is an integer of 0-2 Yes, X is S or O, R 2 is selected from C1-C6 alkyl; C1-C6 haloalkyl; or halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy and nitro And a compound represented by the formula (V): Wherein R 3 is substituted with one or more selected from C1-C6 alkyl; C3-C8 cycloalkyl; or halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalky
  • Polar solvent is methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, tert-butanol, n-butanol, s-butanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1, (1) one or more selected from 3-dimethyl-2-imidazolidinone, ethyl acetate, propyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, The manufacturing method as described.
  • the polar solvent is N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, ethyl acetate, propyl acetate, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran,
  • Formula (I) which may be reacted with a compound represented by: Formula (I): (Wherein R 1 , R 3 , n and X have the same meanings as symbols in the compound represented by formula (II) or (V)), a salt thereof or a solvate thereof Manufacturing method.
  • the cyclohexane derivative represented by the formula (I) can be efficiently produced.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
  • C1-C6 alkyl means a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples include alkyl having 1 to 4 carbon atoms and alkyl having 1 to 3 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl and the like can be mentioned.
  • C1-C6 alkoxy means a group in which the above “C1-C6 alkyl” is bonded to an oxygen atom. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, pentoxy, neopentoxy, hexoxy, isohexoxy and the like.
  • C1-C6 haloalkyl and “C1-C6 haloalkoxy” mean a group in which the “halogen” is bonded to the “C1-C6 alkyl” and “C1-C6 alkoxy”.
  • the number of halogens is not particularly limited, but is preferably 1 to 5.
  • C1-C6 alkylcarbonyl means a group in which the above “C1-C6 alkyl” is bonded to carbonyl.
  • C3-C8 cycloalkyl means a cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms. And cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms, cyclic alkyl having 5 or 6 carbon atoms, and the like. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like can be mentioned.
  • phenyl optionally substituted with one or more selected from C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl and C1-C6 haloalkoxy means phenyl optionally substituted at any position.
  • phenyl which may be substituted with 1 to 3, more preferably 1 to 2 with the substituent is mentioned.
  • the substituents may be the same or different.
  • the “leaving group” is not particularly limited as long as it is a substituent that is eliminated upon sulfonylation of an alcohol.
  • halogen formula: —O—SO 2 —R 2 wherein R 2 is C1-C6 alkyl; C1-C6 haloalkyl; or halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1 -C6 haloalkoxy and phenyl optionally substituted with one or more selected from nitro.
  • it is halogen. More preferred is chloro.
  • salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid
  • salts of organic acids such as acetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid, etc.
  • Solids include hydrates of compounds or their salts, alcohol solvates, and the like. Examples thereof include monohydrate, dihydrate, monoalcohol, dialcohol, and the like of the compound or a salt thereof.
  • R 4 is, for example, C1-C6 alkyl; C1-C6 haloalkyl; or one or more selected from halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy and nitro. Examples thereof may include phenyl.
  • reacting a compound with a compound includes reacting a salt thereof or a solvate thereof.
  • the production method of the present invention can be carried out as follows, for example.
  • First step Wherein R 1 is independently halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 alkylcarbonyl, and n is an integer of 0-2 Yes, X is S or O, Hal is halogen, and R 4 is an ester residue.
  • compound (A) is reacted with compound (F) in a base and a solvent to obtain compound (B).
  • the base is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently.
  • An inorganic base such as an organic base or an inorganic carbonate can be used.
  • an organic base can be used.
  • triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, diisopropylethylamine, N-methylimidazole, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
  • triethylamine is particularly preferred.
  • the base may be reacted using 1 to 5 molar equivalents relative to compound (F). A solvent will not be restrict
  • the solvent can be used as a two-layer solvent with water or a water-containing solvent as necessary.
  • a polar solvent is used.
  • Polar solvents include methanol, ethanol, isopropanol, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, acetic acid
  • ethyl, propyl acetate, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile and the like can be used.
  • 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, ethyl acetate, propyl acetate, cyclopentyl methyl ether , Tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile and the like can be used.
  • Particularly preferred is N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it can be generally performed at about 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 70 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 hour to 20 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the resulting compound (B) includes a salt thereof or a solvate thereof.
  • R 1 is independently halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 alkylcarbonyl, and n is an integer of 0-2
  • X is S or O, and R 4 is an ester residue.
  • R 1 is fluorine or chlorine.
  • n is 0 or 1.
  • R 4 is ethyl.
  • R 1 is independently halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 alkylcarbonyl, and n is an integer of 0-2 Yes, X is S or O, and R 4 is an ester residue.
  • compound (B) is reduced to obtain a compound represented by formula (II).
  • the reducing agent is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently. Examples include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, and borane. Preferred is lithium borohydride or sodium borohydride. More preferred is sodium borohydride.
  • the reducing agent may be reacted at 1 molar equivalent to 5 molar equivalents relative to compound (B).
  • a catalyst may be added as necessary. By adding the catalyst, the reactivity of the reducing agent can be increased, and as a result, the equivalent amount of the reagent can be reduced. That is, when the catalyst is added, the reducing agent may be reacted with 1 to 3 molar equivalents relative to compound (B). By reducing the amount of reagents used, the COGS will eventually improve, making it very suitable for industrial use.
  • the catalyst calcium chloride is preferred. A solvent will not be restrict
  • the solvent can be used as a two-layer solvent with water or a water-containing solvent as necessary.
  • a polar solvent is used.
  • polar solvents examples include methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, tert-butanol, n-butanol, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1
  • 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, cyclopentylmethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide and the like can be used.
  • Particularly preferred is a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol.
  • reaction temperature is not particularly limited, it can be generally performed at about 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction can be performed at room temperature to about 50 ° C. as described in Example 4-2 below. It is not necessary to boil the reaction solution, and when performing large-scale synthesis, heat control is easy and safe, so it is very suitable for industrial use.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 hour to 20 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • a reducing agent it is preferable that a reducing agent is dissolved in a solvent and dripped.
  • the reducing agent can be reacted with the compound (B), and the heat of reaction and the gas generation rate can be controlled safely. If the reaction is not performed simultaneously with the dropping, it is difficult to control the generated heat and gas, and there is a danger in mass production for industrial use.
  • the resulting compound represented by the formula (II) includes a salt thereof or a solvate thereof.
  • R 1 is fluorine or chlorine.
  • n is 0 or 1.
  • the resulting compound represented by the formula (II) can be precipitated from hydrous acetone to obtain a solid.
  • R 1 is independently halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 alkylcarbonyl, and n is an integer of 0-2 Yes, X is S or O, R 2 is selected from C1-C6 alkyl; C1-C6 haloalkyl; or halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy and nitro And Y is a leaving group.
  • the compound represented by the formula (II) is reacted with the compound represented by the formula (III) in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula (IV).
  • the base is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently.
  • An inorganic base such as an organic base or an inorganic carbonate can be used.
  • an organic base can be used.
  • triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, diisopropylethylamine, N-methylimidazole, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
  • triethylamine dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene, diisopropylethylamine, N-methylimidazole or N-methylmorpholine. Particularly preferred is triethylamine.
  • the base may be reacted using 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II). In particular, it is preferable to use 1.5 molar equivalents or more with respect to compound (II), and it is preferable to use 2 molar equivalents or more.
  • the compound represented by the formula (III) may be reacted using 1 to 5 molar equivalents relative to the compound (II).
  • the solvent can be used as a two-layer solvent with water or a water-containing solvent as necessary.
  • a polar solvent, toluene, and a dichloromethane are mentioned.
  • Polar solvents include 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, ethyl acetate, propyl acetate, cyclopentyl
  • methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, methyl isobutyl ketone and the like can be used.
  • Particularly preferred is one or more selected from tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetamide and methyl isobutyl ketone.
  • N N-dimethylacetamide and / or methyl isobutyl ketone
  • water can be used when extracting the compound represented by the formula (IV). Since the fourth step is a high-temperature reaction, for example, when a low-boiling solvent such as ethyl acetate is used for extraction, it is necessary to replace the low-boiling solvent with a high-boiling solvent.
  • a low-boiling solvent such as ethyl acetate
  • reaction temperature is not particularly limited, it can be generally performed at about 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 hour to 20 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the compound represented by the formula (IV) can be isolated and purified and used in the next fourth step.
  • the following 4th process can also be performed using the compound collected by filtration, without isolating and purifying the compound shown by Formula (IV).
  • the following 4th process can also be performed by using as a concentrate (For example, a concentrate, a slurry, a foamy compound, etc.), without filtering the compound shown by Formula (IV).
  • the compound represented by the formula (IV) obtained by the above step includes a salt thereof or a solvate thereof.
  • the compound represented by the formula (IV) is an important intermediate in the process for producing the compound represented by the formula (I) of the present invention. By passing through this intermediate, the compound represented by formula (I) can be produced efficiently, and the use of explosive reagents can be avoided.
  • R 1 is independently halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 alkylcarbonyl, and n is an integer of 0-2 Yes, X is S or O, R 2 is selected from C1-C6 alkyl; C1-C6 haloalkyl; or halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy and nitro Or a solvate thereof, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 is phenyl optionally substituted with one or more selected from halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy and nitro
  • phenyl is the substituent.
  • Arbitrary positions may be substituted.
  • the number of phenyl substituents is preferably 1 to 3, and the particularly preferred number of substituents is 1 or 2.
  • the substituents may be the same or different.
  • R 1 is fluorine or chlorine.
  • n is 0 or 1.
  • R 2 is C1-C6 alkyl; C1-C6 haloalkyl; or phenyl optionally substituted with C1-C6 alkyl. More preferred are methyl, trifluoromethyl, phenyl and p-methylphenyl.
  • R 1 is independently halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 alkylcarbonyl, and n is an integer of 0-2 Yes, X is S or O, R 2 is selected from C1-C6 alkyl; C1-C6 haloalkyl; or halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy and nitro R 3 is C1-C6 alkyl; C3-C8 cycloalkyl; or halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl and C1-C6 halo It is phenyl optionally substituted by one or more selected from alkoxy.) In this step, the compound
  • the base is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently.
  • alkali metal alkoxide or inorganic carbonate is used.
  • the alkali metal alkoxide include potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium pentoxide, sodium phenoxide and the like. More preferred is potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide or sodium pentoxide. Particularly preferred is potassium tert-butoxide.
  • Inorganic carbonates include sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, magnesium carbonate, beryllium carbonate, and the like. Sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate or cesium carbonate is preferable.
  • a particularly preferred base in the above step is potassium tert-butoxide or cesium carbonate.
  • the base may be reacted using 1 to 10 molar equivalents relative to compound (IV). Preferably 1 molar equivalent to 8 molar equivalents, more preferably 1 molar equivalent to 5 molar equivalents can be used.
  • a solvent will not be restrict
  • acetic acid One or more selected from ethyl acetate, propyl acetate, toluene, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and the like can be used.
  • the solvent can be used as a two-layer solvent with water or a water-containing solvent as necessary.
  • a polar solvent is used.
  • polar solvents methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, s-butanol, tert-butanol, n-butanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3- One or more selected from dimethyl-2-imidazolidinone, acetic acid, ethyl acetate, propyl acetate, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, and the like.
  • 2-imidazolidinone, ethyl acetate, propyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone can be used.
  • it is one or more selected from isopropanol, s-butanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and methyl isobutyl ketone. Particularly preferred is one or more selected from isopropanol, s-butanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and methyl isobutyl ketone.
  • s-butanol is used as the solvent, the amount of impurities produced can be suppressed, and the impurity removal rate during precipitation for obtaining the target product can be improved.
  • toluene or cyclopentyl methyl ether When toluene or cyclopentyl methyl ether is used as the solvent, it can be used as a toluene-sodium hydroxide aqueous solution, a cyclopentyl methyl ether-sodium hydroxide aqueous solution, or the like.
  • a phase transfer catalyst for example, tetrabutylammonium salt, trioctylmethylammonium salt, benzyldimethyloctadecylammonium salt, etc.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it can be generally performed at about 0 to 150 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 hour to 20 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the mixture is concentrated and / or cooled, and the precipitated solid can be collected by filtration to obtain a compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • concentration and column operation can be avoided by setting the solvent composition appropriately, which is very suitable for industrial use.
  • R 1 is independently halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 alkylcarbonyl, and n is an integer of 0-2 Yes, X is S or O, R 3 is selected from C1-C6 alkyl; C3-C8 cycloalkyl; or halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl and C1-C6 haloalkoxy Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • R 3 is phenyl substituted with one or more selected from halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl and C1-C6 haloalkoxy
  • phenyl is at any position on the substituent. May be substituted.
  • the number of phenyl substituents is preferably 1 to 3, and the particularly preferred number of substituents is 1 or 2.
  • the substituents may be the same or different.
  • R 1 is fluorine or chlorine.
  • R 3 is methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, methoxyphenyl, fluorophenyl.
  • n is 0 or 1.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) include hydrochloride of the compound represented by the formula (I), sulfate of the compound represented by the formula (I), and the like.
  • the solvate of the compound represented by the formula (I) include a hydrate and an alcohol solvate of the compound represented by the formula (I).
  • it is a hydrate containing 2 molecules or less of water.
  • the compound represented by the formula (I), a salt thereof or a solvate thereof according to the present invention exhibits an NPY Y5 receptor antagonistic action and is a disease involving a pharmaceutical, particularly NPY Y5, such as an eating disorder, obesity, It is very useful as a medicament for the treatment or prevention of anorexia nervosa, sexual disorders, reproductive disorders, depression, epileptic seizures, hypertension, cerebral hyperemia, congestive heart failure or sleep disorders. Furthermore, it is very useful as a medicament for the treatment or prevention of diseases in which obesity is a risk factor, such as diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and acute coronary syndrome.
  • Example 1 To N, N-dimethylformamide (26 mL) was added trans-4-amino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester (5.19 g, 25 mmol) and triethylamine (12.5 mL, 90 mmol). Under cooling and stirring below 5 ° C, a solution of compound 1A (6.67 g, 32.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was added dropwise to this suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and further at 60 ° C for 3 hours. did.
  • Example 2 To N, N-dimethylformamide (10 mL) was added trans-4-amino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester (2.08 g, 10 mmol) and triethylamine (5.0 mL, 36 mmol). Under cooling and stirring below 5 ° C., a solution of compound 3A (2.23 g, 13 mmol) (see EP572893) in N, N-dimethylformamide (4 mL) was added dropwise to this suspension and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 3 Compound 1B (2.03 g, 6.0 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran-methanol (8.1 mL-4.1 mL) and heated and stirred at 60 ° C., to which LiBH 4 (2.0 M-tetrahydrofuran solution, 6 mL, 12 mmol) was added. Was added dropwise over 2 hours. After stirring at 60 ° C. for 2 hours, methanol (2.1 mL) and LiBH 4 (2.0 M-tetrahydrofuran solution, 3 mL, 6 mmol) were added dropwise, and the mixture was further stirred at 60 ° C. for 1 hour 30 minutes.
  • LiBH 4 2.0 M-tetrahydrofuran solution, 6 mL, 12 mmol
  • reaction mixture was cooled to 5 ° C, 2N-hydrochloric acid (18 mL), 2N-aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and 5% -aqueous sodium bicarbonate solution (12 mL) were sequentially added to ethyl acetate (24 mL). Extracted. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (24 mL), and the organic layers were combined, washed with saturated brine (12 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 4-1 Compound 3B (1.23 g, 4.0 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran-methanol (6.0 mL-5.0 mL) and heated and stirred at 70 ° C., and this was added to LiBH 4 (2.0 M-tetrahydrofuran solution, 4.0 mL, 8.0 mmol). Was added dropwise over 2 hours, followed by stirring at 70 ° C. for 1 hour. Methanol (1.2 mL) and tetrahydrofuran (1.2 mL) were further added, and LiBH 4 (2.0 M-tetrahydrofuran solution, 4.0 mL, 8.0 mmol) was added dropwise over 2 hours, followed by stirring at 70 ° C. for 1 hour.
  • LiBH 4 2.0 M-tetrahydrofuran solution, 4.0 mL, 8.0 mmol
  • reaction mixture was cooled to 5 ° C, 2N-hydrochloric acid (32 mL), 2N-aqueous sodium hydroxide solution (24 mL), and 5% -aqueous sodium bicarbonate solution (12 mL) were added successively, and ethyl acetate (15 mL) was added. Extracted. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 mL), and the organic layers were combined, washed with saturated brine (7.5 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Compound 3C can also be synthesized using the following method.
  • Example 4-2 Compound 3B (10.00 g, 32.64 mmol) was dissolved in methanol (30 mL). To this solution, 4.96 g of calcium chloride (95%) was added, and the temperature was raised to 50 ⁇ 5 ° C. In a separate container, NaBH 4 (98.5%) (2.13 g, 1.7 eq) was weighed and added to N, N-dimethylacetamide (17 mL). This NaBH 4 solution (25 ⁇ 5 ° C.) was added dropwise to the solution containing Compound 3B over 4 hours. The reaction was performed at 50 ⁇ 5 ° C., and after the reaction, the mixture was cooled to 25 ⁇ 5 ° C.
  • Example 5 Compound 1C (888 mg, 3.0 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (6 mL), triethylamine (0.50 mL, 3.6 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.26 mL, 3.3 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water (25 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 2). The organic layer was washed with cold water (20 mL x 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 1.146 g of foamy compound 1D.
  • Example 6-1 Compound 3C (794 mg, 3.0 mmol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (6 mL), and triethylamine (1.00 mL, 7.2 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.47 mL, 6.0 mmol) were sequentially added under ice cooling. Then, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water (25 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with cold water (20 mL ⁇ 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 1.215 g of a crude product 3D.
  • Compound 3D and compound 3E-4 can also be synthesized using the following method.
  • Example 6-2 N N-dimethylacetamide (30 mL) was added to compound 3C (10.0 g, 37.8 mmol), and the temperature was raised to 35 ⁇ 5 ° C., followed by methyl isobutyl ketone (30 mL) and triethylamine (1.7 eq, 6.5 g). added. After cooling to 0 ⁇ 5 ° C., methanesulfonyl chloride (1.2 eq., 5.2 g) was added dropwise over 60 minutes. After reacting for 1 hour at the same temperature, water (20 mL) was added dropwise over about 30 minutes to perform extraction operation.
  • the cyclohexane derivative represented by the formula (I) can be efficiently produced.

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Abstract

式（ＩＶ）：（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル等であり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル等である。）で示される化合物を式（Ｖ）：（式中、Ｒ３はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル等である。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（Ｉ）：（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは、式（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。

Description

シクロヘキサン誘導体の製造方法
　本発明は、シクロヘキサン誘導体の製造方法に関する。詳しくは、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法に関する。
　特許文献１～３には、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ３はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）
で示される化合物が、ＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物として記載されている。
　特許文献１および２には、一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で示される化合物が記載されており、ＹがＳＯ２の場合の一般的製造方法として、以下のスキームが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　上記一般的製造方法は、先に工程Ａによりアミン（上記化合物１）にスルホニル化剤（上記化合物２）を反応させ上記化合物３を製造し、または工程Ｂおよび工程Ｃにより上記化合物３を製造し、その後に工程Ｄ、Ｅ、Ｆまたは工程Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｊにより置換基Ｚを付加するものであり、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法とは異なる。なお、特許文献１および２には、上記一般的製造方法に相当する具体的な製造例は記載されていない。
　特許文献１および２には、一般的製造方法として、さらに以下のスキームが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　上記一般的製造方法は、先に工程Ｗによりアミンにスルホニル化剤を反応させ、その後に工程Ｘ、Ｙにより置換基Ｚを付加するものであり、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法とは異なる。なお、特許文献１および２には、上記一般的製造方法に相当する具体的な製造例として実施例３が記載されている。
　その他、特許文献１および２には、一般的製造方法として、以下のスキームが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　上記一般的製造方法は、工程Ｍにより置換基Ｚを付加した後で、工程Ｑによりアミンにスルホニル化剤を反応させるものであり、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法と異なる。なお、特許文献１および２には、上記一般的製造方法に相当する具体的な製造例として実施例２が記載されている。目的物は以下に転記した第３工程において収率２９％で得られている。なお、第１工程の収率は２０％、第２工程の収率は８７％である。

第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
第３工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　特許文献３には、一般式として、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で示される化合物が記載されており、一般的製造方法として、以下のスキームが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　上記一般的製造方法は、化合物Ｖから化合物ＶＩを得る工程によりベンゾオキサゾールを付加した後で、化合物ＶＩＩから目的物である化合物Ｉを得る工程によりアミンとスルホン化剤を反応させて行うものであり、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法と異なる。なお、特許文献３には、上記一般的製造方法の化合物ＶＩＩから目的物である化合物Ｉを得る工程に相当する具体的な製造例として実施例１が記載されている。目的物は該工程において収率６６％で得られている。
　特許文献１～３のいずれにも本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、すなわち、式（ＩＶ）で示される化合物を中間体として経由する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は記載も示唆もされていない。
国際公開第２００７／１２５９５２号パンフレット 国際公開第２００９／０５４４３４号パンフレット 国際公開第２００８／１３４２２８号パンフレット
Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 6001-6007 SYNTHESIS, 2006, No.16, pp2760-2766 日本プロセス化学　2009　サマーシンポジウム公演要旨集　p.94-95
　本発明の目的は、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体の新規で有用な製造方法を提供することである。
　特許文献１または２の実施例２に記載の製造方法は、アルコール誘導体からアミン誘導体を経由してスルホンアミド体を製造する方法である。しかし、該製造方法は本発明の製造方法と比較して工程数が多く、収率も非常に悪い。さらに、該製造方法を用いると、化合物１９をアジド化して化合物２０に誘導する工程Ｏを経由する。該アジド化に必要な試薬であるアジ化ナトリウムや結果として得られる化合物２０は爆発性があるため、人体や環境に配慮すると工業的な医薬品の製造方法として好ましくない。
　特許文献３記載の製造方法は、本発明の製造方法と異なり、アルコール誘導体（本明細書における式（ＩＩ）で示される化合物）を用いるものではない。また、ベンゾオキサゾールを付加する反応にも、スルホニル化剤を反応させる際にも、共にアミン誘導体（特許文献３の化合物ＩＶおよびＶＩＩ）を用いる方法である。そのため、シクロヘキサン誘導体（特許文献３の化合物ＩＩ）の二つのアミノ基が同時に反応することが無いよう、最初の反応であるベンゾオキサゾールの付加の際には、もう一方のアミノ基を保護する必要がある。結果として、製造方法全体の工程数が長くなり、最終的な収率が悪くなる。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体の製造方法、すなわち、式（ＩＶ）で示される化合物を中間体として経由する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を見出し、本発明を完成した。該製造方法は、上記公知の製造方法とは異なり、工程数が短く、爆発性の試薬を使用することなく、収率がよいため、売上原価（ＣＯＧＳ：cost of goods sold）もよく、工業的利用に非常に適している。また、式（ＩＶ）で示される化合物は、中間体として有用である。本中間体を経由することにより、式（Ｉ）で示される化合物を効率的に製造することができ、爆発性の試薬の使用も回避できる。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物を
式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ３はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは、式（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（２）式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と塩基存在下で反応させることを特徴とする、（１）記載の製造方法。
（３）塩基が、アルカリ金属アルコキシドまたは無機炭酸塩である、（２）記載の製造方法。
（４）塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムである、（３）記載の製造方法。
（５）極性溶媒中で行う、（２）記載の製造方法。
（６）極性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、ｓ－ブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である、（５）記載の製造方法。
（７）Ｒ２がメチルである、（１）～（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｒ２－ＳＯ２－Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を包含する、（１）～（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩基存在下で反応させることを特徴とする、（８）記載の製造方法。
（１０）塩基が、有機塩基である、（９）記載の製造方法。
（１１）塩基が、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾールまたはＮ－メチルモルホリンである、（１０）記載の製造方法。
（１２）化合物（ＩＩ）に対して塩基を２～５モル当量用いる、（９）～（１１）のいずれかに記載の製造方法。
（１３）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と極性溶媒、トルエンおよびジクロロメタンから選ばれる１以上の溶媒中で反応させる、（８）記載の製造方法。
（１４）極性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である、（１３）記載の製造方法。
（１５）式（ＩＶ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を反応液中から単離精製しないことを特徴とする、（８）～（１４）のいずれかに記載の製造方法。
（１６）化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）を２～５モル当量用いる、（８）～（１５）のいずれかに記載の製造方法。
（１７）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｒ２－ＳＯ２－Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物を得、得られた化合物を
式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ３はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（Ｖ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（１８）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（１９）Ｒ１がフッ素または塩素であり、ｎが０または１である、（１８）記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（２０）式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（２１）Ｒ１がフッ素または塩素であり、ｎが０または１である、（２０）記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（２２）Ｒ２がメチルである、（２０）記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（２３）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｒ２－ＳＯ２－Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（２４）化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）を２～５モル当量用いる、（２３）記載の製造方法。
（２５）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩基存在下で反応させ、化合物（ＩＩ）に対して塩基を２～５モル当量用いる、（２３）または（２４）記載の製造方法。
（２６）式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ４はエステル残基である。）で示される化合物に塩化カルシウムおよびＮａＢＨ４を加えることを特徴とする、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ１は式（Ｂ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
　本発明を用いることにより、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体を効率よく製造することができる。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
　「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。炭素数１～４のアルキル、炭素数１～３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
　「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」とは、上記「Ｃ１－Ｃ６アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」および「Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ」とは、上記「ハロゲン」が上記「Ｃ１－Ｃ６アルキル」および「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」に結合した基を意味する。ハロゲンの数は、特に限定するものではないが、好ましくは１～５個である。
　「Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル」とは、上記「Ｃ１－Ｃ６アルキル」がカルボニルに結合した基を意味する。
　「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」とは、炭素数３～８の環状のアルキルを意味する。炭素数３～６の環状のアルキル、炭素数５または６の環状のアルキル等を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　「ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニル」または「ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニル」とは、当該置換基で任意の位置が置換されていてもよいフェニルを意味する。好ましくは当該置換基で１～３個、さらに好ましくは１～２個置換されていてもよいフェニルが挙げられる。複数の置換基がフェニルに置換する場合、当該置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
　「脱離基」としては、アルコールのスルホニル化に際して脱離する置換基であれば、特に限定されない。例えば、ハロゲン、式：－Ｏ－ＳＯ２－Ｒ２（式中、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される基等が挙げられる。好ましくはハロゲンである。さらに好ましくはクロルである。
　「塩」としては、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；酢酸、ギ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩等が挙げられる。
　「溶媒和物」としては、化合物またはその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、化合物またはその塩の１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等が挙げられる。
　「エステル残基」は、－Ｃ（＝Ｏ）＝ＯＲ４がＮａＢＨ４で還元されてアルコールに変換されるのであれば、いかなる置換基でも用いることができる。Ｒ４としては、例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルなどが例示される。
　なお、本明細書中、化合物と化合物を反応させることには、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを含む。
　本発明の製造方法は、例えば、以下のように実施することができる。
第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ４はエステル残基である。）

　化合物（Ａ）を化合物（Ｆ）と塩基および溶媒中で反応させ、化合物（Ｂ）を得る工程である。
　塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。有機塩基または無機炭酸塩等の無機塩基を用いることができる。好ましくは、有機塩基を用いることができる。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。特に好ましくは、トリエチルアミンである。
　塩基は、化合物（Ｆ）に対して１モル当量～５モル当量用いて反応させればよい。
　溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくは、極性溶媒が挙げられる。
　極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，2－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくは、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等から選ばれる１以上を用いることができる。特に好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、特に制限されないが通常、約０～１００℃、好ましくは、室温～７０℃で行うことができる。
　反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間～２０時間、好ましくは、１～１０時間である。
　得られる化合物（Ｂ）には、その塩またはそれらの溶媒和物も含まれる。具体的には、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ４はエステル残基である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
　好ましくは、Ｒ１がフッ素または塩素である。
　好ましくは、ｎが０または１である。
　好ましくは、Ｒ４がエチルである。
第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ４はエステル残基である。）

　化合物（Ｂ）を還元し、式（ＩＩ）で示される化合物を得る工程である。
　還元剤としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン等が挙げられる。好ましくは、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムである。さらに好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
　還元剤は、化合物（Ｂ）に対して１モル当量～５モル当量反応させればよい。
　必要に応じて、触媒を添加してもよい。触媒を添加することによって、還元剤の反応性を高めることができ、結果的に試薬の当数量を削減することができる。つまり、触媒を添加する場合、還元剤は、化合物（Ｂ）に対して１モル当量～３モル当量反応させればよい。使用する試薬の量を削減することによって最終的にＣＯＧＳがよくなるため、工業的利用に非常に適している。触媒としては、塩化カルシウムが好ましい。
　溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくは、極性溶媒が挙げられる。
　極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。特に好ましくは、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合溶媒である。
　反応温度は、特に制限されないが通常、約０～１００℃、好ましくは、室温～８０℃で行うことができる。触媒として塩化カルシウムを用いた場合、下記実施例４－２に記載の通り、室温～約５０℃で反応させることができる。反応液を沸騰させる必要が無く、大量合成を行う際には、熱コントロールが容易で安全であるため、工業的利用に非常に適している。
　反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間～２０時間、好ましくは、１～１０時間である。
　また、還元剤を加える際に、還元剤を溶媒に溶解させ、滴下することが好ましい。滴下と同時に化合物（Ｂ）に還元剤を反応させることができ、安全に反応熱およびガス発生速度をコントロールすることができる。滴下と同時に反応させなければ、発生する熱とガスの制御が難しく、工業上的利用のための大量製造時には危険を伴う。
　得られる式（ＩＩ）で示される化合物には、その塩またはそれらの溶媒和物も含まれる。具体的には、
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
　好ましくは、Ｒ１がフッ素または塩素である。
　好ましくは、ｎが０または１である。
　得られる式（ＩＩ）で示される化合物を含水アセトン中から析出させ、固形物として得ることもできる。第２工程において触媒として塩化カルシウムを用いた場合、式（ＩＩ）で示される化合物の析出時に難溶性物質が同時に析出する。該難溶性物質の析出はプロピオン酸を加えることにより抑制することができる。
　第２工程および式（ＩＩ）で示される化合物の析出は、ワンポットで実施可能であり、抽出、濃縮、カラム操作等がないため、工業的利用に非常に適している。
第３工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）

　式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩基存在下で反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程である。
　塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。有機塩基または無機炭酸塩等の無機塩基を用いることができる。好ましくは、有機塩基を用いることができる。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。さらに好ましくは、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾールまたはＮ－メチルモルホリンである。特に好ましくは、トリエチルアミンである。
　塩基は、化合物（ＩＩ）に対して１モル当量～５モル当量用いて反応させればよい。特に、化合物（ＩＩ）に対して１．５モル当量以上用いる場合が好ましく、さらには、２モル当量以上用いる場合が好ましい。
　式（ＩＩＩ）で示される化合物は、化合物（ＩＩ）に対して１モル当量～５モル当量用いて反応させればよい。特に、化合物（ＩＩ）に対して１．５モル当量以上用いる場合が好ましく、さらには、２モル当量以上用いる場合が好ましい。
　溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくは、極性溶媒、トルエンおよびジクロロメタンから選ばれる１以上が挙げられる。
　極性溶媒としては、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、メチルイソブチルケトン等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である。特に好ましくは、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドおよびはメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である。
　溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドおよび／またはメチルイソブチルケトンを用いる場合、式（ＩＶ）で示される化合物を抽出する際に、水を用いて行うことができる。第４工程が高温反応であるため、例えば、酢酸エチル等の低沸点溶媒を抽出に用いると、低沸点溶媒から高沸点溶媒への置換が必要となる。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドおよび／またはメチルイソブチルケトンを用いる場合、このような溶媒置換、温度調整が不要となり、工業的利用に非常に適している。
　反応温度は、特に制限されないが通常、約０～１００℃、好ましくは、室温～６０度で行うことができる。
　反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間～２０時間、好ましくは、１～１０時間である。
　反応終了後、式（ＩＶ）で示される化合物を単離精製して、次の第４工程に用いることができる。また、式（ＩＶ）で示される化合物を単離精製せずに、濾取した化合物を用いて、次の第４工程を行うこともできる。式（ＩＶ）で示される化合物を濾取せずに、濃縮物（例えば、濃縮液、スラリー、泡状化合物等）として用いて、次の第４工程を行うこともできる。
　上記工程により得られる式（ＩＶ）で示される化合物には、その塩またはそれらの溶媒和物も含まれる。式（ＩＶ）で示される化合物は、本発明の式（I）で示される化合物の製造方法において、重要な中間体である。本中間体を経由することにより、式（I）で示される化合物を効率的に製造することができ、爆発性の試薬の使用も回避できる。
　具体的には、
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
　Ｒ２がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである場合、フェニルは当該置換基で任意の位置が置換されていてもよい。フェニルの置換基の数は１～３個が好ましく、特に好ましい置換基の数は１または２である。複数の置換基が置換する場合、当該置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
　好ましくは、Ｒ１がフッ素または塩素である。
　好ましくは、ｎが０または１である。
　好ましくは、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてもよいフェニルである。さらに好ましくは、メチル、トリフロオロメチル、フェニル、ｐ－メチルフェニルである。
第４工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）

　式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）で示される化合物と塩基存在下で反応させ、式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得る工程である。
　塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムペントキシド、ナトリウムフェノキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ベリリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アルキルリチウム（例えば、ｎ－ブチルリチウム等）、アルキルマグネシウム、リチウムアミド系の強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド等）、ヘキサメチルジシラザン系の強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等）、アルキルマグネシウムハライド（例えば、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド等）等を用いることができる。好ましくは、アルカリ金属アルコキシドまたは無機炭酸塩が挙げられる。
　アルカリ金属アルコキシドとは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムペントキシド、ナトリウムフェノキシド等である。さらに好ましくは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムペントキシドである。特に好ましくは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
　無機炭酸塩とは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ベリリウム等である。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムである。さらに好ましくは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。特に好ましくは、炭酸セシウムである。
　上記工程において特に好ましい塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドまたは炭酸セシウムである。
　塩基は、化合物（ＩＶ）に対して１モル当量～１０モル当量用いて反応させればよい。好ましくは１モル当量～８モル当量、より好ましくは１モル当量～５モル当量用いることができる。
　溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくは、極性溶媒が挙げられる。
　極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｓ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、ｓ－ブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上を用いることができる。さらに好ましくは、イソプロパノール、ｓ－ブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である。特に好ましくは、イソプロパノール、ｓ－ブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である。
　溶媒としてｓ-ブタノールを用いる場合、不純物の生成量を抑制し、さらに、目的物を得るための析出時における不純物の除去率を向上させることができる。
　溶媒として、トルエンまたはシクロペンチルメチルエーテルを用いる場合、トルエン－水酸化ナトリウム水溶液、シクロペンチルメチルエーテル－水酸化ナトリウム水溶液等として用いることができる。必要に応じて、相関移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウム塩、トリオクチルメチルアンモニウム塩、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウム塩等）を添加してもよい。
　反応温度は、特に制限されないが通常、約０～１５０℃、好ましくは、室温～１００度で行うことができる。
　反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間～２０時間、好ましくは、１～１０時間である。　
　反応終了後、濃縮および／または冷却して、析出した固形物を濾取して、式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得ることができる。なお、実施例６－２に記載の通り、溶媒組成を適切に設定することにより、濃縮やカラム操作を回避することができ、工業的利用に非常に適している。
　上記工程により得られる式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、具体的には、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはでＯあり、Ｒ３はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物である。
　Ｒ３がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されているフェニルである場合、フェニルは当該置換基で任意の位置が置換されていてもよい。フェニルの置換基の数は１～３個が好ましく、特に好ましい置換基の数は１または２である。複数の置換基が置換する場合、当該置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
　好ましくは、Ｒ１がフッ素または塩素である。
　好ましくは、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、メトキシフェニル、フルオロフェニルである。
　好ましくは、ｎが０または１である。
　式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で示される化合物の硫酸塩等が挙げられる。
　式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の水和物、アルコール和物等が挙げられる。具体的には、式（Ｉ）で示される化合物の１水和物、式（Ｉ）で示される化合物の２水和物、式（Ｉ）で示される化合物の１アルコール和物、式（Ｉ）で示される化合物の２アルコール和物等が挙げられる。好ましくは、２分子以下の水を含んだ水和物である。
　本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、ＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ　Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（26 mL）にトランス－４－アミノ－シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（5.19 g, 25 mmol）およびトリエチルアミン（12.5 mL, 90 mmol）を加えた。５℃以下に冷却攪拌下、この懸濁液に化合物１Ａ（6.67 g, 32.5 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を滴下し、室温で３時間、さらに６０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（62 mL）および５％－クエン酸水（62 mL）を加えて有機層を分液し、水層を再度酢酸エチル（62 mL）で抽出した。有機層を合わせ、５％－食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール　１００：０→９８：２（ｖ／ｖ））で精製し、化合物１Ｂ　2.53 g（収率３０％）を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 2H), 3.52-3.66 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.03 Hz, 1H)
MS: [M + H]+ m/z 339.0
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）にトランス－４－アミノ－シクロヘキサンカルボキシリックアシッド　エチルエステル（2.08 g, 10 mmol）およびトリエチルアミン（5.0 mL, 36 mmol）を加えた。５℃以下に冷却攪拌下、この懸濁液に化合物３Ａ（2.23 g, 13 mmol）（ＥＰ５７２８９３参照）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（25 mL）および５％－クエン酸水（25 mL）を加えて有機層を分液し、水層を再度酢酸エチル（25 mL）で抽出した。有機層を合わせ、５％－食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン―酢酸エチル　１００：０→５０：５０（ｖ／ｖ））で精製し、化合物３Ｂ　3.04 g（収率９８％）を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 2H), 3.63-3.79 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.24, 2.53 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.24, 4.82 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 307.1
　上記と同様な手法で、以下の化合物を得た。
化合物２Ｂ（収率８８％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31-1.40 (m, 2H), 1.59-1.74 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 3H), 3.73-3.82 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 289.0

化合物４Ｂ（収率７８％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.56-1.71 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H)
MS: [M + H]+ m/z 323.1

化合物５Ｂ（収率９１％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.40 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59-1.73 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 3H), 3.72-3.80 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72-6.78 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 307.0

化合物６Ｂ（収率５１％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.37 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58-1.72 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 3H), 3.57-3.65 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H).
MS: [M + H]+ m/z 305.2

化合物７Ｂ（収率２９％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.36 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 5H), 1.59-1.72 (m, 3H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 3H), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 323.0
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　化合物１Ｂ（2.03 g, 6.0 mmol）をテトラヒドロフラン－メタノール（8.1 mL-4.1 mL）に溶解し、６０℃にて加熱攪拌下、これにＬｉＢＨ４（２．０Ｍ－テトラヒドロフラン溶液，　6 mL, 12 mmol）を２時間かけて滴下した。６０℃で２時間攪拌したのち、メタノール（2.1 mL）およびＬｉＢＨ４（２．０Ｍ－テトラヒドロフラン溶液，3 mL, 6 mmol）を滴下し、さらに６０℃にて１時間３０分攪拌した。反応液を５℃に冷却し、２Ｎ－塩酸（18 mL）、２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）、５％－炭酸水素ナトリウム水溶液（12 mL）を順次加え、酢酸エチル（24 mL）にて抽出した。水層を酢酸エチル（24 mL）で抽出し、有機層をあわせて飽和食塩水（12 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン　０：１００→５０：５０（ｖ／ｖ））で精製し、化合物１Ｃ　0.97 g（収率５４％）を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.07 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.78 (d, J = 11.66 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 10.14 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 3.54-5.57 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.32 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 297.1
実施例４－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　化合物３Ｂ（1.23 g, 4.0 mmol）をテトラヒドロフラン－メタノール（6.0 mL-5.0 mL）に溶解し、７０℃にて加熱攪拌下、これにＬｉＢＨ４（２．０Ｍ－テトラヒドロフラン溶液，　4.0 mL, 8.0 mmol）を２時間かけて滴下したのち、７０℃で１時間攪拌した。さらにメタノール（1.2 mL）およびテトラヒドロフラン（1.2 mL）を加えたのち、ＬｉＢＨ４（２．０Ｍ－テトラヒドロフラン溶液，4.0 mL, 8.0 mmol）を２時間かけて滴下し、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を５℃に冷却し、２Ｎ－塩酸（32 mL）、２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（24 mL）、５％－炭酸水素ナトリウム水溶液（12 mL）を順次加え、酢酸エチル（15 mL）にて抽出した。水層を酢酸エチル（15 mL）で抽出し、有機層をあわせて飽和食塩水（7.5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ－ヘキサンおよびイソプロピルエーテルで洗い、化合物３Ｃ　0.95g（収率９１％）を淡褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.06 (m, 2H), 1.19-1.40 (m, 3H), 1.79 (d, J = 11.66 Hz, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.49, 4.82 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.49, 2.53 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.11 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 265.0
　なお、化合物３Ｃは、以下の方法を用いて合成することもできる。
実施例４－２
　化合物３Ｂ（10.00g，32.64mmol)をメタノール（30mL）に溶解させた。この溶液に塩化カルシウム(95%) 4.96gを加え、50±5℃に昇温させた。別容器にNaBH4(98.5%)（2.13g, 1.7eq)を量り、N, N-ジメチルアセトアミド（17mL）に加えた。この NaBH4液 (25±5℃) を 化合物３Ｂを含む溶液に 4時間かけて滴下した。50±5℃で反応させ、反応終了後、25±5℃に冷却した。窒素雰囲気下で終夜静置後、25±5℃で反応スラリーを攪拌しながらアセトン（2.5mL）を加えた。2時間攪拌後、プロピオン酸 (99.0%)(4.40g，1.8eq) を加えた。これを1時間攪拌し、その後水道水(80mL)を1時間かけて滴下した。滴下終了後、25±5℃で1時間以上晶析熟成させた後、濾過を行った。得られた未乾燥結晶を20%メタノール水(50mL)で洗浄し、化合物３Ｃの湿結晶を得た。
　化合物３Ｃの湿結晶を70±10℃で 5時間減圧乾燥し、化合物３Ｃの乾燥結晶 8.03g を得た(収率 93.1%)。
　上記と同様な手法で、以下の化合物を得た。
化合物２Ｃ（収率７３％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.06 (m, 2H), 1.19-1.44 (m, 3H), 1.79 (dd, J = 12.17 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 10.14 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.32 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.11 Hz, 1H)
MS: [M + H]+ m/z 247.1

化合物４Ｃ（収率４６％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.05 (m, 2H), 1.20-1.39 (m, 3H), 1.79 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 9.63 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.60 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 281.0

化合物５Ｃ（収率９７％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95-1.06 (m, 2H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 5.7, 5.3 Hz, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 10.6, 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 265.1

化合物６Ｃ（収率６１％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96-1.41 (m, 9H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 5.8, 5.4 Hz, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 5.4, 5.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 262.9

化合物７Ｃ（収率３０％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.05 (m, 2H), 1.15-1.34 (m, 3H), 1.74-1.81 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 5.8, 5.3 Hz, 2H), 3.54-3.64 (m, 1H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 281.0
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　化合物１Ｃ（888 mg, 3.0 mmol）のテトラヒドロフラン（6 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.50 mL, 3.6 mmol）、塩化メタンスルホニル（0.26 mL, 3.3 mmol）を順次加え室温で２時間攪拌した。反応液を氷水（25 mL）にあけ、酢酸エチルにて抽出した（20 mL x 2）。有機層を冷水（20 mL x 2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、泡状化合物１Ｄ　1.146 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.21 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.05 (3H, d, J = 5.6 Hz), 3.70-3.58 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.14-2.05 (2H, m), 1.80-1.64 (3H, m), 1.36-1.10 (5H, m).
　このうち286 mgをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2.7 mL）に溶解し、エチルスルホンアミド（146 mg, 1.3 mmol）、次いでカリウム－ｔ－ブトキシド（95 %, 133 mg, 1.12 mmol）を加え、８５℃にて３時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出した（20 mL x 2）。有機層を冷水（20 mL x 2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン－酢酸エチル　１：１（ｖ／ｖ））で精製し、化合物１Ｅ－１　139 mg（収率４３％）を白色固形物として得た。
Anal. Calcd for C16H22ClN3O2S2: C 49.54, H 5.72, Cl 9.14, N 10.83, S 16.53
Found: C 49.55, H 5.67, Cl 9.18, N 10.78, S 16.39
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97-1.05 (m, 2H), 1.18-1.24 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.34-1.41 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.96 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.55-3.64 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
実施例６－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　化合物３Ｃ（794 mg, 3.0 mmol）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド(6 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(1.00 mL, 7.2 mmol)、塩化メタンスルホニル(0.47 mL, 6.0 mmol)を順次加え、その後室温で２時間攪拌した。反応液を氷水（25 mL）にあけ、酢酸エチルにて抽出した（20 mL×2）。有機層を冷水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物３Ｄ 1.215 gを得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.22 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.38-3.56 (m, 1H), 4.05 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J =8,4, 5.1 Hz ), 7.35 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
　このうち304 mgをtert-ブチルスルホンアミド(186 mg, 1.35 mmol)、炭酸セシウム(326 mg, 1.00 mmol)のジメチルアセトアミド(2 mL)、酢酸エチル(0.5 mL)の混合溶液に加え、８０℃にて約１５時間攪拌した。反応液を氷水（25 mL）にあけ、酢酸エチルにて抽出した（20 mL×2）。有機層を冷水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール　１０：０から１０：１のグラジェント）で精製し、化合物３Ｅ－４　201.6 mg（収率７０％）を白色固形物として得た。
Anal. Calcd for C18H26FN3O3S : C 56.38, H 6.83, F 4.95, N 10.96, S 8.36
Found: C 56.35, H 6.92, F 5.15, N 10.82, S 8.57
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.08 (m, 2H), 1.16-1.46 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.38-3.54 (m, 1H), 6.88 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
　なお、以下の方法を用いて化合物３Ｄおよび化合物３Ｅ－４を合成することもできる。
実施例６－２
　化合物３Ｃ(10.0 g, 37.8 mmol)にN, N-ジメチルアセトアミド(30 mL)を加え、35±5℃まで昇温した後、メチルイソブチルケトン(30 mL)、トリエチルアミン(1.7eq, 6.5 g)を加えた。0±5℃まで冷却し、メタンスルホニルクロライド(1.2eq., 5.2 g)を60分以上かけて滴下した。同温度で1時間反応後、水(20 mL)を約30分かけて滴下し抽出操作を行った。有機層を水 (10 mL)で洗浄した。水層はメチルイソブチルケトン(20 mL)で逆抽出を実施し、得られた化合物３Ｄを含む抽出液を3.6W(36 g)まで濃縮した。
　t－ブチルスルホンアミド (2.0eq., 10.4 g)、炭酸セシウム(1.5eq., 18.5 g)の2-ブタノール(30 mL)スラリーに、化合物３Ｄを含む濃縮液を90±5℃で4時間かけて滴下した。同温度で3時間攪拌した後、80℃以下まで冷却した。水 (10 mL)を加え、60±10℃で水層を抜き取った。同温度で有機層に水(30 mL)を30分かけて滴下し、0±5℃まで冷却し、析出した固形物を濾取し、得られた固形物を50% 2-プロパノール水(60 mL)で洗浄し、化合物３Ｅ－４　12.4g (83.2%)を得た。
　上記と同様な手法で、以下の化合物を記載の収率で得た。
化合物１Ｅ－２（収率６１％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.13 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.64-3.60 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.81 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.08-2.05 (2H, m), 1.83-1.80 (2H, m), 1.43-1.31 (1H, m), 1.25-1.15 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05-0.97 (2H, m), 1.06-0.96(1H, m).

化合物１Ｅ－３（収率７４％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz),  6.99 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.65 (1H, s), 3.64-3.60 (1H, m), 2.96-2.87 (1H, m), 2.83-2.73 (2H, m), 2.09-2.05 (2H,m), 1.98-1.80 (2H, m), 1.45-1.32 (2H, m), 1.30-1.11 (5H, m), 1.05-0.96 (3H,m), 0.95 (3H, t, J = 7.6Hz).

化合物１Ｅ－４（収率４９％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (dd, 2H, J = 24.6, 10.2 Hz), 1.21 (dd, 2H, J = 24.6, 10.2 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.34-1.40 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.08 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.59-3.65 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
化合物２Ｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.22 (m, 2H), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 10.14 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.45-3.57 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.59 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.23 (d, J =7.60 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.60 Hz, 1H).

化合物２Ｅ－１（収率６１％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.10 (m, 2H), 1.12-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz),  1.39 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.40-3.58 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz).　

化合物２Ｅ－２（収率４５％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95-1.16 (m, 2H), 1.18-1.44 (m, 3H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.40-3.58 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.01 (brs, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz).

化合物２Ｅ－３（収率７９％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94-1.07 (m, 2H), 1.22 (t, J = 6.34 Hz, 3H, 1.22-1.33 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.83 (d, J = 11.15 Hz, 2H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.04 (d, J = 13.69 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.34 Hz, 2H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.36 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.22 (d, J =7.10 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.60 Hz, 1H).

化合物２Ｅ－４（収率７２％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.12-1.40 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.87 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.40-3.56 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.93 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (brs, 1H).

化合物３Ｅ－１（収率４６％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.38-3.54 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.02 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4, 5.1 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz).

化合物３Ｅ－２（収率８３％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.38-3.54 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz).

化合物３Ｅ－３（収率８１％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.92-1.08 (m, 2H), 1.21 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.47 (m, 4H), 1.77-1.96 (m, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85-2.98 (m, 1H), 3.38-3.56 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz).　
化合物４Ｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04-1.23 (m, 2H), 1.23-1.39 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.67 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.41-3.57 (m, 1H), 4.05 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.11, 2.03 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H).

化合物４Ｅ－１（収率６３％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.40-3.58 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz).

化合物４Ｅ－２（収率６６％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 -1.08 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 8H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 9.63 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.09 Hz, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 6.97 (t, J = 6.09 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.49, 2.03 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.60 Hz, 1H).

化合物４Ｅ－３（収率７４％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.95 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 0.93 -1.05 (m, 2H), 1.21 (t, J = 6.59 Hz, 3H), 1.21-1.33 (m, 3H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.82 (d, J = 11.66 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 10.14 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.09 Hz, 2H), 2.97-87 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 6.99 (t, J = 6.09 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.60 Hz, 1H).

化合物４Ｅ－４（収率７８％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.26 (m, 2H), 1.36-1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 3.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.03 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.06 (brs, 1H), 7.20-7.36(m, 3H).
化合物５Ｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 2.2 Hz), 6.84 (1H, td, J = 9.1, 2.2 Hz), 4.05 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.56-3.52 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.08-2.04 (2H, m), 1.84-1.80 (2H, m), 1.74-1.64 (1H, m), 1.39-1.29 (2H, m), 1.19-1.09 (2H, m).

化合物５Ｅ－１（収率４９％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 7.07-7.00 (2H, m), 6.78-6.72 (1H, m), 3.54-5.42 (1H, m), 2.98 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.04-2.01 (2H, m), 1.84-1.81 (2H, m), 1.40-1.22 (3H, m), 1.19 (3H, t, J = 8.6Hz), 1.04-0.96 (2H, m).

化合物５Ｅ－２（収率４５％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.99-2.14 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 6.74 (td, 1H, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 9.6, 2.8 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.0, 4.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz).　

化合物５Ｅ－３（収率７２％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 0.92-1.07 (m, 2H), 1.21 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.47 (m, 4H), 1.77-1.96 (m, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85-2.98 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 1H), 6.71-6.80 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.7, 4.5 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz).

化合物５Ｅ－４（収率５１％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.19-1.34 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.99-2.14 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.40-3.56 (m, 1H), 6.75 (td, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.7, 4.5 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
化合物６Ｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.21 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 9.63 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.58-3.71 (m, 1H), 4.05 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.10 Hz, 1H).

化合物６Ｅ－１（収率５３％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.10 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.56-3.70 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 7.8 Hz ), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz).　

化合物６Ｅ－２（収率６８％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96-1.14 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz ), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz).

化合物６Ｅ－３（収率７９％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (td, J = 7.4, 2.0 Hz, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 6.3, 5.8 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 4H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

化合物６Ｅ－４（収率７０％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97-1.07 (m, 2H), 1.16-1.43 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.59-3.66 (m, 1H), 6.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 9.9 Hz, 1H).
化合物７Ｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.39 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.56-3.65 (m, 1H), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.36 (br s, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.8, 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H).

化合物７Ｅ－１（収率４１％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.52-3.68 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz).

化合物７Ｅ－２（収率５３％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.09 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.52-3.67 (m, 1H), 6.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 9.6, 2.7 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 9.0, 5.1 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.2 Hz).　

化合物７Ｅ－３（収率６６％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95-1.09 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H).

化合物７Ｅ－４（収率５４％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.10 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.37 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50-3.66 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz).
　本発明を用いることにより、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体を効率よく製造することができる。

Claims (26)

  1. 式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物を
    式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ３はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは、式（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
  2. 式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と塩基存在下で反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
  3. 塩基が、アルカリ金属アルコキシドまたは無機炭酸塩である、請求項２記載の製造方法。
  4. 塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムである、請求項３記載の製造方法。
  5. 極性溶媒中で行う、請求項２記載の製造方法。
  6. 極性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、ｓ－ブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である、請求項５記載の製造方法。
  7. Ｒ２がメチルである、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
    式（ＩＩＩ）：Ｒ２－ＳＯ２－Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させ、
    式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を包含する、請求項１～７のいずれかに記載の製造方法。
  9. 式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩基存在下で反応させることを特徴とする、請求項８記載の製造方法。
  10. 塩基が、有機塩基である、請求項９記載の製造方法。
  11. 塩基が、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾールまたはＮ－メチルモルホリンである、請求項１０記載の製造方法。
  12. 化合物（ＩＩ）に対して塩基を２～５モル当量用いる、請求項９～１１のいずれかに記載の製造方法。
  13. 式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と極性溶媒、トルエンおよびジクロロメタンから選ばれる１以上の溶媒中で反応させる、請求項８記載の製造方法。
  14. 極性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である、請求項１３記載の製造方法。
  15. 式（ＩＶ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を反応液中から単離精製しないことを特徴とする、請求項８～１４のいずれかに記載の製造方法。
  16. 化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）を２～５モル当量用いる、請求項８～１５のいずれかに記載の製造方法。
  17. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
    式（ＩＩＩ）：Ｒ２－ＳＯ２－Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させ、
    式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物を得、得られた化合物を
    式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ３はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（Ｖ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
  18. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  19. Ｒ１がフッ素または塩素であり、ｎが０または１である、請求項１８記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  20. 式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  21. Ｒ１がフッ素または塩素であり、ｎが０または１である、請求項２０記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  22. Ｒ２がメチルである、請求項２０記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  23. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
    式（ＩＩＩ）：Ｒ２－ＳＯ２－Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
    式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
  24. 化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）を２～５モル当量用いる、請求項２３記載の製造方法。
  25. 式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩基存在下で反応させ、化合物（ＩＩ）に対して塩基を２～５モル当量用いる、請求項２３または２４記載の製造方法。
  26. 式（Ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０～２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ４はエステル残基である。）で示される化合物に塩化カルシウムおよびＮａＢＨ４を加えることを特徴とする、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、Ｒ１は式（Ｂ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
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