KR20120086732A - 시클로헥산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

시클로헥산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20120086732A
KR20120086732A KR1020127016256A KR20127016256A KR20120086732A KR 20120086732 A KR20120086732 A KR 20120086732A KR 1020127016256 A KR1020127016256 A KR 1020127016256A KR 20127016256 A KR20127016256 A KR 20127016256A KR 20120086732 A KR20120086732 A KR 20120086732A
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료스케 구니타니
겐지 다카야
요시아키 이마무라
아이코 하세가와
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시오노기세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00111

(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 등이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 등임)
Figure pct00112

(식 중, R3은 C1-C6 알킬; C3-C8 시클로알킬 등임)
Figure pct00113

(식 중, R1, R3, n 및 X는 화학식 (IV) 또는 (V)로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)

Description

시클로헥산 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING CYCLOHEXANE DERIVATIVE}
본 발명은 시클로헥산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 상세하게는 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1 내지 3에는 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물로서 기재되어 있다.
Figure pct00001
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R3은 C1-C6 알킬; C3-C8 시클로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
특허문헌 1 및 2에는 화학식
Figure pct00002
로 표시되는 화합물이 기재되어 있고, Y가 SO2인 경우의 일반적 제조 방법으로서 이하의 반응식이 기재되어 있다.
Figure pct00003
상기 일반적 제조 방법은 먼저 공정 A에 의해 아민(상기 화합물 1)에 술포닐화제(상기 화합물 2)를 반응시켜 상기 화합물 3을 제조하거나, 또는 공정 B 및 공정 C에 의해 상기 화합물 3을 제조하고, 그 후에 공정 D, E, F 또는 공정 D, G, H, J에 의해 치환기 Z를 부가하는 것으로, 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법과는 다르다. 또한, 특허문헌 1 및 2에는 상기 일반적 제조 방법에 상당하는 구체적인 제조예는 기재되어 있지 않다.
특허문헌 1 및 2에는 일반적 제조 방법으로서 이하의 반응식이 더 기재되어 있다.
Figure pct00004
상기 일반적 제조 방법은 먼저 공정 W에 의해 아민에 술포닐화제를 반응시키고, 그 후에 공정 X, Y에 의해 치환기 Z를 부가하는 것으로, 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법과는 다르다. 또한, 특허문헌 1 및 2에는 상기 일반적 제조 방법에 상당하는 구체적인 제조예로서 실시예 3이 기재되어 있다.
그 밖에 특허문헌 1 및 2에는 일반적 제조 방법으로서 이하의 반응식이 기재되어 있다.
Figure pct00005
상기 일반적 제조 방법은 공정 M에 의해 치환기 Z를 부가한 후에, 공정 Q에 의해 아민에 술포닐화제를 반응시키는 것으로, 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법과 다르다. 또한, 특허문헌 1 및 2에는 상기 일반적 제조 방법에 상당하는 구체적인 제조예로서 실시예 2가 기재되어 있다. 목적물은 이하에 기재한 제3 공정에서 수율 29%로 얻어지고 있다. 또한, 제1 공정의 수율은 20%, 제2 공정의 수율은 87%이다.
제1 공정
Figure pct00006
제2 공정
Figure pct00007
제3 공정
Figure pct00008
특허문헌 3에는 화학식으로서 화학식
Figure pct00009
로 표시되는 화합물이 기재되어 있고, 일반적 제조 방법으로서 이하의 반응식이 기재되어 있다.
Figure pct00010
상기 일반적 제조 방법은 화합물 V로부터 화합물 VI을 얻는 공정에 의해 벤조옥사졸을 부가한 후에, 화합물 VII로부터 목적물인 화합물 I을 얻는 공정에 의해 아민과 술폰화제를 반응시켜 행하는 것으로, 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법과 다르다. 또한, 특허문헌 3에는 상기 일반적 제조 방법의 화합물 VII로부터 목적물인 화합물 I을 얻는 공정에 상당하는 구체적인 제조예로서 실시예 1이 기재되어 있다. 목적물은 상기 공정에서 수율 66%로 얻어지고 있다.
특허문헌 1 내지 3 중 어느 것에도 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법, 즉 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 중간체로서 경유하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법은 기재도 시사도 되어 있지 않다.
국제 공개 제2007/125952호 공보 국제 공개 제2009/054434호 공보 국제 공개 제2008/134228호 공보
Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 6001-6007 SYNTHESIS, 2006, No.16, pp2760-2766 일본 프로세스 화학 2009 섬머 심포지움 공연 요지집 p.94-95
본 발명의 목적은 화학식 (I)로 표시되는 시클로헥산 유도체의 신규하고 유용한 제조 방법을 제공하는 것이다.
특허문헌 1 또는 2의 실시예 2에 기재된 제조 방법은 알코올 유도체로부터 아민 유도체를 경유하여 술폰아미드체를 제조하는 방법이다. 그러나, 상기 제조 방법은 본 발명의 제조 방법과 비교하여 공정수가 많고 수율도 매우 나쁘다. 또한, 상기 제조 방법을 이용하면, 화합물 19를 아지드화하여 화합물 20으로 유도하는 공정 O를 경유한다. 상기 아지드화에 필요한 시약인 아지드화나트륨이나 결과로서 얻어지는 화합물 20은 폭발성이 있기 때문에, 인체나 환경을 배려하면 공업적인 의약품의 제조 방법으로서 바람직하지 않다.
특허문헌 3에 기재된 제조 방법은, 본 발명의 제조 방법과 달리 알코올 유도체(본 명세서에서의 화학식 (II)로 표시되는 화합물)를 이용하는 것이 아니다. 또한, 벤조옥사졸을 부가하는 반응에도, 술포닐화제를 반응시킬 때에도 모두 아민 유도체(특허문헌 3의 화합물 IV 및 VII)를 이용하는 방법이다. 그로 인해, 시클로헥산 유도체(특허문헌 3의 화합물 II)의 2개의 아미노기가 동시에 반응하는 일이 없도록, 최초 반응인 벤조옥사졸의 부가시에는 다른 한쪽의 아미노기를 보호할 필요가 있다. 그 결과로서, 제조 방법 전체의 공정수가 많아지고 최종적인 수율이 나빠진다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 화학식 (I)로 표시되는 시클로헥산 유도체의 제조 방법, 즉 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 중간체로서 경유하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 발견하여, 본 발명을 완성하였다. 상기 제조 방법은 상기 공지된 제조 방법과는 달리 공정수가 적고, 폭발성의 시약을 사용하지 않고, 수율이 좋기 때문에, 매출 원가(COGS: cost of goods sold)도 좋아 공업적 이용에 매우 적합하다. 또한, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물은 중간체로서 유용하다. 본 중간체를 경유함으로써, 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 효율적으로 제조할 수 있고, 폭발성의 시약의 사용도 피할 수 있다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
Figure pct00011
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
Figure pct00012
(식 중, R3은 C1-C6 알킬; C3-C8 시클로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
Figure pct00013
(식 중, R1, R3, n 및 X는 화학식 (IV) 또는 (V)로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
(2) 화학식 (IV)로 표시되는 화합물과 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 제조 방법.
(3) 염기가 알칼리 금속 알콕시드 또는 무기 탄산염인 (2)에 기재된 제조 방법.
(4) 염기가 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨펜톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘인 (3)에 기재된 제조 방법.
(5) 극성 용매 중에서 행하는 것인 (2)에 기재된 제조 방법.
(6) 극성 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, s-부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤으로부터 선택되는 하나 이상인 (5)에 기재된 제조 방법.
(7) R2가 메틸인 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(8) 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 화학식 (III)으로 표시되는 화합물과 반응시켜, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정을 포함하는 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
Figure pct00014
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O임)
Figure pct00015
(식 중, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐이고, Y는 탈리기임)
Figure pct00016
(식 중, R1, R2, n 및 X는 화학식 (II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
(9) 화학식 (II)로 표시되는 화합물과 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 (8)에 기재된 제조 방법.
(10) 염기가 유기 염기인 (9)에 기재된 제조 방법.
(11) 염기가 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센, 디이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸 또는 N-메틸모르폴린인 (10)에 기재된 제조 방법.
(12) 화합물 (II)에 대하여 염기를 2 내지 5몰 당량 이용하는 (9) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(13) 화학식 (II)로 표시되는 화합물과 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을, 극성 용매, 톨루엔 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 하나 이상의 용매 중에서 반응시키는 것인 (8)에 기재된 제조 방법.
(14) 극성 용매가 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 메틸이소부틸케톤으로부터 선택되는 하나 이상인 (13)에 기재된 제조 방법.
(15) 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 반응액 중으로부터 단리 정제하지 않는 것을 특징으로 하는 (8) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(16) 화합물 (II)에 대하여 화합물 (III)을 2 내지 5몰 당량 이용하는 (8) 내지 (15) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(17) 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 화학식 (III)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻고, 얻어진 화합물을 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
Figure pct00017
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O임)
Figure pct00018
(식 중, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐이고, Y는 탈리기임)
Figure pct00019
(식 중, R1, R2, n 및 X는 화학식 (II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
Figure pct00020
(식 중, R3은 C1-C6 알킬; C3-C8 시클로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
Figure pct00021
(식 중, R1, R3, n 및 X는 화학식 (II) 또는 (V)로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
(18) 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
Figure pct00022
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O임)
(19) R1이 불소 또는 염소이고, n이 0 또는 1인 (18)에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
(20) 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
Figure pct00023
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
(21) R1이 불소 또는 염소이고, n이 0 또는 1인 (20)에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
(22) R2가 메틸인 (20)에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
(23) 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 화학식 (III)으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
Figure pct00024
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O임)
Figure pct00025
(식 중, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐이고, Y는 탈리기임)
Figure pct00026
(식 중, R1, R2, n 및 X는 화학식 (II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
(24) 화합물 (II)에 대하여 화합물 (III)을 2 내지 5몰 당량 이용하는 (23)에 기재된 제조 방법.
(25) 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 화학식 (III)으로 표시되는 화합물과 염기 존재 하에서 반응시키고, 화합물 (II)에 대하여 염기를 2 내지 5몰 당량 이용하는 (23) 또는 (24)에 기재된 제조 방법.
(26) 화학식 (B)로 표시되는 화합물에 염화칼슘 및 NaBH4를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
Figure pct00027
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R4는 에스테르 잔기임)
Figure pct00028
(식 중, R1은 화학식 (B)로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
본 발명을 이용함으로써, 화학식 (I)로 표시되는 시클로헥산 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
이하에 본 명세서 중에서 사용하는 각 용어를 설명한다.
「할로겐」이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 특히 불소 및 염소가 바람직하다.
「C1-C6 알킬」이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알킬을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알킬 등을 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다.
「C1-C6 알콕시」란, 상기 「C1-C6 알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 구체적으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 이소헥속시 등을 들 수 있다.
「C1-C6 할로알킬」 및 「C1-C6 할로알콕시」란, 상기 「할로겐」이 상기 「C1-C6 알킬」 및 「C1-C6 알콕시」에 결합한 기를 의미한다. 할로겐의 수는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 1 내지 5개이다.
「C1-C6 알킬카르보닐」이란, 상기 「C1-C6 알킬」이 카르보닐에 결합한 기를 의미한다.
「C3-C8 시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 8의 환상의 알킬을 의미한다. 탄소수 3 내지 6의 환상의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 환상의 알킬 등을 포함한다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
「할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐」 또는 「할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐」이란, 상기 치환기로 임의의 위치가 치환될 수도 있는 페닐을 의미한다. 바람직하게는 상기 치환기에 의해 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개 치환될 수도 있는 페닐을 들 수 있다. 복수개의 치환기가 페닐에 치환되는 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
「탈리기」로서는 알코올의 술포닐화에서 탈리되는 치환기이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 할로겐, 화학식 -O-SO2-R2(식 중, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)로 표시되는 기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 할로겐이다. 더욱 바람직하게는 클로로이다.
「염」으로서는 염산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산의 염; 아세트산, 포름산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산 또는 시트르산 등의 유기산의 염 등을 들 수 있다.
「용매화물」로서는 화합물 또는 그의 염의 수화물, 알코올화물 등을 들 수 있다. 예를 들면, 화합물 또는 그의 염의 1수화물, 2수화물, 1알코올화물, 2알코올화물 등을 들 수 있다.
「에스테르 잔기」는 -C(=O)=OR4가 NaBH4에 의해 환원되어 알코올로 변환되는 것이면 어떠한 치환기라도 이용할 수 있다. R4로서는, 예를 들면 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐 등이 예시된다.
또한, 본 명세서 중 화합물과 화합물을 반응시키는 것은, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 제조 방법은, 예를 들면 이하와 같이 실시할 수 있다.
제1 공정
Figure pct00029
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, Hal은 할로겐이고, R4는 에스테르 잔기임)
화합물 (A)와 화합물 (F)를, 염기 및 용매 중에서 반응시켜 화합물 (B)를 얻는 공정이다.
염기로서는 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 유기 염기 또는 무기 탄산염 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 바람직하게는 유기 염기를 이용할 수 있다. 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 디이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 트리에틸아민이다.
염기는 화합물 (F)에 대하여 1몰 당량 내지 5몰 당량 이용하여 반응시킬 수 있다.
용매는 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 톨루엔, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다. 용매는 필요에 따라 물과의 2층 용매나 함수(含水) 용매로서 이용할 수 있다. 바람직하게는 극성 용매를 들 수 있다.
극성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다. 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다. 특히 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 통상 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 70℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 통상 0.5시간 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 10시간이다.
얻어지는 화합물 (B)에는 그의 염 또는 그들의 용매화물도 포함된다. 구체적으로는 화학식 (B)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.
Figure pct00030
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R4는 에스테르 잔기임)
바람직하게는 R1이 불소 또는 염소이다.
바람직하게는 n이 0 또는 1이다.
바람직하게는 R4가 에틸이다.
제2 공정
Figure pct00031
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R4는 에스테르 잔기임)
화합물 (B)를 환원하여 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
환원제로서는 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 수소화 알루미늄리튬, 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소리튬, 보란 등을 들 수 있다. 바람직하게는 수소화 붕소리튬 또는 수소화 붕소나트륨이다. 더욱 바람직하게는 수소화 붕소나트륨이다.
환원제는 화합물 (B)에 대하여 1몰 당량 내지 5몰 당량 반응시킬 수 있다.
필요에 따라 촉매를 첨가할 수도 있다. 촉매를 첨가함으로써, 환원제의 반응성을 높일 수 있고, 결과적으로 시약의 당량수를 삭감할 수 있다. 즉, 촉매를 첨가하는 경우, 환원제는 화합물 (B)에 대하여 1몰 당량 내지 3몰 당량 반응시킬 수 있다. 사용하는 시약의 양을 삭감함으로써 최종적으로 COGS가 좋아지기 때문에, 공업적 이용에 매우 적합하다. 촉매로서는 염화칼슘이 바람직하다.
용매는 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 톨루엔, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 등으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다. 용매는 필요에 따라 물과의 2층 용매나 함수 용매로서 이용할 수 있다. 바람직하게는 극성 용매를 들 수 있다.
극성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 등으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다. 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합 용매이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 통상 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃에서 행할 수 있다. 촉매로서 염화칼슘을 이용한 경우, 하기 실시예 4-2에 기재한 바와 같이 실온 내지 약 50℃에서 반응시킬 수 있다. 반응액을 비등시킬 필요가 없어, 대량 합성을 행할 때에는 열 제어가 용이하고 안전하기 때문에 공업적 이용에 매우 적합하다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 통상 0.5시간 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 10시간이다.
또한, 환원제를 첨가할 때에, 환원제를 용매에 용해시켜 적하하는 것이 바람직하다. 적하와 동시에 화합물 (B)에 환원제를 반응시킬 수 있어, 안전하게 반응열 및 가스 발생 속도를 제어할 수 있다. 적하와 동시에 반응시키지 않으면 발생하는 열과 가스의 제어가 어려워, 공업적 이용을 위한 대량 제조시에는 위험을 수반한다.
얻어지는 화학식 (II)로 표시되는 화합물에는 그의 염 또는 그들의 용매화물도 포함된다. 구체적으로는 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.
Figure pct00032
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O임)
바람직하게는 R1이 불소 또는 염소이다.
바람직하게는 n이 0 또는 1이다.
얻어지는 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 함수 아세톤 중으로부터 석출시켜 고형물로서 얻을 수도 있다. 제2 공정에 있어서 촉매로서 염화칼슘을 이용한 경우, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 석출시에 난용성 물질이 동시에 석출된다. 상기 난용성 물질의 석출은 프로피온산을 첨가함으로써 억제할 수 있다.
제2 공정 및 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 석출은 원 포트(one-pot)로 실시 가능하며, 추출, 농축, 칼럼 조작 등이 없기 때문에 공업적 이용에 매우 적합하다.
제3 공정
Figure pct00033
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐이고, Y는 탈리기임)
화학식 (II)로 표시되는 화합물과 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
염기로서는 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 유기 염기 또는 무기 탄산염 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 바람직하게는 유기 염기를 이용할 수 있다. 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 디이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센, 디이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸 또는 N-메틸모르폴린이다. 특히 바람직하게는 트리에틸아민이다.
염기는 화합물 (II)에 대하여 1몰 당량 내지 5몰 당량 이용하여 반응시킬 수 있다. 특히, 화합물 (II)에 대하여 1.5몰 당량 이상 이용하는 경우가 바람직하고, 2몰 당량 이상 이용하는 경우가 더욱 바람직하다.
화학식 (III)으로 표시되는 화합물은, 화합물 (II)에 대하여 1몰 당량 내지 5몰 당량 이용하여 반응시킬 수 있다. 특히, 화합물 (II)에 대하여 1.5몰 당량 이상 이용하는 경우가 바람직하고, 2몰 당량 이상 이용하는 경우가 더욱 바람직하다.
용매는 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 톨루엔, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디클로로메탄 등으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다. 용매는 필요에 따라 물과의 2층 용매나 함수 용매로서 이용할 수 있다. 바람직하게는 극성 용매, 톨루엔 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 하나 이상을 들 수 있다.
극성 용매로서는 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메틸이소부틸케톤 등으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다. 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 메틸이소부틸케톤으로부터 선택되는 하나 이상이다. 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드 및 메틸이소부틸케톤으로부터 선택되는 하나 이상이다.
용매로서 N,N-디메틸아세트아미드 및/또는 메틸이소부틸케톤을 이용하는 경우, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 추출할 때에 물을 이용하여 행할 수 있다. 제4 공정이 고온 반응이기 때문에, 예를 들면 아세트산 에틸 등의 저비점 용매를 추출에 이용하면, 저비점 용매로부터 고비점 용매로의 치환이 필요하게 된다. N,N-디메틸아세트아미드 및/또는 메틸이소부틸케톤을 이용하는 경우, 이러한 용매 치환, 온도 조정이 불필요하게 되어 공업적 이용에 매우 적합하다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 통상 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 60℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 통상 0.5시간 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 10시간이다.
반응 종료 후, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 단리 정제하여 다음의 제4 공정에 이용할 수 있다. 또한, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 단리 정제하지 않고, 여과 취출한 화합물을 이용하여 다음의 제4 공정을 행할 수도 있다. 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 여과 취출하지 않고, 농축물(예를 들면, 농축액, 슬러리, 거품상 화합물 등)로서 이용하여 다음의 제4 공정을 행할 수도 있다.
상기 공정에 의해 얻어지는 화학식 (IV)로 표시되는 화합물에는 그의 염 또는 그들의 용매화물도 포함된다. 화학식 (IV)로 표시되는 화합물은, 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서 중요한 중간체이다. 본 중간체를 경유함으로써, 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 효율적으로 제조할 수 있고, 폭발성의 시약의 사용도 피할 수 있다.
구체적으로는 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.
Figure pct00034
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
R2가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐인 경우, 페닐은 상기 치환기에 의해 임의의 위치가 치환될 수도 있다. 페닐의 치환기의 수는 1 내지 3개가 바람직하고, 특히 바람직한 치환기의 수는 1 또는 2이다. 복수개의 치환기로 치환되는 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
바람직하게는 R1이 불소 또는 염소이다.
바람직하게는 n이 0 또는 1이다.
바람직하게는 R2가 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 C1-C6 알킬로 치환될 수도 있는 페닐이다. 더욱 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, p-메틸페닐이다.
제4 공정
Figure pct00035
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐이고, R3은 C1-C6 알킬; C3-C8 시클로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
화학식 (IV)로 표시되는 화합물과 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정이다.
염기로서는 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨펜톡시드, 나트륨페녹시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산베릴륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 알킬리튬(예를 들면, n-부틸리튬 등), 알킬마그네슘, 리튬아미드계의 강염기(예를 들면, 리튬디이소프로필아미드 등), 헥사메틸디실라잔계의 강염기(예를 들면, 리튬헥사메틸디실라잔, 나트륨헥사메틸디실라잔, 칼륨헥사메틸디실라잔 등), 알킬마그네슘할라이드(예를 들면, 시클로헥실마그네슘브로마이드, 이소프로필마그네슘브로마이드, 에틸마그네슘브로마이드, 이소프로필마그네슘클로라이드 등) 등을 이용할 수 있다. 바람직하게는 알칼리 금속 알콕시드 또는 무기 탄산염을 들 수 있다.
알칼리 금속 알콕시드란, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨펜톡시드, 나트륨페녹시드 등이다. 더욱 바람직하게는 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 나트륨펜톡시드이다. 특히 바람직하게는 칼륨tert-부톡시드이다.
무기 탄산염이란, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산베릴륨 등이다. 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘이다. 더욱 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다. 특히 바람직하게는 탄산세슘이다.
상기 공정에 있어서 특히 바람직한 염기로서는 칼륨tert-부톡시드 또는 탄산세슘이다.
염기는 화합물 (IV)에 대하여 1몰 당량 내지 10몰 당량 이용하여 반응시킬 수 있다. 바람직하게는 1몰 당량 내지 8몰 당량, 보다 바람직하게는 1몰 당량 내지 5몰 당량 이용할 수 있다.
용매는 상기 공정을 효율적으로 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 톨루엔, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤 등으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다. 용매는 필요에 따라 물과의 2층 용매나 함수 용매로서 이용할 수 있다. 바람직하게는 극성 용매를 들 수 있다.
극성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, s-부탄올, tert-부탄올, n-부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, s-부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 이소프로판올, s-부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 메틸이소부틸케톤으로부터 선택되는 하나 이상이다. 특히 바람직하게는 이소프로판올, s-부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 메틸이소부틸케톤으로부터 선택되는 하나 이상이다.
용매로서 s-부탄올을 이용하는 경우, 불순물의 생성량을 억제하고, 나아가 목적물을 얻기 위한 석출시에 불순물의 제거율을 향상시킬 수 있다.
용매로서 톨루엔 또는 시클로펜틸메틸에테르를 이용하는 경우, 톨루엔-수산화나트륨 수용액, 시클로펜틸메틸에테르-수산화나트륨 수용액 등으로서 이용할 수 있다. 필요에 따라 상간 이동 촉매(예를 들면, 테트라부틸암모늄염, 트리옥틸메틸암모늄염, 벤질디메틸옥타데실암모늄염 등)를 첨가할 수도 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 통상 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 통상 0.5시간 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 10시간이다.
반응 종료 후, 농축 및/또는 냉각시켜 석출된 고형물을 여과 취출하여 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻을 수 있다. 또한, 실시예 6-2에 기재한 바와 같이, 용매 조성을 적절하게 설정함으로써 농축이나 칼럼 조작을 피할 수 있어 공업적 이용에 매우 적합하다.
상기 공정에 의해 얻어지는 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물은, 구체적으로 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물이다.
Figure pct00036
(식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R3은 C1-C6 알킬; C3-C8 시클로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
R3이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상으로 치환되어 있는 페닐인 경우, 페닐은 상기 치환기에 의해 임의의 위치가 치환될 수도 있다. 페닐의 치환기의 수는 1 내지 3개가 바람직하고, 특히 바람직한 치환기의 수는 1 또는 2이다. 복수개의 치환기로 치환되는 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수도 있다.
바람직하게는 R1이 불소 또는 염소이다.
바람직하게는 R3이 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 메톡시페닐, 플루오로페닐이다.
바람직하게는 n이 0 또는 1이다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염으로서는, 예를 들면 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 황산염 등을 들 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물의 용매화물로서는, 예를 들면 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 수화물, 알코올화물 등을 들 수 있다. 구체적으로는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 1수화물, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 2수화물, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 1알코올화물, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 2알코올화물 등을 들 수 있다. 바람직하게는 2분자 이하의 물을 포함한 수화물이다.
본 발명에 관한 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물은 NPY Y5 수용체 길항 작용을 나타내고, 의약품, 특히 NPY Y5가 관여하는 질환, 예를 들면 섭식 장해, 비만, 신경성 식욕 항진증, 성적 장해, 생식 장해, 우울병, 전간 발작, 고혈압, 뇌출혈, 울혈 심부전 또는 수면 장해 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 매우 유용하다. 또한, 비만이 위험 요인이 되는 질환, 예를 들면 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥 경화, 급성 관증후군 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 매우 유용하다.
<실시예>
실시예 1
Figure pct00037
N,N-디메틸포름아미드(26mL)에 트랜스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 에틸에스테르(5.19g, 25mmol) 및 트리에틸아민(12.5mL, 90mmol)을 첨가하였다. 5℃ 이하로 냉각 교반 하에, 이 현탁액에 화합물 1A(6.67g, 32.5mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액을 적하하고 실온에서 3시간, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸(62mL) 및 5%-시트르산 물(62mL)을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수층을 다시 아세트산 에틸(62mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 5%-식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올 100:0→98:2(v/v))로 정제하여 화합물 1B 2.53g(수율 30%)을 무색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00038
실시예 2
Figure pct00039
N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 트랜스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 에틸에스테르(2.08g, 10mmol) 및 트리에틸아민(5.0mL, 36mmol)을 첨가하였다. 5℃ 이하로 냉각 교반 하에, 이 현탁액에 화합물 3A(2.23g, 13mmol)(EP572893 참조)의 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 용액을 적하하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸(25mL) 및 5%-시트르산 물(25mL)을 첨가하여 유기층을 분액하고, 수층을 다시 아세트산 에틸(25mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 5%-식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-아세트산 에틸 100:0→50:50(v/v))로 정제하여 화합물 3B 3.04g(수율 98%)을 무색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00040
상기와 마찬가지의 수법으로 이하의 화합물을 얻었다.
화합물 2B(수율 88%)
Figure pct00041
화합물 4B(수율 78%)
Figure pct00042
화합물 5B(수율 91%)
Figure pct00043
화합물 6B(수율 51%)
Figure pct00044
화합물 7B(수율 29%)
Figure pct00045
실시예 3
Figure pct00046
화합물 1B(2.03g, 6.0mmol)를 테트라히드로푸란-메탄올(8.1mL-4.1mL)에 용해시키고, 60℃로 가열 교반하에 이것에 LiBH4(2.0M-테트라히드로푸란 용액, 6mL, 12mmol)를 2시간에 걸쳐 적하하였다. 60℃에서 2시간 교반한 후, 메탄올(2.1mL) 및 LiBH4(2.0M-테트라히드로푸란 용액, 3mL, 6mmol)를 적하하고, 60℃에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액을 5℃로 냉각시키고, 2N-염산(18mL), 2N-수산화나트륨 수용액(10mL), 5%-탄산수소나트륨 수용액(12mL)을 순차적으로 첨가하고, 아세트산 에틸(24mL)로 추출하였다. 수층을 아세트산 에틸(24mL)로 추출하고, 유기층을 합쳐 포화 식염수(12mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥산 0:100→50:50(v/v))로 정제하여 화합물 1C 0.97g(수율 54%)을 무색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00047
실시예 4-1
Figure pct00048
화합물 3B(1.23g, 4.0mmol)를 테트라히드로푸란-메탄올(6.0mL-5.0mL)에 용해시키고, 70℃로 가열 교반 하에 이것에 LiBH4(2.0M-테트라히드로푸란 용액, 4.0mL, 8.0mmol)를 2시간에 걸쳐 적하한 후, 70℃에서 1시간 교반하였다. 또한, 메탄올(1.2mL) 및 테트라히드로푸란(1.2mL)을 첨가한 후, LiBH4(2.0M-테트라히드로푸란 용액, 4.0mL, 8.0mmol)를 2시간에 걸쳐 적하하고, 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 5℃로 냉각시키고, 2N-염산(32mL), 2N-수산화나트륨 수용액(24mL), 5%-탄산수소나트륨 수용액(12mL)을 순차적으로 첨가하고, 아세트산 에틸(15mL)로 추출하였다. 수층을 아세트산 에틸(15mL)로 추출하고, 유기층을 합쳐 포화 식염수(7.5mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 n-헥산 및 이소프로필에테르로 세정하여 화합물 3C 0.95g(수율 91%)을 담갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00049
또한, 화합물 3C는 이하의 방법을 이용하여 합성할 수도 있다.
실시예 4-2
화합물 3B(10.00g, 32.64mmol)를 메탄올(30mL)에 용해시켰다. 이 용액에 염화칼슘(95%) 4.96g을 첨가하고, 50±5℃로 승온시켰다. 다른 용기에 NaBH4(98.5%)(2.13g, 1.7eq)를 칭량 투입하고, N,N-디메틸아세트아미드(17mL)에 첨가하였다. 이 NaBH4액(25±5℃)을 화합물 3B를 포함하는 용액에 4시간에 걸쳐 적하하였다. 50±5℃에서 반응시키고, 반응 종료 후 25±5℃로 냉각시켰다. 질소 분위기 하에서 밤새 정치시킨 후, 25±5℃에서 반응 슬러리를 교반하면서 아세톤(2.5mL)을 첨가하였다. 2시간 교반 후, 프로피온산(99.0%)(4.40g, 1.8eq)을 첨가하였다. 이것을 1시간 교반하고, 그 후 수돗물(80mL)을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 25±5℃에서 1시간 이상 정석(晶析) 숙성시킨 후, 여과를 행하였다. 얻어진 미건조 결정을 20% 메탄올 물(50mL)로 세정하여 화합물 3C의 습윤 결정을 얻었다.
화합물 3C의 습윤 결정을 70±10℃에서 5시간 감압 건조하여 화합물 3C의 건조 결정 8.03g을 얻었다(수율 93.1%).
상기와 마찬가지의 수법으로 이하의 화합물을 얻었다.
화합물 2C(수율 73%)
Figure pct00050
화합물 4C(수율 46%)
Figure pct00051
화합물 5C(수율 97%)
Figure pct00052
화합물 6C(수율 61%)
Figure pct00053
화합물 7C(수율 30%)
Figure pct00054
실시예 5
Figure pct00055
화합물 1C(888mg, 3.0mmol)를 테트라히드로푸란(6mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.50mL, 3.6mmol), 염화메탄술포닐(0.26mL, 3.3mmol)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙수(25mL)에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출하였다(20mL×2). 유기층을 냉수(20mL×2)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 거품상 화합물 1D 1.146g을 얻었다.
Figure pct00056
이 중 286mg을 N,N-디메틸포름아미드(2.7mL)에 용해시키고, 에틸술폰아미드(146mg, 1.3mmol), 이어서 칼륨-t-부톡시드(95%, 133mg, 1.12mmol)를 첨가하여 85℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출하였다(20mL×2). 유기층을 냉수(20mL×2)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔-아세트산 에틸 1:1(v/v))로 정제하여 화합물 1E-1 139mg(수율 43%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00057
실시예 6-1
Figure pct00058
화합물 3C(794mg, 3.0mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(6mL)에 용해시키고, 빙냉 하에 트리에틸아민(1.00mL, 7.2mmol), 염화메탄술포닐(0.47mL, 6.0mmol)을 순차적으로 첨가하고, 그 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙수(25mL)에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출하였다(20mL×2). 유기층을 냉수(20mL×2)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 조 생성물 3D 1.215g을 얻었다.
Figure pct00059
이 중 304mg을 tert-부틸술폰아미드(186mg, 1.35mmol), 탄산세슘(326mg, 1.00mmol)의 디메틸아세트아미드(2mL), 아세트산 에틸(0.5mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 80℃에서 약 15시간 교반하였다. 반응액을 빙수(25mL)에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출하였다(20mL×2). 유기층을 냉수(20mL×2)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름-메탄올 10:0 내지 10:1의 구배)로 정제하여 화합물 3E-4 201.6mg(수율 70%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00060
또한, 이하의 방법을 이용하여 화합물 3D 및 화합물 3E-4를 합성할 수도 있다.
실시예 6-2
화합물 3C(10.0g, 37.8mmol)에 N,N-디메틸아세트아미드(30mL)를 첨가하여 35±5℃까지 승온시킨 후, 메틸이소부틸케톤(30mL), 트리에틸아민(1.7eq, 6.5g)을 첨가하였다. 0±5℃까지 냉각시키고, 메탄술포닐클로라이드(1.2eq, 5.2g)를 60분 이상에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 반응시킨 후, 물(20mL)을 약 30분에 걸쳐 적하하고 추출 조작을 행하였다. 유기층을 물(10mL)로 세정하였다. 수층은 메틸이소부틸케톤(20mL)으로 역추출을 실시하고, 얻어진 화합물 3D를 포함하는 추출액을 3.6W(36g)까지 농축시켰다.
t-부틸술폰아미드(2.0eq., 10.4g), 탄산세슘(1.5eq., 18.5g)의 2-부탄올(30mL) 슬러리에 화합물 3D를 포함하는 농축액을 90±5℃에서 4시간에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 3시간 교반한 후, 80℃ 이하까지 냉각시켰다. 물(10mL)을 첨가하고, 60±10℃에서 수층을 추출하였다. 동일 온도에서 유기층에 물(30mL)을 30분에 걸쳐 적하하여 0±5℃까지 냉각시키고, 석출된 고형물을 여과 취출하고, 얻어진 고형물을 50% 2-프로판올 물(60mL)로 세정하여 화합물 3E-4 12.4g(83.2%)을 얻었다.
상기와 마찬가지의 수법으로 이하의 화합물을 기재된 수율로 얻었다.
화합물 1E-2(수율 61%)
Figure pct00061
Figure pct00062
화합물 1E-3(수율 74%)
Figure pct00063
화합물 1E-4(수율 49%)
Figure pct00064
화합물 2D
Figure pct00065
화합물 2E-1(수율 61%)
Figure pct00066
화합물 2E-2(수율 45%)
Figure pct00067
화합물 2E-3(수율 79%)
Figure pct00068
화합물 2E-4(수율 72%)
Figure pct00069
화합물 3E-1(수율 46%)
Figure pct00070
화합물 3E-2(수율 83%)
Figure pct00071
화합물 3E-3(수율 81%)
Figure pct00072
화합물 4D
Figure pct00073
화합물 4E-1(수율 63%)
Figure pct00074
화합물 4E-2(수율 66%)
Figure pct00075
화합물 4E-3(수율 74%)
Figure pct00076
화합물 4E-4(수율 78%)
Figure pct00077
화합물 5D
Figure pct00078
화합물 5E-1(수율 49%)
Figure pct00079
화합물 5E-2(수율 45%)
Figure pct00080
화합물 5E-3(수율 72%)
Figure pct00081
화합물 5E-4(수율 51%)
Figure pct00082
화합물 6D
Figure pct00083
화합물 6E-1(수율 53%)
Figure pct00084
화합물 6E-2(수율 68%)
Figure pct00085
화합물 6E-3(수율 79%)
Figure pct00086
화합물 6E-4(수율 70%)
Figure pct00087
화합물 7D
Figure pct00088
화합물 7E-1(수율 41%)
Figure pct00089
화합물 7E-2(수율 53%)
Figure pct00090
화합물 7E-3(수율 66%)
Figure pct00091
화합물 7E-4(수율 54%)
Figure pct00092
본 발명을 이용함으로써, 화학식 (I)로 표시되는 시클로헥산 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims (26)

  1. 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
    Figure pct00093

    (식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
    Figure pct00094

    (식 중, R3은 C1-C6 알킬; C3-C8 시클로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
    Figure pct00095

    (식 중, R1, R3, n 및 X는 화학식 (IV) 또는 (V)로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물과 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 알콕시드 또는 무기 탄산염인 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 염기가 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨펜톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘인 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서, 극성 용매 중에서 행하는 것인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 극성 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, s-부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤으로부터 선택되는 하나 이상인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 화학식 (III)으로 표시되는 화합물과 반응시켜, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
    Figure pct00096

    (식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O임)
    Figure pct00097

    (식 중, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐이고, Y는 탈리기임)
    Figure pct00098

    (식 중, R1, R2, n 및 X는 화학식 (II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
  9. 제8항에 있어서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 화학식 (III)으로 표시되는 화합물과 염기 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염기가 유기 염기인 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센, 디이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸 또는 N-메틸모르폴린인 제조 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II)에 대하여 염기를 2 내지 5몰 당량 이용하는 제조 방법.
  13. 제8항에 있어서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물과 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을, 극성 용매, 톨루엔 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 하나 이상의 용매 중에서 반응시키는 것인 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 극성 용매가 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 메틸이소부틸케톤으로부터 선택되는 하나 이상인 제조 방법.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 반응액 중으로부터 단리 정제하지 않는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II)에 대하여 화합물 (III)을 2 내지 5몰 당량 이용하는 제조 방법.
  17. 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 화학식 (III)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻고, 얻어진 화합물과 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
    Figure pct00099

    (식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O임)
    Figure pct00100

    (식 중, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐이고, Y는 탈리기임)
    Figure pct00101

    (식 중, R1, R2, n 및 X는 화학식 (II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
    Figure pct00102

    (식 중, R3은 C1-C6 알킬; C3-C8 시클로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
    Figure pct00103

    (식 중, R1, R3, n 및 X는 화학식 (II) 또는 (V)로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
  18. 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
    Figure pct00104

    (식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O임)
  19. 제18항에 있어서, R1이 불소 또는 염소이고, n이 0 또는 1인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  20. 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
    Figure pct00105

    (식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐임)
  21. 제20항에 있어서, R1이 불소 또는 염소이고, n이 0 또는 1인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  22. 제20항에 있어서, R2가 메틸인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  23. 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 화학식 (III)으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
    Figure pct00106

    (식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O임)
    Figure pct00107

    (식 중, R2는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 페닐이고, Y는 탈리기임)
    Figure pct00108

    (식 중, R1, R2, n 및 X는 화학식 (II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
  24. 제23항에 있어서, 화합물 (II)에 대하여 화합물 (III)을 2 내지 5몰 당량 이용하는 제조 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물과 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키고, 화합물 (II)에 대하여 염기를 2 내지 5몰 당량 이용하는 제조 방법.
  26. 화학식 (B)로 표시되는 화합물에 염화칼슘 및 NaBH4를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
    Figure pct00109

    (식 중, R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐이고, n은 0 내지 2의 정수이고, X는 S 또는 O이고, R4는 에스테르 잔기임)
    Figure pct00110

    (식 중, R1은 화학식 (B)로 표시되는 화합물에서의 각 기호와 동일함)
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