JP3026238B2 - 新規な４−メトキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン化合物及びその製造中間体ならびにそれらの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な４−メトキシ−
２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジ
ン化合物及びその製造中間体ならびにそれらの製造方法
に関する。

【０００２】本発明の化合物は、一般式［Ａ］

【化６】 （式中、Ｒ^１は環状アルキル基で置換されていてもよい
炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基ま
たは炭素数２〜４個のフルオロアルキル基を表す。）で
示される、特開昭６３−１４６８８２号公報記載の抗潰
瘍活性のある化合物の製造中間体として有用である。

【０００３】

【従来の技術】一般式［Ａ］で示される化合物は、一般
式［Ｂ］

【化７】 （式中、Ｒ^１は環状アルキル基で置換されていてもよい
炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基ま
たは炭素数２〜４個のフルオロアルキル基を表す。）で
示される化合物を酸化して製造される。

【０００４】一般式［Ｂ］で示される化合物は、一般式

【化８】 （式中、Ｒ^１は環状アルキル基で置換されていてもよい
炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基ま
たは炭素数２〜４個のフルオロアルキル基を表す。）で
示される化合物と一般式［Ｃ］

【化９】 （式中、Ｘはハロゲンを表す。）で示される化合物とを
縮合して製造される。

【０００５】一般式［Ｃ］で示される化合物は、式
［Ｄ］

【化１０】 で示されるピリジンメタノール誘導体から製造される。

【０００６】式［Ｄ］で示される化合物の製造方法は特
公昭６３−５３９８７号公報に記載されている。この公
報に記載されている方法は、（ａ）３，５−ジメチルピ
リジンを出発原料とし、４−メトキシ−３，５−ジメチ
ルピリジン−Ｎ−オキシドを経由する方法及び（ｂ）
２，３，５−トリメチルピリジンを出発原料とする方法
である。

【０００７】

【発明が解決しようとする問題点】上記（ａ）方法の収
率は、３，５−ジメチルピリジンから通算して３％程度
であり、（ｂ）方法の収率は２，３，５−トリメチルピ
リジンから通算して５０％程度である。どちらの方法に
しても高収率とはいえず、これらの方法よりも収率が高
い工業的製造方法が望まれていた。

【０００８】また、前述の特公昭６３−５３９８７号公
報によれば、２，３，５−トリメチルピリジンを出発原
料とし化合物［Ｄ］を製造する際の中間体、４−メトキ
シ−２，３，５−トリメチルピリジン−Ｎ−オキシドは
バルク形態で保存が可能な製造中間体であると記載され
ている。しかしながら、４−メトキシ−２，３，５−ト
リメチルピリジン−Ｎ−オキシドは、潮解性を有してお
り保存は密封容器でしなければならない等、取扱いの難
しい化合物である。

【０００９】

【問題点を解決するための手段】本発明者らは、以下に
示す二通りの反応経路（Ａ法、Ｂ法と仮称）によりピリ
ジンメタノール誘導体［Ｄ］を製造したところ、高純度
の当該化合物が２，３，５−トリメチルピリジンより７
０％以上の高収率で得られ、さらに、その中間体は潮解
性を持たないことを見出し本発明を完成した。

【００１０】

【化１１】

【化１２】 ２，３，５−トリメチルピリジン［Ｉ］を過酸化水素水
と反応させて、２，３，５−トリメチルピリジン−Ｎ−
オキシド［ＩＩ］を製造する。収率は定量的である。化
合物［ＩＩ］を濃硫酸、発煙硫酸および硝酸カリウムと
反応させて、２，３，５−トリメチル−４−ニトロピリ
ジン−Ｎ−オキシド［ＩＩＩ］を製造する。このニトロ
化工程は文献（薬学雑誌、６３巻、７９〜８３頁、１９
４３年）に記載の方法と同様の方法により実施され、収
率は８５％程度である。

【００１１】化合物［ＩＩＩ］より４−メトキシ−３，
５−ジメチル−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
メチル）ピリジン［ＶＩＩ］は以下に記述する２通りの
方法（Ａ法及びＢ法と仮称する）にて製造することがで
きる。

【００１２】（Ａ法）化合物［ＩＩＩ］を無水酢酸と反
応させて、２−アセトキシメチル−３，５−ジメチル−
４−ニトロピリジン［ＩＶ］を製造する。無水酢酸は化
合物［ＩＩＩ］に対し、１〜１００倍モル量用いる。反
応溶媒は特に用いなくてもよく、用いる場合にはクロロ
ホルムが好ましい。 反応温度は５０〜１３０℃、好ま
しくは６０〜１００℃の範囲とし、反応時間は５分〜４
８時間、好ましくは１〜１２時間程度とする。

【００１３】化合物［ＩＶ］を塩基性条件下または酸性
条件下、加溶媒分解して２−ヒドロキシメチル−３，５
−ジメチル−４−ニトロピリジン［Ｖ］を製造する。使
用する塩基としては、炭酸ナトリウム，水酸化カリウム
またはナトリウムメトキシド等が挙げられ、使用する酸
としては塩酸，硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げ
られる。反応溶媒としては水，メタノールまたは水−メ
タノールの混合溶媒が好ましい。反応温度は０〜７０
℃、反応時間は５分〜４８時間とする。

【００１４】化合物［Ｖ］を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピランと酸触媒下反応させて、３，５−ジメチル−４−
ニトロ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル）ピリジン［ＶＩ］を製造する。 ３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピランは化合物［Ｖ］に対し１〜５倍モル量が
適当である。使用する酸触媒としては、塩酸等の鉱酸，
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸，アンバーライトＩ
Ｒ−１２０（Ｈ型）等のイオン交換樹脂が挙げられる。
反応溶媒はクロロホルム，塩化メチレン，酢酸エチル，
ベンゼン，トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドが適当である。反応温度は５〜８０℃，反応時間は１
〜２００時間とする。

【００１５】化合物［ＶＩ］をナトリウムメトキシドと
反応させて、４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン
［ＶＩＩ］を製造する。ナトリウムメトキシドは化合物
［ＶＩ］に対して１〜１０倍モル量とする。反応溶媒と
しては、メタノール，１，４−ジオキサン，テトラヒド
ロフラン，ジメチルスルホキシド，１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノンまたはこれらの混合溶媒等が挙げ
られるが、メタノールが特に好ましい。反応温度は５０
〜１００℃、反応時間は０．５〜２０時間とする。

【００１６】（Ｂ法）化合物［ＩＩＩ］を塩化アセチル
中で反応させて得た４−クロロ−２，３，５−トリメチ
ルピリジン−Ｎ−オキシド［ＶＩＩＩ］を無水酢酸と反
応させて、２−アセトキシメチル−４−クロロ−３，５
−ジメチルピリジン［ＩＸ］を製造する。無水酢酸は化
合物［ＶＩＩＩ］に対し、１〜１００倍モル量用いる。
反応溶媒は用いなくて良く、用いる場合にはクロロホル
ムを溶媒として用いるのが好ましい。反応温度は５０〜
１３０℃、好ましくは６０〜１００℃の範囲とし、反応
時間は５分〜４８時間、好ましくは１〜１２時間程度と
する。

【００１７】化合物［ＩＸ］を塩基性条件下または酸性
条件下で、加溶媒分解して４−クロロ−２−ヒドロキシ
メチル−３，５−ジメチルピリジン［Ｘ］を製造する。
使用する塩基としては、炭酸ナトリウム，水酸化カリウ
ムまたはナトリウムメトキシド等が挙げられる。また使
用する酸としては塩酸，硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸
等が挙げられる。反応溶媒としては水，メタノールまた
は水−メタノールの混合溶媒が好ましい。反応温度は０
〜７０℃、反応時間は５分〜４８時間とする。

【００１８】化合物［Ｘ］を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピランと酸触媒下反応させて、４−クロロ−３，５−ジ
メチル−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル）ピリジン［ＸＩ］を製造する。 ３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピランは化合物［Ｘ］に対し１〜５倍モル量が
適当である。使用する酸触媒としては、塩酸等の鉱酸，
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸，アンバーライトＩ
Ｒ−１２０（Ｈ型）等のイオン交換樹脂が挙げられる。
反応溶媒は、クロロホルム，塩化メチレン，酢酸エチ
ル，ベンゼン，トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドが適当である。反応温度は５〜８０℃、反応時間
は１〜２００時間とする。

【００１９】化合物［ＸＩ］をナトリウムメトキシドと
反応させて、４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン
［ＶＩＩ］を製造する。ナトリウムメトキシドは化合物
［ＸＩ］に対して１〜２０倍モル量とする。反応溶媒と
しては、ジメチルスルホキシド，１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒が挙げら
れる。これらの非プロトン性極性溶媒に、メタノール，
トルエン，テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン等
を混合したものを反応溶媒としてもよい。メタノール，
トルエン，テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン等
を単独で反応溶媒とした場合には、反応速度が遅く好ま
しくない。しかしながら、トルエン，テトラヒドロフラ
ン，１，４−ジオキサンを単独で反応溶媒とした場合、
１５−クラウン−５等のクラウンエーテル類を触媒量添
加することにより、反応速度を増大させることができ
る。反応温度は５０〜２００℃、反応時間は１〜５０時
間とする。

【００２０】上述のＡ法またはＢ法にて製造した化合物
［ＶＩＩ］を酸性条件下にて脱保護することにより、２
−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル
ピリジン［Ｄ］を高純度かつ高収率で製造することがで
きる。

【００２１】また、本発明によれば、化合物［ＩＩＩ］
より中間体を単離することなく、化合物［Ｄ］を製造す
ることが可能である。

【００２２】

【参考例１】化合物［ＶＩＩ］５．９１ｇ（２３．５ｍ
ｍｏｌ），６Ｎ塩酸１２ｍｌ（７２．０ｍｍｏｌ）及び
メタノール３０ｍｌの混合物を室温にて２時間攪拌し
た。反応後、反応液に水を加え、更にトルエンを加えて
攪拌し、トルエン層は廃棄した。水層を炭酸水素ナトリ
ウムにてｐＨ８としてクロロホルムを用いて抽出した。
クロロホルム抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムによ
って乾燥後、溶媒を留去し、無色の結晶化合物［Ｄ］
３．８５ｇを得た（収率９８％）。構造は核磁気共鳴ス
ペクトルにより同定した。

【００２３】元素分析値（Ｃ_９Ｈ_１３ＮＯ_２として）
理論値（％）Ｃ：６４．６５ Ｈ：７．８４ Ｎ：８．
３８ 実測値（％）Ｃ：６４．５７ Ｈ：７．７１
Ｎ：８．１８

【００２４】

【参考例２】化合物［ＩＩＩ］５．００ｇ（２７．４ｍ
ｍｏｌ）を内温−１０〜１０℃に保った塩化アセチル１
９．５ｍｌ（２７４ｍｍｏｌ）中へ攪拌しながら加え
た。内温を室温まで昇温させた後、反応液を氷水中へ移
し、クロロホルムにて抽出した。抽出液を炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、さらに水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去して無色の結晶化合物［ＶＩ
ＩＩ］４．７０ｇを得た（収率１００％）。

【００２５】

【実施例１】化合物［ＩＩＩ］５．００ｇ（２７．４ｍ
ｍｏｌ）及び無水酢酸１４．１ｍｌ（１４９ｍｍｏｌ）
の混合物を６５〜７０℃にて３時間加熱した。放冷後、
反応液に氷水を加え、炭酸水素ナトリウムにてｐＨ８と
した後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を水洗し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、黄色の結晶化合物［ＩＶ］５．４８
ｇを得た（収率８９％ ）。

【００２６】融点 ； ４１℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）；１７４５，
１５３５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ； ２．１４
（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３
Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，
ｓ） 元素分析値（Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４として） 理論値
（％）Ｃ：５３．５７ Ｈ：５．３９ Ｎ：１２．４９
実測値（％）Ｃ：５３．７７ Ｈ：５．４３ Ｎ：１
２．３０

【００２７】

【実施例２】化合物［ＩＶ］５．４８ｇ（２４．４ｍｍ
ｏｌ），ナトリウムメトキシド１．３９ｇ（純度９５
％、２４．４ｍｍｏｌ）及びメタノール２０ｍｌの混合
物を、室温にて１時間攪拌した。反応後、メタノールを
減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出し
た。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテ
ルにて再結晶し、無色の結晶化合物［Ｖ］４．１８ｇを
得た（収率９４％）。

【００２８】融点 ； ６５℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）；１５３５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ； ２．１６
（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．４３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈ_Ｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈ
_Ｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ_８Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３として） 理論値
（％）Ｃ：５２．７４ Ｈ：５．５３ Ｎ：１５．３８
実測値（％）Ｃ：５２．７６ Ｈ：５．７０ Ｎ：１
５．３３

【００２９】

【実施例３】化合物［Ｖ］ ４．１８ｇ（２２．９ｍｍ
ｏｌ），ｐ−トルエンスルホン酸０．９７ｇ（５．７０
ｍｍｏｌ），３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４．１８
ｍｌ（４５．８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム２０ｍｌの
混合物を室温にて４８時間攪拌した。反応液を炭酸水素
ナトリウム水溶液にて洗浄し、次いで水洗し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３，４
−ジヒドロピランの分解物等を除去し、油状の化合物
［ＶＩ］６．１０ｇを得た（収率１００％）。

【００３０】赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^−１）；１５３５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ；１．４７−
１．９０（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３
５（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６３（１Ｈ，ｍ），
３．８４−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１Ｈ_Ｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３
Ｈ_Ｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ_Ｚ），８．４
２（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４として） 理論値
（％）Ｃ：５８．６３ Ｈ：６．８１ Ｎ：１０．５２
実測値（％）Ｃ：５８．５２ Ｈ：６．９４ Ｎ：１
０．３３

【００３１】

【実施例４】化合物［ＶＩ］６．１０ｇ（２２．９ｍｍ
ｏｌ），ナトリウムメトキシド２．３４ｇ（純度９５
％、４１．２ｍｍｏｌ）及びメタノール１７ｍｌの混合
物を、外温７８〜８２℃にて５時間加熱した。放冷後、
反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。抽出液を
水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
し、油状の化合物［ＶＩＩ］５．５８ｇを得た（収率９
７％）。

【００３２】赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^−１）；１５９５，１５７０，１５４０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ；１．４６−
１．９７（６Ｈ，ｍ），２．２５ （３Ｈ，ｓ），２．
３３（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６３（１Ｈ，ｍ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８９− ４．００（１Ｈ，
ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ_Ｚ），４．７６
（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈ_Ｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１Ｈ_Ｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ_１４Ｈ_２１ＮＯ_３として） 理論値
（％）Ｃ：６６．９１ Ｈ：８．４２ Ｎ：５．５７
実測値（％）Ｃ：６７．０３ Ｈ：８．４０ Ｎ：
５．４６

【００３３】

【実施例５】化合物［ＩＩＩ］５．００ｇ（２７．４ｍ
ｍｏｌ）及び無水酢酸１４．１ｍｌ（１４９ｍｍｏｌ）
の混合物を６５〜７０℃にて３時間加熱した。放冷後、
反応液に氷水を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出
液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、化合物［Ｉ
Ｖ］のクロロホルム溶液を得た。このクロロホルム溶液
から６Ｎ硫酸にて抽出し、６Ｎ硫酸層を４５〜５０℃に
て２時間加熱した。放冷後、反応液を炭酸水素ナトリウ
ムにてｐＨ８とし、クロロホルムにて抽出した。抽出液
を水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、化合物［Ｖ］
のクロロホルム溶液を得た。

【００３４】化合物［Ｖ］のクロロホルム溶液を液量が
２０ｍｌになるように濃縮し、ｐ−トルエンスルホン酸
０．９７ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラン４．１８ｍｌ（４５．８ｍｍｏｌ）を加
えて、室温で４８時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナト
リウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去し粗製の化合物［ＶＩ］６．９２ｇを得
た。この化合物［ＶＩ］６．９２ｇをメタノール２０ｍ
ｌに溶解し、ナトリウムメトキシド５．１８ｇ（純度９
５％，９１．１ｍｍｏｌ）を加えて外温８０〜９４℃に
て６時間加熱し、化合物［ＶＩＩ］のメタノール溶液を
得た。

【００３５】化合物［ＶＩＩ］のメタノール溶液に６Ｎ
塩酸２３ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。 反応
後、水４０ｍｌとトルエンを加え攪拌し、トルエン層は
廃棄した。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８と
し、クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留
去して、無色の結晶化合物［Ｄ］３．９０ｇを得た。
（化合物［ＩＩＩ］より化合物［Ｄ］の収率８５％）。
構造は核磁気共鳴スペクトルにより同定した。

【００３６】元素分析値（Ｃ_９Ｈ_１３ＮＯ_２として）
理論値（％） Ｃ：６４．６５ Ｈ：７．８４ Ｎ：
８．３８ 実測値（％）Ｃ：６４．７２ Ｈ：７．９
０ Ｎ：８．２０

【００３７】

【実施例６】化合物［ＶＩＩＩ］４．７０ｇ（２７．４
ｍｍｏｌ）及び無水酢酸２４ｍｌ（２５４ｍｍｏｌ）の
混合物を８５〜９０℃にて２時間加熱した。放冷後、反
応液に氷水を加え、炭酸水素ナトリウムにてｐＨ８とし
た後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を水洗し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、油状の化合物［ＩＸ］５．６２ｇを得た
（収率９６％）。

【００３８】赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^−１）；１７４５，１５８０，１５５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ；２．１２（３
Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ_１０Ｈ_１２ＣｌＮＯ_２として） 理論値
（％）Ｃ：５６．２１Ｈ：５．６６ Ｎ：６．５６
実測値（％）Ｃ：５６．３４ Ｈ：５．５８Ｎ：６．４
０

【００３９】

【実施例７】化合物［ＩＸ］５．６２ｇ（２６．３ｍｍ
ｏｌ），ナトリウムメトキシド１．５０ｇ（純度９５
％、２６．４ｍｍｏｌ）及びメタノール２０ｍｌの混合
物を室温にて１時間攪拌した。反応後、メタノールを減
圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出し
た。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテ
ルにて再結晶し、無色の結晶化合物［Ｘ］４．２９ｇを
得た（収率９５％）。

【００４０】融点 ； ７６℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）；１５８５，
１５５５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ；２．２５（３
Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．６７（３Ｈ，
ｓ）８．２５（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ_８Ｈ_１０ＣｌＮＯとして） 理論値
（％）Ｃ：５５．９９ Ｈ：５．８７ Ｎ：８．１６
実測値（％）Ｃ：５６．１０ Ｈ：５．８８ Ｎ：
８．０１

【００４１】

【実施例８】化合物［Ｘ］４．２９ｇ（２５．０ｍｍｏ
ｌ），ｐ−トルエンスルホン酸１．０６ｇ（６．１６ｍ
ｍｏｌ），３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４．５６ｍ
ｌ（５０．０ｍｍｏｌ）及びクロロホルム１３ｍｌの混
合物を５２〜５８℃にて２４時間攪拌した。放冷後、反
応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、次いで水
洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの分解物等
を除去し、油状の化合物［ＸＩ］６．３９ｇを得た（収
率１００％）。

【００４２】赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^−１）；１５８５，１５５５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ；１．４７−
１．９０（６Ｈ，ｍ），２．３４ （３Ｈ，ｓ），２．
４６（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６２（１Ｈ，ｍ），
３．８７− ３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈ_Ｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３
Ｈ_Ｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ_Ｚ），８．２
５（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ_１３Ｈ_１８ＣｌＮＯ_２として） 理論値
（％）Ｃ：６１．０５Ｈ：７．０９ Ｎ：５．４８
実測値（％）Ｃ：６１．２２ Ｈ：７．００Ｎ：５．４
５

【００４３】

【実施例９】化合物［ＸＩ］６．３９ｇ（２５．０ｍｍ
ｏｌ），ナトリウムメトキシド７．５３ｇ（純度９５
％、１３２ｍｍｏｌ），メタノール１８ｍｌ及び１，３
−ジメチル−２−イミダゾリジノン１８ｍｌの混合物を
外温９０〜１００℃にて７時間加熱した。放冷後、反応
液に水を加えトルエンにて抽出した。抽出液を水洗し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、油状の
化合物［ＶＩＩ］５．９１ｇを得た（収率９４％）。こ
の油状物の赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクト
ルは、実施例４に記載したものと一致した。

【００４４】

【実施例１０】化合物［ＩＩＩ］５．００ｇ（２７．４
ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２に記載の方法により
反応、および後処理を行って化合物［ＶＩＩＩ］のクロ
ロホルム溶液を得た。この化合物［ＶＩＩＩ］のクロロ
ホルム溶液を液量が８０ｍｌになるように濃縮し、無水
酢酸２３ｍｌを加えて、８時間加熱還流した。放冷後、
反応液に氷水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロ
ロホルム抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄
し、化合物［ＩＸ］のクロロホルム溶液を得た。このク
ロロホルム溶液から６Ｎ硫酸にて抽出し、６Ｎ硫酸層を
４５〜５０℃にて２時間加熱した。放冷後、反応液を炭
酸水素ナトリウムにてｐＨ８とし、クロロホルムにて抽
出し、抽出液を水洗した後、硫酸マグネシウムにより乾
燥して化合物［Ｘ］のクロロホルム溶液を得た。このク
ロロホルム溶液を液量が３０ｍｌになるように濃縮し、
ｐ−トルエンスルホン酸１．１２ｇ（６．５０ｍｍｏ
ｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４．８０ｍｌ
（５２．６ｍｍｏｌ）を加えて５２〜５８℃にて２４時
間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒留去し、
粗製の化合物［ＸＩ］１０．２ｇを得た。

【００４５】この粗製の化合物［ＸＩ］１０．２ｇを、
メタノール３８ｍｌ，１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン３８ｍｌ及びナトリウムメトキシド１５．８ｇ
（純度９５％、２７８ｍｍｏｌ）と混合し、外温９０〜
１００℃にて１０時間加熱し化合物［ＶＩＩ］のメタノ
ール溶液を得た。以下、この化合物［ＶＩＩ］のメタノ
ール溶液を実施例５に記載の該当部分と同様に処理し、
無色の結晶化合物［Ｄ］４．０３ｇを得た（化合物［Ｉ
ＩＩ］より化合物［Ｄ］の収率，８８％）。構造は核磁
気共鳴スペクトルにより同定した。

【００４６】元素分析値（Ｃ_９Ｈ_１３ＮＯ_２として）
理論値（％）Ｃ：６４．６５ Ｈ：７．８４ Ｎ：８．
３８ 実測値（％）Ｃ：６４．６９ Ｈ：７．８１
Ｎ：８，２０

【００４７】

【実施例１１】化合物［Ｖ］及び化合物［Ｘ］の吸湿性
試験（１） 化合物［Ｖ］及び化合物［Ｘ］について、下記の方法に
て吸湿率を求めた。被験化合物２５０ｍｇを、２５℃に
て、相対湿度４３％，５２％，７５％，及び９７％の各
容器中に静置した。３日間静置の後、各検体の重量を量
り、下記の式により各相対湿度における被験化合物の吸
湿率を求めた。

【００４８】

【数１】

【００４９】また、４−メトキシ−２，３，５−トリメ
チルピリジン−Ｎ−オキシドについても、上記の方法に
て吸湿率を求め、比較した。結果を図１に示した。

【００５０】

【図１】

【００５１】化合物［Ｖ］及び化合物［Ｘ］は、相対湿
度７５％以下では全く吸湿性がなく、相対湿度９７％に
おいても吸湿率は１％程度で、形状については全く変化
が認められなかった。それに対し、４−メトキシ−２，
３，５−トリメチルピリジン−Ｎ−オキシドは、相対湿
度４３％以上において吸湿性を有することが明らかとな
り、形状も変化して油状物となった。

【００５２】

【実施例１２】化合物［Ｖ］及び化合物［Ｘ］の吸湿性
試験（２） 化合物［Ｖ］及び化合物［Ｘ］について、各々１０．０
ｇをビーカー中に入れ、気温２５℃，相対湿度６８％に
て静置し、経時的に重量変化を測定して、実施例１１と
同様に吸湿率を求めた。また、４−メトキシ−２，３，
５−トリメチルピリジン−Ｎ−オキシドについても、同
様に試験を行ない、比較した。結果を表１に示した。

【００５３】

【表１】

【００５４】化合物［Ｖ］及び化合物［Ｘ］は、６０分
経過後も吸湿は全く認められず、形状についても変化は
認められなかった。それに対し、４−メトキシ−２，
３，５−トリメチルピリジン−Ｎ−オキシドは、試験開
始直後から油状化しはじめ、３分後に５％、６０分後に
は２３％の吸湿率を示した。

【００５５】

【効果】本発明の製造法によれば、抗潰瘍活性のある化
合物の製造中間体として有用な２−ヒドロキシメチル−
４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを高純度で、
しかも高収率で提供することが出来る。更に、製造途中
で得られる２−ヒドロキシメチル−３，５−ジメチル−
４−ニトロピリジンと４−クロロ−２−ヒドロキシメチ
ル−３，５−ジメチルピリジンは結晶性で潮解性が無い
ことより、取扱い易く、バルクとして長期保存が可能な
化合物である。

【図面の簡単な説明】

【図１】各相対湿度における化合物の吸湿率を示したも
のである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−135881（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−59662（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−206379（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−180868（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−215472（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/61 C07D 405/00 - 405/12 213 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 で示される４−メトキシ−２−（２−テトラヒドロピラ
   ニルオキシメチル）ピリジン化合物。
2. 【請求項２】 式 【化２】 （式中、Ｒはニトロ基またはクロル基）で示される３，
   ５−ジメチル−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
   メチル）ピリジン化合物。
3. 【請求項３】 式 【化３】 （式中、Ｒはニトロ基またはクロル基）で示される２−
   ヒドロキシメチル−３，５−ジメチルピリジン化合物。
4. 【請求項４】 式 【化４】 （式中、Ｒはニトロ基またはクロル基）で示される２−
   アセトキシメチル−３，５−ジメチルピリジン化合物。
5. 【請求項５】 請求項２記載の化合物をナトリウムメト
   キシドと反応させることを特徴とする請求項１記載の化
   合物の製造方法。
6. 【請求項６】 請求項３記載の化合物を酸触媒存在下、
   非プロトン性溶媒中３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと
   縮合することを特徴とする請求項２記載の化合物の製造
   方法。
7. 【請求項７】 請求項４記載の化合物を塩基性条件下ま
   たは酸性条件下で、加溶媒分解することを特徴とする請
   求項３記載の化合物の製造方法。
8. 【請求項８】 式 【化５】 （式中、Ｒはニトロ基またはクロル基）で示される２，
   ３，５−トリメチルピリジン−Ｎ−オキシド化合物を無
   水酢酸と反応させることを特徴とする請求項４記載の化
   合物の製造方法。