JP3029894B2 - 新規な２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造方法及びその製造中間体ならびにそれらの製造法 - Google Patents
新規な２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造方法及びその製造中間体ならびにそれらの製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な２−ヒドロキシ
メチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製
造方法及びその製造中間体、ならびにそれらの製造法に
関する。
メチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製
造方法及びその製造中間体、ならびにそれらの製造法に
関する。
【０００２】２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−
３，５−ジメチルピリジンは、一般式［Ａ］ （式中、Ｒ1 は環状アルキル基で置換されていてもよ
い炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基
または炭素数２〜４個のフルオロアルキル基を表す。）
で示され、特開昭６３−１４６８８２号公報記載の抗潰
瘍活性のある化合物の製造中間体として有用である。
３，５−ジメチルピリジンは、一般式［Ａ］ （式中、Ｒ1 は環状アルキル基で置換されていてもよ
い炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基
または炭素数２〜４個のフルオロアルキル基を表す。）
で示され、特開昭６３−１４６８８２号公報記載の抗潰
瘍活性のある化合物の製造中間体として有用である。
【０００３】
【従来の技術】一般式［Ａ］で示される化合物は、一般
式［Ｂ］ （式中、Ｒ1 は前記と同意義）で示される化合物を酸
化して製造される。
式［Ｂ］ （式中、Ｒ1 は前記と同意義）で示される化合物を酸
化して製造される。
【０００４】一般式［Ｂ］で示される化合物は、一般式 （式中、Ｒ1 は前記と同意義）で示される化合物と一
般式［Ｃ］ （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物
とを縮合して製造される。 一般式［Ｃ］で示される化
合物は、式［Ｄ］ で示される２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，
５−ジメチルピリジンから製造される。
般式［Ｃ］ （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物
とを縮合して製造される。 一般式［Ｃ］で示される化
合物は、式［Ｄ］ で示される２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，
５−ジメチルピリジンから製造される。
【０００５】式［Ｄ］で示される化合物の製造方法は特
公昭６３−５３９８７号公報に記載されている。特公昭
６３−５３９８７号公報に記載されている方法は、
（ａ）３，５−ジメチルピリジンを出発原料とし、４−
メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを
経由する方法及び（ｂ）２，３，５−トリメチルピリジ
ンを出発原料とし、４−メトキシ−２，３，５−トリメ
チルピリジン−Ｎ−オキシドを経由する方法である。
公昭６３−５３９８７号公報に記載されている。特公昭
６３−５３９８７号公報に記載されている方法は、
（ａ）３，５−ジメチルピリジンを出発原料とし、４−
メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを
経由する方法及び（ｂ）２，３，５−トリメチルピリジ
ンを出発原料とし、４−メトキシ−２，３，５−トリメ
チルピリジン−Ｎ−オキシドを経由する方法である。
【０００６】
【発明が解決しようとする問題点】上記の方法（ａ）及
び（ｂ）はともにニトロ化工程を経由している。ニトロ
化反応は操作上危険を伴うだけでなく、反応中に発生す
る窒素酸化物のガス及び廃液の処理にコストがかかる点
で工業的に不利であり、ニトロ化工程を含まない工業的
製造方法が望まれていた。
び（ｂ）はともにニトロ化工程を経由している。ニトロ
化反応は操作上危険を伴うだけでなく、反応中に発生す
る窒素酸化物のガス及び廃液の処理にコストがかかる点
で工業的に不利であり、ニトロ化工程を含まない工業的
製造方法が望まれていた。
【０００７】
【問題点を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検
討した結果、ニトロ化工程を含まない下記反応経路によ
り高純度のピリジンメタノール誘導体［Ｄ］が、高収率
で得られることを見出し本発明を完成した。
討した結果、ニトロ化工程を含まない下記反応経路によ
り高純度のピリジンメタノール誘導体［Ｄ］が、高収率
で得られることを見出し本発明を完成した。
【０００８】２，３，５−トリメチルピリジン［Ｉ］を
過酸化水素水と反応させて２，３，５−トリメチルピリ
ジン−Ｎ−オキシド［ＩＩ］を製造する。収率は定量的
である。［ＩＩ］を溶媒の存在下、クロロ蟻酸アルキル
と加熱したのち、室温でトリクロロイソシアヌル酸と反
応させて４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジン
−Ｎ−オキシド［ＩＩＩ］を製造する。溶媒は塩化メチ
レンが好ましい。反応割合は［ＩＩ］に対し、クロロ蟻
酸アルキル及びトリクロロイソシアヌル酸が各々、１．
２〜２．０倍モル量及び０．４〜１．０倍モル量の範囲
である。
過酸化水素水と反応させて２，３，５−トリメチルピリ
ジン−Ｎ−オキシド［ＩＩ］を製造する。収率は定量的
である。［ＩＩ］を溶媒の存在下、クロロ蟻酸アルキル
と加熱したのち、室温でトリクロロイソシアヌル酸と反
応させて４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジン
−Ｎ−オキシド［ＩＩＩ］を製造する。溶媒は塩化メチ
レンが好ましい。反応割合は［ＩＩ］に対し、クロロ蟻
酸アルキル及びトリクロロイソシアヌル酸が各々、１．
２〜２．０倍モル量及び０．４〜１．０倍モル量の範囲
である。
【０００９】化合物［ＩＩＩ］より、２−ヒドロキシメ
チル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン［Ｄ］
の前駆体である４−メトキシ−２−メトキシメチル−
３，５−ジメチルピリジン［ＶＩ］は以下に記述する２
通りの方法（Ａ法及びＢ法と仮称する）にて製造するこ
とが出来る。 （Ａ法）化合物［ＩＩＩ］を有機溶媒中、酸塩化物と反
応させ、次いでトリクロロイソシアヌル酸と反応させる
か、ラジカル開始剤存在下、Ｎ−クロロスクシンイミド
と反応させて４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−
ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド［ＩＶ］を製造する。
有機溶媒としては塩化メチレン、ベンゼン等が好まし
く、酸塩化物としてはクロロ蟻酸アルキルが好ましい。
反応割合は化合物［ＩＩＩ］に対し、酸塩化物が１．０
〜３．０倍モル量、トリクロロイソシアヌル酸およびＮ
−クロロスクシンイミドが１．０〜３．０倍当量であ
る。反応温度は２０〜８０℃である。なお、化合物［Ｉ
Ｉ］から、化合物［ＩＩＩ］を単離せずに直接化合物
［ＩＶ］を製造することが可能である。化合物［ＩＶ］
をナトリウムメトキシドと有機溶媒存在下に反応させて
４−メトキシ−２−メトキシメチル−３，５−ジメチル
ピリジン−Ｎ−オキシド［Ｖ］を製造する。有機溶媒と
しては、メタノール、トルエン、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド及び此等の２種類以
上の混合液が挙げられる。反応割合は化合物［ＩＶ］に
対してナトリウムメトキシドが２．０〜１０．０倍モル
量の範囲である。反応温度は２０〜１５０℃の範囲であ
る。
チル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン［Ｄ］
の前駆体である４−メトキシ−２−メトキシメチル−
３，５−ジメチルピリジン［ＶＩ］は以下に記述する２
通りの方法（Ａ法及びＢ法と仮称する）にて製造するこ
とが出来る。 （Ａ法）化合物［ＩＩＩ］を有機溶媒中、酸塩化物と反
応させ、次いでトリクロロイソシアヌル酸と反応させる
か、ラジカル開始剤存在下、Ｎ−クロロスクシンイミド
と反応させて４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−
ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド［ＩＶ］を製造する。
有機溶媒としては塩化メチレン、ベンゼン等が好まし
く、酸塩化物としてはクロロ蟻酸アルキルが好ましい。
反応割合は化合物［ＩＩＩ］に対し、酸塩化物が１．０
〜３．０倍モル量、トリクロロイソシアヌル酸およびＮ
−クロロスクシンイミドが１．０〜３．０倍当量であ
る。反応温度は２０〜８０℃である。なお、化合物［Ｉ
Ｉ］から、化合物［ＩＩＩ］を単離せずに直接化合物
［ＩＶ］を製造することが可能である。化合物［ＩＶ］
をナトリウムメトキシドと有機溶媒存在下に反応させて
４−メトキシ−２−メトキシメチル−３，５−ジメチル
ピリジン−Ｎ−オキシド［Ｖ］を製造する。有機溶媒と
しては、メタノール、トルエン、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド及び此等の２種類以
上の混合液が挙げられる。反応割合は化合物［ＩＶ］に
対してナトリウムメトキシドが２．０〜１０．０倍モル
量の範囲である。反応温度は２０〜１５０℃の範囲であ
る。
【００１０】化合物［Ｖ］を還元して４−メトキシ−２
−メトキシメチル−３，５−ジメチルピリジン［ＶＩ］
を製造する。還元方法として、接触水素化還元、三塩化
リンによる還元等が適当である。 （Ｂ法）化合物［ＩＩＩ］を有機溶媒中、塩化アルキル
スルホニル又は塩化アリールスルホニルと反応させて、
４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリ
ジン［ＶＩＩ］を製造する。塩化アルキルスルホニルと
しては炭素数１〜４個の化合物、たとえば塩化メタンス
ルホニル、塩化ブタンスルホニル等が挙げられ、塩化ア
リールスルホニルとしては塩化ベンゼンスルホニル、塩
化パラトルエンスルホニルなどが挙げられる。此等の塩
化スルホニル化合物は化合物［ＩＩＩ］に対し、１．０
〜１０．０倍モル量用いる。反応溶媒としては、塩化メ
チレン、トルエン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ
る。又、反応液中に少量の塩化リチウムを加えることに
より、反応時間を短縮することが出来る。反応温度は２
０〜１５０℃の範囲である。
−メトキシメチル−３，５−ジメチルピリジン［ＶＩ］
を製造する。還元方法として、接触水素化還元、三塩化
リンによる還元等が適当である。 （Ｂ法）化合物［ＩＩＩ］を有機溶媒中、塩化アルキル
スルホニル又は塩化アリールスルホニルと反応させて、
４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリ
ジン［ＶＩＩ］を製造する。塩化アルキルスルホニルと
しては炭素数１〜４個の化合物、たとえば塩化メタンス
ルホニル、塩化ブタンスルホニル等が挙げられ、塩化ア
リールスルホニルとしては塩化ベンゼンスルホニル、塩
化パラトルエンスルホニルなどが挙げられる。此等の塩
化スルホニル化合物は化合物［ＩＩＩ］に対し、１．０
〜１０．０倍モル量用いる。反応溶媒としては、塩化メ
チレン、トルエン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ
る。又、反応液中に少量の塩化リチウムを加えることに
より、反応時間を短縮することが出来る。反応温度は２
０〜１５０℃の範囲である。
【００１１】化合物［ＶＩＩ］を有機溶媒存在下、ナト
リウムメトキシドと反応させて化合物［ＶＩ］を製造す
る。反応割合は化合物［ＶＩＩ］に対しナトリウムメト
キシドが２．０〜１０．０倍モル量の範囲である。反応
溶媒としてメタノール、トルエン、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられ、反応
温度は２０〜１５０℃である。化合物［ＶＩ］は減圧蒸
留により効率よく精製することが出来る。
リウムメトキシドと反応させて化合物［ＶＩ］を製造す
る。反応割合は化合物［ＶＩＩ］に対しナトリウムメト
キシドが２．０〜１０．０倍モル量の範囲である。反応
溶媒としてメタノール、トルエン、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられ、反応
温度は２０〜１５０℃である。化合物［ＶＩ］は減圧蒸
留により効率よく精製することが出来る。
【００１２】上述のＡ法又はＢ法で製造した化合物［Ｖ
Ｉ］を酸で処理することにより、ピリジン環２位に置換
したメトキシメチル基のみを選択的に脱メチル化して、
２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチ
ルピリジン［Ｄ］を製造する。 酸として、ルイス酸及
びブレンステッド酸の何れを使用しても良く、反応の選
択性が優れている点で三臭化ホウ素、硫酸等が好まし
い。
Ｉ］を酸で処理することにより、ピリジン環２位に置換
したメトキシメチル基のみを選択的に脱メチル化して、
２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチ
ルピリジン［Ｄ］を製造する。 酸として、ルイス酸及
びブレンステッド酸の何れを使用しても良く、反応の選
択性が優れている点で三臭化ホウ素、硫酸等が好まし
い。
【００１３】
［参考例１］２，３、５−トリメチル−４−ニトロピリ
ジン−Ｎ−オキシド［ＶＩＩＩ］５．０ｇ（２７ｍｍｏ
ｌ）を、内温−１０〜１０℃に保った塩化アセチル１
９．５ｍｌ（２７４ｍｍｏｌ）中へ、撹拌しながら加え
た。内温を室温にまで昇温させたのち、反応液を氷水中
へ移し、クロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、さらに水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去して、白色結晶の化合物
［ＩＩＩ］４．７０ｇ（収率は定量的）を得た。融点は
１５０℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）δ；２．２９（３
Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，
ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ8Ｈ10ＣｌＮＯとして） 理論値 （％） Ｃ ５５．９９ Ｈ ５．８７ Ｎ
８．１６ 実測値 （％） Ｃ ５６．１２ Ｈ ５．９０ Ｎ
８．１０ ［実施例１］（化合物［ＩＩＩ］） 化合物［ＩＩ］２．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン２００ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸エチル３ｇ（２８ｍ
ｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流後室温に冷却した。さ
らに、トリクロロイソシアヌル酸２．４ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、２時間室温で撹拌した。不溶物を濾別し、
水で洗浄後濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムにて精製し、白色結晶の化合物［ＩＩＩ］２．４ｇ
（７０％）を得た。このものの融点、核磁気共鳴スペク
トルは参考例１に記載の値と一致した。 ［実施例２］（化合物［ＩＶ］） 化合物［ＩＩＩ］３４０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン１０ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸エチル４００ｍｇ
（３．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱した。冷却後、
トリクロロイソシアヌル酸２４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
加え、室温で３０分撹拌した。クロロホルムを加え水洗
後、濃縮し、融点１５０℃の白色結晶［ＩＶ］を４００
ｍｇ（９６％）得た。 赤外吸収スペクトル （ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１４５０，
１３１７，１２３３ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣｌ3）δ：２．３３
（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），４．９６（２
Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ8Ｈ9Ｃｌ2ＮＯとして） 理論値（％） Ｃ：４６．６３ Ｈ：４．４０ Ｎ：
６．８０ 実測値（％） Ｃ：４６．５１ Ｈ：４．４４ Ｎ：
６．７１ ［実施例３］（化合物［ＩＶ］） 化合物［ＩＩ］１．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン１００ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸メチル１．３ｇ（１
４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流後室温に冷却し
た。反応液にトリクロロイソシアヌル酸１．２ｇ（５ｍ
ｍｏｌ）を加え、１時間室温で撹拌して、化合物［ＩＩ
Ｉ］を含む反応液とした。この液にベンゼン１００ｍ
ｌ、Ｎ−クロロスクシンイミド２ｇ（１５ｍｍｏｌ）、
少量の過酸化ベンゾイルを加え塩化メチレンを留去した
後、６時間加熱還流した。濃縮後、濃縮物をシリカゲル
カラムにて精製し、白色結晶［ＩＶ］を１．４ｇ（６９
％）得た。このものの融点、赤外吸収スペクトル及び核
磁気共鳴スペクトルは実施例２に記載の値と一致した。 ［実施例４］（化合物［Ｖ］） 化合物［ＩＶ］１．２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）をトルエン
３０ｍｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタ
ノール溶液８ｍｌ（４１ｍｍｏｌ）を加え、３時間４０
分加熱還流した。減圧濃縮後、クロロホルム抽出し、融
点６２．４℃の白色結晶［Ｖ］を１．０ｇ（８９％）得
た。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６８２，１
４５４，１０９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）δ：２．２１（３
Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，
ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），
８．０２（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ10Ｈ15ＮＯ3として） 理論値（％）Ｃ：６０．９０ Ｈ：７．６７ Ｎ：７．
１０ 実測値（％）Ｃ：６１．０２ Ｈ：７．７２ Ｎ：７．
０１ ［実施例５］（化合物［ＶＩ］） 化合物［Ｖ］２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を水１２ｍｌに
溶解し、少量のラネーニッケルを加え、３時間接触還元
した。触媒を濾別後クロロホルムで抽出し、９８−１０
０℃／５ｍｍＨｇで蒸留し、油状の化合物［ＶＩ］１８
０ｍｇを定量的収率で得た。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５６７，１
４７６，１０９１ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（３
Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，
ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），
８．２１（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ10Ｈ15ＮＯ2として） 理論値（％）Ｃ：６６．２７ Ｈ：８．３４ Ｎ：７．
７３ 実測値（％）Ｃ：６６．１８ Ｈ：８．４６ Ｎ：７．
９３ ［実施例６］（化合物［ＶＩＩ］） 化合物［ＩＩＩ］６７０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ），塩化
ベンゼンスルホニル１．５ｇ（８．５ｍｍｏｌ）をトル
エン５ｍｌに溶解し、少量の塩化リチウムを加え、３時
間加熱還流した。反応液に水を加え、中和後酢酸エチル
で抽出した。クロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲル
カラムにて精製して、油状の化合物［ＶＩＩ］を４００
ｍｇ（９３％）得た。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５５１，１
４５５，１０２３ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）δ：２．３６（３
Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，
ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ8Ｈ9Ｃｌ2Ｎとして） 理論値（％）Ｃ：５０．５５ Ｈ：４．７７ Ｎ：７．
３７ 実測値（％）Ｃ：５０．５３ Ｈ：４．７９ Ｎ：７．
３４ ［実施例７］（化合物［ＶＩ］） 化合物［ＶＩＩ］４３０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を１０
ｍｌのトルエンに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液１．５ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）を加え
１時間加熱後、ヘキサメチルリン酸トリアミド１ｍｌ，
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１ｍｌ
（５．２ｍｍｏｌ）を加え６時間加熱還流した。冷却
後、トルエンを加え、水洗した。トルエン層を濃縮し、
化合物［ＶＩ］を３６０ｍｇ（８３％）得た。このもの
の沸点、赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトル
は実施例５に記載の値と一致した。 ［実施例８］（化合物［Ｄ］） 化合物［ＶＩ］５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン１００ｍｌに溶解し、−４０℃に冷却した。これ に
三臭化ホウ素７．６ｇ（３０ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ塩化
メチレン溶液を−４０〜−３０℃で加えた。−４０〜−
３０℃で１時間撹拌後、徐々に室温に戻し、さらに室温
で２時間撹拌した。反応液を氷水中に投入後クロロホル
ムにより抽出し、濃縮後シリカゲルカラムにて精製し、
化合物［Ｄ］４．３ｇ（９６％）を得た。構造は元素分
析及び核磁気共鳴スペクトルにより同定した。 元素分析値（Ｃ9Ｈ13ＮＯ2として） 理論値（％） Ｃ：６４．６５ Ｈ：７．８４ Ｎ：
８．３７ 実測値（％） Ｃ：６４．５５ Ｈ：７．９０ Ｎ：
８．２５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）δ：２．１１（３
Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，
ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ） ［実施例９］（化合物［Ｄ］） 化合物［ＶＩ］５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）を濃硫酸２０
ｍｌに溶解し、１００〜１２０℃で６時間撹拌後、反応
液を氷水中に投入し、中和後、酢酸エチルにて抽出し
た。酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルカラムに付
し、クロロホルム−酢酸エチル混合液にて溶出して精製
し、淡黄色結晶の化合物［Ｄ］４．３ｇ（９６％）を得
た。このものの核磁気共鳴スペクトルは実施例８に記載
の値と一致した。
ジン−Ｎ−オキシド［ＶＩＩＩ］５．０ｇ（２７ｍｍｏ
ｌ）を、内温−１０〜１０℃に保った塩化アセチル１
９．５ｍｌ（２７４ｍｍｏｌ）中へ、撹拌しながら加え
た。内温を室温にまで昇温させたのち、反応液を氷水中
へ移し、クロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、さらに水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去して、白色結晶の化合物
［ＩＩＩ］４．７０ｇ（収率は定量的）を得た。融点は
１５０℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）δ；２．２９（３
Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，
ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ8Ｈ10ＣｌＮＯとして） 理論値 （％） Ｃ ５５．９９ Ｈ ５．８７ Ｎ
８．１６ 実測値 （％） Ｃ ５６．１２ Ｈ ５．９０ Ｎ
８．１０ ［実施例１］（化合物［ＩＩＩ］） 化合物［ＩＩ］２．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン２００ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸エチル３ｇ（２８ｍ
ｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流後室温に冷却した。さ
らに、トリクロロイソシアヌル酸２．４ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、２時間室温で撹拌した。不溶物を濾別し、
水で洗浄後濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムにて精製し、白色結晶の化合物［ＩＩＩ］２．４ｇ
（７０％）を得た。このものの融点、核磁気共鳴スペク
トルは参考例１に記載の値と一致した。 ［実施例２］（化合物［ＩＶ］） 化合物［ＩＩＩ］３４０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン１０ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸エチル４００ｍｇ
（３．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱した。冷却後、
トリクロロイソシアヌル酸２４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
加え、室温で３０分撹拌した。クロロホルムを加え水洗
後、濃縮し、融点１５０℃の白色結晶［ＩＶ］を４００
ｍｇ（９６％）得た。 赤外吸収スペクトル （ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１４５０，
１３１７，１２３３ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣｌ3）δ：２．３３
（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），４．９６（２
Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ8Ｈ9Ｃｌ2ＮＯとして） 理論値（％） Ｃ：４６．６３ Ｈ：４．４０ Ｎ：
６．８０ 実測値（％） Ｃ：４６．５１ Ｈ：４．４４ Ｎ：
６．７１ ［実施例３］（化合物［ＩＶ］） 化合物［ＩＩ］１．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン１００ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸メチル１．３ｇ（１
４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流後室温に冷却し
た。反応液にトリクロロイソシアヌル酸１．２ｇ（５ｍ
ｍｏｌ）を加え、１時間室温で撹拌して、化合物［ＩＩ
Ｉ］を含む反応液とした。この液にベンゼン１００ｍ
ｌ、Ｎ−クロロスクシンイミド２ｇ（１５ｍｍｏｌ）、
少量の過酸化ベンゾイルを加え塩化メチレンを留去した
後、６時間加熱還流した。濃縮後、濃縮物をシリカゲル
カラムにて精製し、白色結晶［ＩＶ］を１．４ｇ（６９
％）得た。このものの融点、赤外吸収スペクトル及び核
磁気共鳴スペクトルは実施例２に記載の値と一致した。 ［実施例４］（化合物［Ｖ］） 化合物［ＩＶ］１．２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）をトルエン
３０ｍｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタ
ノール溶液８ｍｌ（４１ｍｍｏｌ）を加え、３時間４０
分加熱還流した。減圧濃縮後、クロロホルム抽出し、融
点６２．４℃の白色結晶［Ｖ］を１．０ｇ（８９％）得
た。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６８２，１
４５４，１０９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）δ：２．２１（３
Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，
ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），
８．０２（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ10Ｈ15ＮＯ3として） 理論値（％）Ｃ：６０．９０ Ｈ：７．６７ Ｎ：７．
１０ 実測値（％）Ｃ：６１．０２ Ｈ：７．７２ Ｎ：７．
０１ ［実施例５］（化合物［ＶＩ］） 化合物［Ｖ］２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を水１２ｍｌに
溶解し、少量のラネーニッケルを加え、３時間接触還元
した。触媒を濾別後クロロホルムで抽出し、９８−１０
０℃／５ｍｍＨｇで蒸留し、油状の化合物［ＶＩ］１８
０ｍｇを定量的収率で得た。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５６７，１
４７６，１０９１ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（３
Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，
ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），
８．２１（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ10Ｈ15ＮＯ2として） 理論値（％）Ｃ：６６．２７ Ｈ：８．３４ Ｎ：７．
７３ 実測値（％）Ｃ：６６．１８ Ｈ：８．４６ Ｎ：７．
９３ ［実施例６］（化合物［ＶＩＩ］） 化合物［ＩＩＩ］６７０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ），塩化
ベンゼンスルホニル１．５ｇ（８．５ｍｍｏｌ）をトル
エン５ｍｌに溶解し、少量の塩化リチウムを加え、３時
間加熱還流した。反応液に水を加え、中和後酢酸エチル
で抽出した。クロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲル
カラムにて精製して、油状の化合物［ＶＩＩ］を４００
ｍｇ（９３％）得た。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５５１，１
４５５，１０２３ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）δ：２．３６（３
Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，
ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ8Ｈ9Ｃｌ2Ｎとして） 理論値（％）Ｃ：５０．５５ Ｈ：４．７７ Ｎ：７．
３７ 実測値（％）Ｃ：５０．５３ Ｈ：４．７９ Ｎ：７．
３４ ［実施例７］（化合物［ＶＩ］） 化合物［ＶＩＩ］４３０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を１０
ｍｌのトルエンに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液１．５ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）を加え
１時間加熱後、ヘキサメチルリン酸トリアミド１ｍｌ，
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１ｍｌ
（５．２ｍｍｏｌ）を加え６時間加熱還流した。冷却
後、トルエンを加え、水洗した。トルエン層を濃縮し、
化合物［ＶＩ］を３６０ｍｇ（８３％）得た。このもの
の沸点、赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトル
は実施例５に記載の値と一致した。 ［実施例８］（化合物［Ｄ］） 化合物［ＶＩ］５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン１００ｍｌに溶解し、−４０℃に冷却した。これ に
三臭化ホウ素７．６ｇ（３０ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ塩化
メチレン溶液を−４０〜−３０℃で加えた。−４０〜−
３０℃で１時間撹拌後、徐々に室温に戻し、さらに室温
で２時間撹拌した。反応液を氷水中に投入後クロロホル
ムにより抽出し、濃縮後シリカゲルカラムにて精製し、
化合物［Ｄ］４．３ｇ（９６％）を得た。構造は元素分
析及び核磁気共鳴スペクトルにより同定した。 元素分析値（Ｃ9Ｈ13ＮＯ2として） 理論値（％） Ｃ：６４．６５ Ｈ：７．８４ Ｎ：
８．３７ 実測値（％） Ｃ：６４．５５ Ｈ：７．９０ Ｎ：
８．２５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）δ：２．１１（３
Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，
ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ） ［実施例９］（化合物［Ｄ］） 化合物［ＶＩ］５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）を濃硫酸２０
ｍｌに溶解し、１００〜１２０℃で６時間撹拌後、反応
液を氷水中に投入し、中和後、酢酸エチルにて抽出し
た。酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルカラムに付
し、クロロホルム−酢酸エチル混合液にて溶出して精製
し、淡黄色結晶の化合物［Ｄ］４．３ｇ（９６％）を得
た。このものの核磁気共鳴スペクトルは実施例８に記載
の値と一致した。
【００１４】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、抗潰瘍活性の
ある化合物の製造中間体として有用な２−ヒドロキシメ
チル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを、ニ
トロ化工程を経ることなく高純度で提供することができ
る。
ある化合物の製造中間体として有用な２−ヒドロキシメ
チル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを、ニ
トロ化工程を経ることなく高純度で提供することができ
る。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/89 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】式 【化１】 で示される４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジ
メチルピリジン−Ｎ−オキシド。 - 【請求項２】式 【化２】 で示される４−メトキシ−２−メトキシメチル−３，５
−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド。 - 【請求項３】式 【化３】 で示される４−メトキシ−２−メトキシメチル−３，５
−ジメチルピリジン。 - 【請求項４】式 【化４】 で示される４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジ
メチルピリジン。 - 【請求項５】４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−
ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドをナトリウムメトキシ
ドと反応させることを特徴とする、４−メトキシ−２−
メトキシメチル−３，５−ジメチルピリジン−Ｎ−オキ
シドの製造方法。 - 【請求項６】４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−
ジメチルピリジンをナトリウムメトキシドと反応させる
ことを特徴とする、４−メトキシ−２−メトキシメチル
−３，５−ジメチルピリジンの製造方法。 - 【請求項７】４−メトキシ−２−メトキシメチル−３，
５−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを接触還元させる
ことを特徴とする、４−メトキシ−２−メトキシメチル
−３，５−ジメチルピリジンの製造方法。 - 【請求項８】４−メトキシ−２−メトキシメチル−３，
５−ジメチルピリジンを硫酸、三臭化ホウ素と反応させ
ることを特徴とする、２−ヒドロキシメチル−４−メト
キシ−３，５−ジメチルピリジンの製造方法。 - 【請求項９】式 【化５】 で示される４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジ
ン−Ｎ−オキシドをトリクロロイソシアヌル酸又はＮ−
クロロスクシンイミドと反応させることを特徴とする、
４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリ
ジン−Ｎ−オキシドの製造方法。 - 【請求項１０】式 【化６】 で示される４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジ
ン−Ｎ−オキシドを塩化アルキルスルホニル又は塩化ア
リールスルホニルと反応させることを特徴とする、４−
クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
の製造方法。 - 【請求項１１】式 【化７】 で示される２，３，５−トリメチルピリジン−Ｎ−オキ
シドをトリクロロイソシアヌル酸又はＮ−クロロスクシ
ンイミドと反応させることを特徴とする、式 【化８】 で示される４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジ
ン−Ｎ−オキシドの製造方法。 - 【請求項１２】式 【化９】 で示される２，３，５−トリメチルピリジン−Ｎ−オキ
シドをトリクロロイソシアヌル酸又はＮ−クロロスクシ
ンイミドと反応させることを特徴とする、４−クロロ−
２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン−Ｎ−オ
キシドの製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP3262593A JP3029894B2 (ja) | 1991-09-17 | 1991-09-17 | 新規な２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造方法及びその製造中間体ならびにそれらの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3262593A JP3029894B2 (ja) | 1991-09-17 | 1991-09-17 | 新規な２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造方法及びその製造中間体ならびにそれらの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570434A JPH0570434A (ja) | 1993-03-23 |
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ID=17377959
Family Applications (1)
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| JP3262593A Expired - Fee Related JP3029894B2 (ja) | 1991-09-17 | 1991-09-17 | 新規な２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造方法及びその製造中間体ならびにそれらの製造法 |
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-
1991
- 1991-09-17 JP JP3262593A patent/JP3029894B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH0570434A (ja) | 1993-03-23 |
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