KR100632188B1 - 신규한피페라진및피페리딘화합물 - Google Patents

신규한피페라진및피페리딘화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100632188B1
KR100632188B1 KR1019980038929A KR19980038929A KR100632188B1 KR 100632188 B1 KR100632188 B1 KR 100632188B1 KR 1019980038929 A KR1019980038929 A KR 1019980038929A KR 19980038929 A KR19980038929 A KR 19980038929A KR 100632188 B1 KR100632188 B1 KR 100632188B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
compound
mmol
phenyl
Prior art date
Application number
KR1019980038929A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990029982A (ko
Inventor
로엘오브 더블유. 핀스트라
하르토그 자코부스 에이. 제이. 덴
코르넬리스 지이. 크루세
마르티누스 티이.엠. 툴프
스테펜 케이. 롱
Original Assignee
듀파 인터내셔날 리서치 베 파우
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 듀파 인터내셔날 리서치 베 파우 filed Critical 듀파 인터내셔날 리서치 베 파우
Publication of KR19990029982A publication Critical patent/KR19990029982A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100632188B1 publication Critical patent/KR100632188B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 흥미있는 약리학적 특성을 갖는 신규한 피페라진 및 피페리딘 화합물 그룹에 관한 것이다.
본 발명에서는 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 발견하였다.
화학식 1
상기식에서,
A는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자가 존재하는 5 내지 7개의 환 원자들의 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R1은 수소 또는 불소이며,
R2는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 옥소 그룹이고, p는 0, 1 또는 2이며,
Z는 탄소 또는 질소를 나타내고, 점선은 Z가 질소일 경우 단일 결합을, Z가 탄소일 경우 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬 그룹이고,
n은 1 또는 2의 값을 가지며,
R5는 메틸렌 가교에 대해 메타-위치에서 Y 그룹으로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 임의로 (R6)q로 치환된 것이며,
Y는 페닐, 퓨라닐 또는 티에닐이고, 이 그룹들은 하이드록시, 할로겐, CF3, C1-4-알콕시, C1-4-알킬, 시아노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-C1-4-알킬아미노카보닐 그룹의 1 내지 3개 치환체들로 치환될 수 있으며,
R6은 할로겐, 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알킬이고, q는 0, 1, 2 또는 3이다.

Description

신규한 피페라진 및 피페리딘 화합물
본 발명은 흥미있는 약리학적 특성을 갖는 신규한 피페라진 및 피페리딘 화합물 그룹에 관한 것이다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물 및 이의 염이 흥미있는 약리학적 특성을 갖는다는 것을 발견하였다.
상기식에서,
A는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자가 존재하는 5 내지 7개의 환 원자들의 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R1은 수소 또는 불소이며,
R2는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 옥소 그룹이고, p는 0, 1 또는 2이며,
Z는 탄소 또는 질소를 나타내고, 점선은 Z가 질소일 경우 단일 결합을, Z가 탄소일 경우 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬 그룹이고,
n은 1 또는 2의 값을 가지며,
R5는 메틸렌 가교에 대해여 메타-위치에서 Y 그룹으로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 임의로 (R6)q로 치환된 것이며,
Y는 페닐, 퓨라닐 또는 티에닐이고, 이 그룹들은 하이드록시, 할로겐, CF3, C1-4-알콕시, C1-4-알킬, 시아노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-C1-4-알킬아미노카보닐 그룹의 1 내지 3개의 치환체들로 치환될 수 있으며,
R6은 할로겐, 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알킬이고, q는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A가 페닐 그룹과 함께 하기 화학식 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 중 어느 하나의 그룹을 나타내고, n은 1이며, R1, (R2)p, R3, R4, R5, (R6)q, Y 및 Z는 상기 의미를 갖는, 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
특히 바람직한 화합물은 A가 페닐 그룹과 함께 화학식 3 또는 화학식 4의 그룹을 나타내고, R5는 상기 의미를 가지며, Y는 상기 언급된 바와 같이 치환될 수 있는 페닐 그룹이고, R2는 상기 의미를 가지며, p는 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R6은 하이드록시, 메톡시, 또는 할로겐이며, q는 0 또는 1이고, Z는 질소인, 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
특히 바람직한 화합물은 A가 페닐 그룹과 함께 화학식 4의 그룹을 나타내고, R1, (R2)p, R3 및 R4는 수소이며, n은 1이고, Z는 질소이며, R5는 5-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
페닐 그룹 및/또는 헤테로 사이클릭 그룹 및/또는 피페라진 그룹에서 치환될 수 있는 하기 화학식 8의 화합물이 5-HT-수용체에 결합함으로써 중추신경계에 작용함이 유럽 특허원(EP) 제0650964호에 공지되어 있다. 특히 이 화합물은 5-HT-수용체의 서브타입, 즉 5-HT1A 및 5-HT1D 수용체에 결합한다.
상기식에서,
R0은 C1-4-알킬 그룹이다.
놀랍게도 본 발명에 이르러 본 발명에 따른 화합물이 상기 언급된 2개의 수용체 중의 어느 하나에 대한 의미 있는 선호 없이 도파민 D2 수용체(pKi의 범위 7-9.5)와 도파민 D4 수용체(pKi의 범위 6.5-9.5)에 대한 친화성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물은 세로토닌 5-HT1A 수용체(pKi의 범위 7-9.5)에 대한 친화성을 나타낸다. 이 도파민- 및 세로토닌 수용체에 대한 친화성의 조합은 정신분열증 및 다른 정신병의 치료에 유용하고, 모든 병의 증후(예를 들면 양성 증후, 음성 증후 및 인식 결핍)에 대한 더욱 완전한 치료를 가능하게 할 수 있다.
본 화합물은 도파민 D2-, D3- 및 D4-수용체에서 부분적인 효능제 또는 길항제로서 다양한 활성을 나타낸다. 몇몇 화합물들은 도파민 수용체에서는 효능제와 같은 효과를 나타내지만 쥐에서는 아포모르핀-유발된 기어오르기 행동에 강력하게 길항 작용을 한다(ED50 값 < 1㎎/㎏ p.o). 이 화합물은 5-HT1A 수용체 효능제로서 다양한 활성을 나타내고, 강도를 달리하면서 세로티닌 행동 증후군의 여러 양상을 유발한다.
본 화합물은 임상적으로 연관된 항정신병제(예를 들면, 조절된 회피 반응; 반 데르 헤이든 & 브래드포드, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67), 항우울증제(예를 들면, 저율 반응의 차별강화; 반 헤스트 등등, Psychopharmacology, 1992, 107:474-479) 및 불안완화제(예를 들면, 스트레스-유발된 발성 억제; 반 데르 포엘 등, Psychopharmacology, 1989, 97:147-148)에 민감한 치료모델에서 작용한다.
임상적으로 연관된 도파민 D2 수용체 길항제와 대조적으로, 상기 기재된 화합물은 설치류에서 강경증을 유발하도록 하는 경향이 낮고 따라서 현존 항정신병제들보다 추체외로의(extrapyramidal) 부작용을 덜 유발하는 것으로 보인다.
이 화합물 본래의 5-HT1A 수용체에 대한 효능 작용(agonism)은 추체외로의 효과를 유발하도록 하는 경향의 감소를 초래하고, 항우울증제 또는 불안완화제에 민감한 행동 모델에서 관찰된 치료 효과를 초래할 수 있다.
이 화합물은 도파민계 또는 세로티닌계에서의 장애에 의해 야기되는 중추신경계의 질병, 예를 들면 파킨슨병, 공격성, 불안증, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 또는 기억 장애 및 특히 정신 분열증 및 다른 정신병의 치료에 가치가 있을 것이다.
이 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있는 적절한 산은, 예를 들면 염화수소산, 황산, 인산, 질산 및 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 아세트산, 벤조산, p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산 및 나프탈렌 설폰산과 같은 유기산이다.
본 발명의 화합물은 액체 및 고체 담체 물질과 같은 보조 물질을 사용하는 통상의 방법에 의하여 투여 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 방법(A 및 B)에 따라서 수득할 수 있다. 이 방법에 사용되는 피페라진은 I-H에서 III-H로서 지시되는데, 여기서 I 내지 III은 각각 화학식 9, 10, 및 11로 나타낸다.
이 피페라진 I-H 내지 III-H의 합성은 EP 제0189612호에 기술되어 있다.
화합물 I-H 내지 III-H의 N-H 잔기의 H-원자는 두 가지 상이한 화학 경로(A 및 B)에서 그룹 Q에 의해 치환되어 결과적으로 본 발명의 화합물을 야기한다. 화학식 12 내지 20이 각각 Q1 내지 Q9로 제시되어 있다.
합성 경로 A
표 1(하기 참조)에 나열된 화합물들을 반응식 1에 제시된 합성을 통해 제조하였다: 피페라진은 화합물 Q-X(X=Cl,Br)와 예를 들면 염기로 작용하는 Et(i-Pr)2N을 갖는 아세토니트릴 중에서 반응시키고, 몇몇 경우에는 KI(또는 NaI)가 첨가되었다. Et(i-Pr)2N 대신에 Et3N을 사용할 수 있다.
합성 경로 B
표 2(하기 참조)에 나열된 화합물들을 반응식 2에 제시된 합성을 통해 제조하였다: 피페라진을 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘과 반응시켜 소위 스즈키 크로스-커플링 반응에 의해 붕소산 유도체와 커플링된 중간물질 b1(반응식 2)을 수득하였다.
화학식 1의 화합물들과 수많은 중간 물질 화합물들의 제조는 아래 실시예에서 상세하게 기술할 것이다.
실시예 1
방법 A1(반응식 1):
CH3CN(40㎖)내 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진 모노하이드로-클로라이드 III-H.HCl의 현탁액(1.1g, 4.25mmol)에 Q4-Cl(1.0g, 3.87mmol)과 디이소프로필에틸아민(2.45g, 19mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하면서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후 진공내에서 용매를 증발시킨 후, 잔사를 CH2Cl2에 흡수시키고 5% NaHCO3 용액으로 세척한 다음 NaCl로 포화시키고 건조(Na2SO4)후 여과하여 진공내에서 증발시켰다. 수득한 짙은색의 오일을 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97.25/2.5/0.25)로 정제하여 오일인 A8(0.9g, 58%)을 수득하였다. 그 생성물은 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되었다. 잔사를 Et2O에 용해시키고 에탄올성 HCl 1당량으로 처리하였다. 생성물은 흰색 고체로 침전하였다. 그 고체 A8.HCl을 여과에 의해 모으고 건조하였다. mp 233-5℃, 분해; 1H NMR(400㎒, DMSO/CDCl3, 4/1)δ(ppm) 3.1-3.6(클러스터, 8H), 4.24(m, 4H), 4.58(s, 2H), 6.49(d, 1H, J=8㎐), 6.55(d, 1H, J=8㎐), 6.74(t, 1H, J=8㎐), 7.34(m, 2H), 7.91(m, 2H), 8.77(m, 1H), 8.9(m, 1H), 9.10(m, 1H), 11.8(br s, 1H, NH+).
실시예 2:
방법 A1(반응식 1):
2-(p-플루오로페닐)-4-브로모메틸피리딘 Q5-Br(0.71g, 2.67mmol)의 현탁액과 DMF(20㎖) 중의 1-(2-벤족사졸리논-4-일)피페라진 I-H.HCl(0.58g, 2.27mmol)을 Et3N의 2.1 당량과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 맑은 용액을 농축하여 붉은색 오일을 수득하고 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 92/7.5/0.5로 용출)에 의해 정제하여 황색 고체의 A9(0.28g, 26%)를 수득하였다. mp 213-4℃; 1H NMR(400㎒, DMSO/CDCl3, 4/1)δ(ppm) 2.62(m, 4H), 3.24(m, 4H), 3.64(s, 2H), 6.59(d, 1H, J=8㎐), 6.63(d, 1H, J=8㎐), 7.01(t, 1H, J=8㎐), 7.27(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.13(m, 2H), 8.6(m, 1H), 11.5(s, 1H).
상기 합성에 따라서, A1-A12의 서로 다른 화합물을 유사 방법으로 제조하였다.
fb = 유리염기, d = 분해
실시예 3:
방법 B1(반응식 2):
DME(5㎖) 중의 b1(1.07g, 2.75mmol)과 Pd(PPh3)4(0.1g, 0.08mmol)의 용액을 N2 대기하에서 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 연속적으로 2-티오펜붕소산(0.39g, 3.0mmol)과 Na2CO3 수용액(2M 용액 2.75㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 1시간 동안 환류하면서 반응시켰다. 그 용액을 냉각시킨 후 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 진공내에서 건조 증발시켜 조생성물 B1을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 98/2)로 정제한 다음 이의 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 흰색 고체인 B1.HCl(0.8g, 74%)을 수득하였다. mp 160℃, 분해, 물질이 접착성으로 변함; 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ(ppm) 3.0-3.8(br b, 8H, NH+, H20), 4.25(m, 4H), 4.63(br s, 2H), 6.54(d, 1H, J=8㎐), 6.64(d, 1H, J=8㎐), 6.75(t, 1H, J=8㎐), 7.14(m, 1H), 7.43(d, 1H, J=5㎐), 7.74(m, 1H).
상기 합성에 따라서, B2-B3의 화합물을 유사 방법으로 제조하였다.
경로 A에 사용되는 중간물질
중간물질 Q-X:
Q1-Cl:
이 중간물질은 반응식 3에서 제시된 바와 같이 합성하였다.
단계 i(반응식 3):
이 단계는 문헌[참조 문헌: J. Het. Chem., 12, (1975), 443]에서 기술된 방법과 유사하게 수행하였다.
단계 ii(반응식 3):
실온에서 교반하면서 2-페닐-6-메틸-피리딘 4.8g(28.5mmol)을 클로로포름 50㎖에 용해시킨 후 클로로포름 75㎖ 중의 75% m-CPBA 7.8g 용액(33.9mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물의 온도는 약간만 상승하였다. 1.5시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액으로 두번, Na2S2O3 수용액으로 두번 진탕하고 과량의 mCPBA를 제거한 후 반응 혼합물을 습윤 KI/전분 시험지로 음성임을 확인하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조하였다. 여과에 의해 건조제를, 진공내에서의 증발에 의해 용매를 제거하고, 오일을 수거하여 스크래칭시켜 결정화하여 2-페닐-6-메틸-피리딘-N-옥사이드의 조생성물 5.5g(105%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 iii(반응식 3):
Ac2O(25㎖) 중의 조악한 2-페닐-6-메틸-피리딘-N-옥사이드(5.2g, 28.5mmol)의 교반된 용액을 환류온도에서 2시간 동안 가열하였다. Ac2O를 40℃에서 오일 펌프(10㎜)로 제거하여 붉은색 오일을 수득하였고, 이를 용출액으로 Et2O/석유 벤진=1/1을 사용하여 실리카켈을 통과시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일인 2-페닐-6-(아세톡시메틸)-피리딘(4.6g, 70%)을 수득하였다.
단계 iv(반응식 3):
2-페닐-6-(아세톡시메틸)-피리딘(20mmol) 4.5g을 HCl수용액(15%, 10㎖)으로 처리하고 이 혼합물을 교반하면서 환류온도에서 가열하였다. 30분 후에 반응 혼합물을 40℃에서 오일 펌프(10㎜)로 농축하였고, CH3CN을 첨가하였으며, 혼합물을 진공내에서 건조 증발시켜 오일인 2-페닐-6-(하이드록시메틸)-피리딘(3.0g, 80%)을 수득하였다.
단계 v(반응식 3):
실온에서 CHCl3(7㎖) 중의 2-페닐-6-(하이드록시메틸)-피리딘(1.0g, 5.4mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(1.22g, 10.2mmol)를 적가하였고, 이 혼합물을 20분 동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 진공내에서 증발시킨 후 잔사를 Et2O로 분쇄하여 정제하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 흰색 고체인 2-페닐-6-(클로로메틸)-피리디늄 클로라이드 Q1-Cl(1.2g, 92%)을 수득하였다.
Q2-Cl:
Q2-Cl은 Q1-Cl의 합성과 유사하게 제조하였다.
Q3-Cl:
Q3-Cl은 Q4-Cl(하기 참조)의 합성과 유사하게 제조하였다.
Q4-Cl:
이 중간물질은 반응식 4에 제시된 바와 같이 합성되었다.
반응식 4
단계 i(반응식 4):
EtOH(150㎖) 중의 H2SO4(1.5㎖)와 3-브로모-5-피리딘-카복실산(10.1g, 50mmol)의 교반된 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 용매를 진공내에서 증발시킴으로서 제거하였다. 잔사를 H20(100㎖)로 희석하고 5% NaHCO3 수용액으로 염기화하였으며 에테르(4×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 여과 후 여과액을 진공 농축하여 오일인 3-브로모-5-피리딘-카복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 정치시 고형화되었다(9.8g, 85%).
단계 ii(반응식 4):
에탄올(96%, 220㎖) 중의 3-브로모-5-피리딘-카복실산 에틸 에스테르(9.5g, 41.3mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(14.4g, 380mmol)를 25℃에서 천천히 첨가하였다. 그 반응은 흡열반응으로 온화하게 진행되었다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 수득한 유백색 혼합물을 H2O(150㎖)로 희석하였고, 진공내에서 에탄올을 증발시켰으며, 잔사를 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4에서 건조하였다. 여과후에 여과액을 진공내에서 농축하여 9g의 원유(crude oil)를 수득하고, 이를 실리카겔상(용출액 Et2O)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-하이드록시메틸-피리딘(3.5g, 45%)을 수득하였다.
단계 iii(반응식 4):
톨루엔(35㎖) 중의 3-브로모-5-하이드록시메틸-피리딘(3.3g, 17.5mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(0.6g, 0.52 mmol), Na2CO3 수용액(2M용액 17.5㎖) 및 p-플루오로페닐붕소산(2.65g, 19mmol, 에탄올 8.5㎖에 용해)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80-90℃에서 가열하였고 격렬하게 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이상(biphasic) 반응 혼합물을 냉각하고 유기층을 수거한 후 포화된 NaCl로 세척하였다. 수성층은 EtOAc로 세척하고, 합한 유기층은 Na2SO4에서 건조하였다. 건조제는 여과에 의해, 용매는 진공내에서의 증발에 의해 제거하여 짙은색 오일을 수득하였고, 이를 실리카겔(용출액:CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95/4.5/0.5)상에서 플래시 크로마토크래피에 의해 정제하여 3-(p-플루오로페닐)-5-하이드록시메틸-피리딘(3.0g, 84%)을 수득하였다. 생성물은 이의 모노하이드로클로라이드 염으로 전환하였다. 잔사를 Et2O에 용해시켜 에탄올성 HCl 16.5당량으로 처리하였다. 흰색 고체로 침전된 생성물 3-(p-플루오로페닐)-5-하이드록시메틸-피리디늄 하이드로클로라이드 Q4-OH.HCl을 여과와 후속적으로 건조에 의해 수거하였다.
단계 iv(반응식 4):
3-(p-플루오로페닐)-5-하이드록시메틸-피리디늄 하이드로클로라이드 Q4-OH. HCl(3.5g, 14.7mmol)을 과량의 SOCl2(20㎖)에 첨가하였고, 이 혼합물을 60℃에서 가열하여 반응을 개시하였다(HCl의 생성). 출발 물질의 완전한 전환(45분)후에 반응 혼합물을 냉각하고 과량의 SOCl2를 진공내에서 제거함으로써 건조 잔사를 잔류시켰다. Et2O로부터의 결정화는 3-(p-플루오로페닐)-5-클로로메틸-피리디늄 하이드로클로라이드 Q4-Cl.HCl(2.5g, 66%)을 수득하였다.
Q5-Br:
Q5-Br의 합성은 반응식 5에 제시되어 있다.
단계 i(반응식 5):
톨루엔(110㎖) 중의 2-브로모-4-메틸-피리딘(10g, 58mmol) 용액과 Pd(PPh3)4(1.5g, 1.3mmol)를 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 이어서, Na2CO3의 수용액(2M 용액 58㎖)과 p-플루오로페닐붕소산(8.93g, 63.8mmol)을 첨가하였고, 수득한 혼합물을 4시간 동안 90-100℃에서 반응시켰다. 혼합물을 냉각하였고 수성층을 분리하여 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 EtOAc와 톨루엔 분획물을 MgSO4에서 건조하였다. 건조제의 여과와 진공내에서 용매의 제거로 분홍색 오일(28g)을 수득하였다. 증류로 순수한 2-(p-플루오로페닐)-4-메틸-피리딘(6.10g, 56%)을 수득하였다. 무색 오일로서 bp 110-116℃(6-7mbar).
단계 ii(반응식 5):
2-(p-플루오로페닐)-4-메틸-피리딘(0.5g, 2.67mmol), N-브로모석신이미드(0.48g, 2.69mmol), 및 CCl4(50㎖) 중의 촉매량의 벤조일퍼옥사이드의 혼합물을 환류 온도에서 교반하고, 일반적인 250-W UV 램프로 4시간 동안 조사하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각하고 계속해서 Et2O/석유 벤진과 함께 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였고, 여과액은 진공내에서 농축하여 짙은 황색 오일인 2-(p-플루오로페닐)-4-브로모메틸-피리딘(0.63g, 88%, 불안정)을 수득하였다.
Q6-Cl:
중간물질 Q6-Cl은 하기 제시된 반응식(반응식 6)에 따라서 합성되었다.
단계 i(반응식 6):
4-(p-플루오로페닐)피리딘(13g, 75mmol)을 70-80℃에서 빙초산(100%; 50ml)에 용해시켰다. 계속해서 H2O2(35%;8㎖)를 교반하면서 첨가하였다. 4시간 후에 H2O2의 추가분(35%;5㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 진공내에서 건조하도록 증발시켜 황색 고체를 잔류시키고, H2O(150㎖)로 희석시켜 NaOH 수용액(2M 용액 150㎖)으로 염기화하였고, CH2Cl2(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하였다. 여과에 의해 건조제를 제거하고 진공내에서 용매를 증발시킨 후에 목적하는 생성물인 4-(p-플루오로페닐)피리딘-N-옥사이드 13g(91%)을 분리하였다.
단계 ii(반응식 6):
질소 대기하에서 80℃로 4-(p-플루오로페닐)피리딘-N-옥사이드(68.7mmol) 13g에 Me2SO4(8.6g, 68mmol)를 첨가하였고, 그 후 혼합물을 2시간 동안 100-110℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 70% 디옥산/물을 반응 혼합물에 부었다. 수득된 암갈색 용액을 15-20℃에서 교반된 H2O(85㎖) 중의 NaCN(10g, 0.20mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 잔사를 이상 여과액에 첨가된 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액의 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과에 의해 건조제를 제거하고 진공내에서 용매를 증발시켜 목적하는 화합물인 밝은 갈색의 고체 화합물을 수득하였고, 이를 EtOH(300㎖)로부터 결정화함으로써 정제하여 2-시아노-4-(p-플루오로페닐)피리딘(8.6g, 68%)을 수득하였다: mp 194-195℃.
단계 iii(반응식 6):
포화된 HCl-MeOH(200㎖) 중의 교반된 2-시아노-4-(p-플루오로페닐)피리딘(8.6g, 46.7mmol)용액을 6시간 동안 환류온도에서 반응시켰다. 수득한 분홍색 용액을 진공내에서 약 50㎖ 용적으로 농축하고 이를 물 250㎖로 희석하였다. 나중 용액을 NH4OH 수용액(25%)으로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 여과에 의해 건조제를 제거하고 진공내에서 용매를 증발시켜 목적하는 생성물인 분홍색 고체의 4-(p-플루오로페닐)피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(5.0g, 46%)를 수득하였다: mp 97-8℃.
단계 iv(반응식 6):
NaBH4(8.2g, 0.2mol)를 EtOH(96%, 100㎖) 중의 교반된 4-(p-플루오로페닐)피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(5.0g, 21.6mmol) 용액에 나누어서 첨가하였고, 그 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매는 감압하에 제거하였고 그 후 물을 첨가하였다. 계속해서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 건조제의 제거 및 진공내에서 용매의 증발로 MeOH 중에 용해된 오일을 수득하였고, 이를 HCl/EtOH 1.1 당량으로 처리하여 황색 거품의 2-하이드록시메틸-4-(p-플루오로페닐)피리디늄 하이드로클로라이드 Q6-OH.HCl(4.47g, 87%)을 수득하였다.
단계 v(반응식 6):
이 반응은 반응식 4의 단계 iv와 유사하게 수행하였다.
경로 B에서 사용된 중간물질
중간물질 b1:
이 중간물질은 반응식 7에 제시된 것과 같이 합성하였다.
단계 i(반응식 7):
CH3CN(125mmol) 중의 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일) 피페라진 모노하이드로-클로라이드(5.4g, 21mmol)의 현탁액에 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(4.6g, 19mmol)과 디이소프로필에틸아민(12.3g, 95mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물의 냉각과 진공내에서 용매의 증발후에, 잔사를 CH2Cl2에 흡수시키고 5% NaHCO3 수용액으로 세척한 다음 NaCl 수용액으로 포화시키고 그 후 유기 분획물을 Na2SO4로 건조하였다. 여과에 의한 건조제의 제거 및 진공내에서 증발에 의한 용매의 제거 후에 잔사를 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97.25/2.5/0.25)에 의해 정제하여 오일인 b1(7.2g, 97%)을 수득하였다.
본 발명에 따른 화합물은 도파민 D2 수용체와 도파민 D4 수용체에 대한 친화성 및 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 친화성을 나타내며, 이 도파민과 세로토닌 수용체에 대한 친화성의 조합은 정신분열증 및 다른 정신병의 치료에 유용하고 모든 병의 증후에 대한 더욱 완전한 치료를 허용할 것이다.
이 화합물은 도파민계 또는 세로토닌계의 장애에 의해 초래되는 중추신경계의 질병, 예를 들면 파킨슨병, 공격성, 불안증, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 또는 기억 장애 및 정신분열증 및 다른 정신병의 치료에 가치가 있을 것이다.

Claims (6)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는 페닐 그룹과 함게 화학식 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7의 그룹을 나태내고,
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    R1은 수소이며,
    (R2)p는 수소 또는 옥소 그룹이고,
    Z는 질소이며,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소이고,
    n은 1의 값을 가지며,
    R5는 메틸렌 가교에 대하여 메타-위치에서 Y 그룹으로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 비치환되거나 (R6)q로 치환된 것이며,
    Y는 페닐, 퓨라닐 또는 티에닐이고, 이 그룹들은 하이드록시, 할로겐, CF3, C1-4-알콕시, C1-4-알킬, 시아노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-C1-4-알킬아미노카보닐 그룹의 1 내지 3개 치환체들로 치환될 수 있으며,
    (R6)q는 수소 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐 그룹과 함께 제1항에 정의된 화학식 2, 3 또는 4의 그룹을 나타내고, n, R1, (R2)p, R3, R4, R5, (R6)q, Y 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, A가 페닐 그룹과 함께 화학식 3 또는 4 중 하나를 나타내고, Y는 페닐이며, n, R1, (R2)p, R3, R4, R5, (R6)q 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, A가 페닐 그룹과 함께 화학식 4를 나타내고, (R2)p는 수소이며, R5는 5-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일 그룹인 것을 특징으로 하여 하기 화학식으로 나타내는 화합물 및 이의 염.
  5. a) 화학식 21의 화합물을 화학식 R5-CH2-X(여기서, X는 Cl 또는 Br이다)의 화합물과 반응시키거나;
    b) 화학식 22의 화합물을 화학식 B(OH)2-Y의 화합물과 반응시킴으로서 제1항에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법.
    상기식에서,
    R'5는 브롬 원자가 메틸렌 가교에 대해 메타-위치에 있는 조건으로 제1항에서와 같은 의미를 갖는 R5이고,
    나머지 기호들은 제1항에서와 같은 의미를 갖는다.
  6. 화학식 22의 화합물.
    화학식 22
    상기식에서,
    R1, (R2)p, Z, n, R3, 및 R4는 제1항에서와 같은 의미를 가지고 R'5는 제5항에서와 같은 의미를 갖는다.
KR1019980038929A 1997-09-24 1998-09-21 신규한피페라진및피페리딘화합물 KR100632188B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202950.8 1997-09-24
EP97202950 1997-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990029982A KR19990029982A (ko) 1999-04-26
KR100632188B1 true KR100632188B1 (ko) 2007-04-25

Family

ID=8228755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980038929A KR100632188B1 (ko) 1997-09-24 1998-09-21 신규한피페라진및피페리딘화합물

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6090812A (ko)
EP (1) EP0908458B1 (ko)
JP (1) JP4191826B2 (ko)
KR (1) KR100632188B1 (ko)
CN (1) CN1093857C (ko)
AR (1) AR017127A1 (ko)
AT (1) ATE316529T1 (ko)
AU (1) AU733526B2 (ko)
BR (1) BR9803497A (ko)
CA (1) CA2247734C (ko)
CY (1) CY1107494T1 (ko)
CZ (1) CZ296741B6 (ko)
DE (1) DE69833297T2 (ko)
DK (1) DK0908458T3 (ko)
DZ (1) DZ2613A1 (ko)
ES (1) ES2255127T3 (ko)
HK (1) HK1018272A1 (ko)
HU (1) HU227422B1 (ko)
ID (1) ID20895A (ko)
IL (1) IL126295A (ko)
NO (1) NO312835B1 (ko)
NZ (1) NZ331984A (ko)
PL (1) PL190622B1 (ko)
PT (1) PT908458E (ko)
RU (1) RU2197488C2 (ko)
SI (1) SI0908458T1 (ko)
SK (1) SK285205B6 (ko)
TR (1) TR199801866A1 (ko)
TW (1) TW530054B (ko)
UA (1) UA66756C2 (ko)
ZA (1) ZA988749B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101665971B1 (ko) 2016-08-10 2016-10-13 (주)글로벌 로보틱스 차량용 발포패드 부착장치

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
EP1140919B1 (en) * 1999-01-07 2002-09-04 Wyeth 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
DE10005150A1 (de) 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2003007956A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US20070275977A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-29 Van Aar Marcel P N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives
CN101432279A (zh) 2006-05-02 2009-05-13 索尔瓦药物有限公司 吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的n-氧化物
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
WO2011088838A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 H. Lundbeck A/S Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
TWI806385B (zh) 2016-07-20 2023-06-21 瑞士商諾華公司 胺基吡啶衍生物及其作為選擇性alk-2抑制劑之用途
MX2022006176A (es) 2019-11-22 2022-08-17 Incyte Corp Terapia combinada que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2.
EP4164641A1 (en) 2020-06-16 2023-04-19 Incyte Corporation Alk2 inhibitors for the treatment of anemia

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996010568A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3586794T2 (de) 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
IL81669A (en) * 1986-02-27 1990-11-29 Duphar Int Res Aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0508347A1 (en) 1991-04-10 1992-10-14 Hoechst Aktiengesellschaft 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH05262765A (ja) 1992-03-18 1993-10-12 Sumitomo Chem Co Ltd ベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
FR2692264B1 (fr) 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
AU6517196A (en) * 1995-07-13 1997-02-10 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
AU708053B2 (en) * 1996-03-29 1999-07-29 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996010568A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101665971B1 (ko) 2016-08-10 2016-10-13 (주)글로벌 로보틱스 차량용 발포패드 부착장치

Also Published As

Publication number Publication date
BR9803497A (pt) 2000-05-02
USRE41425E1 (en) 2010-07-06
IL126295A0 (en) 1999-05-09
SK129498A3 (en) 1999-04-13
US6090812A (en) 2000-07-18
NO984380D0 (no) 1998-09-21
ID20895A (id) 1999-03-25
JP4191826B2 (ja) 2008-12-03
CN1093857C (zh) 2002-11-06
CA2247734A1 (en) 1999-03-24
HU9802129D0 (en) 1998-11-30
HU227422B1 (en) 2011-05-30
DK0908458T3 (da) 2006-06-06
PT908458E (pt) 2006-05-31
TR199801866A1 (xx) 1999-04-21
EP0908458B1 (en) 2006-01-25
PL190622B1 (pl) 2005-12-30
DE69833297D1 (de) 2006-04-13
ATE316529T1 (de) 2006-02-15
CA2247734C (en) 2007-08-07
KR19990029982A (ko) 1999-04-26
HUP9802129A1 (hu) 2000-03-28
EP0908458A1 (en) 1999-04-14
AR017127A1 (es) 2001-08-22
AU733526B2 (en) 2001-05-17
DE69833297T2 (de) 2006-07-20
ES2255127T3 (es) 2006-06-16
NZ331984A (en) 2000-02-28
NO984380L (no) 1999-03-25
SI0908458T1 (sl) 2006-06-30
CZ303098A3 (cs) 1999-04-14
DZ2613A1 (fr) 2003-03-01
CY1107494T1 (el) 2013-03-13
IL126295A (en) 2003-02-12
PL328754A1 (en) 1999-03-29
CZ296741B6 (cs) 2006-06-14
CN1220265A (zh) 1999-06-23
SK285205B6 (sk) 2006-08-03
AU8607998A (en) 1999-04-15
HK1018272A1 (en) 1999-12-17
NO312835B1 (no) 2002-07-08
TW530054B (en) 2003-05-01
JPH11302279A (ja) 1999-11-02
UA66756C2 (uk) 2004-06-15
ZA988749B (en) 1999-03-26
RU2197488C2 (ru) 2003-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100632188B1 (ko) 신규한피페라진및피페리딘화합물
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
JP4919565B2 (ja) 新規なフェニルピペラジン
WO2011082098A1 (en) Lysine and arginine methyltransferase inhibitors for treating cancer
NL8501826A (nl) Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en zouten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
JP5049946B2 (ja) β−アドレナリン受容体のアゴニストとして有用なアリールエタノールジアミンの製造方法
HU180081B (en) Process for producing hystamine antagonic 2-amino-pirimidone derivatives
EP0398413A1 (en) &#34;3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
NO320531B1 (no) 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene
RU2330020C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGIuR5
JP3026238B2 (ja) 新規な４−メトキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン化合物及びその製造中間体ならびにそれらの製造方法
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물
US8815870B2 (en) 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof
NO870374L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner.
JP2010531887A (ja) ベンズイミダゾールチオフェンの調製方法
KR20120067586A (ko) 광학적으로 순수한 바이나프톨 유도체 및 그의 제조 방법
JP2005504004A (ja) 四置換イミダゾール誘導体の製造方法およびそれの新規な結晶構造
JPH09227557A (ja) チエニルオキサゾール誘導体及びチエニルピラゾール誘導体
KR20010029024A (ko) 신규한 이소옥사졸 피페라진 유도체 및 그 제조방법
MXPA01003882A (es) 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110907

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee