JP5049946B2 - β−アドレナリン受容体のアゴニストとして有用なアリールエタノールジアミンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、アリールエタノールジアミン誘導体の製造方法に関する。このタイプの化合物は、非定型β-アドレナリン受容体(β-3-アドレナリン受容体としても知られる)におけるアゴニストとして有用であることが知られている。
非定型β-アドレナリン受容体は、脂肪組織および消化管に存在することが知られている。非定型β-アドレナリン受容体のアゴニストは、熱発生性の抗肥満剤および抗糖尿病剤として特に有用であることが判明している。非定型β-アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物もまた、動物の成長の促進剤、血小板凝固抑制剤、陽性変力剤(positive inotropic agents)および抗動脈硬化剤(antiatherosclerotic agents)として高血糖症の治療に、ならびに緑内障の治療に有用であることが記載されている。
本発明者らは、アリールエタノールジアミン誘導体の改善された製造方法を見出した。本発明の方法は、従来の方法より高い収率を達成する、という利点を提供する。この方法は、ずっと少ない工程を含むより短いものであり、反応はより選択性が高く、例えば、エポキシド開環の位置選択性が高い。また、本発明の方法は、有害な副生成物や溶媒の量が低減される、という環境上の利点も提供する。また、ホウ素含有試薬を使用する必要もなくなる。
R1は、アリール、フェノキシメチル、または5員もしくは6員のヘテロ芳香族基を表わし、それらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、-NR8R9および-NHSO2R8から選ばれる1個以上の置換基で置換されており;
R2は、水素またはC1-6アルキルを表わし;
R3は、水素またはC1-6アルキルを表わし;
X1およびX2は独立して、(a)水素、(b)C1-6アルキルCO、または(c)場合によりハロゲンもしくはC1-6アルキル基で置換されているアリールCO基を表わし、但し、一方が(b)または(c)である場合、他方は水素(a)であり;
R4は、(a)C1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、-CO2Hおよび-CO2R8から選ばれる1個以上の基で置換されているフェニル、または(b)場合によりC1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、-CO2H、-CO2R8、CN、NO2、ヒドロキシメチルおよび-CONHR8から選ばれる1個以上の基で置換されているフェノキシメチルまたは5員もしくは6員のヘテロ芳香族基、または(c)基(W):
を表わし;
R8およびR9は独立して、C1-6アルキルを表わす]
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体の製造方法であって、式(IB):
R1は、アリール、フェノキシメチル、または5員もしくは6員のヘテロ芳香族基を表わし、それらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、-NR8R9および-NHSO2R8から選ばれる1個以上の置換基で置換されており;
R2は、水素またはC1-6アルキルを表わし;
R3は、水素またはC1-6アルキルを表わし;
R4は、(a)C1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシおよび-CO2R8から選ばれる1個以上の基で置換されているフェニル、または(b)場合によりC1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、-CO2R8、ニトロ、CN、NO2、ヒドロキシメチルおよび-CONHR8から選ばれる1個以上の基で置換されているフェノキシメチルまたは5員もしくは6員のヘテロ芳香族基、または(c)基(W):
を表わし;
R8およびR9は、独立してC1-6アルキルを表わし;
R11は、場合によりC1-6アルキルまたはハロゲンで置換されているC1-6アルキルまたはアリールを表わす]
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体を製造する工程を含む上記方法を提供する。
R1は、アリール、フェノキシメチル、または5員もしくは6員のヘテロ芳香族基を表わし、それらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、-NR8R9および-NHSO2R8から選ばれる1個以上の置換基で置換されており;
R2は、水素またはC1-6アルキルを表わし;
R3は、水素またはC1-6アルキルを表わし;
X1およびX2は独立して、(a)水素、(b)C1-6アルキルCO、または(c)場合によりハロゲンもしくはC1-6アルキル基で置換されているアリールCO基を表わし、但し、一方が(b)または(c)である場合、他方は水素(a)であり;
R4は、(a)C1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、-CO2Hおよび-CO2R8から選ばれる1個以上の基で置換されているフェニル、または(b)場合によりC1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、-CO2H、-CO2R8、ニトロ、CN、NO2、ヒドロキシメチルおよび-CONHR8から選ばれる1個以上の基で置換されているフェノキシメチルまたは5員もしくは6員のヘテロ芳香族基、または(c)基(W):
を表わし;
R8およびR9は、独立してC1-6アルキルを表わす]
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体の製造方法であって、式(IB):
R1は、アリール、フェノキシメチル、または5員もしくは6員のヘテロ芳香族基を表わし、それらはそれぞれ、場合によりハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、-NR8R9および-NHSO2R8から選ばれる1個以上の置換基で置換されており;
R2は、水素またはC1-6アルキルを表わし;
R3は、水素またはC1-6アルキルを表わし;
R4は、(a)C1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシおよび-CO2R8から選ばれる1個以上の基で置換されているフェニル、または(b) 場合によりC1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、-CO2R8、CN、NO2、ヒドロキシメチルおよび-CONHR8から選ばれる1個以上の基で置換されているフェノキシメチルまたは5員もしくは6員のヘテロ芳香族基、または(c)基(W):
を表わし;
R8およびR9は、独立してC1-6アルキルを表わし;
R11は、場合によりC1-6アルキルまたはハロゲンで置換されているC1-6アルキルまたはアリールを表わす]
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を加水分解する工程;ならびに
場合により、式IB中の基R4が-CO2R8で置換されている場合は、そのエステル基-CO2R8を加水分解して式(IA)[式中、R4は-CO2R8基で置換されている]の化合物を生成する工程
を含む上記方法を提供する。
本明細書中で用いられる「アルキル」および「アルコキシ」という用語は、直鎖状および分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基が挙げられる。アルコキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシ基が挙げられる。
3’-[(2-{[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)アミノ][1,1’-ビフェニル]-3-カルボン酸塩酸塩、
2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)アミノ]フェニル}-3-フロ酸、
3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)アミノ]フェニル}イソニコチン酸、
3’-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}プロピル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-2-カルボン酸、および
2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)アミノ]フェニル}チオフェン-3-カルボン酸、ならびにそれらの薬学的に許容される塩
から選ばれる。
で表される化合物から、ジクロロメタン(DCM)、EtOAc、トルエンおよび/またはキシレンから選ばれる溶媒、ならびにNa2CO3、NaOH、無水Et3Nおよび/またはアミン(例えばNH3水溶液)から選ばれる塩基の存在下における環化により製造できる。好ましくは、溶媒はDCMである。好ましくは、塩基はNH3水溶液である。
で表される化合物とを、Thompsonの方法(J. Org. Chem. 1984, 49, 5237)に従って、適切なボロン酸カップリング条件(例えばパラジウム担持炭素および炭酸ナトリウムまたはPd(PPh3)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O))を用いて反応させ、続いて、標準的な方法を用いて(例えば水素下で、適切な触媒(例えばパラジウム担持炭素)を用いて適切な溶媒中(例えばアルコール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン(DME)、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、イソ-オクタン、シクロヘキサンもしくは水またはそれらの混合物中で、場合により高温にて)ニトロ基を還元することにより製造できる。
(i)任意の保護基の除去;および
(ii)式(IA)の化合物またはその溶媒和物からその薬学的に許容される溶媒和物への変換。
以下の中間体および実施例により本発明を更に詳細に説明する。全ての温度は℃である。
N-(2-クロロエチル)アセトアミド(0.64重量部(wt))を、酢酸エチル(2.2倍容量(vol.))中の五塩化リン(1.1重量部)の撹拌懸濁液に0〜5℃にて窒素下で約20分間かけて添加した。0〜5℃で約20分間撹拌した後、酢酸エチル(6.6倍容量)中の3’-アミノ(1,1’-ビフェニル)-3-カルボン酸メチル(1重量部)の溶液を0〜5℃で約30分間かけて添加した。次に、酢酸エチル(2倍容量)を添加し、混合物を20〜25℃まで放置して温め、その温度にて、それを少なくとも2時間撹拌し、次に分析用にサンプリングした。混合物を2〜5℃まで冷却し、少なくとも1時間熟成させて、生成物を完全に析出させた。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(2回×2倍容量)で洗浄した。無色の固体を吸引乾燥し、分析用にサンプリングした。
3’-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボン酸メチル(1重量部)、(R)-3-クロロスチレンオキシド(0.44倍容量)およびトルエン(1倍容量)を一緒に約16〜24時間にわたり加熱還流した。反応混合物をLC(残留する3’-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)-1,1’-ビフェニル-3-カルボン酸メチルが@220nmにて3%a/a未満となったら完了)による分析用にサンプリングした。混合物を約90℃まで冷却し、2M 水酸化ナトリウム溶液(5.3倍容量)、続いてメタノール(6.2倍容量)を添加した。混合物を蒸留用に調え、大気圧にて約3倍容量を除去して、均一な黄色溶液を得た(約1時間)。これを約5時間還流し、サンプリングし、LCによりチェックした(@242nmにて2%a/a未満のN-アシル)。溶液を50℃未満まで冷却し、更にメタノール(4倍容量)を添加した。濃塩酸(1.5倍容量)、メタノール(3倍容量)および水(1倍容量)を約40〜45℃まで加熱した。上記の加水分解物の混合物をこの酸溶液に30〜40分間かけて添加した。得られたスラリーを40〜45℃で少なくとも20分間熟成させ、次に20〜25℃まで冷却した。生成物を濾過により回収し、水(2回×2倍容量)で洗浄し、次に60℃で減圧乾燥した。
オーバーヘッド撹拌装置、J-Kem内部温度プローブ、還流冷却器および添加用漏斗(addition funnel)を備えた四ツ首RBFに、塩化イソニコチノイル-塩酸塩(50g、0.28mol)を投入した。この固体に、500mlの1,2-ジクロロエタンを添加し、スラリーを氷/水浴を用いて0℃まで冷却した。添加用漏斗に、50mlの1,2-ジクロロエタン中のアニリン(31.4g、0.34mol)とEt3N(59.5g、0.59mol)との混合物を添加した。この混合物をスラリーに25分間かけてゆっくり添加した。最初の10mlを添加した後で、2.4℃〜15℃への僅かな発熱が観察された。反応混合物はゆっくり冷えていくのが観察された。反応混合物は黄色に変わり、不均一になった。30分後、氷浴を取り外し、反応物を1.5時間にわたり加熱還流した。脱イオン水(100ml)を添加したところ、オフホワイト色の析出物が形成された。析出物をブフナー漏斗にのせた濾紙での濾過により回収し、乾燥オーブン(60℃)に一夜入れて、45g(理論値の81%)のオフホワイト色の結晶固体を得た。
Synthetic Communications 1997, 27, 1075-1096に記載されているようにして、オーバーヘッド撹拌装置およびJ-Kem内部温度プローブを備えた四ツ首RBFに、N-フェニルイソニコチンアミド(35.7g、0.18mol)および無水THF(700ml)を投入した。全ての物質は溶液になったように見えた。この混合物をドライアイス/IPA浴内で−69℃まで冷却した。これに、nBuLi(158mlのヘキサン中の2.5M溶液)を3回に分けてゆっくり添加した。最初の1当量のnBuLiを添加したところ、発熱が観察され、温度は約−41℃まで上昇した。橙色の反応混合物は僅かに不均一であった。これを氷/食塩水浴内で1.5時間かけて−5℃〜0℃までゆっくり温めた。反応混合物を−72℃まで再度冷却し、15mlのTHF中の1,2-ジブロモメタン(36g、0.189mol)を添加した。僅かな発熱が観察され、−62℃まで上昇した。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を、10倍容量のSiO2が入っているフラスコに注いだ。メタノール(100ml)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。次に、乾燥シリカゲルをシリカゲルのベッドの上面にのせた。シリカゲルのプラグを、溶離液としての40%の酢酸エチル/ヘキサンで洗浄した。10リットルの溶媒を濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。この物質を60℃の減圧乾燥機に一夜入れて、34g(理論値の68%)のオフホワイト色の固体を得た。
オーバーヘッド撹拌装置およびJ-Kem内部温度プローブを備えた四ツ首RBFに、N-フェニルイソニコチンアミド(35.1g、0.18mol)および無水THF(700ml)を投入した。全ての物質は溶液になったように見えた。この混合物をドライアイス/IPA浴内で−69℃まで冷却した。これに、nBuLi(156mlのヘキサン中の2.5M)を2回に分けてゆっくり添加した。最初の1当量のnBuLiを添加したところ、発熱が観察され、温度は約−41℃まで上昇した。橙色の反応混合物は僅かに不均一であった。これを2時間かけて12℃までゆっくり温めた。この混合物を−70℃まで再度冷却した。この時点で、ヨウ素(47.2g、0.19mol)のTHF溶液(175ml)を添加した。これを放置して温め、室温で14時間撹拌した。この溶液に、150mlのメタ-重亜硫酸カリウムの飽和溶液を添加し、CH2Cl2で希釈した。2つの層を分離させ、有機層を食塩水で抽出した。2つの層を分離させ、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の油状物を得た。この物質を、40%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いるSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮して、38.6g(理論値の67%)のオフホワイト色の固体を得た。
冷却器を備え加熱用マントルを装備したRBFに、N-フェニル-3-ブロモイソニコチンアミド(34g、0.123mol)および200mlの25% HClを投入した。この反応物を3日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層を抽出し、2つの層を分離させた。水層に、pHが約4〜5になるまで固体Na2CO3を添加したところ、暗色の油性層が現れた。次に、これを希釈し、酢酸エチルで抽出した。2つの層を分離させ、水層を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。これに、100mlの2M HClを添加し、固体を回収した。このオフホワイト色の固体を減圧オーブンに60℃にて一夜入れた。
酢酸エチル(250ml)中の3-ブロモイソニコチン酸塩酸塩(27.4g、0.10mol)の撹拌懸濁液に、1滴のDMF、続いて塩化チオニル(18.5g、0.16mol)を添加した。この混合物を1時間にわたり加熱還流し、室温まで放置冷却した。次に、この混合物を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。これにメタノールを添加し、これを2時間にわたり還流した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。析出物をブフナー漏斗上の濾紙で回収した。白色の固体を酢酸エチルで洗浄し、風乾した。白色の固体を、減圧オーブンに、窒素を吹き込みながら60℃で一夜入れた。収量:18.5g(理論値の71%)。
加熱用マントルおよび還流冷却器を備えたRBFに、3-ヨードイソニコチン酸メチル(5.1g、0.02mmol)、トルエン/エタノールの1:4混合物(75ml)、炭酸ナトリウムの1.0N溶液(25ml)、続いてジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(1.4g、0.002mol)を投入した。この反応混合物を6時間にわたり加熱還流した。紫色の反応混合物をセライトの圧縮パッドで濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層をまず脱イオン水で洗浄し、次いで10%HCl水溶液で3回洗浄した。水層を減圧下で半量に濃縮し、次に酢酸エチルで希釈した。水層を固体炭酸ナトリウムで中和し、抽出し、分離させた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1.9g(理論値の43%)のオフホワイト色の固体を得た。
RBFに、3-(3-ニトロフェニル)イソニコチン酸メチル(1.85g、7.16mmol)を投入し、これにメタノール(50ml)、ギ酸アンモニウム(6.0g、35.8mmol)および5wt%のPd/C(Degussaタイプ)を添加した。初期の発熱は(触れてみたところ)全く認められず、起泡も気体の放散も見られなかった。2時間後、多少のSMが未溶解であると認められたので、THF(25ml)を添加して溶解を補助した。反応物をゆっくり室温まで戻した。次に、反応混合物をBuchi水素発生装置に一夜入れた。次に、混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この溶液を水で洗浄し、分離させ、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。橙色の油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより30%の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いて精製して、1.15g(理論値の71%)の橙色の油状物を得た。
酢酸エチル(5ml)中のN-(2-クロロエチル)アセトアミド(0.32g)を、酢酸エチル(2ml)中の五塩化リン(0.55g)の撹拌懸濁液に0℃にて窒素下で10分間かけて添加して、透明の淡い麦わら色の溶液を得た。0℃にて45分後、ジクロロメタン(10ml)中の3-(3-アミノフェニル)イソニコチン酸メチル(0.4g)の溶液を0〜5℃にて15分間かけて添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次に20℃以下まで放置して温めた。3時間後、混合物を水酸化アンモニウム溶液(28%、5ml)で10分間かけて処理し、撹拌を約1時間継続した。層を分離させ、有機層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア=100:10:1 v/v/v)により精製して、0.25g(48%)の黄色の油状物を得た。
無水トルエン(2ml)中の3-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]イソニコチン酸メチル(0.25g)および(R)-3-クロロスチレンオキシド(0.13g)の溶液を18時間にわたり加熱還流した(約110℃)。混合物を約50℃まで冷却し、1M水酸化ナトリウム溶液(4.8ml)およびメタノール(3ml)を5〜10分間かけて添加した。装置を、大気圧下で4mlの溶媒を留去するように設定した。得られた均一な混合物を2時間にわたり加熱還流した。混合物を50℃以下に冷却し、濃塩酸(36%、0.3ml)を滴下して、pHを7に調整した。この水性溶液をシリカゲルカラムにのせ、ジクロロメタンとメタノールとの混合物(8/2、v/v)で溶出させた。生成物を0.2g(57%)の吸湿性の褐色固体として単離した。
トルエン(500ml)中の1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(50g)および5-フロ酸エチル(48.6g)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(36.4g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(14.3g)を添加した。この混合物を66時間にわたり加熱還流し、室温まで冷却し、セライト(50g)で濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(2回×200ml)で濯いだ。1つに合わせた濾液/濯ぎ液を濃縮して、油状物を得た。メタノール(500ml)および10%のパラジウム担持炭素(50%の湿潤ペースト、3.2g)を添加した。混合物を、取り込みが完了するまで水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライト(50g)で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(200ml)で濯いだ。1つに合わせた濾液/濯ぎ液を油状物になるまで濃縮し、酢酸エチル(250ml)を添加した。溶液を水(100ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、油状物になるまで濃縮した。ジクロロメタン(50ml)を添加し、得られた溶液をシリカゲルのプラグ(100g)で濾過した。プラグをジクロロメタン(2500ml)で濯いで全ての2-(3-アミノフェニル)-3-フロ酸エチル塩酸塩を抽出した。1つに合わせた濾液/濯ぎ液を油状物になるまで濃縮し、メチルtert-ブチルエーテル(250ml)を添加した。この撹拌溶液に、ジオキサン(93ml)中の4.0M HClをゆっくり添加した。0〜5℃で15分間熟成した後、析出物を濾過により回収し、メチルtert-ブチルエーテル(2回×100ml)で洗浄し、45〜50℃で減圧乾燥して、46.8g(理論値の71%)の表題化合物をベージュ色の固体として得た。
酢酸エチル(10ml)中のN-(2-クロロエチル)アセトアミド(1.21g)を、酢酸エチル(2ml)中の五塩化リン(2.08g)の撹拌懸濁液に0℃にて窒素下で10分間かけて添加して、透明な淡い麦わら色の溶液を得た。0℃にて45分後、トルエン(12ml)を添加し、2-(3-アミノフェニル)-3-フロ酸エチル塩酸塩(1.78g)を上記の溶液に0〜5℃で一度に添加した。混合物を0〜5℃で10分間撹拌し、次に20℃以下まで放置して温めた。2時間後、アミジンの形成は本質的に完了した(HPLC、@220nmにて2-(3-アミノフェニル)-3-フロ酸エチル塩酸塩が2%未満、@220nm、a/a)。混合物を0〜5℃まで冷却し、砕いた氷(18g)を20分間かけて添加して、オキシ塩化リンを破壊した。水酸化アンモニウム(28g、6.49ml)を、内部温度が25℃以下に保たれるような速度で添加した(約15分間)。20℃で1時間後、追加の酢酸エチル(12ml)を上記の混合物に添加し、有機層を分離させ、脱イオン水(2回×12ml)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン(5ml)および酢酸エチル(5ml)に溶解し、シュウ酸(0.72g)で40℃で30分間処理した。20℃未満で少なくとも12時間にわたり熟成させた後、析出物を濾過により回収し、アセトン(2回×0.5倍容量)で洗浄し、45〜50℃で減圧乾燥して、1.9g(73%)の白色の固体を得た。
水酸化アンモニウム(28%、13ml)を、2-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-3-フロ酸エチル(13.0g)と脱イオン水(104ml)とトルエン(104ml)との混合物に10分間かけて添加した。30分間撹拌した後、有機層を回収し、脱イオン水(26ml)で洗浄し、約30mlまで濃縮して、微量の水を共沸的に除去した。(R)-3-クロロスチレンオキサイド(5.17g)を添加し、得られたものを窒素下で110℃にて少なくとも14時間にわたり加熱した。混合物を約50℃まで冷却した。1M水酸化ナトリウム水溶液(77.8ml)およびメタノール(39ml)を添加し、装置を蒸留用に調えた。約1時間後、得られた均一な溶液を、加水分解が完了(HPLC、@220nmにて酢酸が2%未満、a/a)するまで加熱還流した(約4時間)。混合物を50℃未満まで冷却した。メタノール(26ml)および1M塩酸(78ml)を約50℃まで加熱した。上記からの反応混合物を20分間かけて添加し、得られたスラリーを20℃未満まで冷却し、更に30分間にわたり熟成させた。生成物を濾過により回収し、脱イオン水(2回×26ml)で洗浄し、50℃で減圧乾燥して、12.7g(95%)のオフホワイト色の固体を得た。
Claims (4)
- Yが臭素を表わす、請求項1または2に記載の方法。
- 式(V)の化合物が2-アリール-3-カルボキシフランまたは2-アリール-3-カルボキシチオフェンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
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