KR100895159B1 - 베타-3-아드레날린수용체 효능제로서 유용한 아릴에탄올디아민의 제조 방법 - Google Patents

베타-3-아드레날린수용체 효능제로서 유용한 아릴에탄올디아민의 제조 방법 Download PDF

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로니 맥스웰 로렌스
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Abstract

본 발명은 아릴에탄올디아민을 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 이러한 유형의 화합물은 비전형 베타-아드레날린성수용체 (베타-3-아드레날린성수용체로도 공지되어 있음)에서 효능제로서 유용한 것으로 공지되어 있다.

Description

베타-3-아드레날린수용체 효능제로서 유용한 아릴에탄올디아민의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF ARYLETHANOLDIAMINES USEFUL AS AGONISTS OF THE BETA-3-ADRENOCEPTOR}
본 발명은 아릴에탄올디아민 유도체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 유형의 화합물은 비전형 베타-아드레날린수용체 (베타-3-아드레날린수용체로도 공지되어 있음)에서 효능제로서 유용한 것으로 공지되어 있다.
비전형 베타-아드레날린수용체는 지방 조직 및 위장관에 존재하는 것으로 알려져 있다. 비전형 베타-아드레날린수용체 효능제는 발열성 항-비만 제제 및 항-당뇨병 제제로서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 또한, 비전형 베타-아드레날린수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은 고혈당증의 치료에서, 동물 성장 촉진제로서, 혈소판 응집 억제제로서, 포지티브 수축촉진제로서 및 항죽상경화증 제제로서 유용하고, 녹내장의 치료에 유용한 것으로 공지되었다.
비전형 베타-아드레날린수용체에서 효능제인 화합물은 예를 들어, WO 97/21665, WO 97/21666, WO 98/43953, WO 99/65877, WO 95/33724, EP 0455006 및 EP 0543662에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 아릴에탄올디아민 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법을 발견하였다. 본 발명의 방법은 종래의 방법 보다 높은 수율을 달성한다는 장점을 지 니며, 이러한 방법은 수반되는 단계가 보다 적어서 시간이 더욱 적게 소요되고, 반응이 보다 선택적인데, 예를 들어 에폭시드 개방의 위치선택성이 고도로 선택적이다. 본 발명의 방법은 독성 부산물 및 용매의 양이 감소한다는 점에서 환경적 측면에서도 장점을 지닌다. 또한, 더 이상 붕소 함유 시약을 사용할 필요가 없다.
따라서, 한 가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 제조하는 단계를 포함하여, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112003028146952-pct00001
(상기 식에서, R1은 아릴, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -NR8R9 및 -NHSO2R8으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
X1 및 X2는 독립적으로 (a) 수소, (b) C1-6알킬CO, 또는 (c) 할로겐 또는 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 CO 기를 나타내며, 단, 하나가 (b) 또는 (c)인 경우, 나머지 하나는 수소(a)이고;
R4는 (a) C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시, -CO2 H 및 -CO2R8으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐, (b) C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시, -CO2H, -CO2R8, CN, NO2, 히드록시메틸 및 -CONHR8으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 (c) 하기 기 (W)를 나타내며:
Figure 112003028146952-pct00002
상기 식에서, A는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타내고; R5는 시아노, 테트라졸-5-일, -CO2H 또는 -CO2R8을 나타내고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2H, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시를 나타내거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합되는 경우, R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원 자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며, n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1-6알킬을 나타낸다.);
Figure 112003028146952-pct00003
(상기 식에서, R1은 아릴, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -NR8R9 및 -NHSO2R8으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R4는 (a) C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시 및 -CO2 R8으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐, (b) C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메 틸, C1-6알콕시, -CO2R8, CN, NO2, 히드록시메틸 및 -CONHR 8으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 (c) 하기 기 (W)를 나타내며:
Figure 112003028146952-pct00004
상기 식에서, A는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타내고; R5는 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -CO2R8을 나타내고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시를 나타내거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합되는 경우, R6 및 R7 은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며, n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1-6알킬을 나타내고;
R11은 C1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1-6알킬을 나타낸다.)
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가수분해하고, 임의로, 화학식 (IB)에서 R4 기가 -CO2R8 으로 치환되는 경우, 에스테르기 -CO2R8을 가수분해하여 R4가 -CO2H 기에 의해 치환된 화학식 (IA)의 화합물을 생성시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112003028146952-pct00005
(상기 식에서, R1은 아릴, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타내고, 이들 각각은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -NR8R9 및 -NHSO2R8으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
X1 및 X2는 독립적으로 (a) 수소, (b) C1-6알킬CO, 또는 (c) 할로겐 또는 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 CO 기를 나타내며, 단, 하나가 (b) 또는 (c)인 경우, 나머지 하나는 수소(a)이고;
R4는 (a) C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시, -CO2 H 및 -CO2R8으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐, (b) C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시, -CO2H, -CO2R8, 니트로, CN, NO2 , 히드록시메틸 및 -CONHR8으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 (c) 하기 기 (W)를 나타내며:
Figure 112003028146952-pct00006
상기 식에서, A는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타내고; R5는 시아노, 테트라졸-5-일, -CO2H 또는 -CO2R8을 나타내고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2H, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시를 나타내거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합되는 경우, R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원 자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며, n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1-6알킬을 나타낸다.);
Figure 112003028146952-pct00007
(상기 식에서, R1은 아릴, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -NR8R9 및 -NHSO2R8으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R4는 (a) C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시 및 -CO2 R8으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐, (b) C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메 틸, C1-6알콕시, -CO2R8, CN, NO2, 히드록시메틸 및 -CONHR 8으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기, 또는 (c) 하기 기 (W)를 나타내며:
Figure 112003028146952-pct00008
상기 식에서, A는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타내고; R5는 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -CO2R8을 나타내고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시를 나타내거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합되는 경우, R6 및 R7 은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며, n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1-6알킬을 나타내고;
R11은 C1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1-6알킬을 나타낸다.)
본 명세서에 사용된 용어 "알킬" 및 "알콕시"는 둘 모두 선형 및 분지형 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기가 있다. 알콕시기의 예로는 메톡시 및 에톡시기가 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 둘 이하의 컨쥬게이션되거나 접합된 고리 시스템을 함유하며, 하나 이상의 고리가 컨쥬게이션된 파이(pi)-전자 시스템을 지니는, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기를 의미한다. "아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 카르보시클릭기를 포함하며, 이러한 기들은 모두 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 "아릴" 부분은 치환되지 않거나, 일치환되거나, 이치환되거나, 삼치환된 페닐 및 나프틸이다. 바람직한 "아릴" 치환기는 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -NR8R9, -NHSO2R8 및 -CO2R8으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로방향족기"는, 둘 이하의 컨쥬게이션되거나 접합된 고리 시스템을 함유하며, 하나 이상의 고리가 컨쥬게이션된 파이-전자 시스템을 지니는, 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기를 의미한다. 5원 기의 예로는 치환되지 않거나, 일치환되거나, 이치환되거나, 삼치환된 티오펜, 티아졸, 피롤, 피라졸, 이 미다졸 및 푸란이 있다. 6원 기의 예로는 치환되지 않거나, 일치환되거나, 이치환되거나, 삼치환된 피리딜, 피라질 및 피리미딜이 있다. 바람직한 "헤테로방향족" 치환기는 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -NR8 R9, -NHSO2R8, -CO2R8, CN, NO2, 히드록시메틸 및 -CONHR 8으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.
바람직하게는, R1은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R1은 할로겐기에 의해 치환된 페닐을 나타내는데, 이러한 원자 또는 기는 바람직하게는 메타 위치에 존재한다. 가장 바람직하게는, R1은 메타 위치에 존재하는 염소 원자에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
바람직하게는, R2는 수소를 나타낸다.
바람직하게는, R3는 수소를 나타낸다.
바람직하게는, X1 및 X2는 둘 모두 수소를 나타낸다.
바람직하게는, R4는 기 (W)를 나타낸다.
바람직하게는, A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, A는 페닐, 피리딘, 푸란 또는 티오펜기를 나타낸다. 바람직하게는, A는 페닐 고리에 대해 메타 위치에 존재한다.
화학식 (IA)의 화합물에 있어서, R5는 바람직하게는 -CO2H 이다. 화학식 (IB)의 화합물에 있어서, R5는 바람직하게는 -CO2CH3 이다.
바람직하게는, R6 및 R7은 수소를 나타낸다.
바람직하게는, R11은 메틸을 나타낸다.
바람직하게는, n은 0을 나타낸다.
본 발명은 상기 기재된 적합하고, 편리하고, 바람직한 기들의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본 발명의 바람직한 화합물 또는 방법의 화합물은 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물 또는 방법의 화합물은 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 보다 바람직하거나 가장 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
상기 화학식 (IA)의 화합물은 광학 활성인 것으로 인식될 것이다. 개개의 단리된 이성질체, 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물을 제조하는 방법은 본 발명의 범위에 속한다.
바람직하게는, 화학식 (IA)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복실산 히드로클로라이드,
2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노]페닐}-3-푸로산,
3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노]페닐}이소니코틴산,
3'-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)아미노]-1,1'-비페닐-2-카르복실산, 및
2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노]페닐}티오펜-3-카르복실산 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
아릴에탄올디아민 유도체는 베타-3-아드레날린수용체 효능제인 것으로 공지되어 있다. 바람직하게는, 화학식 (IA)의 화합물은 베타-3-아드레날린수용체 효능제이다. 더욱 바람직하게는, 화학식 (IA)의 화합물은 선택적 베타-3-아드레날린수용체 효능제이다.
본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 이러한 에스테르의 염, 또는 수용자에게 투여시에 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 그 밖의 화합물을 의미한다. 당업자는 화학식 (IA)의 화합물이 이러한 화학식 (IA)의 화합물의 작용기들 중 어느 하나에서 약제학적으로 허용되는 유도체를 제공하도록 변형될 수 있는 것으로 인식할 것이다. 이러한 유도체로서 특히 관심있는 것은 카르복실 작용기, 히드록실 작용기 또는 아미노기에서 변형된 화합물이다. 당업자는 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체가 하나 이상의 위치에서 유도체화될 수 있는 것으로 인식할 것이다.
화학식 (IA)의 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용되는 유도체는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다. 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산과 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산이 있다. 그 자체로는 약제학적으로 허용되는 산이 아닌 옥살산과 같은 그 밖의 산이 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는 데에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 염기로부터 유래된 염으로는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NR4 + (여기서, R은 C1-4알킬이다) 염이 있다.
바람직하게는, 화학식 (IB)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (IA)의 화합물을 형성하는 것은 NaOH 또는 KOH와 같은 1족 또는 2족 금속 수산화물, 바람직하게는 MeOH와 같은 알칸올의 수용액의 존재하에서 환류에 의해 4시간 동안 수행된다. 가수분해는 완전하거나 부분적일 수 있다. 화학식 (IA)의 화합물 (여기서, X1 또는 X2는 (b) C1-6알킬CO, 또는 (c) 할로겐 또는 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 CO 기이다)은 화학식 (IB)의 화합물을 부분적으로 가수분해함으로써 생성될 수 있고, 표준 크로마토그래피 기술에 의해 단리될 수 있다.
화학식 (IA)의 화합물 (여기서, R4는 -CO2H 기에 의해 치환된다)을 생성하기 위해 에스테르기 -CO2R8을 가수분해하는 임의의 단계는 당업자에게 자명한 표준 가수분해 조건하에서 추가의 가수분해 단계에 의해 수행될 수 있다.
하기 설명에 있어서, 기 R1, R2, R3, R5, R6, R 7, R8, R9, R11, R12, W 및 A는 별다른 기재가 없는 한 상기 정의한 바와 같다. R4는 별다른 기재가 없는 한 화학식 (IB)에서 정의한 바와 같다.
화학식 (IB)의 화합물은, 임의로 C3-6알칸올, 아세토니트릴, N-메틸-피롤리디논 (NMP), 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 디메틸포름아미드 (DMF), 톨루엔, 자일렌 또는 디메틸아세트아미드 (DMA), 바람직하게는 톨루엔 및/또는 자일렌의 존재하에서, 고온 및 고압에서, 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응 온도는 적합하게는 100℃ 이상, 바람직하게는 100 내지 150℃, 보다 바람직하게는 100 내지 120℃ 이다:
Figure 112003028146952-pct00009
화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (IB)의 화합물을 형성시킨 후, 화학식 (IB)의 화합물을 화학식 (IA)의 화합물로 전환시키는 것은 별도로 또는 동일계에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 동일계에서 수행된다.
화학식 (III)의 화합물은 디클로로메탄 (DCM), EtOAc, 톨루엔 및/또는 자일렌으로부터 선택된 용매, 및 Na2CO3, NaOH, 무수 Et3N 및/또는 수성 NH3와 같은 아민으로부터 선택된 염기의 존재하에서 고리화시킴으로써 하기 화학식 (IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 용매는 DCM이다. 바람직하게는, 염기는 수성 NH3이다:
Figure 112003028146952-pct00010
상기 식에서, L은 할로겐 원자 (예를 들어, 염소)와 같은 이탈기를 나타낸다.
화학식 (IV)의 화합물은 아미딘을 제조하기 위한 임의의 적당한 방법을 사용하여 화학식 (V)의 화합물
Figure 112003028146952-pct00011
로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학 식 (VI)의 화합물 (여기서, L은 앞서 정의한 이탈기를 나타낸다)을 DCM, 톨루엔, EtOAc 또는 CH3CN, 및 PCl5 또는 POCl3로부터 선택된 용매의 존재하에서 축합시킴으로써 제조된다. 바람직하게는, 용매는 EtOAc 이다. 바람직하게는, PCl5가 존재한다:
Figure 112003028146952-pct00012
화학식(V)의 화합물은 탄소상 팔라듐 및 탄산나트륨 또는 Pd(PPh3)4 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0))과 같은 적합한 붕소산 커플링 조건을 사용하여 톰슨의 방법 (J.Org. Chem. 1984, 49, 5237)에 따라 하기 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킨 후, 수소 하에서 알코올, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 (DME), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 이소-옥탄, 시클로헥산 또는 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중의 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매를 사용하는 것과 같은 표준 방법을 사용하여, 임의로 고온에서, 니트로기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112003028146952-pct00013
상기 식에서, Z는 할로겐 또는 트리플레이트이다.
대안적으로, 또 다른 방법 (방법 B)에 따르면, 화학식 (V)의 화합물 (여기서, A는 푸란 또는 티오펜이고; R5는 -CO2H 또는 -CO2R8이고, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2H, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합된 경우, R6 및 R7은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다)은 적합한 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에서 하기 화학식 (VIIa)의 화합물 (여기서, Y는 브롬, 요오드 또는 트리플레이트이다)을 하기 화학식 (VIIb)의 화합물과 반응시킨 후, 표준 조건하에서 니트로기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매로는 Pd(PPh3)4 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0))을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 염기로는 KOAc가 있지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 톨루엔, DMA, DMF, NMP, 이소부티로니트릴 및 1,2-디에톡시-에탄으로부터 선택된 용매가 존재한다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 적합하게는, 이러한 방법은 고온, 바람직하게는 80 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 약 100℃에서 수행된다. 방법 B에 있어서, 바람직하게는 R5는 COOH 또는 COOCH3이고, 바람직하게는 R6 및 R7은 수소를 나타내고, 바람직하게는 Y는 브롬을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 화학식 (V)의 화합물은 2-아릴-3-카르복시 푸란 또는 티오펜이거나 5-아릴-3-카르복시 푸란 또는 티오펜이다.
Figure 112003028146952-pct00014
2-아릴-3-카르복시 푸란 또는 티오펜 생성물의 경우, 염기 KOAc의 존재하에서 팔라듐 촉매 Pd(PPh3)4를 사용하는 것이 바람직하다. 제조 규모 (50g의 브롬화 아릴)에서, 최적 조건은 1.4eq의 에틸 3-푸로에이트, 5 몰% Pd(PPh3)4, 톨루엔 환류 24시간인 것으로 밝혀졌고, 이는 76% 수율로 2-아릴 생성물을 생성시켰다. 이는 종래의 방법에 비해 합성에 대한 선택도가 증가하였음을 나타낸다. 5-아릴-3-카르복시 푸란 생성물의 경우, 용매 NMP 및 염기 KOAc의 존재하에서 팔라듐 촉매 Pd/C를 사용하는 것이 바람직하다. 5-아릴-3-카르복시 티오펜 생성물의 경우, 용매 NMP 및 염기 KOAc의 존재하에서 팔라듐 촉매 Pd2(dba)3를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 (V)의 화합물은 상기 기재된 표준 붕소산 커플링 방법을 사용하여 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112003028146952-pct00015
화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 화합물을 무수 HCl과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003028146952-pct00016
화학식 (V)의 화합물을 제조하는 그 밖의 방법은 WO 97/21665에 기재되어 있다.
화학식 (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (IX) 및 (X)의 화합물은 공지된 화합물이며, 당 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 경우, 바람직하지 못한 부반응을 억제하기 위해 분자내의 하나 이상의 감응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 화학식 (IA)의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 통상적인 방식으로 사용될 수 있다 (참조: Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, London (1973) 또는 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981)). 통상적인 아미노 보호기는, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸기와 같은 아랄킬기; 및 N-벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐과 같은 아실기를 포함할 수 있다. 통상적인 산소 보호기는, 예를 들어 트리메틸실릴 또는 3차-부틸디메틸실릴과 같은 알킬 실릴기; 테트라히드로피라닐 또는 3차-부틸과 같은 알킬 에테르; 또는 아세테이트와 같은 에스테르를 포함할 수 있다.
존재하는 임의의 보호기의 제거는 통상적인 절차에 의해 달성될 수 있다. 벤질과 같은 아릴알킬기는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소첨가분해에 의해 절단될 수 있고; N-벤질옥시카르보닐과 같은 아실기는, 예를 들어 아세트산 중의 브롬화수소를 사용한 가수분해, 또는 예를 들어 촉매 수소첨가분해에 의한 환원에 의해 제거될 수 있다.
주지되는 바와 같이, 상기 기재된 일반적 방법 중 어느 하나에 있어서, 바로 앞서 기술한 바와 같이 분자내의 임의의 감응성 기를 보호하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 따라서, 화학식 (IA) 또는 이의 염의 보호된 유도체의 탈보호를 수반하는 반응 단계가 상기 기재된 방법 중 어느 하나에 후속하여 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 필요한 경우 및/또는 바람직한 경우, 하기 반응이 일반적 방법 중 어느 하나에 후속하여 적당한 순서로 수행될 수 있다:
(ⅰ) 임의의 보호기를 제거하는 반응; 및
(ⅱ) 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 용매화물을 약제학적으로 허용되는 용매화물로 전환시키는 반응.
본 발명은 하기 중간체 및 실시예에 의해 추가로 예시된다. 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 1: 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복실산 히이드로클로라이드의 제조
Figure 112003028146952-pct00017
스테이지 1 메틸 3'-(2-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-1,1'-비페닐-3-카르복실레이트의 제조
N-(2-클로로에틸)아세트아미드 (0.64 wt)를 질소 하에서 0 내지 5℃에서 약 20분에 걸쳐 에틸 아세테이트 (2.2 vol.) 중의 5염화인 (1.1 wt)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 약 20분간 교반한 후, 에틸 아세테이트 (6.6 vol.) 중의 메틸 3'-아미노(1,1'-비페닐)-3-카르복실레이트 (1 wt)의 용액을 0 내지 5℃에서 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (2 vol.)를 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 이상 동안 교반한 후, 분석을 위해 샘플링하였다. 혼합물을 2 내지 5℃로 냉각하고, 1시간 이상 동안 노화 (aging)시켜서 생성물을 완전히 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트 (2 x 2 vol.)로 세척하였다. 무색의 고형물을 흡수 건조시키고, 분석을 위해 샘플링하였다.
상기 아미딘 히이드로클로라이드 습윤 케이크를 20 내지 25℃에서 디클로로메탄 (7.3 vol.)과 물 (약 7.3 vol.)의 혼합물 중에서 슬러리화하였다. 수산화암모늄 용액 (35% w/w 암모니아, 0.77 wt.)을 첨가하고, 1시간 이상 동안 계속 교반하였다. 층들이 분리되게 하고, 기부 유기층을 카트리지 라인 필터를 통해 또 다른 용기내로 여과시켰다. 디클로로메탄 (3 vol.)을 라인 세척액으로서 첨가하고, 용액을 감압에서 약 3 vol.으로 농축하였다. 용액을 디클로로메탄 (5.8 vol.)으로 희석하고, 진공 증류를 재개시하여, 약 3 vol.로 농축하였다. 용액을 디클로로메탄 (5.8 vol.)으로 희석하고, 진공 증류를 재개시하여, 약 3 vol.으로 농축하였다. 디이소프로필 에테르 (1.8 vol.)을 첨가한 후, 메틸 3'-(2-메틸-4,5-디히드로-1H- 이미다졸-1-일)-1,1'-비페닐-3-카르복실레이드 시드 결정을 첨가하고, 용액을 2 내지 5℃로 냉각하여 결정화를 개시시켰다. 디이소프로필 에테르 (7.0 vol.)을 첨가하고, 진공 증류를 재개시하여, 용액을 약 4.5 vol.으로 농축하였다. 디이소프로필 에테르 (4.4 vol.)을 첨가하고, 슬러리를 5℃ 미만으로 냉각하고, 1시간 이상 동안 노화시켰다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르 (2 x 3 vol.)로 세척하고, 50℃ 미만에서 진공 건조하였다.
예상 수율: 80 내지 82% 이론치(theory).
Figure 112003028146952-pct00018
스테이지 2 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복실산 히드로클로라이드의 제조
메틸 3'-(2-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-1,1'-비페닐-3-카르복실레이트 (1wt),(R)-3-클로로스티렌 옥시드 (0.44vol) 및 톨루엔 (1vol)을 환류에서 약 16 내지 24시간 동안 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 LC에 의한 분석 (잔류 메틸 3'-(2-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-1,1'-비페닐-3-카르복실레이트가 220nm에서 3% 미만 a/a인 경우 완료됨)을 위해 샘플링하였다. 혼합물을 약 90℃로 냉각하고, 2M 수산화나트륨 용액 (5.3 vol.)을 첨가한 후, 메탄올 (6.2 vol.)을 첨가하였다. 혼합물을 증류에 적합하도록 조치하고, 약 3 vol.을 대기압에서 분리하여 균일한 황색 용액을 수득하였다 (약 1시간). 이 용액을 약 5 시간 동안 환류시키고, 샘플링하고, LC에 의해 검사하였다 (242nm에서 N-아실 2% 미만 a/a). 이 용액을 50℃ 미만으로 냉각하고, 추가의 메탄올 (4 vol.)을 첨가하였다.
진한 염산 (1.5 vol.), 메탄올 (3 vol.) 및 물 (1 vol.)을 약 40 내지 45℃로 가열하였다. 상기 가수분해물 혼합물을 산 용액에 30 내지 40분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 40 내지 45℃에서 20분 이상 동안 노화시킨 후, 20 내지 25℃로 냉각하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 2 vol.)로 세척한 후, 60℃에서 진공 건조하였다.
예상 수율 85 내지 87%th
Figure 112003028146952-pct00019
실시예 2: 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에 틸)아미노]페닐}이소니코틴산의 제조
Figure 112003028146952-pct00020
스테이지 1 N-페닐이소니코틴아미드의 제조
오버헤드 교반기, J-Kem 내부 온도 프로브, 환류 응축기 및 첨가용 깔때기가 장착된 4구 RBF에, 이소니코티노일 클로라이드-히드로클로라이드 (50g, 0.28mol)을 넣었다. 이 고형물에 500㎖의 1,2-디클로로에탄을 첨가하고, 빙/수욕을 사용하여 슬러리를 0℃로 냉각하였다. 첨가용 깔때기에 50㎖의 1,2-디클로로에탄 중의 아닐린 (31.4g, 0.34mol)과 Et3N (59.5g, 0.59mol)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물 을 25분에 걸쳐 슬러리에 서서히 첨가하였다. 처음 10㎖를 첨가한 후, 2.4℃에서 15℃로의 약간의 발열반응이 관찰되었다. 반응 혼합물은 서서히 냉각하는 것으로 관찰되었다. 반응 혼합물은 황색으로 바뀌었고, 불균일하게 되었다. 30분간 정치시킨 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 100㎖의 탈이온수를 첨가하면, 오프-화이트 (off-white) 침전물이 형성되었다. 침전물을 부흐너 깔때기상에서 종이를 통해 여과시켜서 수집하고, 이를 건조 오븐 (60℃)에 밤새 넣어두어서 45g (81%th)의 오프-화이트 결정성 고형물을 수득하였다.
Figure 112003028146952-pct00021
스테이지 2(a) N-페닐-3-브로모이소니코틴아미드의 제조
문헌[Synthetic Communications 1997, 27, 1075-1086]에 기재된 바와 같이, 오버헤드 교반기 및 J-Kem 내부 온도 프로브가 장착된 4구 RBF에 N-페닐이소니코틴아미드 (35.7g, 0.18mol) 및 무수 THF (700㎖)을 넣었다. 모든 물질이 용액으로 되는 것으로 여겨졌다. 이 혼합물을 드라이아이스/IPA 욕에서 -69℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 nBuLi (헥산 중의 2.5M 용액 158㎖)를 세 부분으로 서서히 첨가하였다. nBuLi의 첫 번째 부분을 첨가하는 동안, 온도를 약 -41℃로 상승시키는 발열반응이 관찰되었다. 오렌지색 반응 혼합물은 약간 불균일하였다. 이 혼합물을 빙/염수욕에서 1.5 시간에 걸쳐 -5 내지 0℃로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 -72℃로 재냉각하고, 15㎖의 THF 중의 1,2-디브로모에탄 (36g, 0.189mol)을 첨가하였다. -62℃로 상승하는 약간의 발열반응이 관찰되었다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10 vol.의 SiO2를 함유하는 플라스크에 부었다. 메탄올 (100㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 그 후, 건조된 실리카겔을 실리카겔층의 상부에 위치시켰다. 실리카겔의 플러그를 용리액으로서의 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 세척하였다. 10 리터의 용액을 농축하여 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 이 물질을 60℃에서 밤새 진공 건조시켜서 34g (68%th)의 오프-화이트 고형물을 수득하였다.
Figure 112003028146952-pct00022
스테이지 2(b) N-페닐-3-요오도이소니코틴아미드의 제조
오버헤드 교반기 및 J-Kem 내부 온도 프로브가 장착된 4구 RBF에 N-페닐이소니코틴아미드 (35.1, 0.18mol) 및 무수 THF (700㎖)을 넣었다. 모든 물질이 용액으로 되는 것으로 여겨졌다. 이 혼합물을 드라이아이스/IPA 욕에서 -69℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 nBuLi (헥산 중의 2.5M 용액 156㎖)를 두 부분으로 서서히 첨가하였다. nBuLi의 첫 번째 부분을 첨가하는 동안, 온도를 약 -41℃로 상승시키는 발열반응이 관찰되었다. 오렌지색 반응 혼합물은 약간 불균일하였다. 이 혼합물을 2 시간에 걸쳐 12℃로 서서히 가온하였다. 이 혼합물을 -70℃로 재냉각하였다. 이 시점에서, 요오드 (47.2g, 0.19mol)의 THF 용액 (175㎖)을 첨가하였다. 이것을 가온하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 용액에 150㎖의 칼륨 메타-비설파이트의 포화 용액을 첨가하고, CH2Cl2로 희석하였다. 두 개의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 추출하였다. 두 개의 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 흑색 오일을 수득하였다. 이 물질을 용리액으로서 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 농축하여 38.6g (67%th)의 오프-화이트 고형물을 수득하였다.
스테이지 3 3-브로모이소니코틴산 히드로클로라이드의 제조
응축기가 장착되고 가열 맨틀을 갖춘 RBF에 N-페닐-3-브로모-이소니코틴아미드 (34g, 0.123mol) 및 200㎖의 25% HCl을 넣었다. 반응물을 3일간 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 추출하고, 두 개의 층을 분리하였다. 수성층에 고형 Na2CO3를 pH가 약 4 내지 5가 될 때까지 첨가하면, 흑색 오일층이 나타났다. 그 후, 이것을 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 두 개의 층을 분리하고, 수성층을 감압하에서 농축하여, 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 이 고형물에 100㎖의 2M HCl을 첨가하고, 고형물을 수집하였다. 오프-화이트 고형물을 진공 오븐에 60℃에서 밤새 넣어두었다. 수율: 22.4g (76%th).
Figure 112003028146952-pct00023
상기 방법을 3-요오도-이소니코틴산의 가수분해에 또한 적용하였다.
스테이지 4 메틸 3-브로모이소니코티네이트 히드로클로라이드의 제조
에틸 아세테이트 (250㎖) 중의 3-브로모이소니코틴산 히드로클로라이드 (27.4g, 0.10mol)의 교반된 현탁액에 한 방울의 DMF을 첨가한 후, 티오닐 클로라이드 (18.5g, 0.16mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 그 후, 혼합물을 감압하에서 농축하여, 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 이 고형물에 메탄올을 첨가하고, 이를 2시간 동안 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침전물을 부흐너 깔때기상의 필터지에 수집하였다. 백색 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 공기 건조하였다. 백색 고형물을 질소 블리딩(bleed)하면서 60℃에서 밤새 진공 오븐에 넣어두었다. 수율: 18.5g (71%th).
Figure 112003028146952-pct00024
상기 방법을 3-요오도-이소니코틴산의 에스테르화에 또한 적용하였다.
스테이지 5 메틸 3-(3-니트로페닐)이소니코티네이트의 제조
가열 맨틀 및 환류 응축기를 갖춘 RBF에 메틸 3-요오도이소니코티네이트 (5.1g, 0.02mmol), 톨루엔/에탄올의 4:1 혼합물 (75㎖), 탄산나트륨의 1.0N 용액 (25㎖) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가생성물 (1.4g, 0.002mol)을 차례로 넣었다. 이 반응 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 자주색 반응 혼합물을 셀라이트의 압축 패드를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 먼저 에틸 아세테이트층을 탈이온수로 세척한 후, 10% 수성 HCl로 3회 세척하였다. 수성층을 감압하에서 1/2로 농축한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 고형 탄산나트륨으로 중화시키고, 추출하고, 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 1.9g (43%th)의 오프-화이트 고형물을 수득하였다.
Figure 112003028146952-pct00025
스테이지 6 메틸 3-(3-아미노페닐)이소니코티네이트의 제조
RBF에 메틸 3-(3-니트로페닐)이소니코티네이트 (1.85g, 7.16mmol)을 넣고, 여기에 메탄올 (50㎖), 포름산 암모늄 (6.0g, 35.8mmol) 및 5wt% Pd/C (Degussa type)을 첨가하였다. 초기 발열반응 (감지할 만한)은 나타나지 않았고, 버블링 또는 기체 방출은 관찰되지 않았다. 2시간 후, 약간의 SM이 용해되지 않은 것으로 관찰되었고, THF (25㎖)을 첨가하여 용해를 보조하였다. 반응은 실온에서 서서히 진행되었다. 그 후, 반응 혼합물을 부치 (Buchi) 수소발생장치상에서 밤새 정치시켰다. 그 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이 용액을 물로 세척하고, 분리하고, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 오렌지색 오일을 용리액으로서 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.15g (71%th)의 오렌지색 오일을 수득하였다.
Figure 112003028146952-pct00026
스테이지 7 메틸 3-[3-(2-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)페닐]이소니코티네이트의 제조
에틸 아세테이트 (5㎖) 중의 N-(2-클로로에틸)아세트아미드 (0.32g)를 질소 하에서 0℃에서 에틸 아세테이트 (2㎖) 중의 5염화인 (0.55g)의 교반된 현탁액에 첨가하여, 투명한 엷은 담황색 용액을 수득하였다. 0℃에서 45분간 정치시킨 후, 디클로로메탄 (10㎖) 중의 메틸 3-(3-아미노페닐)이소니코티네이트 (0.4g)의 용액을 0 내지 5℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후, 20℃까지 가온하였다. 3시간 정치시킨 후, 혼합물을 수산화 암모늄 용액 (28%, 5㎖)으로 10분에 걸쳐 처리하고, 약 1시간 동안 계속 교반하였다. 층들이 분리되도록 하고, 유기층을 수집하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올:암모니아 = 100:10:1, v/v/v)에 의해 정제하여, 0.25g (48%)의 황색 오일을 수득하였다.
Figure 112003028146952-pct00027
스테이지 8 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노]페닐}이소니코틴산의 제조
무수 톨루엔 (2㎖) 중의 메틸 3-[3-(2-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)페닐]이소니코티네이트 (0.25g)와 (R)-3-클로로스티렌 옥시드 (0.13g)의 용액을 환류에서 (약 110℃) 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 50℃로 냉각하고, 1M 수산화 나트륨 용액 (4.8㎖) 및 메탄올 (3㎖)을 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하였다. 장치를 대기압하에서 용매의 4㎖를 증류시키도록 구성하였다. 수득된 불균일 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 50℃ 미만으로 냉각하고, 진한 염산 (36%, 0.3㎖)을 적가하여 pH를 7로 조정하였다. 수용액을 실리카겔 컬럼에 로 딩하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (8/2, v/v)의 혼합물로 용리하였다. 생성물을 0.2g (57%)의 흡습성 갈색 고형물로서 단리하였다.
Figure 112003028146952-pct00028
실시예 3: 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-에틸]아미노]페닐}-3-푸로산의 제조
Figure 112003028146952-pct00029
스테이지 1 에틸 2-(3-아미노페닐)-3-푸로에이트 히드로클로라이드의 제조
톨루엔 (500㎖) 중의 1-브로모-3-니트로벤젠 (50g)과 에틸 3-푸로에이트 (48.6g)의 교반된 용액에, 아세트산 칼륨 (36.4g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14.3g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 66시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트 (50g)를 통해 여과하였다. 필터케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 200㎖)로 세정하였다. 합쳐진 여액/세정액을 오일로 농축하였다. 메탄올 (500㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐 (50% 습윤 페이스트, 3.2g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에서 흡수가 정지될 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (50g)를 통해 여과하고, 필터케이크를 에틸 아세테이트 (200㎖)로 세정하였다. 합쳐진 여액/세정액을 오일로 농축하고, 에틸 아세테이트 (250㎖)를 첨가하였다. 용액을 물 (100㎖)로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 디클로로메탄 (50㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 실리카겔 플러그 (100g)을 통해 여과하였다. 플러그를 디클로로메탄 (2500㎖)으로 세정하여, 모든 에틸 2-(3-아미노페닐)-3-푸로에이트 히드로클로라이드을 추출하였다. 합쳐진 여액/세정액을 오일로 농축하고, 메틸 3차-부틸 에테르 (250㎖)를 첨가하였다. 이 교반된 용액에 디옥산 (93㎖) 중의 4.0M HCl을 서서히 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 15분간 노화시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메틸 3차-부틸 에테르 (2 x 100㎖)로 세척하고, 45 내지 50℃에서 진공하에서 건조하여, 베이지색 고형물로서 46.8g (71%th)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003028146952-pct00030
스테이지 2 에틸 2-[3-(2-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-푸 로에이트의 제조
에틸 아세테이트 (10㎖) 중의 N-(2-클로로에틸)아세트아미드 (1.21g)를 질소 하에서 0℃에서 에틸 아세테이트 (2㎖) 중의 5염화인 (2.08g)의 교반된 현탁액에 10분에 걸쳐 첨가하여, 투명한 엷은 담황색 용액을 수득하였다. 0℃에서 45분간 정치시킨 후, 톨루엔 (12㎖)을 첨가하고, 에틸 2-(3-아미노페닐)-3-푸로에이트 히드로클로라이드 (1.78g)을 0 내지 5℃에서 한꺼번에 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 10분간 교반시킨 후, 20℃로 가온하였다. 2시간 동안 정치시킨 후, 아미딘의 형성이 본질적으로 완결되었다 (HPLC 220nm에서 에틸 2-(3-아미노페닐)-3-푸로에이트 히드로클로라이드가 2% 미만, a/a). 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 분쇄된 얼음 (18g)을 20분에 걸쳐 첨가하여 옥시염화인을 붕괴하였다. 수산화 암모늄 (28%, 6.49㎖)을 내부 온도가 25℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다 (약 15분). 20℃에서 1시간 동안 정치시킨 후, 추가의 에틸 아세테이트 (12㎖)를 상기 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 탈이온수 (2 x 12㎖)로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세톤 (5㎖) 및 에틸 아세테이트 (5㎖)에 용해하고, 40℃에서 30분간 옥살산 (0.72g)으로 처리하였다. 20℃ 미만에서 12시간 이상 동안 노화시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (2 x 0.5 vol.)으로 세척하고, 45 내지 50℃에서 진공하에서 건조하여, 백색 고형물 1.9g (73%)을 수득하였다.
Figure 112003028146952-pct00031
스테이지 3 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-아미노}에틸)아미노]페닐}-3-푸로산의 제조
수산화 암모늄 (28%, 13㎖)을 에틸 2-[3-(2-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-푸로에이트 (13.0g), 탈이온수 (104㎖) 및 톨루엔 (104㎖)의 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 유기층을 수집하고, 탈이온수 (26㎖)로 세척하고, 약 30㎖로 농축하여, 미량의 물을 공비적으로 제거하였다. (R)-3-클로로스티렌 옥시드 (5.17g)를 첨가하고, 생성물을 질소하에서 110℃에서 14시간 이상 동안 가열하였다. 혼합물을 약 50℃로 냉각하였다. 1M 수산화 나트륨 수용액 (77.8㎖) 및 메탄올 (39㎖)을 첨가하고, 장치를 증류를 위해 구성하였다. 약 1시간 정치시킨 후, 수득된 불균일 용액을 가수분해가 완료될 때까지 (HPLC 220nm에서 아세테이트가 2% 미만, a/a) 환류 (약 4시간)에서 가열하였다. 혼합물을 50℃ 미만으로 냉각하였다. 메탄올 (26㎖) 및 1M 염산 (78㎖)을 약 50℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 슬러리를 20℃ 미만으로 냉각하고, 30분 더 노화시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 탈이온수 (2 x 26㎖)로 세척하고, 50℃에서 진공하에서 건조하여, 12.7g (95%)의 오프-화이트 고형물을 수득하였다.
Figure 112003028146952-pct00032

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가수분해하는 것을 포함하여, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    Figure 112006092711639-pct00033
    (상기 식에서, R1은 아릴, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -NR8R9 및 -NHSO2R8으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    X1 및 X2는 독립적으로 (a) 수소, (b) C1-6알킬CO, 또는 (c) 할로겐 또는 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 CO 기를 나타내며, 단, 하나가 (b) 또는 (c)인 경우, 나머지 하나는 수소(a)이고;
    R4는 하기 기 (W)를 나타내며:
    Figure 112006092711639-pct00034
    상기 식에서, A는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타내고; R5는 시아노, 테트라졸-5-일, -CO2H 또는 -CO2R8을 나타내고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2H, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시를 나타내거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합되는 경우, R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며, n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 C1-6알킬을 나타낸다.);
    Figure 112006092711639-pct00035
    (상기 식에서, R1은 아릴, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -NR8R9 및 -NHSO2R8으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R4는 하기 기 (W)를 나타내며:
    Figure 112006092711639-pct00036
    상기 식에서, A는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타내고; R5는 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -CO2R8을 나타내고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시를 나타내거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합되는 경우, R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며, n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 C1-6알킬을 나타내고;
    R11은 C1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1-6알킬을 나타낸다.)
  2. 제 1항에 있어서, 임의로, 화학식 (IB)에서 R4 기가 -CO2R8으로 치환되는 경우, 에스테르기 -CO2R8을 가수분해하여 R4가 -CO2H 기에 의해 치환된 화학식 (IA)의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 (IB)의 화합물이, 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006092711639-pct00041
    Figure 112006092711639-pct00042
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, A가 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, A가 페닐, 피리딘, 티오펜 또는 푸란기임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, R6 및 R7이 수소를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, n이 0을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, R1이 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, R1이 할로겐기에 의해 치환된 페닐을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, R2가 수소를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, R3가 수소를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, X1 및 X2가 둘 모두 수소를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, R11이 메틸을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물이 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법:
    3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복실산 히드로클로라이드,
    2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노]페닐}-3-푸로산,
    3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노]페닐}이소니코틴산,
    3'-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)아미노]-1,1'-비페닐-2-카르복실산, 및
    2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노]페닐}티오펜-3-카르복실산 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)), Pd/C 및 Pd2(dba)3로 구성된 군으로부터 선택되는 촉매, KOAc인 염기 및 톨루엔, DMA, DMF, NMP, 이소부티로니트릴 및 1,2-디에톡시-에탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매의 존재하에서, 하기 화학식 (VIIa)의 화합물을 하기 화학식 (VIIb)의 화합물과 반응시킨 후, 니트로기를 환원시킴으로써, 하기 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008029956968-pct00043
    Figure 112008029956968-pct00044
    Figure 112008029956968-pct00045
    상기 식에서,
    R4는 하기 기 (W)를 나타내고:
    Figure 112008029956968-pct00046
    A는 푸란 또는 티오펜을 나타내고;
    R5는 -CO2H 또는 -CO2R8을 나타내고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2H, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합된 경우, R6 및 R7은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내고, n은 0 내지 4의 정수를 나타내며;
    Y는 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타낸다.
  17. 제 16항에 있어서, 촉매가 Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0))이고, 염기가 KOAc임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16항에 있어서, R5가 COOH 또는 COOCH3를 나타내고, R6 및 R7이 수소를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16항에 있어서, Y가 브롬을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 17항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 2-아릴-3-카르복시 푸란 또는 2-아릴-3-카르복시 티오펜임을 특징으로 하는 방법.
  21. 하기 화학식 (IB)의 화합물:
    Figure 112006092711639-pct00051
    상기 식에서,
    R1은 아릴, 페녹시메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -NR8R9 및 -NHSO2R8으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R4는 하기 기 (W)를 나타내며:
    Figure 112006092711639-pct00052
    상기 식에서, A는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타내고; R5는 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -CO2R8을 나타내고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시를 나타내거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합되는 경우, R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며, n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로 C1-6알킬을 나타내고;
    R11은 C1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1-6알킬을 나타낸다.
  22. 하기 화학식 (III)의 화합물:
    Figure 112006092711639-pct00053
    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R4는 하기 기 (W)를 나타내며:
    Figure 112006092711639-pct00054
    상기 식에서, A는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타내고; R5는 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -CO2R8을 나타내고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시를 나타내거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합되는 경우, R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며, n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
    R8은 독립적으로 C1-6알킬을 나타내고;
    R11은 C1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1-6알킬을 나타낸다.
  23. 하기 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure 112008029956968-pct00055
    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    L은 할로겐 원자를 나타내고;
    R4는 하기 기 (W)를 나타내며:
    Figure 112008029956968-pct00056
    상기 식에서, A는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기를 나타내고; R5는 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -CO2R8을 나타내고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, -CO2H, -CO2R8, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시를 나타내거나, R6 및 R7이 인접 탄소 원자에 결합되는 경우, R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하거나 함유하지 않는 접합된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며, n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
    R8은 독립적으로 C1-6알킬을 나타내고;
    R11은 C1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1-6알킬을 나타낸다.
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