KR100788510B1 - 포스파타제 저해제로서의 티로신 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염 및 약물전구체에 관한 것이다 :
화학식 Ⅰ
Figure 112004062850155-pct00086
위 식에서,
A, B, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 명세서에 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물은 티로신 포스파타제 저해제로서 제 2 형 진성당뇨병의 치료 및 예방에 유용하다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 제제형, 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 제 2 형 진성당뇨병의 치료 및 예방방법에 관한 것이다.
티로신 포스파타제 저해제, 제 2 형 진성당뇨병

Description

포스파타제 저해제로서의 티로신 유도체 {TYROSINE DERIVATIVES AS PHOSPHATASE INHIBITORS}
본 발명은 포스포티로신 모방체(mimetics)로서 작용하는 포스파타제 저해제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 단백질 - 티로신 포스파타제 1B 를 저해하고 당뇨병의 치료를 위해 고안된 화합물에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나아제(PTK : protein tyrosine kinase) 및 단백질 티로신 포스파타제(PTP : protein tyrosine phosphatase)는 세포 성장, 증식, 분화, 대사 및 면역 반응을 비롯한 여러가지 세포 기능의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. 따라서, 이들은 암 및 당뇨병을 포함한 많은 질환에 대한 치료학적 중재를 위한 중요한 표적으로 가능성이 높다. PTK 는 티로신 잔기의 인산화를 중개함으로써 포스포티로실(pTyr : phosphotyrosyl) 잔기를 생성한다. 이어서, PTP 는 pTyr 포스페이트를 제거하고, 세포 신호전달에 있어서 긍정적으로 또는 부정적으로 작용할 수 있다.
현재, 약 100 여종의 효소들이 PTP 계를 포함하며, 이들 각각은 유사 또는 세포질 수용체이다. 이러한 효소들 중 하나가 PTP1B 이며, 이는 많은 인체 조직에서 발현되고 인슐린 수용체 신호전달의 음성적 조절인자(negative regulator)로서 연루된 원형 세포내 PTP 이다. 최근의 연구에 따르면, PTP1B 수준과 인슐린 저항성 상태 간에 상관관계가 존재하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 PTP1B 가 당뇨병 및 비만증과 관련된 인슐린 저항성에 관여할 수 있음을 제시한다. 분명, PTP1B 는 인슐린 수용체의 탈인산화에 있어서 중요한 역할을 함에 틀림이 없다. 또한, 한 놀라운 연구에서 기능성 PTP1B 가 결핍된 쥐는 인슐린에 대한 민감성이 증대되고, 비만증에 대한 저항성을 갖게 되는 것으로 나타났다(Elchebly, M. 등의, Science 1999, 283, 1544 - 1548 참조). 이러한 연구들은 PTP1B 저해제가 인슐린 저항성 및 비만증의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다. 보다 중요한 것은, 이들 저해제가 저혈당증을 유발하지 않으면서 인슐린 비의존형 당뇨병(제 2 형 진성 당뇨병)의 치료제로서 작용할 수 있다는 것이다.
이제껏, 앞서 보고된 많은 PTP1B 저해제는 음으로 하전된 황산염 또는 아인산 유도체를 함유하는 펩티드를 기본으로 하였다. 이들 대부분의 화합물들은 세포막을 통과할 때는 효과가 없는 것으로 밝혀졌으며 생체 내에서 불안정하다. 보다 최근에는, PTP1B 의 효능있고 선택적인 저해제로서 작은 유기 분자가 확인된 바 있다(Larsen, S. 등의 제 WO 00/53583 호 ; Larsen, S. 등의 제 WO 99/11606 호 ; Sarmieto, M. 등의 J. Med. Chem. 2000, 43, 146 - 155 ; Wrobel, J. 등의 J. Med. Chem. 1999, 42, 3199 - 3202 참조). 그러나, 여전히 용해도, 흡수성, 세포 침투 및 경구 유용성을 증가시킬 수 있는 펩티드 성질이 덜한 PTP1B 저해제가 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 제 2 형 당뇨병(또는 제 2 형 진성 당뇨병)을 치료하는데 유용한 화학식 I 의 특정 티로신 유사체를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 단백질 티로신 포스파타제 1B 효소를 저해하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 또한, 화학식 I 의 화합물을 함유하는 제형 및 이를 필요로 하는 환자를 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 그밖에도, 하기 화학식 I 의 저해 화합물을 제조하는 방법을 기술하였다.
본 발명은 제 2 형 당뇨병의 치료학적 또는 예방학적 치료에 유용한 PTP1B 저해제, 약학적으로 용인가능한 이의 염 및 약물전구체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제 2 형 당뇨병의 치료를 위한 약학적 조성물 및 치료방법을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 다음 화학식 I 로 나타내어지는 일군의 화합물이다 :
Figure 112003000376092-pct00001
이 식에서,
R1 은 수소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 시아노, 니트로, -COOR6 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고
상기 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 아미노,
모노- 또는 디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8,
COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘
또는 세 개의 기로 임의로 치환된 것이다 ;
R2 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 저급 알켄일, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -CON(R6)2, -COOR6, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고
상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시,
아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8,
COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘
또는 세 개의 기로 임의로 치환된 것이다 ;
R3, R4, R5 는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알켄일, 시클로알킬, 시아노, -CON(R6)2, -COOR6, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고
상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시,
아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 트리플루오로메틸,
C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된
하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 것이다 ;
A 는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, -C(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)NHR7, -CO2R7, -(CH2)nS(O)qR7, -(CH2)pC(O)R7, -(CH2)pC(O)NHR7, -(CH2)pCO2R7, (CH2)nOR7, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택한 것이며
상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 각각의
고리 부분이 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 모노-
또는 디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8
및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의
기로 임의로 치환된 것이다 ;
B 는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, -(CH2)nS(O)qR7, -(CH2)pC(O)R7, -(CH2)pC(O)NHR7, -(CH2)pCO2R7, (CH2)nOR7, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알켄일, 아릴알킨일, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알켄일 및 헤테로아릴알킨일 중에서 선택한 것이고
상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알켄일, 아릴알킨일,
헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알켄일 및 헤테로아릴알킨일은
각각의 고리 부분이 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 아미노,
모노- 또는 디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8,
COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘
또는 세 개의 기로 임의로 치환된 것이다 ;
n 은 2 내지 4 이며 ;
p 는 1 내지 2 이고 ;
q 는 0 내지 2 이며 ;
R6 은 수소, 저급 알킬 및 저급 알켄일 중에서 선택하고 ;
R7 은 저급 알킬이거나 또는 각각의 고리 부분이 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택한 것이며 ;
R8 은 수소이거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택한 것이다.
본 발명에 포함되는 신규 화합물들은 상기 화학식 I 로 나타낸 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염 및 약물전구체이다.
바람직한 상기 화학식 I 의 화합물은 R1 이 히드록시, 아미노, 모노-C1-2-알킬아미노 및 -COOH 로부터 선택되고 ; R2 가 수소이고 ; R3 이 수소, 플루오로 및 메틸로부터 선택되고 ; R4 가 수소 및 -COOH 로부터 선택되고 ; R5 가 -COOH 이고 ; A 가 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 로부터 선택되고 ; B 가 저급 알킬, 아릴-C2-6-알킬, 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴-C2-6-알킬 및 (CH2)nOR7 로부터 선택되고 ; R7 이 아릴, 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴, 아릴-Cl-3-알킬 및 헤테로아릴-Cl-3-알킬로부터 선택되고 ; n 이 2 내지 4 이고 ; R8 이 저급 알킬인 화합물이다.
좀 더 바람직한 상기 화학식 I 의 화합물은 R1 이 히드록시, 아미노 및 모노메틸아미노로부터 선택되고 ; R2 가 수소이고 ; R3 이 수소 및 플루오로로부터 선택되고 ; R4 가 수소이고 ; R5 가 -COOH 이고 ; A 가 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 로부터 선택되고 ; B 가 C4-6-알킬, 페닐-C3-4-알킬, 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴-C3-4-알킬 및 (CH2)nOR7 로부터 선택되고 ; R7 이 페닐, 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴, 페닐-Cl-2-알킬 및 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴-Cl-2-알킬로부터 선택되고 ; n 이 2 내지 4 이고 ; R8 이 저급 알킬인 화합물이다.
상기 화학식 I 의 화합물 외에, 본 발명은 다음 화학식 Ia 의 화합물을 포함한다 :
Figure 112003000376092-pct00002
이 식에서, R1, R2, R3, A 및 B 는 상기 화학식 I 에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 Ia 의 화합물은 R1 이 아미노 및 히드록시로부터 선택되고 ; R2 가 수소이고 ; R3 이 수소, 플루오로 및 메틸로부터 선택되고 ; A가 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 로부터 선택되고 ; B 가 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)nOR7 로부터 선택되고 ; R7 이 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고 ; n 이 2 내지 4 인 화합물이다.
게다가, 본 발명은 다음 화학식 Ib 의 화합물을 포함한다 :
Figure 112003000376092-pct00003
이 식에서, R2, A 및 B 는 상기 화학식 I 에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 Ib 의 화합물은 R2 가 수소이고 ; A 가 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 로부터 선택되고 ; B 가 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)nOR7 로부터 선택되고 ; R7이 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고 ; n 이 2 내지 4 인 화합물이다.
또한, 본 발명은 다음 화학식 Ic의 화합물을 포함한다 :
Figure 112003000376092-pct00004
이 식에서, R2, R4, A 및 B 는 상기 화학식 I 에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 Ic 의 화합물은 R2 가 수소이고 ; R4 가 -COOH 및 테트라졸일로부터 선택되고 ; A 가 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 로부터 선택되고 ; B 가 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)nOR7 로부터 선택되고 ; R7 이 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고 ; n 이 2 내지 4 인 화합물이다.
따로 특별히 정의한 것을 제외하고, 다음의 용어 정의가 본 명세서 전반에 이용된다.
본 발명에서 "알킬" 및 "저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2 차-부틸, 3 차-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 Cl-3 알킬이다.
본 발명에서 "알콕시" 및 "저급 알콕시" 는 2 가 산소 원자에 결합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2 차-부톡시, 3 차-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시 및 3-메틸펜톡시이다. 보다 바람직한 것은 C1-3 알콕시이다.
본 발명에서 "알킬티오" 및 "저급 알킬티오" 는 2 가 황 원자에 결합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 2 차-부틸티오, 3 차-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오 및 3-메틸펜틸티오이다. 보다 바람직한 것은 C1-3 알킬티오이다.
본 발명에서 "알켄일" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 에텐일, 프로펜일, 1-부트-3-엔일, l-펜트-3-엔일, 1-헥스-5-엔일 등을 포함한다. 보다 바람직한 것은 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알켄일이다.
"알킨일" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴-2-일 등을 포함한다. 보다 바람직한 것은 3 내지 5 개 탄소 원자를 갖는 알킨일이다.
본 발명에서 "할로겐" 은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
"헤테로아릴" 은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 1 내지 최대 4 개까지 함유하는 9 내지 11 개의 원자로 이루어진 융합 고리 시스템을 포함하는 5-, 6-, 또는 7- 개의 원자로 이루어진 고리를 하나 또는 그 이상 포함하는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 이러한 헤테로아릴기로는 예를 들면, 티엔일, 푸란일, 티아졸일, 이미다졸일, (이소)옥사졸일, 피리딜, 피리미딘일, (이소)퀴놀린일, 나프티리딘일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로아릴기는 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 라디칼이다. 헤테로아릴기는 임의로 예를 들면, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 모노-, 디-, 또는 트리치환될 수 있다.
아릴은 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 다중 고리(예를 들어, 비페닐), 또는 하나 또는 그 이상의 방향족인 다중 축합 고리 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로나프틸, 나프틸)를 갖는 방향족 카르보시클릭기를 의미하며, 상기는 임의로 예를 들면, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 모노-, 디-, 또는 트리치환될 수 있다.
용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬" 은 하나 또는 그 이상의 아릴 잔기 (앞서 정의한 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (앞서 정의한 바와 같음)를 의미한다. 보다 바람직한 아랄킬 라디칼은 아릴-Cl-3-알킬이다. 예로는 벤질, 페닐에틸 등이 있다.
용어 "헤테로아릴알킬" 은 헤테로아릴 잔기 (앞서 정의한 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (앞서 정의한 바와 같음)를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로아릴알킬 라디칼은 5 또는 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴-Cl-3-알킬이다. 예로는 옥사졸메틸, 피리딜에틸 등이 있다.
구조에 결합된 치환체를 정의하기 위해 두 개 또는 그 이상의 라디칼이 연이어 사용된 경우, 첫번째 지명된 라디칼은 말단으로 보고, 마지막으로 지명된 라디칼은 해당 구조에 결합된 것으로 본다. 따라서, 예를 들면, 화학식이 -C(O)R7 (R7 은 "알킬아미노"임)인 경우, 구조는 -C(O)-NH-알킬이며 ; 유사하게, R7 이 "아미노알킬"이면, 구조는 -C(O)-알킬-NH2이다.
본 명세서에서 사용된 축약어들은 다음과 같다.
dec 분해
mp 융점
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
HOAc 아세트산
HCO2K 포름산칼륨
PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CHCl3 클로로포름
CH2Cl2 염화메틸렌
CBz 카르보벤질옥시
Cbz-Cl 벤질 클로로포르메이트
CO 일산화탄소
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N, N'-디메틸포름아미드
DPPF 디페닐포스피노페로센
DTT 디티오트레이톨
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산 (및 염)
EtOAc 아세트산에틸
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
HCl 염화수소산
H2O2 과산화수소
H2SO4 황산
HOBT l-히드록시벤조트리아졸
KOH 수산화칼륨
CH3CN 아세토니트릴
MgSO4 황산마그네슘
MeOH 메탄올
K2CO3 탄산칼륨
NaBH(OAc)3 트리아세톡시보로히드라이드 나트륨
NaCl 염화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaHMDS 헥사메틸디실라잔 나트륨
NaH 수소화나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
Pd/C 탄소상 팔라듐
Pd(OH)2 수산화팔라듐 (탄소상)
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
Tris 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄
Boc t-부틸옥시카르보닐
본원에 사용된 "약학적으로 용인가능한 염" 은 온혈 동물의 치료에 유용한 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 이러한 염은 화학식 I 의 화합물의 성질에 따라 산 또는 염기 부가염일 수 있다. 본원에 사용된 "온혈 동물" 은 인체, 말, 돼지, 소, 마우스, 개 또는 고양이 종의 구성원을 포함하는 포유동물을 포함한다.
화학식 I 의 화합물 내의 산성 잔기의 경우에, 화학식 I 의 화합물을 염기성 화합물, 특히 무기 염기로 처리하여 염을 형성할 수 있다. 바람직한 무기 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속으로 형성된 것들이다. 바람직한 유기 염기 염으로는 예를 들면, 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민, 디벤질-에틸렌디아민 등을 들 수 있다. 그밖의 산성 잔기염으로는 예를 들면, 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루소아민으로 형성된 염과 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산으로 형성된 염을 들 수 있다. 특히 바람직한 염은 상기 화학식 I 의 화합물의 나트륨 또는 칼륨염이다.
염기성 잔기의 경우에는, 상기 화학식 I 의 화합물을 산성 화합물, 특히 무기산으로 처리하여 염을 형성한다. 이러한 유형의 바람직한 무기염으로는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등의 염을 들 수 있다. 이러한 유형의 바람직한 유기염으로는 예를 들면, 포름산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 팜산, 무크산, D-글루탐산, D-캄포산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산, 솔브산, 푸르산, 벤조산, 신남산 등의 유기산으로 형성된 염을 들 수 있다. 이러한 유형의 특히 바람직한 염은 상기 화학식 I 의 화합물의 염산염 또는 황산염이다.
또한, 상기 화학식 I 의 화합물의 대사상 불안정한 에스테르를 포함한 카르복실산 또는 히드록실 함유기의 약학적으로 용인가능한 에스테르 또는 약물전구체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 대사상 불안정한 에스테르는 예를 들면, 혈중 농도가 증가될 수 있고 화합물의 대응하는 비에스테르화 형태의 효능을 지연시킬 수 있는 에스테르이다. 약물전구체 형태는 투여될 때에는 활성 형태의 분자가 아니지만 신진대사, 예를 들면, 효소적 또는 가수분해적 분해와 같은 소정의 생체내 활성 또는 생체전환 후에는 치료학적으로 활성이 되는 형태이다. 화학식 I 의 화합물의 에스테르에는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 에스테르와, 산성 잔기 및 히드록실 함유 잔기 사이에 형성되는 기타 적합한 에스테르를 포함할 수 있다. 대사상 불안정한 에스테르에는 예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소-프로폭시메틸, α-메톡시에틸, α-((C1-C4) 알킬옥시) 에틸과 같은 기, 예를 들면, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸 등 ; 2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸기, 예를 들면, 5-메틸-2-옥소-1,3,디옥소렌-4-일메틸 등 ; C1-C3-알킬티오메틸기, 예를 들면, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸 등 ; 아실옥시메틸기, 예를 들면, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시메틸 등 ; 에톡시카르보닐-1-메틸 ; 또는 α-아실옥시-α-치환된 메틸기, 예를 들면, α-아세톡시에틸이 포함된다.
그 밖에, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 따라서, 입체이성질체가 존재할 수 있다. 모든 입체이성질체가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 본다. 본원에 사용된 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체성" 은 서로 동일한 분자량, 화학 조성 및 구조를 갖지만 3 차원 공간에서의 방향이 다르도록 구성된 원자를 갖는 화합물을 나타낸다. 이러한 입체이성질체는 에난시오머 혼합물, 부분입체이성질체로 존재할 수 있고, 또는 본 분야의 숙련자에게 익숙한 방법에 의해 개별 입체이성질체 화합물 (예를 들면, 특정 에난시오머)로 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명은 상기 화합물의 모든 가능한 호변 이성질체(tautomer)를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 EtOH, DMF, 물 등과 같은 통상적인 용매로부터 결정화될 수 있는 결정성 고체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 결정성 형태는 모화합물(parent compounds) 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염의 용매화물 및/또는 수화물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 형태 역시 본 발명의 범위내 포함되는 것으로 본다.
다른 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 제 2 형 진성 당뇨병의 치료학적 또는 예방학적 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 여러 유형의 암, 인슐린 저항성 및 비만증과 같은 다른 질환에 있어서, PTP1B 저해제로 사용할 수 있다. 용어 "암" 은 하기 암 또는 하기 조직의 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다 : 유방, 난소, 자궁, 전립선, 고환, 식도, 교모세포종, 신경모세포종, 위, 피부, 각화극세포종, 폐, 포피양암종, 관암종, 대세포암종, 선암종, 뼈, 결장, 선암종, 선종, 췌장, 선암종, 갑상선, 여포암, 미분화암, 유두암, 정낭피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 담즙관, 신장암, 골수질환, 림프성 장애, 호지킨 림프종, 모발상세포, 구강 및 인두 (입), 입술, 혀, 구강, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계 및 백혈병.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여가능할 수 있지만, 통상적으로는 약학적 제형내 유효성분으로 존재할 것이다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, 상기 화학식 I 의 화합물은 약학적으로 용인가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합시키거나, 배합시키거나 또는 연합시킨 제형으로 제공된다.
앞서 언급한 치료 방법에 사용되는 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이러한 형태에는 예를 들어, 정제, 필제, 분말, 액상 용액 또는 현탁액, 리포좀, 주사액 및 주입액과 같은 고체, 반고체 및 액체의 약제학적 제형이 있다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 용도에 따라 달라진다. 적합한 제형을 제조할 때 고려해야 할 것은 본 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있으며 예를 들면, Goodman 및 Gilman 의 문헌에 기재되어 있다 : "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8th Ed., Pergamon Press, Gilman 등의 eds. (1990) ; 및 "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18th Ed., Mack Publishing Co., A. Gennaro, ed. (1990). 투여 방법은 예를 들면, 경구, 국부, 정맥내, 복강내 또는 근육내 투여에 대해 상기 문헌에서 논의되어 있다. 약학적으로 용인가능한 담체, 희석제 및 부형제 또한 상기 문헌에 논의되어 있다. 전형적인 담체, 희석제 및 부형제로는 물(예를 들면, 주사용 물), 완충액, 락토스, 전분, 수크로스 등이 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 경구로, 국부로 또는 비경구로(예를 들면, 정맥내, 복강내, 근육내, 피하 등) 투여되거나, 폐로 운송하기 위한 건조 분말, 에어로졸 또는 미스트로서 흡입될 수 있다. 이러한 형태의 본 발명의 화합물을 예를 들면, 정량식 흡입기, 비강 분무기, 건조 분말 흡입기, 젯트 연무기 또는 초음파 연무기와 같은 장치를 사용하여 에어로졸로 만들거나 또는 건조 분말 약제를 투여하는 통상적인 수단으로 투여할 수 있다. 이러한 장치는 임의로 구멍 주변에 꼭 맞는 마우스피스를 포함할 수 있다. 특정 환경에서는 연속 주입 펌프를 통한 연속 주입법에 의해, 또는 패치와 같은 경피 운송 장치를 사용하여 원하는 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시형태에서는, 약학적으로 용인가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합된 약 0.001 % 내지 약 10 % 범위의 농도의 본 발명의 화합물을 포함하는 국소 처리용 약학적 제제가 제공된다. 이러한 국소 처리용 제제는 본 발명의 화합물을 국소 처리용 건조, 액상, 크림 및 에어로졸 제형에 일반적으로 사용되는 통상적인 약학적 희석제 및 담체와 배합하여 제조할 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면, 수성 또는 유성 기제와 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 사용하여 제형화할 수 있다. 이러한 기제로는 물 및/또는 액상 파라핀과 같은 오일 또는 낙화생유 또는 피마자유와 같은 식물성유가 있다. 기제의 특성에 따라 사용될 수 있는 증점제에는 예를 들면, 연성 파라핀, 스테아르산 알루미늄, 세토스테아릴 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 울팻, 수소첨가 라놀린, 밀랍 등이 있다.
로션은 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화할 수 있으며, 일반적으로 다음 중 하나 또는 그 이상을 포함한다 : 안정화제, 에멀션화제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 향수 등. 분말은 임의의 적합한 분말 기제, 예를 들면, 활석, 락토스, 전분 등을 사용하여 형성할 수 있다. 적게는 하나 또는 그 이상의 분산제, 현탁화제, 용제 등을 포함하는 수성 기제 또는 비수성 기제를 사용하여 제형화할 수 있다.
본 발명의 모든 제형은 하나 또는 그 이상의 방부제 또는 정균제, 예를 들면, 메틸 히드록시벤조에이트, 에틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 클로로크레졸, 및 염화벤즈알코늄 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 제형은 항미생물제, 특히 항생제, 마취제, 진통제 및 항소양제와 같은 유효성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 제형을 예방학적 및/또는 치료학적 치료를 위한 비경구 또는 경구 투여법으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 투여 방법에 따라 다양한 단위 투여 형태로 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 분말, 정제, 필, 캡슐 및 당의정을 포함한다.
약학적 제형을 정맥내로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 용인가능한 담체 또는 희석제에 용해되거나 현탁된 본 발명의 화합물을 포함하는 정맥내 투여용 제형을 제공한다. 다양한 수성 담체, 예를 들면, 물, 완충수 또는 기타 완충액, 염수 등이 사용될 수 있다. 얻어진 수성 용액은 그대로 사용하기 위해 포장하거나 동결건조시킬 수 있으며, 동결건조된 제형은 투여 전에 멸균 수용액과 배합한다. 동결건조된 생성물을 위한 멸균 수용액은 동결건조된 제형과 함께 사용하기 위한 키트로서 포장될 수 있다. 본 발명의 조성물은 투여를 돕고, 생리학적 조건을 보다 근접하게 모방하기 위해 약학적으로 용인가능한 물질을 함유할 수 있다. 이러한 물질은 예를 들면, 산, 염기 또는 완충제와 같은 pH 조절제, 긴장 조절제, 습윤제 등을 포함한다. 이러한 물질은 예를 들면, 수산화나트륨, HCl, 황산, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며 또는 원하는 수준의 pH 를 유지하기 위해 본 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 다른 수단을 포함할 수 있다.
고형 제형의 경우에는 본 분야의 숙련자에게 공지된 담체, 희석제 및 부형제를 사용할 수 있다. 이러한 담체, 희석제 및 부형제는 예를 들면, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린 나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 또는 기타 고형 폴리올 당, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 경구 투여할 경우에는, 약 0.1 내지 약 95 % 의 본 발명의 화합물을 앞서 기술한 바와 같은 일반적인 담체, 희석제 및 부형제와 함께 배합하여 약학적으로 용인가능한 제형을 제조하였다.
용어 "약물전구체"는 생체 내에서 신속히 변형되어, 예를 들면, 혈중 가수분해에 의해 상기 화학식의 모화합물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 이에 대한 논의가 T. Higuchi 및 V. Stella 의 문헌("Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 제시되어 있으며, 상기 두 문헌을 모두 본원에서 참고문헌으로 인용하였다.
상기 화학식 I 에 의해 포함되는 본 발명의 대표적인 화합물은 실시예의 화합물 및 이의 약학적으로 용인가능한 산 또는 염기 부가염이거나 또는 약물전구체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다음에 제시되는 실시예는 본 발명의 특정 실시형태를 예시하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 명세서 또는 청구범위의 범위를 한정할 수 없다.
본 발명의 화합물의 제조예를 반응식 1 내지 5 에 예시하였다. A, B, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 화학식 I 에 정의한 바와 같으며, X 는 이탈기이다.
Figure 112003000376092-pct00005
상기 반응식 1 에 나타낸 바와 같이, N-카르보벤질옥시 티로신 II 를 아민 III 존재하에 EDC 와 같은, 표준 펩티드 결합 조건에 적용하여 대응하는 아미드 IV 를 형성할 수 있다. 아미드 IV 의 페놀을 V 기로 알킬화하면, 상기는 KOH 와 같은 염기 존재하에 에테르 VI 를 형성할 수 있다. 이 화합물을 예를 들면, 촉매성 수소첨가법을 이용하여 탈보호하면 유리 아민 VII 을 수득할 수 있다. 아민 VII 을 할로겐화물 VIII 로 알킬화하면 화학식 I 의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 R2, R3, R4 또는 R5 의 정의 내에서 상호전환시켜 화학식 I 과 같은 종류의 관련 화합물들을 수득할 수 있다. 예를 들면, R5 가 카르복실레이트인 경우, 상기 화합물은 대응하는 에스테르 또는 니트릴로부터 수득할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, R1 및/또는 R2 는 반드시 티로신-페닐 고리 상에 치환되어야 한다. 예를 들면, 반응식 2 는 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타내며, 이 식에서 R1 은 카르복실레이트이고, 대응하는 할로겐화물로부터 제조된다.
Figure 112003000376092-pct00006
상기 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 , 요오드 티로신 IX 의 아민 및 산기(acid group)를 각각 보호하여 X 를 형성하고 난 후 XI 를 형성할 수 있다. 보호된 티로신 XI 는 예를 들면, CO, 아세토니트릴, 염기 및 팔라듐 촉매와 같은 촉매로 처리하여 카르복실레이트 XII 로 전환시킬 수 있다. XII 의 페놀을 예를 들면, 브로모메틸 아세테이트로 알킬화시켜 XIII 를 형성한 후, 탈보호하여 유리산 XIV 를 생성할 수 있다. 유리산 XIV 는 다시 표준 펩티드 결합 조건, 예를 들면, 아민 III 존재하에 EDC 에 적용하여 대응하는 아미드 XV 를 형성할 수 있다. XV 는 추가로 아민 XVI 로 탈보호할 수 있으며, 이는 다시 할로겐화물 VIII 과 반응시켜 XVII 를 수득할 수 있다. XVII 는 가수분해하여 화합물 XVIII 을 형성할 수 있다.
티로신 고리가 아닐린으로 기능화된 추가 실시형태를 기재하였다. 예를 들면, 반응식 3 은 하기에 나타낸 구조식(R1 = NH2, R5 = CO2K)의 화합물들의 합성법을 나타낸 것이다.
Figure 112003000376092-pct00007
반응식 3 에 나타낸 바와 같이, 유리 아미노산 XIX 를 반응물과 함께 염기 존재하에 반응물 A-X 로 유도체화하면 화학식 XX 의 화합물을 수득할 수 있다. 아민, B-NH2 와 함께 EDC 와 같은 표준 결합제를 사용하여 결합시키면 XXI 를 수득할 수 있다. 페놀의 알킬화는 V 기를 이용하여 수행할 수 있으며, 적합한 염기 존재하에 에테르 XXII 를 형성할 수 있다. R5 가 니트릴 또는 에스테르인 경우, 수성 가수분해를 실시하면 산 XXIII 을 수득할 수 있다. 수소와 함께 탄소상 팔라듐과 같은 금속을 이용한 촉매 수소화 또는 상이동(phase transfer) 수소화에 의한 환원으로 아닐리노 카르복실레이트염 XXIV 를 수득할 수 있다.
티로신 고리가 페놀로 기능화된 추가 실시형태를 기재하였다. 예를 들면, 반응식 4 는 화합물(이 식에서, R1 = OH 이고 R5 = CO2H 이며 A = COR7 이다)을 생성하는데 사용될 수 있는 화학작용을 나타낸 것이다.
Figure 112003000376092-pct00008
반응식 4 에 나타낸 바와 같이, 디올 XXV 의 선택적인 보호를 수행하여 페놀 XXVI 을 수득할 수 있다. 마뇨산(hippuric acid)과 같은 산을 이용한 엘렌마이어 농축법을 수행한 후, 아민, B-NH2 을 첨가하여 화학식 XXVII 의 화합물을 수득할 수 있다. 페놀의 알킬화는 V 기를 이용하여 수행할 수 있으며, 적합한 염기 존재하에 에테르 XXVIII 를 형성할 수 있다. R5 가 니트릴 또는 에스테르인 경우, 수성 가수분해를 실시하면 산 XXIX 를 수득할 수 있다. 수소와 함께 탄소상 팔라듐과 같은 금속을 이용한 촉매 수소화 또는 상이동 수소화에 의한 환원으로 페놀 카르복실산 XXX 을 수득할 수 있다.
반응식 5 는 화합물(이 식에서, R1 = OH 이고 R5 = CO2H 이며 A = SO2R7 이다)을 생성하는데 사용될 수 있는 화학작용을 나타낸 것이다.
Figure 112003000376092-pct00009
반응식 5 에 나타낸 바와 같이, 화학식 XXXI 의 화합물을 과술포닐화하면 화학식 XXXII 의 화합물을 수득할 수 있다. 아민, B-NH2 존재하에 EDC 와 같은 표준 결합 조건을 이용하여 아미드 결합을 형성하면 아미드 XXXIII 을 수득할 수 있다. 부분적인 탈보호로 화학식 XXXIV 의 페놀의 레지오머 혼합물을 수득할 수 있다. 벤질 보호화 후 염기성 가수분해를 실시하면 화학식 XXXVI 의 페놀을 수득할 수 있다. V 기를 이용하여 페놀을 알킬화시킬 수 있으며, 이는 적합한 염기 존재하에 에테르 XXXVII 를 형성할 수 있다. R5 가 니트릴이거나 또는 에스테르인 경우, 수성 가수분해를 실시한 후, 촉매 수소화에 의한 환원을 실시하여 페놀 카르복실산 XXXVIII 을 수득할 수 있다.
본 명세서 내에 개시된 특허를 비롯한 모든 문헌 및 참고문헌을 본원의 참조문헌으로 인용하였다.
본 발명을 다음 실시예에서 추가로 기술할 것이며 다음 실시예는 본원에 기재된 특정 절차에 본 발명의 범위 또는 사상이 제한되는 것을 뜻하는 것은 아니다.
출발 물질 및 다양한 중간체는 상업적인 공급원으로부터 얻거나 구입가능한 유기 화합물로부터 제조하거나, 또는 널리 공지된 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 중간체를 제조하기 위한 방법 중 대표적인 예를 하기에 기재하였다.
실시예 1
Figure 112003000376092-pct00010
5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 (화합물 1)
단계 A : (2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-3-요오드-페닐)-프로피온산
요오드티로신(10 g, 33 mmol)을 0 ℃ 의 디옥산(100 mL)에서 교반시켰다. 0.5 M NaOH (100 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 빠르게 교반시켰다. Boc 무수물(7.8 g, 36 mmol)을 첨가하고, 그 반응물을 2 시간에 걸쳐 서서히 실온(RT)에서 가온시켰다. 이때 반응물은 완전히 균일해졌다. 진공 하에서 농축시켜 디옥산을 제거하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 수용액을 추출하였다. 수용액을 농축된 HCl 로 pH 3 까지 산성화시켰다. 그 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 H20 (200 mL) 및 포화된 NaCl (200 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 2-3 차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-3-요오드-페닐)-프로피온산을 수득하였다.
단계 B : (2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-3-요오드-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르
N2 하의 실온(RT)에서 단계 A 의 (2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-3-요오드-페닐) -프로피온산(490 mg, 1.2 mmol)을 EtOAc (3.6 mL)에서 DIEA(418 μL, 2.4 mmol)와 함께 교반시켰다. 이어서, 브롬화벤질(171 μL, 1.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 가열시켰다. 3/1 헥산/EtOAc 중의 TLC 로 출발 물질이 완전히 소비된 것을 확인(닌하드린 양성)하였으며 두 개의 높은 rf 점적을 나타냈다. 반응물을 실온(RT)으로 냉각시키고, EtOAc 로 희석시켜, 1N HCl (2 x 30 mL) 및 포화된 NaHCO3 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 모노- 및 디벤질화 생성물의 혼합물을 수득하였다. 속성 크로마토그래피(3 : 1 헥산/EtOAc)에 의해 표제 화합물인 (2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-3-요오드-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르를 수득하였다.
단계 C : 5-((2S)-2-벤질옥시카르보닐-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-에틸) -2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
N2 하의 실온(RT)에서 단계 B 의 (2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-3-요오드-페닐) -프로피온산 벤질 에스테르(340 mg, 0.68 mmol)를 아세토니트릴 2.1 ml 에서 교반시켰다. DPPF(23 mg, 0.042 mmol) 를 첨가한 후, 아세트산팔라듐(5.0 mg, 0.022 mmol), TEA(190 uL, 1.37 mmol) 및 MeOH(440 uL) 를 첨가하였다. 용액에 CO 가스로 진공/퍼지 주기를 3 회 실시한 다음, 1 대기압 CO 하의 기구 내에서 유지시켰다. 용액을 68 ℃ 로 가온시켰다. 밤새 교반시킨 후, 3/1 헥산 EtOAc 중의 TLC 로 출발 물질이 거의 다 소비된 것을 확인하였다. 반응물을 실온(RT)으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜, 속성 컬럼 크로마토그래피(4 : 1 헥산/EtOAc)로 정제하여 5-((2S)-2-벤질옥시카르보닐-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-에틸)-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 D : 5-((2S)-2-벤질옥시카르보닐-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-에틸) -2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르
N2 하의 실온(RT)에서 단계 C 의 5-((2S)-2-벤질옥시카르보닐-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-에틸) -2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(213 mg, 0.49 mmol)를 분말 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol) 및 브로모메틸 아세테이트(95 uL, 1.5 mmol)와 함께 아세톤(2 mL)에서 교반시키고, 이어서 50 ℃ 에서 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(100 mL) 로 희석시키고, 1N HCl(30 mL) 및 포화된 NaHCO3(2 x 30 mL) 로 세척하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과시키고, 농축하여, 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-((2S)-2-벤질옥시카르보닐-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-에틸)-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 E : 5-((2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-에틸)-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르
단계 D 의 5-((2S)-2-벤질옥시카르보닐-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-에틸) -2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르(135 mg, 0.27 mmol)를 95 % EtOH(3 mL)에서 펄만 촉매(Pearlman's catalyst, 탄소상 수산화팔라듐)(70 mg)와 함께 교반시키고, H2 가스로 진공/퍼지 주기를 3 회 실시하였다. 그 다음, 반응물을 밤새 1 기압의 H2 에서 유지시켰다. 이어서, 촉매를 GF/F 여과지 상에서 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시켜 5-((2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-에틸)-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 추가로 정제함 없이 사용하였다.
단계 F : 5-[(2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르
N2 하의 0 ℃ 에서 단계 F 의 5-((2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-에틸)-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르(51 mg, 0.12 mmol)를 CH2Cl2(1.2 mL)에서 교반시켰다. EDC(24 mg, 0.12 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 더 교반시켰다. 4-메톡시벤질 아민 (0.18 μl, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새도록 실온(RT)에서 가온시켰다. 반응물을 CH2Cl2(25 mL) 로 희석시킨 후, 2N HCl (2 x 25 mL) 및 포화된 NaHCO3(2 x 25 mL) 로 차례로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켜, 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[(2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 G : 5-[(2S)-2-아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르
단계 F 의 5-[(2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르(53 mg, 0.10 mmol)를 CH2Cl2(1.5 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반시킨 후, 진공 하에서 농축시켜 5-[(2S)-2-아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 TFA 염을 수득하였으며, 이를 추가로 정제함 없이 사용하였다.
단계 H : 5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르
N2 하의 0 ℃ 에서 단계 G 의 5-[(2S)-2-아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르(40 mg, 0.072 mmol)를 피리딘(0.5 mL)에서 교반시켰다. 염화벤젠술포닐(20 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온(RT)에서 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석시키고, 2N HCl (2 x 20 mL) 및 포화된 NaHCO3 (2 x 20 mL)로 차례로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켜, 농축시키고, 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 Ⅰ : 5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산
단계 H 의 5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸] -2-메톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르(17 mg, 0.30 mmol)를 실온에서 3 : 2 THF/H2O (3 mL)로 교반시켰다. 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (20 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 그 반응물을 밤새도록 교반시켰다. 혼합물은 EtOAc(15 mL) 및 2N HCl(15 mL) 사이에 분배되어 있다. 유기물을 포화된 NaCl(1 × 15 mL)로 세척하고 표제 화합물(화합물 1)인 5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산을 산출하기 위해 여과시키고 농축시켰다 ;
Figure 112003000376092-pct00011

하기의 화합물은 상기에 기술한 것과 유사한 화학작용을 사용하여 제조할 수 있다 :
Figure 112004062850155-pct00059
삭제
Figure 112004062850155-pct00060
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Figure 112004062850155-pct00061
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Figure 112004062850155-pct00062
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Figure 112004062850155-pct00063
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Figure 112004062850155-pct00064
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Figure 112004062850155-pct00065
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Figure 112004062850155-pct00066
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Figure 112004062850155-pct00067
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Figure 112004062850155-pct00068
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Figure 112004062850155-pct00069
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Figure 112004062850155-pct00070
5-((2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-펜에틸카르바모일-에틸)-2-카르복시메톡시-벤조산 (화합물 13)
MS(ES-) m/z 525.0(M-1).
Figure 112004062850155-pct00084
5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(3-페닐-프로필카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 (화합물 14)
MS(ES-) m/z 539.0(M-1).
Figure 112004062850155-pct00085
5-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[(푸란-2-일메틸)-카르바모일]-에틸}-2-카르복시메톡시-벤조산 (화합물 15)
MS(ES-) m/z 501.3(M-1).
Figure 112003000376092-pct00026
5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(3,3-디페닐-프로필카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 (화합물 16)
MS(ES-) m/z 615.1(M-1).
Figure 112003000376092-pct00027
5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 (화합물 17)
MS(ES-) m/z 526.2(M-1).
실시예 2
Figure 112003000376092-pct00028
{4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-(2H-테트라졸-5-일)-아세트산 (화합물 18)
단계 A : (2S)-N-[2-(4-히드록시-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-벤즈아미드
N2 하의 실온에서 페닐 부틸 아민(0.55 mL, 3.51 mmol)을 DMF(10 mL) 내의 교반한 N-벤조일-L-티로신(1.00 g, 3.51 mmol), PyBop(2.19 g, 4.21 mmol) 및 휴니그의 염기(Hunig's base)(0.73 mL, 4.21 mmol) 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 EtOAc 로 희석시키고 유기층을 10 % HCl, 물, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 환산압력 하에서 농축시켰다. 조산물을 Et2O 로 두 번 분쇄시키고 진공 하에서 건조시켜 (2S)-N-[2-(4-히드록시-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-벤즈아미드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제함 없이 사용하였다.
단계 B : 브로모-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트산 에틸 에스테르
N2 하의 -78℃ 에서 교반시킨 THF(50 mL) 내의 [2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트산 에틸 에스테르(Norman, D.P.G. 등의 JOC 1999, 64, 9301-9306 참조)의 용액(2.53 g, 9.23 mmol)을 THF(9.23 mL) 내 1 M 의 NaHMDS 용액으로 처리한 다음 NBS(1.64 g, 9.23 mmol)로 처리하였다. 15 분 후에, 반응 혼합물을 물을 천천히 가하면서 퀀칭시키고 EtOAc 로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 로 건조시키고 환산압력 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 9 : 1 의 헥산 : EtOAc 로 용출시키는 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 2 : 1 의 헥산 : EtOAc 로 정제하고 마지막으로 EtOAc 로 세척하였다. 30 % 디브로마이드 산물로 오염된 요구되는 산물, 브로모-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 C : {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트산 에틸 에스테르
단계 B 의 브로모-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트산 에틸 에스테르 용액(0.425 g, 1.208 mmol)을 N2 하의 0 ℃ 에서 DMF(5 mL) 내의 교반한 (2S)-N-[2-(4-히드록시-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-벤즈아미드(단계 A ; 0.201 g, 0.483 mmol) 및 K2CO3(0.073 g, 0.53 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 로 가열하고 18 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고 유기층을 물(3 ×) 및 염수로 세척한 다음 MgSO4 로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 속성 컬럼 크로마토그래피(1 : 1 헥산/EtOAc)로 정제하여 {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 D : {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트산
EtOH(2 mL) 내 단계 C 의 {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트산 에틸 에스테르 용액(0.070 g, 0.10 mmol)을 2N NaOH(1 mL) 로 처리하였다. 1.5 시간 후에, 반응물을 EtOAc, 물 및 10 % HCl 로 희석시키고 층을 분리시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4 로 건조시키고 농축시켜 {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시} -[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트산을 수득하였으며, 이를 추가로 정제함 없이 사용하였다.
단계 E : {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-(2H-테트라졸-5-일)-아세트산
10 % Pd/C(40 mg) 를 EtOH(2 mL) 내의 단계 D 의 {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-[2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트산(0.045 g, 0.068 mmol) 및 HCO2K(0.034 g, 0.409 mmol)의 교반된 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 환류시키기 위해 가열시켰다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Pd/C 를 제거하기 위해 여과시켰다. 여과물을 EtOAc, 물 및 10 % HCl 로 희석시키고 층을 분리시켰다. 유기층을 10 % HCl 및 염수로 세척한 다음 MgSO4 로 건조시키고 환산압력 하에서 농축시켜 {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-(2H-테트라졸-5-일)-아세트산(화합물 18)을 수득하였다.
Figure 112003000376092-pct00029

하기의 화합물은 상기에 기술한 것과 유사한 화학작용을 사용하여 제조할 수 있다 :
Figure 112004062850155-pct00073
삭제
Figure 112004062850155-pct00074
2-{4-[(2S)-2-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-펜틸카르바모일-에틸]-페녹시}-말론산 (화합물 20)
MS(ES-) m/z 601(M-1).
Figure 112003000376092-pct00032
2-{4-[(2S)-2-(비페닐-4-술포닐아미노)-2-펜틸카르바모일-에틸]-페녹시}-말론산 (화합물 21)
MS(ES-) m/z 567(M-1).
Figure 112003000376092-pct00033
2-{4-[(2S)-2-펜틸카르바모일-2-(4-페녹시-벤젠술포닐아미노)-에틸]-페녹시}-말론산 (화합물 22)
MS(ES-) m/z 583.4(M-1).
Figure 112003000376092-pct00034
2-(4-{(2S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-2-펜틸카르바모일-에틸}-페녹시)-말론산 (화합물 23)
MS(ES-) m/z 617(M-1).
Figure 112003000376092-pct00035
2-{4-[(2S)-2-(2,2-디페닐-에탄술포닐아미노)-2-펜틸카르바모일-에틸]-페녹시}-말론산 (화합물 24)
MS(ES-) m/z 595(M-1).
Figure 112003000376092-pct00036
2-(4-{(2S)-2-[(4'-메틸-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-2-펜틸카르바모일-에틸}-페녹시)-말론산 (화합물 25)
MS(ES-) m/z 545.7(M-1).
Figure 112003000376092-pct00037
2-(4-{(2S)-2-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-2-펜틸카르바모일-에틸}-페녹시)-말론산 (화합물 26)
MS(ES-) m/z 531.2(M-1).
Figure 112003000376092-pct00038
2-(4-{(2S)-2-[(비페닐-2-카르보닐)-아미노]-2-펜틸카르바모일-에틸}-페녹시)-말론 산 (화합물 27)
MS(ES-) m/z 531.4(M-1).
Figure 112003000376092-pct00039
2-{4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-니트로-페녹시}-말론산 (화합물 28)
MS(ES+) m/z 600(M+1).
Figure 112004062850155-pct00075
삭제
Figure 112004062850155-pct00076
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Figure 112004062850155-pct00077
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Figure 112004062850155-pct00078
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삭제
실시예 3
Figure 112003000376092-pct00045
{2-아미노-4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-아세트산, 칼륨염 (화합물 33)
단계 A : (2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-프로피온산
니트로 티로신(20.0 g, 88.4 mmol)을 1 : 1 디옥산 : 물(360 mL)에 용해시킨 Na2CO3(31.0 g, 292 mmol)로 15 분간 교반시켰다. BOC 무수물(21.2 g, 97.2 mmol)을 첨가한 후 14 시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(1 L)에 희석시킨 후 Et2O(2 ×250 mL)로 두 번 추출하였다. 수성상을 농축된 HCl 로 조심스럽게 산성화시켰다. 결과적으로 생성된 황색 침전물을 여과하여 수집하고 물로 세척하였다. 고체를 EtOAc(750 mL)에 용해시키고 염수로 세척한 다음, MgSO4 로 건조시키고 환산압력 하에서 농축시켜 황색 고체인 (2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-프로피온산을 수득하였다.
단계 B : (2S)-[2-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일 )-에틸]-카르밤산 3 차-부틸 에스테르
단계 A 의 (2S)-2-3 차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐 )-프로피온산(7.18 g, 22.0 mmol)을 CH2Cl2(320 mL)에 현탁시키고 0 ℃ 로 냉각시켰다. EDC(4.60 g, 24.0 mmol) 및 HOBt(3.67 g, 24.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 페닐 부틸 아민(3.8 mL, 24.0 mmol)을 점적하여 첨가하고 그 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3 일 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(1 L)로 희석시키고 5 % HCl 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시켜 환산압력 하에서 농축시켰다. 조산물을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정하여 (2S)-[2-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 3 차-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 C : (2S)-2-아미노-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드 HCl 염
단계 B 의 (2S)-[2-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일 )-에틸]-카르밤산 3 차-부틸 에스테르(1.12 g, 2.40 mmol)를 디옥산(20 mL)에 용해시킨 4 N HCl 에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 환산압력 하에서 휘발물질을 제거하고 결과적으로 생성된 황색 잔류물을 Et2O 와 함께 분쇄시켜 흡습성 고체인 (2S)-2-아미노-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드 HCl 염을 수득하였다.
단계 D : (2S)-N-[2-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일) -에틸]-벤즈아미드
휴니그 염기(0.048 mL, 0.27 mmol)를 N2 하의 CH2Cl2(1 mL)에서 교반된 단계 C 의 (2S)-2-아미노-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드 HCl 염(0.054 g, 0.137 mmol)에 첨가한 후 벤조일 클로라이드(0.016 mL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고 유기층을 포화된 NaHCO3, 10 % HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 환산압력 하에서 농축시켜 (2S)-N-[2-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-벤즈아미드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제함 없이 사용하였다.
단계 E : {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-니트로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
N2 하의 0 ℃ 에서, DMF(5 mL)에 용해된 단계 D 의 (2S)-N-[2-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-벤즈아미드(0.133 g, 0.288 mmol)의 교반용액에 K2CO3(0.040 g, 0.29 mmol)을 처리한 후 에틸 브로모 아세테이트(0.032 mL, 0.29 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가온시켰다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 로 희석시켰다. 층을 분리시키고 유기층을 물(3 X) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 환산압력 하에서 농축시켰다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(1 : 1 헥산/EtOAc)로 정제하여 {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-니트로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 F : {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-니트로-페녹시}-아세트산
EtOH(2 mL)에 용해된 단계 E 의 {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-니트로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(0.124 g, 0.226 mmol)의 혼합물을 0.5 mL 2 N NaOH 로 처리하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 물, EtOAc 및 10 % HCl 로 희석시켰다. 층을 분리시키고 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 환산압력 하에서 농축시켜 {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일 )-에틸]-2-니트로-페녹시}-아세트산을 수득하였으며, 이를 추가로 정제함 없이 사용하였다.
단계 G : {2-아미노-4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-아세트산, 칼륨염
EtOH(4 mL)에 용해된 단계 F 의 {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-니트로-페녹시}-아세트산(0.095 g, 0.183 mmol)의 교반된 슬러리에 HCO2K(0.092 g, 1.1 mmol) 을 첨가한 후, 10 % Pd/C(0.030 g) 를 첨가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 MeOH 로 헹구어 낸 뒤 환산압력 하에서 농축시켰다. 조산물을 10 g C18 셉팍(sep-pak) 컬럼(CH3CN/H2O)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(화합물 33)인 {2-아미노-4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-아세트산, 칼륨염을 수득하였다.
Figure 112003000376092-pct00046


하기의 화합물은 상기에 기술된 것과 유사한 화학작용을 사용하여 제조할 수 있다 :
Figure 112004062850155-pct00079
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Figure 112004062850155-pct00080
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Figure 112004062850155-pct00081
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Figure 112004062850155-pct00082
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Figure 112004062850155-pct00083
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실시예 4
Figure 112003000376092-pct00053
{4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-메틸아미노-페녹시}-플루오로-아세트산, 칼륨염 (화합물 39)
단계 A : (2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-히드록시-3-메틸아미노-페닐)-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드
(2S)-3-(3-아미노-4-히드록시-페닐)-2-벤젠술포닐아미노-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드(502 mg, 1.07 mmol)를 디클로로에탄(5 mL)에 용해시켰다. 37 % 포름알데히드(120 mg, 1.47 mmol) 및 NaBH(OAc)3(1.1 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 포화된 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하고, 조혼합물을 ETOAC 로 3 회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 소량을 실리카겔 플러그를 통해 여과시켜 (2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-히드록시-3-메틸아미노-페닐)-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드의 초기(crude) 용액을 수득하였으며, 이를 추가로 정제함 없이 사용하였다.
단계 B : {5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-히드록시-페닐}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르
단계 A 의 초기 (2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-히드록시-3-메틸아미노-페닐)-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드(170 mg, 0.35 mmol)를 피리딘(4 mL)에 용해시키고, 0 ℃ 에서 Cbz-Cl (60 μL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온(RT)에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 {5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-히드록시-페닐}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르를 수득하였다.
단계 C : [4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-페녹시]-플루오로-아세트산 에틸 에스테르
단계 B의 {5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-히드록시-페닐}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르(100 mg, 0.16 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(23 mg, 0.16 mmol) 및 브로모-플루오로-아세트산 에틸 에스테르(20 μl, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온(RT)에서 밤새 교반시켰다. 브로모-플루오로-아세트산 에틸 에스테르 40 μl(0.32 mmol) 이상을 첨가하고 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실리카 플러그에 통과시켜 정제하여 [4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-페녹시]-플루오로-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 추가로 정제함 없이 사용하였다.
단계 D : [4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-페녹시]-플루오로-아세트산
단계 C 의 [4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-페녹시]-플루오로-아세트산 에틸 에스테르를 EtOH(2 mL)에 용해시키고, 1 N KOH(0.32 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용액을 농축시켜, ETOAC 에 현탁시키고, 실리카겔 플러그 상에 전개시켰다. 플러그를 ETOAC(100 mL)로 세척하여 불순물을 제거하였다. ETOAC 중의 2 % HOAC 를 사용하여 산물을 플러그로부터 용출시켰다. 여액을 농축시켜 [4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-페녹시]-플루오로-아세트산을 수득하였다.
단계 E : {4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-메틸아미노-페녹시}-플루오로-아세트산, 칼륨염
단계 D 의 [4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-페녹시]-플루오로-아세트산(78 mg, 0.11 mmol)을 ETOH(2 mL)에 용해시켰다. 포름산칼륨(38 mg, 0.45 mmol) 및 Pd/C (10 %, 10 mg)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 0.45 ㎛ 겔맨 아크로디스크(Gelman Acrodisc)를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, CH3CN/H20)로 정제하여 표제 화합물(화합물 39), {4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-메틸아미노-페녹시}-플루오로-아세트산, 칼륨염을 수득하였다.
Figure 112003000376092-pct00054

실시예 5
Figure 112003000376092-pct00055
{4-[2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-히드록시-페녹시}-아세트산 (화합물 40)
단계 A : 3-벤질옥시-4-히드록시벤즈알데히드
3,4-디히드록시벤즈알데히드(30.2 g, 219 mmol)를 DMF(300 mL)에 용해시키고 실온에서 DMF(500 mL)에서 NaH(60 % 오일, 17.2 g, 430 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, 0 ℃ 에서 염화벤질 (17.3 mL, 150 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물(500 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 로 3 회 추출하였다. 수성층을 HOAC(100 mL)로 산성화시켰다. 산물이 침전되면, 여과하고 물로 세척하여 3-벤질옥시-4-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다.
단계 B : N-[2-(3-벤질옥시-4-히드록시-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일)-비닐]-벤즈아미드
단계 A 의 3-벤질옥시-4-히드록시벤즈알데히드(2.28 g, 10 mmol), 마뇨산 (2.15 g, 12 mmol), 및 아세트산나트륨(1.07 g, 13 mmol)을 아세트산 무수물 (15 mL, 159 mmol)에서 혼합시켰다. 혼합물을 120 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물(200 mL)에 첨가하였다. 산물을 여과하고, 50 % EtOH/물로 세척하여 초기(crude) 아잘락톤을 수득하였다. 중간 물질을 진공에서 건조시킨 다음, THF(20 mL)에 용해시키고, 4-페닐부틸 아민(0.75 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 THF(30 mL)에 용해시키고, 1N NaOH(5.3 mL)을 첨가하고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 HOAC 로 산성화시키고, 물에 가하여 산물, N-[2-(3-벤질옥시-4-히드록시-페닐) -1-(4-페닐-부틸카르바모일)-비닐]-벤즈아미드를 침전시켰다.
단계 C : {4-[2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-비닐]-2-벤질옥시-페녹시}-아세트산 3 차-부틸 에스테르
단계 B의 N-[2-(3-벤질옥시-4-히드록시-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일)-비닐]-벤즈아미드(520 mg, 1.0 mmol)를 아세톤(10 mL)에 용해시켰다. Cs2CO3(325 mg, 1.0 mmol) 및 t-부틸 브로모 아세테이트(0.18 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실리카겔 플러그를 통해 여과시키고 ETOAC 로 세척하였다. 여액을 모아 농축시켰다. 에틸에테르로부터 산물을 침전시켜 {4-[2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-비닐]-2-벤질옥시-페녹시}-아세트산 3 차-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 D : {4-[2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-히드록시-페녹시}-아세트산
단계 C 의 {4-[2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-비닐]-2-벤질옥시 -페녹시}-아세트산 3 차-부틸 에스테르(80 mg, 0.13 mmol)를 ETOH(2 mL)에 용해시키고, 탄소상 Pd(OH)2 (13 mg)를 첨가하였다. 수소를 가하고 밤새 교반시켰다. 혼합물을 0.45 ㎛ 겔맨 아크로디스크를 통해 여과시키고, 여액을 오일로 농축시켰다. 오일을 TFA(2 mL)에 용해시켰다. 3 시간 후, TFA 를 증발시킴으로써 제거하였다. 초기 물질을 역상 크로마토그래피(C18, CH3CN/H20)로 정제하여 표제 화합물(화합물 40), {4-[2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-히드록시-페녹시}-아세트산을 수득하였다;
Figure 112003000376092-pct00056

실시예 6
하기 화합물들을 기본적으로 상기 반응식 1-5 및 실시예 1-5에 따라 제조하였다:
(a) (2S)-N-[2-(4-시아노메톡시-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-벤즈아미드(화합물 41);
(b) (2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-시아노메톡시-페닐)-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드(화합물 42);
(c) {2-아미노-4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(3-페녹시-프로필카르바모일)-에틸] -페녹시}-플루오로-아세트산(화합물 43);
(d) {2-아미노-4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(2-벤질옥시-에틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산(화합물 44);
(e) (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸카르바모일]-에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산(화합물 45);
(f) (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐 )-부틸카르바모일]-에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산(화합물 46);
(g) (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐 )-부틸카르바모일]-에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산(화합물 47);
(h) (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(3-메톡시-페닐)-부틸카르바모일 ]-에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산(화합물 48);
(i) (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(4-메톡시-페닐)-부틸카르바모일] 에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산(화합물 49);
(j) (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(2-메톡시-페닐)-부틸카르바모일] -에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산(화합물 50);
(k) {2-아미노-4-[(2S)-2-메탄술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산(화합물 51);
(l) {2-아미노-4-[(2S)-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-2-페닐메탄술포닐아미노-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산(화합물 52);
(m) {2-아미노-4-[(2S)-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산(화합물 53);
(n) {2-아미노-4-[(2S)-2-페닐아세틸아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산(화합물 54) ; 및
(o) {2-아미노-4-[(2S)-2-(시클로헥산카르보닐-아미노)-2-(4-페닐-부틸카르바모일) -에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산(화합물 55).
실시예 7
생물학적 검정
CDC25A 검정
1X 검정 완충액 : 30 mM Tris, pH 8.5; 75 mM NaCl ; 0.67 mM EDTA; 0.033 % 소혈청 알부민 (BSA) ; 및 10 mM DTT.
플루오레세인 디포스페이트 (FDP) 기질 : 5 mg FDP 를 890 μl 10 mM Tris (pH 7.0-8.0)에서 재구성하여 10 mM 스톡을 제조하였다. 일정량을 취하여 사용할 때까지 -20 ℃ 에 냉동보관하였다.
스톡을 200 μM 작업 스톡으로 희석시켰다(50X 희석). 웰 당 10 μl FDP 씩 검정하였다.
인체 재조합 CDC25A : 인체 재조합 CDC25A 를 클로닝시켜, 발현시키고, 정제하였다. 명확히 특징지울 수 있는 특이적 단백질 농도 또는 활성 부위 계산이 없기 때문에, 효소 활성에 따라 롯트(lots)에서 효소 함량을 표준화하였다. 효소 활성은 검정 기간 내내 직선모양을 나타냈으며, 생성된 총 상대 형광 유닛(RFUs: relative fluorescence units)은 이론치 최대값의 10 % 를 넘지 않았다. 20 μM FDP 검정에서, 신호는 검정 기간 내내 25,000 RFUs 를 넘지 않았다.
절차 : 폴리프로필렌 검정 플레이트를 적절히 라벨링하였다. 100 μM 시험 화합물 25 μl 를 검정 플레이트의 대응하는 웰에 첨가하였다. 이어서, 검정 완충액 55 μl 를 각 웰에 첨가한 후, 200 μM FDP 10 μl 를 또한 첨가하였다. 10X CDC25A 10 μl 를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 세포들을 1 시간 동안 항온시킨 후, 정지 용액(0.5 M NaOH/50% ETOH) 10 μl 를 첨가하여 반응을 종결시켰다. ex485/em538/cutoff530 에서 형광도를 측정하였다.
PTP1B 검정
1X 검정 완충액 : 50 mM ADA (N-[2-아세트아미도]-2-이미노디아세트산; N [카르바모일메틸] 이미노디아세트산), pH 6.0; 1 mM EDTA; 10 mM DTT; 0.1 % TritonX.
플루오레세인 디포스페이트 (FDP) 기질 : 5 mg FDP 를 890 μl 10 mM Tris (pH 7.0-8.0)에서 재구성하여 10 mM 스톡을 제조하였다. 일정량을 취하여 사용할 때까지 -20 ℃ 에 냉동보관하였다.
스톡을 200 μM 작업 스톡으로 희석시켰다(50X 희석). 웰 당 FDP 10 μl 씩 검정하였다.
인체 재조합 PTP1B : 인체 재조합 PTP1B 를 클로닝시켜, 발현시키고, 정제하였다. 명확히 특징지울 수 있는 특이적 단백질 농도 또는 활성 부위 계산이 없기 때문에, 효소 활성에 따라 롯트에서 효소 함량을 표준화하였다. 효소 활성은 검정 기간 내내 직선모양을 나타냈으며, 생성된 총 상대 형광 유닛 (RFUs)은 이론치 최대값의 10 % 를 넘지 않았다. 20 μM FDP 검정에 있어서, 신호는 검정 기간 내내 11,000 RFUs 를 넘지 않았다. 양자 수율(단위 형광물질 당 형광도)이 pH 6.0 에서 감소하였다.
절차 : 폴리프로필렌 검정 플레이트를 적절히 라벨링하였다. 100 μM 시험 화합물 25 μl 를 검정 플레이트의 대응하는 웰에 첨가하였다. 이어서, 검정 완충액 55 μl 를 각 웰에 첨가한 후, 10 μl 의 200 μM FDP 를 또한 첨가하였다. 10 μl 의 10X PTB1B 를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 세포를 30 분 동안 항온시킨 후, 10 μl 의 정지 용액(0.5 M NaOH/50 % ETOH)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. ex485/em538/cutoff530 에서 형광도를 측정하였다.
실시예 1 - 5 의 화합물들을 상기한 절차에 따라 CDC25A 및 PTP-1B 효소에서의 활성에 대해 시험하였다. 두 검정 모두에서 결과를 Ki 값(μM)으로 측정하였으며, 측정 범위는 0.01 μM 에서 1000 μM 이었다.
이제까지, 본 발명 및 이를 제조하고 이용하는 방식 및 절차를 본 분야의 숙련자가 상기를 제조하고 사용할 수 있도록 충분히 명백하고 간결하며 정확한 용어로 기재하였다. 상기 서술은 본 발명의 바람직한 실시형태를 기재한 것이며 청구범위에 기재된 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않는 변형물이 구성될 수 있음을 양지해야 한다. 발명으로 보여지는 주제 사항을 구체적으로 지적하여 명백히 청구하기 위해 하기 청구범위로서 본 명세서를 마친다.

Claims (18)

  1. 다음 화학식을 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염
    Figure 112007037777877-pct00057
    이 식에서,
    R3, R4 및 R5 모두가 수소가 아닌 경우와 R3, R4 및 R5 중 하나의 라디칼이 페닐일 때, 나머지 두 라디칼이 모두 수소가 아닌 경우에는, R1 은 수소, 히드록시, 할로겐, 아미노, C1-6-모노알킬아미노, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 시아노, 니트로, -COOR6 및 C5-20-헤테로아릴 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-헤테로아릴은 할로겐, C1-6-저급 알킬, 히드록시,
    아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸,
    C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나,
    둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 것이다 ; R2 는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6-저급 알킬, C1-6-저급 알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-히드록시알킬, C2-6-저급 알켄일, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -CON(R6)2, -COOR6, C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴은 할로겐, C1-6-저급 알킬,
    히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노,
    트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서
    독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된
    것이다 ; R3, R4, R5 는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6-저급 알킬, C2-6-저급 알켄일, C3-20-시클로알킬, 시아노, -CON(R6)2, -COOR6, C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴은 할로겐, C1-6-저급 알킬,
    히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노,
    트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서
    독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된
    것이다 ; A 는 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 중에서 선택한 것이고 ;
    B 는 수소, C1-6-저급 알킬, C2-6-저급 알켄일, C2-6저급 알킨일, -(CH2)nS(O)qR7, -(CH2)pC(O)R7, -(CH2)pC(O)NHR7, -(CH2)pCO2R7, (CH2)nOR7, C5-20-아릴, C5-20-헤테로아릴, C5-20-아릴-C1-6-알킬, C5-20-아릴-C2-6-알켄일, C5-20-아릴-C2-6-알킨일, C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬, C5-20-헤테로아릴-C2-6-알켄일 및 C5-20-헤테로아릴-C2-6-알킨일 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-아릴, C5-20-헤테로아릴, C5-20-아릴-C1-6-알킬,
    C5-20-아릴-C2-6-알켄일, C5-20-아릴-C2-6-알킨일,
    C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬, C5-20-헤테로아릴-C2-6-알켄일 및
    C5-20-헤테로아릴-C2-6-알킨일은 각각의 고리 부분이 할로겐,
    C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는
    C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8
    및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의
    기로 임의로 치환된 것이다 ;
    n 은 2 내지 4 이며 ;
    p 는 1 내지 2 이고 ;
    q 는 0 내지 2 이며 ;
    R6 은 수소, C1-6-저급 알킬 및 C2-6-저급 알켄일 중에서 선택한 것이고 ;
    R7 은 C1-6-저급 알킬이거나 또는 각각의 고리 부분이 할로겐, C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 C5-20-아릴, C5-20-헤테로아릴, C5-20-아릴-C1-6-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    R8 은 수소이거나, C1-6-저급 알킬, 할로겐, C1-6-저급 알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 C1-6-저급 알킬, C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택한 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 히드록시, 아미노, C1-6-모노알킬아미노 및 니트로 중에서 선택한 것이고 ;
    R2 는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6-저급 알킬, C1-6-저급 알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-히드록시알킬, C2-6-저급 알켄일, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -CON(R6)2, C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴은 할로겐, C1-6-저급 알킬,
    히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노,
    트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서
    독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된
    것이다 ;
    R3 은 수소, 플루오로 및 메틸 중에서 선택한 것이고 ;
    R4 는 수소이며 ;
    R5 는 -COOH
    임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 히드록시, 아미노, 모노-C1-2-알킬아미노 및 -COOH 중에서 선택한 것이고 ;
    R2 는 수소이며 ;
    R3 은 수소, 플루오로 및 메틸 중에서 선택한 것이고 ;
    R4 는 수소 및 -COOH 중에서 선택한 것이고 ;
    R5 는 -COOH 이고 ;
    A 는 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 중에서 선택한 것이고 ;
    B 는 C1-6-저급 알킬, (CH2)nOR7, C5-20-아릴-C2-6-알킬 및 5 내지 6 개의 원소로 이루어진 C5-20-헤테로아릴-C2-6-알킬 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-아릴-C2-6-알킬 및 5 내지 6 개의 원소로 이루어진
    C5-20-헤테로아릴-C2-6-알킬은 각각의 고리 부분이 할로겐,
    C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는
    C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8
    및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의
    기로 임의로 치환된 것이다 ; R7 은 각각의 고리 부분이 할로겐, C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 C5-20-아릴, 5 내지 6 개의 원소로 이루어진 C5-20-헤테로아릴, C5-20-아릴-C1-3-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-3-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    n 은 2 내지 4 이며 ;
    R8 은 C1-6-저급 알킬
    임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 히드록시, 아미노 및 모노-C1-알킬아미노 중에서 선택한 것이고 ;
    R2 는 수소이며 ;
    R3 은 수소 및 플루오로 중에서 선택한 것이고 ;
    R4 는 수소이며 ;
    R5 는 -COOH 이고 ;
    A 는 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 중에서 선택한 것이고 ;
    B 는 C4-6-알킬, (CH2)nOR7, 페닐-C3-4-알킬 및 5 내지 6 개의 원소로 이루어진 C5-20-헤테로아릴-C3-4-알킬 중에서 선택한 것이고
    상기 페닐-C3-4-알킬 및 5 내지 6 개의 원소로 이루어진
    C5-20-헤테로아릴-C3-4-알킬은 각각의 고리 부분이 할로겐,
    C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는
    C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8
    및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의
    기로 임의로 치환된 것이다 ; R7 은 각각의 고리 부분이 할로겐, C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 페닐, 5 내지 6 개의 원소로 이루어진 C5-20-헤테로아릴, 페닐-C1-2-알킬 및 5 내지 6 개의 원소로 이루어진 C5-20-헤테로아릴-C1-2-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    n 은 2 내지 4 이며 ;
    R8 은 C1-6-저급 알킬
    임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3 은 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6-저급 알킬, C2-6-저급 알켄일, C3-20-시클로알킬, 시아노, -CON(R6)2, -COOR6, C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴은 할로겐, C1-6-저급 알킬,
    히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노,
    트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서
    독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된
    것이다 ;
    R4 는 수소이며 ;
    R5 는 -CO2H
    임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1 은 아미노 및 히드록시 중에서 선택한 것이고 ;
    R2 는 수소이며 ;
    R3 은 수소, 플루오로 및 메틸 중에서 선택한 것이고 ;
    R4 는 수소이며 ;
    R5 는 -CO2H 이고 ;
    A 는 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 중에서 선택한 것이고 ;
    B 는 (CH2)nOR7, C5-20-아릴-C1-6-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-아릴-C1-6-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬은 각각의
    고리 부분이 할로겐, C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노,
    C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸,
    C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된
    하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 것이다 ; R7 은 각각의 고리 부분이 할로겐, C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 C5-20-아릴, C5-20-헤테로아릴, C5-20-아릴-C1-6-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    n 은 2 내지 4
    임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 -CO2H 이고 ;
    R3 은 수소이며 ;
    R4 는 수소이고 ;
    R5 는 -CO2H
    임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 -CO2H 이고 ;
    R2 는 수소이며 ;
    R3 은 수소이고 ;
    R4 는 수소이며 ;
    R5 는 -CO2H 이고 ;
    A 는 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 중에서 선택한 것이고 ;
    B 는 (CH2)nOR7, C5-20-아릴-C1-6-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-아릴-C1-6-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬은 각각의
    고리 부분이 할로겐, C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노,
    C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸,
    C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된
    하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 것이다 ; R7 은 각각의 고리 부분이 할로겐, C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 C5-20-아릴, C5-20-헤테로아릴, C5-20-아릴-C1-6-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    n 은 2 내지 4
    임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 수소이고 ;
    R3 은 수소이며 ;
    R4 는 수소, 할로겐, C1-6-저급 알킬, C2-6-저급 알켄일, C3-20-시클로알킬, 시아노, -CON(R6)2, -COOR6, C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-아릴 및 C5-20-헤테로아릴은 할로겐, C1-6-저급 알킬,
    히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노,
    트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서
    독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된
    것이다 ;
    R5 는 -CO2H
    임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R2 는 수소이고 ;
    R4 는 -COOH 및 테트라졸일 중에서 선택한 것이고 ;
    A 는 -S(O)2R7 및 -(CH2)nS(O)qR7 중에서 선택한 것이고 ;
    B 는 (CH2)nOR7, C5-20-아릴-C1-6-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬 중에서 선택한 것이고
    상기 C5-20-아릴-C1-6-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬은 각각의
    고리 부분이 할로겐, C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노,
    C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸,
    C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된
    하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 것이다 ; R7 은 각각의 고리 부분이 할로겐, C1-6-저급 알킬, 히드록시, 아미노, C1-6-모노- 또는 C2-12-디알킬아미노, 트리플루오로메틸, C(O)R8, COOR8, C(O)NHR8 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의로 치환된 C5-20-아릴, C5-20-헤테로아릴, C5-20-아릴-C1-6-알킬 및 C5-20-헤테로아릴-C1-6-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    n 은 2 내지 4
    임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 다음 중에서 선택함을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 용인가능한 이의 염 :
    5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-((2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-펜틸카르바모일-에틸)-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    2-카르복시메톡시-5-((2S)-2-펜틸카르바모일-2-페닐메탄술포닐아미노-에틸)-벤조산 ;
    5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(3-메톡시-프로필카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-[(2S)-2-(비페닐-4-술포닐아미노)-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-에틸}-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-에틸}-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필카르바모일]-에틸}-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[3-(4-메톡시-페녹시)-프로필카르바모일]-에틸}-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-((2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-펜에틸카르바모일-에틸)-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(3-페닐-프로필카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[(푸란-2-일메틸)-카르바모일]-에틸}-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(3,3-디페닐-프로필카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    5-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-2-카르복시메톡시-벤조산 ;
    {4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-(2H-테트라졸-5-일)-아세트산 ;
    2-{4-[2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-말론산 ;
    2-{4-[(2S)-2-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-펜틸카르바모일-에틸]-페녹시}-말론산 ;
    2-{4-[(2S)-2-(비페닐-4-술포닐아미노)-2-펜틸카르바모일-에틸]-페녹시}-말론산 ;
    2-{4-[(2S)-2-펜틸카르바모일-2-(4-페녹시-벤젠술포닐아미노)-에틸]-페녹시}-말론산 ;
    2-(4-{(2S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-2-펜틸카르바모일-에틸}-페녹시)-말론산 ;
    2-{4-[(2S)-2-(2,2-디페닐-에탄술포닐아미노)-2-펜틸카르바모일-에틸]-페녹시}-말론산 ;
    2-(4-{(2S)-2-[(4'-메틸-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-2-펜틸카르바모일-에틸}-페녹시)-말론산 ;
    2-(4-{(2S)-2-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-2-펜틸카르바모일-에틸}-페녹시)-말론산 ;
    2-(4-{(2S)-2-[(비페닐-2-카르보닐)-아미노]-2-펜틸카르바모일-에틸}-페녹시)-말론산 ;
    2-{4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-니트로-페녹시}-말론산 ;
    {4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-아세트산 ;
    {4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-클로로-페녹시}-아세트산 ;
    {4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-요오드-페녹시}-아세트산 ;
    {4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-아세트산 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-아세트산 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산 ;
    (2S)-{2-아미노-4-[2-(4-페닐-부틸카르바모일)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-디플루오로-아세트산 ;
    {4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-메틸아미노-페녹시}-플루오로-아세트산 ;
    {4-[2-벤조일아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-2-히드록시-페녹시}-아세트산 ;
    (2S)-N-[2-(4-시아노메톡시-페닐)-1-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-벤즈아미드 ;
    (2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-시아노메톡시-페닐)-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(3-페녹시-프로필카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-(2-벤질옥시-에틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산 ;
    (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸카르바모일]-에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산 ;
    (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-부틸카르바모일]-에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산 ;
    (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부틸카르바모일]-에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산 ;
    (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(3-메톡시-페닐)-부틸카르바모일]-에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산 ;
    (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(4-메톡시-페닐)-부틸카르바모일]-에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산 ;
    (2-아미노-4-{(2S)-2-벤젠술포닐아미노-2-[4-(2-메톡시-페닐)-부틸카르바모일]-에틸}-페녹시)-플루오로-아세트산 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-메탄술포닐아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-2-페닐메탄술포닐아미노-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산 ;
    {2-아미노-4-[(2S)-2-페닐아세틸아미노-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산 ; 및
    {2-아미노-4-[(2S)-2-(시클로헥산카르보닐-아미노)-2-(4-페닐-부틸카르바모일)-에틸]-페녹시}-플루오로-아세트산.
  12. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는, 제 2 형 진성 당뇨병 및 비만증을 치료하기 위한 약학적 조성물.
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