ES2312461T3 - Derivados de la tirosina como inhibidores de la fosfatasa. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula (Ver fórmula) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R 1 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, monoalquilamino trifluorometilo, aminometilo, ciano, nitro, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1 - 6, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NHR 8 , y -OR 8 ; R 2 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alcoxialquilo, hidroxialquilo, C2 - 6-alquenilo, amino, mono- o dialquilamino, ciano, nitro, trifluorometilo, -CON(R 6 )2, y arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1 - 6, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NHR 8 , y -OR 8 ; R 3 , R 4 , R 5 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, cicloalquilo, ciano, -CON(R 6 )2 y COOR 6 , y arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1 - 6, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NHR 8 , y -OR 8 ; A es -S(O)2R 7 ; B se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, (CH2)nS(O)qR 7 , -(CH2)pC(O)R 7 , -(CH2)pC(O)NHR 7 , -(CH2)pCO2R 7 , -(CH2)nOR 7 , y arilo, heteroarilo, ariloalquilo, ariloalquelino, ariloalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heteroarilalquinilo, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1 - 6, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C (O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NHR 8 , y -OR 8 ; n es...
Description
Derivados de la tirosina como inhibidores de la
fosfatasa.
La presente invención se refiere a la
preparación de inhibidores de la fosfatasa que actúan como miméticos
de la fosfotirosina. La invención se refiere particularmente a los
compuestos concebidos para inhibir la proteína tirosina fosfatasa
1B, y para el tratamiento de la diabetes.
Las proteínas tirosina quinasas (PTK) y las
proteínas tirosina fosfatasas (PTP) desempeñan un papel esencial en
la regulación de varias funciones celulares incluyendo el
crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación, el
metabolismo y las respuestas inmunológicas. Resultan, por lo tanto,
unas dianas potencialmente importantes para la intervención
terapéutica en varias enfermedades, incluyendo cánceres y diabetes.
Las PTK generan residuos de fosfotirosil (pTyr) mediando en la
fosforilación de los residuos tirosilo. Las PTP, en cambio, extraen
los fosfatos pTyr y pueden desempeñar un papel tanto positivo como
negativo en la transducción de señal celular.
Actualmente, aproximadamente 100 enzimas
componen la familia PTP y cada una de ellas es o bien de tipo
receptor o bien citoplasmática. Una enzima como ésta es la PTP1B,
una PTP intracelular prototipo que se expresa en muchos tejidos
humanos y que está implicada como un regulador negativo de la
señalización para el receptor de la insulina. Estudios recientes
han demostrado que existe una correlación entre los niveles de PTP1B
y los estados de resistencia a la insulina, lo que sugiere que la
PTP1B puede jugar un papel en la resistencia a la insulina asociada
a la diabetes y a la obesidad. Aparentemente, la PTP1B juega un
papel decisivo en la desfosforilación del receptor de la insulina.
Además, un estudio en ratones con inactivación génica ha revelado
que los ratones que carecen de PTP1B funcional presentan un aumento
de la sensibilidad a la insulina y son resistentes a la obesidad
(Echebly, M. et al., Science 1999, 283,
1544-1548). Estos estudios sugieren que los
inhibidores de la PTP1B serían útiles para el tratamiento de la
resistencia a la insulina y para la obesidad. Más importante, un
inhibidor como éste podría funcionar como un agente para el
tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina sin
inducir hipoglucemia.
Hasta la fecha, muchos de los inhibidores de la
PTP1B dados a conocer previamente han sido inhibidores basados en
péptidos, que contienen sulfato cargado negativamente o derivados
del ácido fosfónico. Se ha descubierto que la mayoría de estos
compuestos no cruzan eficazmente las membranas celulares y son
inestables in vivo. Más recientemente, se han identificado
moléculas orgánicas pequeñas como inhibidores potentes y selectivos
de la PTP1B (Larsen, S. et al., WO 00/53583; Larsen, S. et
al., WO 99/11606; Sarmiento, M. et al., J. Med.
Chem. 2000, 43, 146-155; Wrobel, J. et
al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3199-3202).
Resulta todavía necesario un inhibidor de la PTP1B que sea de
naturaleza incluso menos peptídica de manera que incremente la
solubilidad, la absorción, la penetración celular y la
disponibilidad oral.
La presente invención proporciona varios
análogos de la tirosina de la Fórmula I que resultan útiles para el
tratamiento de la diabetes mellitus Tipo II. Específicamente, la
presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I que
inhiben la enzima de la proteína tirosina fosfatasa 1B. También se
proporcionan formulaciones que contienen compuestos de la Fórmula I
y la utilización de dichos compuestos para el tratamiento de un
paciente que lo necesite. Además, se describen procedimientos para
la preparación de los compuestos inhibidores de la Fórmula I.
La presente invención se refiere a inhibidores
de la PTP1B y a sus sales farmacéuticamente aceptables útiles para
el tratamiento terapéutico o profiláctico de la diabetes mellitus de
Tipo II. La invención comprende asimismo composiciones
farmacéuticas y la utilización de un compuesto según la presente
invención para el tratamiento de la diabetes mellitus de Tipo
II.
Por lo tanto, los compuestos de la invención son
miembros de la clase de compuestos de la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales farmacéuticamente
aceptables en la
que:
R^{1} se selecciona de entre hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, amino, monoalquilamino trifluorometilo,
aminometilo, ciano, nitro, y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de
entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8}; y -OR^{8};
R^{2} se selecciona de entre hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquenilo
C_{2-6}, amino, mono- o dialquilamino,
ciano, nitro, trifluorometilo, -CON(R^{6})_{2}
y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de
entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8} y -OR^{8};
R^{3}, R^{4}, R^{5} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo, ciano, -CON(R^{6})_{2} y COOR^{6},
y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de
entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8} y -OR^{8};
A es
-S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
(CH_{2})_{n}S(O)_{9}R^{7},
-(CH_{2})_{p}C(O)R^{7},
-(CH_{2})_{p}C(O)NHR^{7},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{7},
-(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquelino,
arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquelino y
heteroarilalquinilo, en los que la porción de anillo de cada uno se
sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados
independientemente de entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o
dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8},
-COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y OR^{\delta};
n es 2-4;
p es 1-2;
q es 0-2;
R^{6} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1-6}y alquenilo
C_{2-6};
R^{7} se selecciona de entre alquilo
C_{1-6}o
arilo, heteroarilo, arilalquilo y
heteroarilalquilo en los que la porción de anillo de cada uno se
sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados
independientemente de entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o
dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8},
-COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y OR^{\delta}; y
R^{\delta} se selecciona independientemente de
entre hidrógeno, y
alquilo C_{1-6}, arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos
seleccionados independientemente de entre alquilo
C_{1-6}, halógeno, alcoxi
C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o
dialquilamino y trifluorometilo, con la condición de que el
compuesto no sea
- (i)
- el isómero-(S) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es fenilo, y B es 4-bifenilo;
- (ii)
- el isómero-(R) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es metilo o fenilo, y B es 2-butoxi-4[2-(dietilamino)etoxicarbonil]fenilo;
- (iii)
- el isómero-(S) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{5} son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es 2-naftilo o 4-(terc-butil)fenilo, y B es hidrógeno; y
- (iv)
- un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de los R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es metilo, y B es hidrógeno.
Las formas de realización preferidas del
compuesto de la presente invención se exponen en las
reivindicaciones 1 a 9.
Los nuevos compuestos comprendidos en la
presente invención son los descritos por la Fórmula I general
expuesta anteriormente, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos preferidos de la Fórmula I son
aquellos en los R^{1} se selecciona de entre hidroxilo, amino,
mono-C_{1-2}-alquilamino
y -COOH; R^{2} es hidrógeno; R^{3} se selecciona de
entre hidrógeno, flúor y metilo; R^{4} se selecciona de entre
hidrógeno y -COOH; R^{5} es -COOH; A es
-S(O)_{2}R^{7}; B se selecciona de
entre alquilo C_{1-6},
aril-alquilo C_{2-6},
heteroaril-alquilo C_{2-6} de
5-6 miembros, y
-(CH_{2})_{n}OR^{7}; R^{7} se selecciona
de entre arilo, heteroarilo de 5-6 miembros,
aril-alquilo C_{1-3}, y
heteroaril-alquilo C_{1-3}; n es
2-4; y R^{\delta} es alquilo
C_{1-6}.
Los compuestos más preferidos de la Fórmula I
son aquellos en los que R^{1} se selecciona de entre hidroxilo,
amino, y monometilamino; R^{2} es hidrógeno; R^{3} se seleccione
de entre hidrógeno y flúor; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es
-COOH; A es -S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre alquilo C_{4-6},
fenil-alquilo C_{3-4},
heteroaril-alquilo C_{3-4} de
5-6 miembros, y
-(CH_{2})_{n}OR^{7}; R^{7} se selecciona de entre fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, fenil-alquilo C_{1-2}, y heteroaril alquilo C_{1-2} de 5-6 miembros; n es 2-4; y R^{8} es alquilo C_{1-6}.
-(CH_{2})_{n}OR^{7}; R^{7} se selecciona de entre fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, fenil-alquilo C_{1-2}, y heteroaril alquilo C_{1-2} de 5-6 miembros; n es 2-4; y R^{8} es alquilo C_{1-6}.
Además de los compuestos de la Fórmula I, la
presente invención comprende los compuestos de la Fórmula Ia:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}; A y B son como se han definido anteriormente en la Fórmula
I.
Los compuestos preferidos de la Formula Ia son
aquellos en los que R^{1} se selecciona de entre amino e hidroxi;
R^{2} es hidrógeno; R^{3} se selecciona de entre hidrógeno,
flúor y metilo; A es -S(O)_{2}R^{7}; B
se selecciona de entre ariloalquilo, heteroarilalquilo, y
-(CH_{2})_{n}OR^{7}; R^{7} se selecciona
de entre arilo, heteroarilo, ariloalquilo, y heteroarilalquilo; y n
es
2-4.
2-4.
Además, la presente invención comprende los
compuestos de la Fórmula Ib:
en la que R^{2}, R^{4}, A y B
son como se han definido anteriormente en la Fórmula
I.
Los compuestos preferidos de la Fórmula Ib son
aquellos en los que R^{2} es hidrógeno; R^{4} se selecciona de
entre -COOH y tetrazolilo; A es
-S(O)_{2}R^{7}; B se selecciona de
entre arilalquilo, heteroarilalquilo, y
-(CH_{2})_{n}OR^{7}; R^{7} se selecciona
de entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; y n
es 2-4.
Excepto que se defina expresamente de otro modo,
se utiliza la siguiente definición de términos a lo largo de la
presente memoria.
En la presente invención, "alquilo" y
"alquilo menor" hacen referencia a unos grupos de cadenas
alquilo lineales o ramificadas que presentan 1-6
átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, 2-pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo,
3-hexilo, y 3-metilpentilo. Los
radicales alquilo más preferidos son alquilo
C_{1-3}.
En la presente invención, "alcoxi" y
"alcoxi menor" hacen referencia a unos grupos de cadenas
alcoxilo lineales o ramificadas que presentan 1-6
átomos de carbono, unidos por un átomo de oxígeno divalente como,
por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi,
hexoxi, y 3-metilopentoxi. Los más preferidos son
alcoxilo C_{1-3}.
En la presente invención, "alquiltio" y
"alquiltio menor" hace referencia a unos grupos de cadenas
alquilo lineales o ramificadas que presentan 1-6
átomos de carbono, unidos por un átomo de sulfuro divalente, como
metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, sec-butiltio,
terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio,
neopentiltio, hexiltio, y 3-metilpentiltio. Los más
preferidos son alquiltio C_{1-3}.
"Alquenilo" hace referencia a radicales de
hidrocarburos lineales o ramificados que presentan de 2 a 6 átomos
de carbono y por lo menos un doble enlace e incluye etenilo,
propenilo,
1-but-3-enilo,
1-pent-3-enilo,
1-hex-5-enilo y
similares. Los más preferidos son los alquenilos menores que
presentan 3-5 átomos de carbono.
"Alquinilo" hace referencia a radicales de
hidrocarburos lineales o ramificados que presentan de 2 a 6 átomos
de carbono y un triple enlace e incluye etinilo, propinilo,
butinilo, pentin-2-ilo y similares.
Los más preferidos son los alquinilos que presentan
3-5 átomos de carbono.
En la presente invención, el término
"halógeno" hace referencia a flúor, bromo, cloro e yodo.
"Heteroarilo" hace referencia a uno o más
sistemas de anillos aromáticos de anillos de unos 5, 6 ó 7 miembros
que incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11
átomos que contienen por lo menos y hasta cuatro heteroátomos
seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o sulfuro. Dichos grupos
heteroarilos incluyen, por ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo,
imidazolilo, (is)oxazolilo, piridilo, primidinilo,
(iso)quinolinilo, naftiridinilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo. Los grupos heteroarilos más preferidos son los
radicales de 5 ó 6 miembros. Los grupos heteroarilos están
opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo
menor, alcoxi menor, alquiltio menor, haloalquilo, arilo,
heteroarilo e hidroxilo.
"Arilo" hace referencia a un grupo
carbocíclico aromático que presenta un solo anillo (por ejemplo,
fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples
anillos condensados en los que por lo menos uno es aromático (por
ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil, naftilo), que
están opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo
menor, alcoxi menor, alquiltio menor, trifluorometilo, arilo,
heteroarilo e hidroxilo.
El término "aralquilo" o "arilalquilo"
hace referencia a un grupo alquilo (tal como se ha definido
anteriormente) sustituido con una o más grupos arilo (también tal
como se ha definido anteriormente). Los radicales aralquilos más
preferidos son los arilo-alquilo
C_{1-3}. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo
y similares.
El término "heteroarilalquilo" hace
referencia a un grupo alquilo (tal como se ha definido
anteriormente) sustituido con un grupo heteroarilo (también tal
como se ha definido anteriormente). Los radicales heteroarilalquilos
más preferidos son los
heteroarilo-alquilo-C_{1-3}
con 5 ó 6 miembros. Los ejemplos incluyen oxazolemetilo,
piridiletilo y similares.
Se debe apreciar que en los casos en los que se
utilizan dos o más radicales en sucesión para definir un
sustituyente unido a una estructura, el primer radical mencionado
se considera que es el terminal y el último radical mencionado se
considera que es el que se une a la estructura en cuestión. Por
consiguiente, por ejemplo, para la
fórmula-C(O)R^{7} en la que R^{7}
es "alquilamino", la estructura es
-C(O)-NH-alquilo;
similarmente, si R^{7} es "aminoalquilo" entonces la
estructura es
-C(O)-alquilo-NH_{2}.
En la presente solicitud se utilizan las
abreviaciones siguientes.
- dec
- Descompone
- pf
- Punto de fusión
- TA
- Temperatura ambiente
- THF
- Tetrahidrofurano
- TLC
- Cromatografía en capa fina
- HOAc
- Ácido acético
- HCO_{2}K
- Formiato de potasio
- PyBOP
- Benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato
- CHCl_{3}
- Cloroformo
- CH_{2}Cl_{2}
- Cloruro de metileno
- CBz
- Carbobenciloxi
- Cbz-Cl
- Cloroformiato de bencilo
- CO
- Monóxido de carbono
- DIEA
- Diisopropiletilamina
- DMF
- N,N'-Dimetilformamida
- DPPF
- Difenilfosfinoferroceno
- DTT
- Ditiotreitol
- EDC
- Hidrocloruro de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EDTA
- Ácido etilendiaminotetraacético (y sales)
- EtOAc
- Acetato de etilo
- EtOH
- Etanol
- Et_{2}O
- dietiléter
- HCl
- Ácido clorhídrico
- H_{2}O_{2}
- Peróxido de hidrógeno
- H_{2}SO_{4}
- Ácido sulfúrico
- HOBT
- 1-Hidroxibenzotriazol
- KOH
- Hidróxido potásico
- CH_{3}CN
- Acetonitrilo
- MgSO_{4}
- Sulfato de magnesio
- MeOH
- Metanol
- K_{2}CO_{3}
- Carbonato potásico
- NaBH(OAc)_{3}
- Triacetoxiborohidruro sódico
- NaCl
- Cloruro sódico
- NaOH
- Hidróxido sódico
- NaHCO_{3}
- Bicarbonato sódico
- NaHDMS
- Hexametildisilazano sódico
- NaH
- Hidruro sódico
- NBS
- N-Bromosuccinimida
- Pd/C
- Paladio sobre carbón
- Pd(OH)_{2}
- Hidróxido de paladio (sobre carbón)
- TEA
- Trietilamina
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- Tris
- Tris(hidroximetil)aminometano
- Boc
- t-Butiloxicarbonilo
"Una sal farmacéuticamente aceptable", tal
como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una sal
orgánica o inorgánica que es útil para el tratamiento de un animal
de sangre caliente. Dichas sales pueden ser sales de adición ácidas
o básicas, dependiendo de la naturaleza del compuesto de la Fórmula
I. Tal como se utiliza en la presente memoria, "animal de sangre
caliente" incluye mamífero, que incluye un miembro de la especie
humana, equina, porcina, bovina, murina, canina o felina.
En el caso de un grupo ácido en un compuesto de
la Fórmula I, una sal se puede formar mediante el tratamiento de un
compuesto de la Fórmula I con un compuesto básico, particularmente
una base inorgánica. Las sales inorgánicas preferidas son las
formadas por metales álcali y alcalinoterreos como litio, sodio,
potasio, bario y calcio. Las sales de base orgánica preferidas
incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio,
2-hidroxietilamonio,
bis(2-hidroxietil)amonio,
feniletilbencilamina, dibencil-etilenodiamina, y
sales similares. Otras sales de grupos ácidos pueden incluir, por
ejemplo, las sales formadas con procaína, quinina y
N-metilglusoamina, más sales formadas con
aminoácidos básicos como la glicerina, ornitina, histidina,
fenilglicina, lisina y arginina. Una sal especialmente preferida es
una sal de sodio o potasio de un compuesto de la Fórmula I.
Respecto a los grupos básicos, una sal se forma
mediante el tratamiento de un compuesto de la Fórmula I con un
compuesto ácido, particularmente con un ácido inorgánico. Las sales
inorgánicas de este tipo preferidas pueden incluir, por ejemplo, el
clorhídrico, bromhídrico, yódico, sulfúrico, fosfórico o sales
similares. Las sales orgánicas de este tipo preferidas, pueden
incluir, por ejemplo, sales formadas con ácido fórmico, acético,
succínico, cítrico, láctico, maléico, fumárico, palmítico, cólico,
pamóico, múcico, D-glutámico,
D-camfórico, glutárico, glicólico, ftálico,
tartárico, láurico, esteárico, salicíclico, metanosulfónico,
bencenosulfónico, paratoluenosulfónico, sórbico, púrico, benzoico,
cinámico y ácidos orgánicos similares. Una sal de este tipo
especialmente preferida es una sal hidrocloruro o sulfúrica de un
compuesto de la Fórmula I.
En el alcance de la presente invención están
asimismo comprendidos los ésteres farmacéuticamente aceptables de
un grupo que contiene un ácido carboxílico o hidroxilo, incluyendo
un éster metabólicamente lábil de un compuesto de la Fórmula I. Un
éster metabólicamente lábil es el que puede producir, por ejemplo,
un aumento en los niveles sanguíneos y prolongar la eficacia de la
forma no esterificada correspondiente del compuesto. Los ésteres de
un compuesto de la Fórmula I, pueden incluir, por ejemplo, los
ésteres de metilo, etilo, propilo y butilo, así como otros ésteres
adecuados formados entre un grupo ácido y un grupo que contiene
hidroxilo. Los ésteres metabólicamente lábiles pueden incluir, por
ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo,
\alpha-metoxietilo, grupos como
\alpha-((C_{1}-C_{4})alquiloxi) etilo;
por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo,
isopropoxietilo, etc.; grupos
2-oxo-1,3-dioxilen-4-ilmetilo,
como
5-metilo-2-oxo-1,3-dioxilen-4-ilmetilo,
etc.; grupos
C_{1}-C_{3}-alquiltiometilo, por
ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.;
grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo,
\alpha-acetoximetilo, etc.;
etoxicarbonilo-1-metilo; o grupos
\alpha-aciloxi-\alpha-metilo
sustituidos, por ejemplo, \alpha-acetoxietilo.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden presentar uno o más átomos de carbono asimétricos y, por
consiguiente, pueden existir en formas estereoisoméricas. Se
pretende que todos los estereoisómeros estén comprendidos dentro
del alcance de la presente invención. Tal como se utiliza,
"estereoisómero" o "estereoisomérico", se refiere a un
compuesto que presenta el mismo peso molecular, composición química,
y constitución que otro, pero con los átomos agrupados de manera
tal que su orientación en el espacio tridimensional es distinta.
Dichos estereoisómeros pueden existir como mezclas enantioméricas,
diastómeros o se pueden resolver en componentes estereoisoméricos
individuales (por ejemplo, enantiómeros específicos) mediante
procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Adicionalmente, la presente invención incluye
todos sus tautómeros posibles.
Además, los compuestos de la invención pueden
existir como sólidos cristalinos que se pueden cristalizar a partir
de solventes comunes como EtOH, DMF, agua, o similares. Por
consiguiente, las formas cristalinas de los compuestos de la
invención pueden existir como solvatos y/o hidratos de los
compuestos originales o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todas estas formas están asimismo interpretadas para estar
comprendida dentro del alcance de la invención.
En otro aspecto, los compuestos de la invención
son útiles para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la
diabetes mellitus de Tipo II. Los compuestos de la invención también
se pueden utilizar como agentes inhibidores de la PTP1B en otras
enfermedades, como, por ejemplo, diferentes tipos de cáncer,
resistencia a la insulina y obesidad. El término "cáncer"
incluye, pero no limita, los siguientes cánceres: de mama, de
ovario, de cuello del útero, de próstata, de testículos, de esófago,
glioblastoma, neuroblastoma, de estómago, de piel, queratoacantoma,
de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, de
huesos, de colon, adenocarcinoma, adenoma, de páncreas, de
tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma
papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma
de hígado y vías biliares, carcinoma de riñón, trastornos
mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkins, de células
pilosas, de cavidad bucal y faringe (oral), de labios, de lengua,
de boca, de faringe, del intestino delgado, de
colon-recto, del intestino grueso, del recto, del
sistema nervioso central y de cerebro, y leucemia.
Aunque es posible administrar un compuesto de la
invención sólo, normalmente estará presente como un ingrediente
activo en una composición farmacéutica. Por consiguiente, en otra
forma de realización de la invención, se proporciona una
formulación que comprende un compuesto de la Fórmula I en
combinación, mezclado, o asociado con su portador, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición utilizada en los métodos
terapéuticos mencionados se puede presentar de varias formas. Estas
incluyen, por ejemplo, formas de dosis sólidas, semisólidas y
líquidas, como comprimidos, píldoras, polvos, soluciones líquidas o
suspensiones, liposomas, soluciones inyectables e infudibles. La
forma preferida depende del modo previsto de administración y de
aplicación terapéutica. Las consideraciones para la preparación de
formulaciones adecuadas son conocidas por los expertos en la materia
y están descritas, por ejemplo, en Goodman y Gilma's: "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", 8ª Ed., Pergamon Press,
Gilman et al., eds. (1990); y "Remington's Pharmaceutical
Sciences", 18ª Ed., Mack Publishing Co., A. Gennaro, ed. (1990).
Los procedimientos para la administración se exponen en estos
documentos, por ejemplo, para la administración oral, tópica,
intravenosa, intraperitoneal o intramuscular. Los portadores,
diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables se discuten,
asimismo, en estos documentos. Los portadores, diluyentes y
excipientes típicos pueden incluir agua (por ejemplo, agua para la
inyección), tampones, lactosa, almidón, sacarosa, y similares.
Tal como se ha indicado, un compuesto de la
invención se puede administrar oralmente, tópicamente o
parenteralmente (por ejemplo, intravenosamente,
intraperitonealmente, intramuscularmente, subcutáneamente, etc.), o
inhalado como un polvo seco, un aerosol o un vaho para la
administración pulmonar. Dichas formas de los compuestos de la
invención se pueden administrar según unos modos convencionales para
la creación de aerosoles o para la administración de medicamentos
en forma de polvo seco utilizando dispositivos como, por ejemplo,
inhaladores de dosis fija, espray nasales, inhaladores de polvo
seco, nebulizador a chorro o nebulizadores ultrasónicos. Dichos
dispositivos pueden incluir opcionalmente una boquilla fijada
alrededor de un orificio. En algunas circunstancias, sería deseable
administrar el compuesto deseado de la invención mediante una
infusión continuada, como a través de una bomba de infusión
continua, o utilizando un dispositivo de administración
transdérmica, como un parche.
En otra forma de realización de la invención, se
proporciona una preparación farmacéutica para la aplicación tópica
que comprende un compuesto de la invención, normalmente en
concentraciones en un intervalo de entre aproximadamente 0,001% a
aproximadamente 10%, en combinación con su portador, excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable. Dichas preparaciones tópicas
se pueden preparar combinando el compuesto de la invención con
diluyentes y portadores farmacéuticos convencionales normalmente
utilizados en formulaciones tópicas secas, líquidas, cremosas y de
aerosol. Las pomadas y las cremas se pueden formular, por ejemplo,
con una base acuosa o aceitosa con la adición de un espesante
adecuado y/o agentes gelificantes. Dichas bases pueden incluir agua
y/o aceite como parafina líquida o un aceite vegetal como aceite de
cacahuete o aceite de ricino. Los agentes espesantes que se pueden
utilizar según las características de la base, pueden incluir, por
ejemplo, parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol de
cetostearílico, propilenglicol, polietilenglicoles, lanolina,
lanolina hidrogenada, cera de abeja y similares.
Se pueden formular lociones con una base acuosa
o aceitosa e incluirá también, en general, uno o más de los
siguientes compuestos: agentes estabilizadores, agentes
emulsionantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión,
agentes espesantes, agentes colorantes, perfumes y similares. Se
pueden formar polvos con la ayuda de cualquier base de polvo
adecuada, por ejemplo, talco, lactosa, almidón y similares. Se
pueden formular gotas con una base acuosa o con una base no acuosa
que comprende también uno o más agentes de dispersión, agentes de
suspensión, agentes de solubilización y similares.
Cualquiera de las formulaciones de la invención
puede incluir uno o más agentes conservantes o agentes
bacteriostáticos, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo,
hidroxibenzoato de etilo, hidroxibenzoato de propilo, clorocresol,
cloruro de benzalconio y similares. Adicionalmente, las
formulaciones pueden contener otros ingredientes activos como
agentes antimicrobianos, particularmente antibióticos, anestésicos,
analgésicos y agentes antiprurito.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar por administración parenteral u oral para el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico. Las composiciones
farmacéuticas se pueden administrar en varias formas de unidades de
dosificación dependiendo del método de administración. Por ejemplo,
formas de unidades de dosificación adecuadas para la administración
oral pueden incluir polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas y
grageas.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
administrar intravenosamente. Por consiguiente, la invención
proporciona además formulaciones para la administración
intravenosa, que comprenden un compuesto de la invención disuelto o
suspendido en un portador farmacéuticamente aceptable o su
diluyente. Se pueden utilizar una variedad de portadores acuosos,
por ejemplo, agua, agua tamponada u otras soluciones tamponadas,
solución salina y similares. Las soluciones acuosas resultantes se
pueden empaquetar para su uso tal como está, o liofilizada,
combinando la preparación liofilizada con una solución acuosa
estéril antes de la administración. La solución acuosa estéril para
el producto liofilizado se puede empaquetar como un equipo para
utilizar con la formulación liofilizada. Las composiciones pueden
contener unas sustancias farmacéuticamente aceptables para ayudar en
la administración y para acercarse más a las condiciones
fisiológicas. Dichas sustancias pueden incluir, por ejemplo,
sustancias de ajuste del pH como ácidos, bases o agentes
tamponadores, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes
humidificadores y similares. Dichas sustancias pueden incluir, pero
no limitan, por ejemplo, hidróxido sódico, HCl, ácido sulfúrico,
acetato sódico, lactato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico,
cloruro cálcico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina,
y similares o cualquier otra forma conocida por los expertos en la
materia para mantener el pH a un nivel
deseado.
deseado.
Para las formulaciones sólidas, se pueden
utilizar portadores, diluyentes y excipientes conocidos por los
expertos en la materia. Dichos portadores, diluyentes y excipientes
pueden incluir, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato
de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, u
otro azúcar de poliol sólido, carbonato de magnesio y similares.
Para la administración oral, se prepara una formulación
farmacéuticamente aceptable mediante la mezcla de cualquiera de los
portadores, diluyentes y excipientes habituales, como los indicados
anteriormente, con desde aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un
95% de un compuesto de la invención.
Los compuestos representativos de la presente
invención, comprendidos en la Fórmula I incluyen, pero no se
limitan a, los compuestos de los ejemplos y sus sales de adición
ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos presentados a continuación están
destinados a ilustrar las formas particulares de realización de la
invención, y no pretenden limitar el alcance de la memoria o las
reivindicaciones de ninguna manera.
Una ilustración de la preparación de compuestos
de la presente invención se muestra en los Esquemas
1-5. A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula I y X
es un grupo saliente.
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Esquema
1
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Tal como se representa en el Esquema 1, una
tirosina N-carbobenciloxi II se puede someter a unas
condiciones de acoplamiento del péptido estándares, como, EDC en
presencia de un amino III para formar la amida correspondiente IV.
El fenol del amino IV se puede alquilatar con un grupo V que en
presencia de una base, como KOH, forma el éter VI. Este compuesto
se puede desproteger utilizando, por ejemplo, hidrogenación
catalítica, para producir la amina libre VII. La amina VII se puede
alquilatar con un haluro VIII para conseguir un compuesto de la
Fórmula I. Un compuesto de la Fórmula I se puede interconvertir
dentro de las definiciones de R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5}
para proporcionar unos ejemplos relacionados con la misma Fórmula I
genérica. Por ejemplo, cuando R^{5} es un carboxilato, se puede
obtener a partir del correspondiente éster o nitrilo.
En algunas formas de realización de la
invención, R^{1} y/o R^{2} deben introducirse en el anillo de
tirosina-fenilo. Por ejemplo, el Esquema 2 describe
la ruta sintética de los compuestos en la que R^{1} es un
carboxilato y se prepara a partir del haluro correspondiente.
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Esquema
2
Tal como se representa en el esquema 2, los
grupos amino y ácido de la tirosina yodada IX se pueden proteger,
respectivamente, para formar X y después XI. La tirosina protegida
XI se puede convertir entonces en carboxilato XII mediante, por
ejemplo, el tratamiento con CO, acetonitrilo, una base y un
catalizador tal como el catalizador de paladio. El fenol de XII se
puede alquilatar con, por ejemplo, acetato de bromometilo para
formar XIII, el cual se puede, después, desproteger para producir
el ácido libre XIV. El ácido libre XIV se puede someter después a
condiciones de acoplamiento del péptido estándares, como, por
ejemplo, EDC en presencia de un amino III para formar la amida
correspondiente XV. XV se puede desproteger más de la amina XVI que
a su vez puede reaccionar con el haluro VIII para producir XVII.
XVII se puede entonces hidrolizar para formar el compuesto
XVIII.
XVIII.
En la presente memoria se describen unas formas
de realización adicionales en las que el anillo de tirosina se
funcionaliza con una anilina. Por ejemplo, el Esquema 3 describe la
síntesis de los compuestos de la estructura que se muestra a
continuación en la que R^{1}= NH_{2} y R^{5}= CO_{2}K.
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Esquema
3
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Tal como se representa en el Esquema 3, la
derivación del aminoácido libre XIX con un reactivo,
A-X en presencia de una base puede proporcionar un
compuesto de la fórmula XX. Después, el acoplamiento utilizando
agentes de acoplamiento estándares, como EDC, con un amino,
B-NH_{2} proporciona XXI. La alquilación del fenol
se puede conseguir con un grupo V que en presencia de una base
adecuada puede formar el éter XXII. Cuando R^{5} es un nitrilo o
un éster, la hidrólisis acuosa puede proporcionar el ácido XXIII. La
reducción utilizando la hidrogenación catalítica con un metal tal
como paladio sobre carbono con hidrógeno o una hidrogenación de
transferencia de fase puede proporcionar la sal carboxilato de
anilina XXIV.
El Esquema 4 describe la química que se puede
utilizar para generar compuestos en los que R^{1}= OH, R^{5}=
CO_{2}H y A= COR^{7}.
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Esquema
4
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Tal como se muestra en el Esquema 4, se puede
conseguir la protección selectiva del diol XXV para proporcionar
fenol XXVI. La condensación en un matraz Erlenmeyer con un ácido tal
como el ácido hipúrico seguido por la adición de un amino,
B-NH_{2}, puede proporcionar un compuesto de la
fórmula XXVII. La alquilación del fenol se puede conseguir con un
grupo V que en presencia de una base adecuada puede formar el éter
XXVIII. Cuando R^{5} es un nitrilo o un éster, la hidrólisis
acuosa puede proporcionar el ácido XXIX. La reducción utilizando
hidrogenación catalítica con un metal como paladio sobre carbono con
hidrógeno o con hidrogenación de transferencia de fase puede
proporcionar el fenol ácido carboxílico XXX.
\newpage
El Esquema 5 describe la química que se puede
utilizar para generar compuestos en los que R^{1}= OH, R^{5}=
CO_{2}H y A= SO_{2}R^{7}.
Esquema
5
Tal como se muestra en el Esquema 5, la
persulfonilación de un compuesto de la fórmula XXXI puede
proporcionar un compuesto de la fórmula XXXII. La formación de una
unión amida utilizando condiciones estándares de acoplamiento, como
EDC en presencia de un amino, B-NH_{2}, puede
proporcionar una amida XXXIII. La desprotección parcial puede
proporcionar la mezcla regiomérica de los fenoles de la fórmula
XXXIV. La protección del bencilo seguida de una hidrólisis básica
puede proporcionar un fenol de la fórmula XXXVI. La alquilación del
fenol se puede conseguir con un grupo V que en presencia de una
base adecuada puede formar el éter XXXVII. Cuando R^{5} es u
nitrilo o un éster, la hidrólisis acuosa seguida de una reducción
utilizando hidrogenación catalítica puede proporcionar el fenol
ácido carboxílico XXXVIII.
Las descripciones en la presente solicitud de
todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, se
incorporan en la presente memoria como referencia.
La invención se ilustra con mayor detalle
mediante los ejemplos siguientes no limitativos del alcance de la
invención de los procedimientos específicos descritos en ella.
Los materiales de partida y varios productos
intermedios se pueden obtener a partir de fuentes comerciales,
preparados a partir de compuestos orgánicos comercialmente
disponibles, o preparados utilizando procedimientos sintéticos bien
conocidos.
Los ejemplos representativos de los
procedimientos para preparar los productos intermedios de la
invención se exponen a continuación.
Estos compuestos, que no están comprendidos en
las reivindicaciones, se proporcionan únicamente a título
comparativo.
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Ejemplo
1
Etapa
A
Se agita yodotirosina (10 g, 33 mmoles) en
dioxano (100 ml) a 0ºC. Se añaden NaOH 0,5 M (100 ml) y la mezcla
se agita rápidamente. Se añade Boc anhídrido 7,8 g, 36 mmoles) y se
deja calentar la reacción lentamente hasta TA durante 2 horas. En
ese momento la reacción resulta completamente homogénea. Se extrae
el dioxano mediante una concentración al vacío y se extrae la
solución acuosa con EtOAc (2x 100 ml). La solución acuosa se
acidifica a pH 3 con HCl concentrado. La mezcla se extrae con EtOAc
(2x 100 ml) y los orgánicos combinados se lavan con H_{2}O (200
ml) y NaCl saturado (200 ml). Los orgánicos se secan (MgSO_{4}),
se filtran y se concentran para proporcionar ácido
(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-yodo-fenil)
propiónico
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Etapa
B
El ácido
(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-yodo-fenil)
propiónico (490 mg, 1,2 mmoles) de la etapa A se agita en EtOAc
(3,6 ml) con DIEA (418 \muL, 2,4 mmoles) a TA bajo N_{2}.
Después, se añade bromuro de bencilo (171 \muL, 1,44 mmoles) y
después, la mezcla de reacción se calienta a 90ºC durante la noche.
La TLC en 3/1 hexano/EtOAc muestra la consumación completa del
material de partida (ninhidrina positiva) y la aparición de dos
marcas rf elevadas. La reacción se enfría a TA, se diluye con EtOAc
y se lava con HCl 1 N (2x 30 ml) y con NaHCO_{3} saturado (2x 30
ml). Los orgánicos se secan (MgSO4), se filtran y se concentran
para proporcionar una mezcla de productos mono- y
di-bencilados. La cromatografía Flash (3:1
hexano/EtOAc) proporciona el compuesto del título, éster de bencilo
de ácido
(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-yodo-fenil)
propiónico.
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Etapa
C
Se agita éster de bencilo del ácido
(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-yodo-fenil)-propiónico
(340 mg, 0,68 mmoles) de la etapa B en 2,1 ml de acetonitrilo a TA
bajo N_{2}. Se añade DPPF (23 mg, 0,042 mmoles) seguido de
acetato de paladio (5,0 mg, 0,022 mmoles), TEA (190 \muL, 1,37
mmoles) y MeOH (440 \muL). La solución se coloca a través de un
ciclo de vacío/purgado 3 veces con gas CO y después se mantiene bajo
1 atmósfera de CO en un balón. La solución se calienta a 68ºC.
Después se agita durante la noche, la TLC en 3/1 hexano/EtOAc
muestra una consumación casi completa del material de partida. La
reacción se enfría a TA, se concentra al vacío y se purifica
mediante una cromatografía en columna flash (4:1 hexano /EtOAc) para
proporcionar el éster de metilo del ácido
5-((2S)-2-benciloxicarbonilo2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-2-hidroxi-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El éster de metilo del ácido
5-((2S)-2-benciloxicarbonilo-2-terc-butoxicarbonilamino-etilo)-2-hidroxi-benzoico
de la etapa C (213 mg, 0,49 mmoles) se agita en acetona (2 ml) con
K_{2}CO_{3} en polvo (207 mg, 1,5 mmoles) y acetato de
bromoetilo (95 \muL, 1,5 mmoles) a TA bajo N_{2} y después a
50ºC. La reacción se diluye con EtOAc (100 ml) y se lava con HCl 1
N (30 ml) y NaHCO_{3} saturado (2x 30 ml). Los orgánicos se secan
(MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se purifican mediante
cromatografía en columna flash para proporcionar el éster de metilo
del ácido
5-((2S)-2-benciloxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El éster de metilo del ácido
5-((2S)-2-benciloxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
de la etapa D (135 mg, 0,27 mmoles) se agita en EtOH al 95% (3 ml)
con un catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio sobre carbono)
(70 mg) y se coloca a través de un ciclo de vacío/purgado 3 veces
con gas H_{2}. Después, la reacción se mantiene bajo 1 atmósfera
de H_{2} durante la noche. Después, se filtra el catalizador en
un filtro de papel GF/F y se concentra el filtrado para proporcionar
el éster de metilo del ácido
5-((2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-carboxi-etilo-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El éster de metilo del ácido
5-((2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-carboxi-etil)-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
de la etapa E (51 mg, 0,12 mmoles) se agita en CH_{2}Cl_{2}
(1,2 ml) a 0ºC bajo N_{2}. Se añade EDC (24 mg, 0,12 mmoles) y la
mezcla de reacción se agita durante 10 minutos más. Después, se
añade 4-metoxibencilo amina (0,18 \muL, 0,14
mmoles) y se deja que la reacción se caliente a TA durante la noche.
La reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y a continuación
se lava con HCl 2 N (2x 25 ml) y después con NaHCO_{3} saturado
(2x 25 ml). Después, los orgánicos se secan sobre mgSO_{4}, se
filtran y se purifican mediante cromatografía de columna flash para
proporcionar el éster de metilo del ácido
5-[(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El éster de metilo del ácido
5-[(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
de la etapa F (53 mg, 0,10 mmoles) se disuelve en CH_{2}Cl_{2}
(1,5 ml) y se añade TFA (0,5 ml). Se deja que la reacción se agite
durante 4 horas y después se concentra al vacío para conseguir la
sal de TFA del éster de metilo del ácido
5-[(2S)-2-amino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
El éster de metilo del ácido
5-[(2S)-2-amino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
de la etapa G (40 mg, 0,072 mmoles) se agita en piridina (0,5 ml) a
0ºC bajo N_{2}. Se añade cloruro de bencenosulfonilo (20 mg, 0,11
mmoles) y la reacción se agita durante la noche a TA. Después, la
mezcla se diluye con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se lava con HCl 2 N
(2x 20 ml) y después con NaHCO_{3} saturado (2x 20 ml). Los
orgánicos se secan sobre mgSO_{4}, se filtran, se concentran y se
purifican mediante cromatografía de columna flash para proporcionar
el éster de metilo del ácido
5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
El éster de metilo del ácido
5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
de la etapa H (17 mg, 0,30 mmoles) se agita en THF/H_{2}O a 3:2
(3 ml) a TA. Se añade hidróxido de litio monohidrato (20 mg, 0,5
mmoles) y la reacción se agita durante la noche. Se realiza la
partición de la mezcla entre EtOAc (15 ml) y HCl 2 N (15 ml). Los
orgánicos se lavan con NaCl saturado (1x 15 ml), se filtran y se
concentran para conseguir el compuesto del título (compuesto 1),
ácido
5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxi-benzoico;
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 2H), 7,51 (m,
1H), 7,38 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,68
(d, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),
2,99 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H); MS (ES-) m/z 541
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se pueden preparar
utilizando unas reacciones químicas parecidas a las que se han
descrito anteriormente:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71
(s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,24 (dd, 1H),
7,08 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,01 (m,
3H), 2,78 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,19 (m, 2H) 0,84
(t, 3H); MS (ES-) m/z 491 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79
(s, 1H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,19 (m, 1H), 6,92 (d,
1H), 4,76 (s, 2H), 4,11 (dd, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,96
(m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,19 (m, 2H),
0,83 (t, 3H),; MS (ES-) m/z 505 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64
(d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,23 (d, 1H),
6,76 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,34 (s,
3H), 3,18 (m, 1H), 2,87 (ddd, 2H), 1,62 (dd, 2H); MS (ES-)
m/z 493
(M-1).
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62
(m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (m, 1H),
7,04 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,84 (m,
1H), 3,78 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (ddd, 2H), 2,60 (m 1H); MS
(ES-) m/z 551 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70
(s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,36-7,08 (m,
9H), 6,72 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,89
(ddd, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,37 (m, 2H); MS (ES-)
m/z 554 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77
(s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,44 (m, 2H), 7,40 (m, 1H),
7,22 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 4,43 (dd,
2H), 3,95 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,91 (ddd, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,50
(m, 2H), 1,39 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95
(s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,23 (m, 2H),
7,16 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,17 (m,
2H), 3,10 (ddd, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,44 (m, 2H); MS
(ES-) m/z 517 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59
(m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,16 (m, 2H),
6,96 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,39 (m, 2H), 2,80 (ddd, 2H), 2,79 (m, 1H); MS (ES-)
m/z 594 (M-1).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60
(m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (m, 1H),
6,84 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,87 (m,
1H), 3,81 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,80 (ddd, 2H), 2,77 (m, 1H); MS
(ES-) m/z 594 (M-1).
RMN ^{1}H (400 MHz,
MeOH-d_{3}) \delta 7,89 (t, 1H),
7,70-7,62 (m, 3H), 7,55-7,38 (m,
3H), 7,25 (dd, 1H), 7,09-7,01 (d, 2H), 6,87 (d,
1H), 6,80 (d, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,92 (t, 1H), 3,78 (s, 3H),
3,15-2,62 (m, 4H), 2,38 (t, 2H), 1,54 (q, 2H); MS
(ES-) m/z 569,1 (M-1).
RMN ^{1}H (400 MHz,
MeOH-d_{3}) \delta 7,99 (t, 1H),
7,66-7,60 (m, 4H), 7,53-7,38 (m,
4H), 7,24 (dd, 1H), 6,88-6,86 (m, 3H), 4,71 (s,
2H), 3,87 (t, 1H), 3,78-3,61 (m, 5H),
3,23-2,98 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H),
1,70 (q, 2H); MS (ES-) m/z 585,1 (M-1).
MS (ES-) m/z 525,0
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES-) m/z 539,0
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES-) m/z 501,3
(M-1).
MS (ES-) m/z 615,1
(M-1).
MS (ES-) m/z 526,2
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
A
Se añade fenilbutilamina (0,55 ml, 3,51 mmoles)
a una solución agitada de
N-benzoil-L-tirosina
(1,00 g, 3,51 mmoles), PyBop (2,19g, 4,21 mmoles) y una base de
Hunig (0,73 ml, 4,21 mmoles) en DMF (10 ml) a TA bajo N_{2}.
Después de 1 hora, la reacción se diluye con EtOAc y la capa
orgánica se lava con HCl al 10%, agua, NaHCO_{3} saturado y
salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo
una presión reducida. El producto crudo se tritura dos veces con
Et2O y se seca al vacío para proporcionar
(2S)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-benzamida
que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una solución de éster de etilo del ácido
bromo-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético
(Norman, D.P.G. et al., JOC, 1999, 64,
9301-9306) (2,53 g, 9,23 mmoles) en THF (50 ml)
agitada a -78ºC bajo N_{2} se trata con una solución
de NaHMDS 1 M en THF (9,23 ml) seguida de NBS (1,64 g, 9,23 mmoles).
Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se satura mediante la
adición lenta de agua y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se
lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo
una presión reducida. La mezcla de reacción se purifica mediante
cromatografía de columna flash eluída con hexanos: EtOAc 9:1,
después hexanos: EtOAc 2:1, y finalmente se escurre con EtOAc. El
producto deseado, éster de etilo del ácido
bromo-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético,
se recupera contaminado con un 30% de dibromuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una solución de éster de etilo del ácido
bromo-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético
de la etapa B (0,425 g, 1,208 mmoles) en DMF (1 ml) se añade a una
pasta agitada de
(2S)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-benzamida
(Etapa A) (0,021 g, 0,483 mmoles) y K_{2}CO3 (0,073 g, 0,53
mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC bajo N_{2}. La mezcla de reacción se
calienta a 60ºC y se agita durante 18 horas. Después de enfriarse a
TA, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y la capa orgánica se
lava con agua (3x) y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra
al vacío. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía
en columna flash (hexanos/EtOAc 1:1) para proporcionar el éster de
etilo del ácido
{4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Una solución de éster de etilo del ácido
{4-[(2S)-2-Bezoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético
de la etapa C (0,070 g, 0,10 mmoles) en EtOAc (2 ml) se trata con
NaOH 2 N (1 ml). Después de 1,5 horas, la reacción se diluye con
EtOAc, agua y HCl al 10% y se separan las capas. La capa orgánica se
lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para
proporcionar el ácido
{4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético
que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se añade Pd/C al 10% (40 mg) a una pasta agitada
de ácido
{4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético
de la etapa D (0,045 g, 0,068 mmoles) y HCO_{2}K (0,034 g, 0,409
mmoles) en EtOH (2 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo
bajo N_{2}. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se enfría a
TA y se filtra para extraer el Pd/C. La filtración se diluye con
EtOAc, agua y HCl al 10% y se separan las capas. La capa orgánica
se lava con HCl al 10% y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra bajo presión reducida para proporcionar el ácido
{4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-(2H-tetrazol-5-il)-acético
(compuesto 18); RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d6)
\delta 7,82 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 7,19 (m, 7H), 6,99 (d, 2H),
6,36 (s, 1H), 4,81 (m 1H), 3,21 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,58 (t,
2H), 1,59 (m, 2H), 1,48 (m, 2H); MS (ES+) m/z 543 (M+1); MS
(ES-) m/z 541 (M-1).
\newpage
Los compuestos siguientes se pueden preparar
utilizando unas reacciones químicas parecidas a las que se han
descrito anteriormente:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H),
7,76 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,41 (dd, 2H),
7,25-7,11 (m, 7H), 6,77 (d, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,55
(m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,54 (dd, 2H), 1,51 (m, 2H),
1,40 (m, 2H); MS (ES+) m/z 519,2 (M+1); MS (ES-) m/z 517,2
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES-) m/z 601 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES-) m/z 567 (M-1).
MS (ES-) m/z 583,4 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES-) m/z 617 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES-) m/z 595 (M-1).
MS (ES-) m/z 545,7 (M-1).
MS (ES-) m/z 531,2 (M-1).
MS (ES-) m/z 531,4 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES+) m/z 600 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (br, 1H), 8,02 (d, 1H),
7,81 (t, 1H), 7,16-7,58 (m, 10H), 6,99 (d, 2H),
6,73 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,69-2,79
(m, 4H), 2,56 (t, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,18 (m, 2H); MS (ES-)
m/z 509 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (br, 1H), 8,02 (d, 1H),
7,81 (t, 1H), 7,12-7,53 (m, 12H), 6,96 (d, 1H),
6,81 (d, 1H), 4,7 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (q, 2H),
2,56 (t, 2H), 1,41 (m, 2H); 1,22 (m.2H); MS (ES-) m/z 543
(M-1).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (br, 1H), 8,02 (d, 1H),
7,83 (t, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,03-7,48 (m, 8H), 6,67
(d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,66 (q, 2H),
2,56 (t, 2H); 1,42 (m.2H), 1,26 (m, 2H); MS (ES+) m/z 637
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta \delta,06 (d, 1H), 7,82
(bst, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,28 (t, 2H),
7,18 (d, 3H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,30 (d, 1H), 3,84 (1H,
q), 2,80 (m, 2H); 2,60 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,22
(m, 2H); MS (ES+) m/z 529 (M+1); MS (ES-) m/z 527
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Etapa
A
Nitrotirosina (20,0 g, 88,4 mmoles) se agita con
Na_{2}CO_{3} (31,0 g, 292 mmoles) en una mezcla dioxano:agua
1:1 (360 ml) durante 15 minutos. Se añade BOC anhidra (21,2 g, 97,2
mmoles) y se continúa agitando durante 14 horas. La mezcla de la
reacción se diluye con agua (1L) y se extrae dos veces con Et_{2}O
(2 x 250 ml). La fase acuosa se acidifica cuidadosamente con HCl
concentrado. El precipitado amarillo resultante se recoge por
filtración y se lava con agua. El sólido se disuelve en EtOAc (750
ml), se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo
presión reducida para proporcionar el ácido
(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)propiónico
como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El ácido
(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)propiónico
de la etapa A (7,18 g, 22,0 mmoles) se suspende en CH_{2}Cl_{2}
(320 ml) y se enfría a 0ºC. Se añaden EDC (4,60 g, 24,0 mmoles) y
HOBt (3,67 g 24,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante
0,5 horas. Se añade fenilbutilamina (3,8 ml, 24 mmoles) a gotas y
se deja que la mezcla de la reacción se caliente a TA. Después de
agitar durante 3 días, la mezcla de la reacción se diluye con EtOAc
(1 l) y se lava con HCl al 5%, se satura con NaHCO_{3} y
salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo
presión reducida. El producto crudo se recristaliza a partir de
CH_{2}Cl_{2}/hexanos para proporcionar el
terc-butil éster del ácido
(2S)-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]carbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El terc-butil éster del ácido
(2S)-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]carbámico
de la etapa B (1,42 g, 2,40 mmoles) se agita en HCl 4N en dioxano
(20 ml) durante 0,5 horas. Los volátiles se eliminan bajo presión
reducida y el residuo amarillo resultante se tritura con Et_{2}O
para proporcionar la sal HCl de
(2S)-2-amino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida
como un sólido higroscópico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se añade la base de Hunig (0,048 ml, 0,27
mmoles) después cloruro de benzoilo (0,016 ml, 0,14 mmoles) a la
sal HCl de
(2S)-2-amino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida
de la etapa C (0,054 g, 0,137 mmoles) se agita en CH_{2}Cl_{2}
(1 ml) bajo N_{2}. Después de 20 minutos, la mezcla de la reacción
se diluye con EtOAc y la capa orgánica se lava con NaHCO_{3}, HCl
al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se
concentra bajo presión reducida para proporcionar
(2S)-N-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]benzamida
que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Una solución agitada de
(2S)-N-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]benzamida
de la etapa D (0,133 g, 0,288 mmoles) en DMF (5 ml) a una
temperatura de 0ºC bajo N_{2} se trata con K_{2}CO_{3} (0,040
g, 0,29 mmoles) seguida de acetato de bromoetilo (0,032 ml, 0,29
mmoles). La mezcla de la reacción se deja calentar a TA. Después de
18 horas, la mezcla de la reacción se diluye con agua y EtOAc. Las
capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (3x) y
salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo
presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de
columna flash (hexanos /EtOAc 1:1) para proporcionar éster de etilo
del ácido
{4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-eti]2-nitro-fenoxi-}acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Una mezcla del éster de etilo del ácido
{4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-eti]4-nitro-fenoxi-}acético
de la etapa E (0,124 g, 0,226 mmoles) en EtOH (2 ml) se trata con
0,5 ml de NaOH 2N. Después de 1,5 horas, la reacción se diluye con
agua, EtOAc y HCl al 10%. Las capas se separan y la capa orgánica se
lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y
se concentra bajo presión reducida para proporcionar el ácido
{4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-eti]2-nitro-fenoxi-}acético
que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
Se añaden HCO_{2}K (0,092 g, 1,1 mmoles)
seguido de Pd/C al 10% (0,030 g) a una papilla agitada del ácido
{4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]2-nitro-fenoxi-}acético
de la etapa F (0,095 g, 0,183 mmoles) en EtOH (4 ml). Después de 18
horas, la mezcla de la reacción se filtra a través de Celite, se
enjuaga con MeOH y se concentra bajo presión reducida. El producto
crudo se purifica por cromatografía utilizando 10 g de una columna
sep-pak C^{18} (CH_{3}CN/H_{2}O) para
proporcionar el compuesto del título (compuesto 33), sal potásica,
ácido
{2-amino-4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi-}acético.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,39
(d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,20 (m, 5H),
6,51 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,51 (m,
1H), 3,91 (s, 2H), 3,08 (q, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,54
(m,2H), 1,40 (m, 2H); MS (ES+) m/z 490 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se pueden preparar
utilizando unas reacciones químicas similares a las que se han
descrito anteriormente:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (d, 1H), 7,95 (m, 1H),
7,79 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (m,
3H), 6,73 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,10
(d, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,06 (m,2H), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 2H),
1,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H); MS (ES+) m/z 508
(M-K+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,96 (bs, 1H), 7,78 (bs, 1H),
7,59 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,18 (m,
3H), 6,43 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,94
(s, 2H), 3,73 (m, 1H), 2,82 (m,2H), 2,59 (m, 1H), 2,50 (m, 2H),
2,42 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,20 (m, 2H); MS (ES+) m/z 526
(M-K+1); MS (ES-) m/z 524
(M-K-1)
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,74 (t, 1H), 7,53 (d, 2H),
7,45 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,65 (d,
1H), 6,39 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 3,74
(m, 1H), 3,31 (m,2H), 2,79 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,38 (m, 2H),
1,16 (m, 2H); MS (ES+) m/z 544 (M-K+1).
RMNH (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7,72 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,18 (m, 5H),
6,65 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,17 (s, 2H),
5,10-5,12 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,51
(m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,20 (m, 2H); MS 558 (ES+)
m/z (M+1).
RMNH (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7,75 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 2H),
7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,16 (d,
1H), 4,92 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,60
(m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,15 (m, 2H); MS (ES+) m/z 562
(M-K+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Etapa
A
La
(2S)-3-(3-amino-4-hidroxifenil)-2-bencenosulfonilamino-N-(4-fenil-butil)
propionamida (502 mg, 1,07 mmoles) se disuelve en diclorometano (5
ml). Se añaden formaldehído al 37% (120 mg, 1,47 mmoles) y NaBH
(OAc)_{3} (1,1 g, 5 mmoles). La mezcla se agita durante
toda la noche. Se añade NaHCO_{3} (20 ml) saturado y la mezcla
cruda se extrae con EtOAc tres veces. La fase orgánica se seca y se
concentra al vacío. El volumen pequeño de la solución se filtra a
través de un tapón de gél de sílice para proporcionar uan solución
cruda de
(2S)-2-bencenosulfonilamino-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida
que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
Etapa
B
La
(2S)-2-bencenosulfonilamino-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida
de la etapa A (170 mg, 0,35 mmoles) se disuelva en piridina (4 ml)
y se añade Cbz-Cl (60 \muL, 0,40 mmoles) a una
temperatura de 0ºC. La mezcla se agita a TA durante toda la noche.
El solvente se elimina por evaporación y el residuo se disuelve en
EtOAc y se purifica por cromatografía en columna (hexano/EtOAc) para
proporcionar el éster de bencilo del ácido
{5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-hidroxi-fenil}metil-carbámico.
Etapa
C
El éster de bencilo del ácido
{5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-hidroxi-fenil}metil-carbámico
de la etapa B (100 mg, 0,16 mmoles) se disuelva en DMF (2 ml). Se
añaden carbonato potásico (23 mg, 0,16 mmoles) y éster de etilo del
ácido bromo-fluoro acético (20 \muL, 0,16 mmoles).
La mezcla se agita a TA toda la noche. Se añaden 40 \mul más
(0,32 mmoles) de éster de etilo del ácido
bromo-fluoro acético y se agita durante toda la
noche. La mezcla se purifica a través de un tapón de sílice para
proporcionar el éster de etilo del ácido
[4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-fenoxi]fluoro-acético
que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
Etapa
D
El éster de etilo del ácido
[4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-fenoxi]fluoro-acético
de la etapa C se disuelve en EtOH (2 ml) y se añade KOH 1N (0,32
ml). La mezcla se agita toda la noche. La solución se concentra y
se suspende en EtOAC y se carga en el tapón de gel de sílice. El
tapón se lava con EtOAc (100 ml) para eliminar las impurezas. El
producto se eluye del tapón utilizando AcOH al 2% en EtOAc. El
filtrado se concentra para proporcionar el ácido
[4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-fenoxi]fluoro-acético.
Etapa
E
El ácido
[4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-fenoxi]fluoro-acético
de la etapa D (78 mg, 0,11 mmoles) se disuelve en EtOH (2 ml). Se
añaden formiato potásico (38 mg, 0,45 mmoles), y Pd/C (10%, 10 mg)
y se agita a TA durante toda la noche. La mezcla se filtra a través
de un Acrodisco Gelman de 0,45 \mum. El filtrado se concentra y
se purifica por cromatografía de fase inversa (columna C^{18},
CH_{3}CN/H_{2}O) para proporcionar el compuesto del título
(compuesto 39), sal potásica del ácido
[4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-metilamino-fenoxi}-fluoro-acético.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,79
(m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),
7,14 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,08 (m,
1H), 5,20 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,84 (m,2H), 2,64
(d, 3H), 2,50 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,21 (m, 2H); MS (ES+)
m/z 558 (M-K+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Etapa
A
El 3,4-dihidroxibenzaldéhido
(30,2 g, 219 mmoles) se disuelve en DMF (300 ml) y se añade a la
suspensión de NaOH (60% de aceite, 17,2 g, 430 mmoles) en DMF (500
ml) a TA. La mezcla se agita durante 30 minutos y se añade cloruro
de bencilo (17,3 ml, 150 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción
se agita durante toda la noche. El solvente se elimina por
evaporación y el residuo se disuelve en agua (500 ml). La mezcla se
extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se acidifica
con AcOH (100 ml). El producto se precipita y se filtra, se lava
con agua para proporcionar
3-benciloxi-4-hidroxibenzaldéhido.
Etapa
B
El
3-benciloxi-4-hidroxibenzaldéhido
de la etapa A (2,28 g, 10 mmoles), ácido hipúrico (2,15 g, 12
mmoles) y acetato sódico (1,07 g, 13 mmoles) se mezcla en anhídrido
acético (15 ml, 159 mmoles). La mezcla se calienta a una
temperatura de 120ºC durante toda la noche. La mezcla de la reacción
se añade a agua helada (200 ml). El producto se filtra, se lava con
EtOH/agua al 50% para proporcionar azolactona cruda. El intermedio
se seca al vacío y después se disuelve en THF (20 ml) y se añade
4-fenilbutilamina (0,75 g, 5,0 mmoles). La reacción
se agita durante 1 hora y el solvente se elimina por evaporación. El
residuo se disuelve en THF (30 ml) y se añaden NaOH 1N (5,3 ml) y
se agita durante toda la noche. La reacción se acidifica con AcOH y
se vierte en agua para precipitar el producto
N-[2-(3-benciloxi-4-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-benzamida.
Etapa
C
La
N-[2-(3-benciloxi-4-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-benzamida
de la etapa B (520 mg, 1,0 mmoles) se disuelve en acetona (10 ml).
Se añaden Cs_{2}CO_{3} (325 mg, 1,0 mmoles) y bromo acetato de
t-butilo (0,18 ml, 1,1 mmoles) y se agita durante 2
horas a una temperatura de 50ºC. La mezcla se filtra a través de un
tapón de gel de sílice y se lava con EtOAc. El filtrado se recoge y
se concentra. El producto se precipita a partir del éter de etilo
para proporcionar terc butil éster del ácido
{4-[2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-2-benciloxi-fenoxi}-acético.
Etapa
D
El terc butil éster del ácido
{4-[2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-2-benciloxi-fenoxi}-acético
de la etapa C (80 mg, 0,13 mmoles) se disuelve en EtOH (2 ml) y se
añade Pd (OH)_{2} (13 mg) en carbón. Se aplica hidrógeno y
se agita durante la noche. La mezcla se filtra a través de un
Acrodisc Gelman de 0,45 \mum y el filtrado se concentra hasta
aceite. El aceite se disuelve en TFA (2 ml). Después de 3 horas, el
TFA se elimina por evaporación. El material crudo se purifica por
cromatografía de fase inversa (C^{18}, CH_{3}CN/H_{2}O) para
proporcionar el compuesto del título (compuesto 40), ácido
{4-[2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-2-hidroxi-fenoxi}-acético;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40
(d, 2H), 7,95 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (m, 2H),
7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,62 (d,
1H), 4,54 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,85 (m,2H), 2,54 (m,
2H), 1,52 (m, 2H), 1,40 (m, 2H); MS (ES+) m/z 491 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Los compuestos siguientes se pueden preparar
esencialmente según los esquemas 1-5 y los ejemplos
1-5:
- (a)
- (2S)-2-bencenosulfonilamino-3-(4-cianometoxi-fenil) N-(4-fenil-butil)propionamida (compuesto 41);
- (b)
- ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(3-fenoxi-propilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-fluoro-acético (compuesto 42);
- (c)
- ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(2-benciloxi-etilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-fluoro-acético (compuesto 43);
- (d)
- ácido {2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 44);
- (e)
- ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 45);
- (f)
- ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(2-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 46);
- (g)
- ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(3-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 47);
- ((h)
- ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(4-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 48);
- (i)
- ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(2-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 49);
- (j)
- ácido {2-amino-4-[(2S)-2-metanosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 50); y
- (k)
- ácido {2-amino-4-[(2S)-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-2-fenilmetanosulfonilamino-etil]-fenoxi}-fluoro-acético (compuesto 51).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Tampón de ensayo 1X: Tris 30 mM, pH 8,5;
NaCl 75 mM; EDTA 0,67 mM; albúmina sérica bovina 0,033% (BSA) y DTT
10 mM.
Sustrato de Fluorosceína difosfato (FDP):
se reconstituyen 5 mg de FDP en 890 \mul de Tris 10 mM, pH
7,0-8,0 para preparar un stock de 10 mM. Se alícuota
y se congela a una temperatura de -20ºC hasta su
utilización.
El stock se diluye a un stock de trabajo de 200
mM (dilución al 50X). El ensayo requiere 10 \mul de FDP por
pocillo.
CDC25A recombinante humana: CDC25A
recombinante humana se clona, se expresa y se purifica. A falta de
una concentración de proteína específica bien caracterizada o unos
cálculos del sitio activo, el contenido de enzima se normaliza a lo
largo de los lotes según la actividad de la enzima. La actividad de
la enzima es lineal a lo largo de la totalidad del ensayo, y las
unidades de fluorescencia relativa total (URF) generadas no deben
superar el 10% del máximo teórico. A una concentración de 20 \muM
en el ensayo, la señal no debe superar 25.000 URF durante todo el
ensayo.
Procedimiento: Las placas del ensayo de
polipropileno se etiquetan convenientemente. Se añaden 25 \mul del
compuesto de ensayo a 100 \muM en el pocillo correspondiente de
la placa del ensayo. Se añaden a continuación 55 \mul del tampón
de ensayo en cada pocillo, seguida de 10 \mul de FDP 200 \muM.
La reacción se inicia después con la adición de 10 \mul de CDC25A
10X. Las células se incuban durante una hora y la reacción se
finaliza después con la adición de 10 \mul de la solución de
parada (NaOH 0,5M/EtOH al 50%). La fluorescencia se lee a 485
exc/538 emi/corte 530.
Tampón de ensayo 1X: ADA 50 mM ácido
(N-[2-acetanido]-2-iminodiacético;
ácido N-carbomilmetil]iminodiacético), pH
6,0; EDTA 1 mM; DTT 10 mM; Tritón X 0,1%.
Sustrato de Fluorosceína difosfato (FDP):
5 mg de FDP se reconstituyen en 890 \mul de Tris 10 mM, pH
7,0-8,0 para preparar un stock de 10 mM. Se alícuota
y se congela a una temperatura de -20ºC hasta su
utilización.
El stock se diluye a un stock de trabajo de 200
\muM (dilución al 50X). El ensayo requiere 10 \mul de FDP por
pocillo.
PTP1B recombinante humana: PTP1B
recombinante humana se clona, se expresa y se purifica. A falta de
una concentración de proteína específica bien caracterizada o unos
cálculos del sitio activo, el contenido de enzima se normaliza a lo
largo de los lotes según la actividad de la enzima. La actividad de
la enzima es lineal a lo largo de la totalidad del ensayo, y las
unidades de fluorescencia relativa total (URF) generadas no deben
superar el 10% del máximo teórico. A una concentración de 20 \muM
en el ensayo, la señal no debe superar 11.000 URF durante todo el
ensayo. El rendimiento de quantum (fluorescencia por unidad de
fluoróforo) disminuye a un pH de 6,0.
Procedimiento: Las placas del ensayo de
polipropileno se etiquetan convenientemente. Se añaden 25 \mul del
compuesto de ensayo a 100 \muM en el pocillo correspondiente de
la placa del ensayo. Después se añaden 55 \mul del tampón de
ensayo en cada pocillo, seguido de 10 \mul de FDP 200 \muM. La
reacción se inicia después con la adición de 10 \mul de PTP1B
10X. Las células se incuban durante 30 minutos y la reacción se
finaliza después con la adición de 10 \mul de la solución de
parada (NaOH 0,5M /EtOH al 50%). La fluorescencia se lee a 485
exc/538 emi/corte 530.
Los compuestos de los ejemplos
1-5 se ensayan para su actividad en las enzimas
CDC25A y PTP-1B según los procedimientos descritos
anteriormente. Los resultados se miden como valores Ki (\muM) en
ambos ensayos y se sitúan en el intervalo de aproximadamente 0,01
\muM a 1000 \muM.
La invención y la manera y procedimiento para
llevarla a cabo y utilizarla, se describen a continuación en unos
términos claros, concisos y exactos de modo que permitan a un
experto en la materia al que pertenece, poder realizarla y
utilizarla. Se debe apreciar que lo expuesto anteriormente describe
las formas de realización preferidas de la presente invención y que
las modificaciones se realizarán sin apartarse del alcance de la
presente invención como se expone en las reivindicaciones. Para
indicar particularmente y reivindicar con claridad el objeto
considerado como invención, las reivindicaciones siguientes
concluyen la presente memoria.
Claims (11)
1. Compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en la
que
R^{1} se selecciona de entre hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, amino, monoalquilamino trifluorometilo,
aminometilo, ciano, nitro, y
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno,
dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre
halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
R^{2} se selecciona de entre hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo,
C_{2-6}-alquenilo, amino,
mono- o dialquilamino, ciano, nitro, trifluorometilo,
-CON(R^{6})_{2}, y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de
entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
R^{3}, R^{4}, R^{5} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo, ciano, -CON(R^{6})_{2} y COOR^{6},
y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de
entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
A es
-S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
(CH_{2})_{n}S(O)_{q}R^{7},
-(CH_{2})_{p}C(O)R^{7},
-(CH2)_{p}C(O)NHR^{7},
-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{7},
-(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
arilo, heteroarilo, ariloalquilo,
ariloalquelino, ariloalquinilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo y heteroarilalquinilo, en los que la porción de
anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres
grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o
dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8},
-COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y
-OR^{8};
n es 2-4;
p es 1-2;
q es 0-2;
R^{6} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, y alquenilo
C_{2-6};
R^{7} se selecciona de entre alquilo
C_{1-6}, o
arilo, heteroarilo, ariloalquilo y
heteroarilalquilo en los que la porción de anillo de cada uno se
sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados
independientemente de entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o
dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8},
-COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
y
R^{8} se selecciona independientemente de
entre hidrógeno, y
alquilo C_{1-6}, arilo y
heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos
seleccionados independientemente de entre alquilo
C_{1-6}, halógeno, alcoxi
C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o
dialquilamino y trifluorometilo, con la condición de que el
compuesto no sea
- (i)
- el isómero-(S) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es fenilo, y B es 4-bifenilo;
- (ii)
- el isómero-(R) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es metilo o fenilo, y B es 2-butoxi-4[2-(dietilamino)etoxicarbonil]fenilo;
- (iii)
- el isómero-(S) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{5} son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es 2-naftilo o 4-(terc-butil)fenilo, y B es hidrógeno; y
- (iv)
- un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es metilo, y B es hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} se selecciona de entre hidroxilo, amino,
monoalquilamino y nitro;
R^{2} se selecciona de entre hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo,
alquenilo-C_{2-6}, amino,
mono- o dialquilamino, ciano, nitro, trifluorometilo,
-CON(R^{6})_{2}, y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de
entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8},y -OR^{8};
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, flúor
y metilo;
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno; y
R^{5} es -COOH.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} se selecciona de entre hidroxilo, amino,
y mono-alquilamino C_{1-2};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, flúor
y metilo;
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno y
-COOH;
R^{5} es -COOH;
A es
-S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre alquilo
C_{1-6}, y
-(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
aril-alquilo
C_{2-6} y heteroarilo-alquilo
C_{2-6} de 5-6 miembros, en los
que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con
uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre
halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
R^{7} se selecciona de entre arilo,
heteroarilo de 5-6 miembros,
arilo-alquilo C_{1-3}, y
heteroarilo-alquilo C_{1-3}, en
los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente
con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de
entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
n es 2-4; y
R^{8} es alquilo
C_{1-6.}
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} se selecciona de entre hidroxilo, amino,
mono-C_{1}-alquilamino;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno y
flúor;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es -COOH;
A es
-S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre alquilo
C_{4-6}, -(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
fenil-alquilo
C_{3-4}, heteroaril-alquilo
C_{3-4} de 5-6 miembros, en los
que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con
uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre
halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
R^{7} se selecciona de entre fenilo,
heteroarilo de 5-6 miembros,
fenil-alquilo C_{1-2}, y
heteroarilo alquilo C_{1-2} de
5-6 miembros, en los que la porción de anillo de
cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos
seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o
dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8},
-COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y
-OR^{8};
n es 2-4; y
R^{8} es alquilo
C_{1-6.}
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo, ciano, -CON
(R^{6})_{2} y COOR^{6}, y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de
entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es -CO_{2}H.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que
R^{1} se selecciona de entre amino e
hidroxilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, flúor
y metilo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es -CO_{2}H;
A es
-S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre
-(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
arilalquilo y heteroariloalquilo, en los que la
porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno,
dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre
halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8}, y OR^{8};
R^{7} se selecciona de entre arilo,
heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en los que la porción
de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres
grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o
dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8},
-COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y OR^{8}; y
n es 2-4
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo, ciano,
-CON(R^{6})_{2}, -COOR^{6}, y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de
entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8}, y -OR^{8}; y
R^{5} es -COOH.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{2} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona de entre -COOH
y tetrazolilo;
A es
-S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre
-(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
arilalquilo y heteroariloalquilo, en los que la
porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno,
dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre
halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino,
mono- o dialquilamino, trifluorometilo,
-C(O)R^{8}, -COOR^{8},
-C(O)NHR^{8} y OR^{8};
R^{7} se selecciona de entre arilo,
heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en los que la porción
de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres
grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o
dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8},
-COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y -OR^{8};
y
n es 2-4
9. Compuesto según la reivindicación 1 que se
selecciona de entre:
Ácido
2-{4-[(2S)-2-(4'-cloro-bifenilo-4-sulfonilamino)-2-pentilcarbamoil-etil]-fenoxi}-malónico
Ácido
2-{4-[(2S)-2-(bifenil-4-sulfonilamino)-2-pentilcarbamoil-etil]-fenoxi}-malónico
Ácido
2-{4-[(2S)-2-pentilcarbamoil-2-(4-fenoxi-bencenosulfonilamino)-etil]-fenoxi}-malónico
Ácido
2-(4-{(2S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-2-pentilcarbamoil-etil}-fenoxi})-malónico
Ácido
2-{4-{(2S)-2-[2,2-difenil-etanosulfonilamino)-2-pentilcarbamoil-etil]-fenoxi})-malónico
Ácido
2-{4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-nitro-fenoxi}-malónico
Ácido
{4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-acético
Ácido
{4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-cloro-fenoxi}-acético
Ácido
{4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-yodo-fenoxi}-acético
Ácido
{4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-fluoro-acético
Ácido
{2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-acético
Ácido
{2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-fluoro-acético
Ácido
(2S)-{2-amino-4-[2-(4-fenil-butilcarbamoil)-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-etil]-fenoxi}-fluoro-acético
Ácido
{2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-difluoro-acético
Ácido
{4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2metilamino-fenoxi}-fluoro-acético
(2S)-2-bencenosulfonilamino-3-(4-cianometoxi-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida
Ácido
{2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(3-fenoxi-propilcarbamoil)-etil]-fenoxi}fluoro-acético
Ácido
{2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(2-benciloxi-etilcarbamoil)-etil]-fenoxi}fluoro-acético
Ácido
(2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)fluoro-acético
Ácido
(2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético
Ácido
(2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(2-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)fluoro-acético
Ácido
(2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(3-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético
Ácido
(2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(4-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético
Ácido
(2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(2-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético
Ácido
{2-amino-4-[(2S)-2-metanosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi)-fluoro-acético;
y
Ácido
{2-amino-4-[(2S)-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-2-fenilmetanosulfonilamino-etil]-fenoxi}-fluoro-acético;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un
portador farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo
II.
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