ES2312461T3 - Derivados de la tirosina como inhibidores de la fosfatasa. - Google Patents

Derivados de la tirosina como inhibidores de la fosfatasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2312461T3
ES2312461T3 ES01956161T ES01956161T ES2312461T3 ES 2312461 T3 ES2312461 T3 ES 2312461T3 ES 01956161 T ES01956161 T ES 01956161T ES 01956161 T ES01956161 T ES 01956161T ES 2312461 T3 ES2312461 T3 ES 2312461T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
phenyl
amino
alkyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01956161T
Other languages
English (en)
Inventor
Laurence E. Burgess
John Gaudino
Robert D. Groneberg
Mark H. Norman
Martha E. Rodriguez
Xicheng Sun
Eli M. Wallace
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amgen Inc
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Amgen Inc
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc, Array Biopharma Inc filed Critical Amgen Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2312461T3 publication Critical patent/ES2312461T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Compuesto de la fórmula (Ver fórmula) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R 1 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, monoalquilamino trifluorometilo, aminometilo, ciano, nitro, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1 - 6, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NHR 8 , y -OR 8 ; R 2 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alcoxialquilo, hidroxialquilo, C2 - 6-alquenilo, amino, mono- o dialquilamino, ciano, nitro, trifluorometilo, -CON(R 6 )2, y arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1 - 6, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NHR 8 , y -OR 8 ; R 3 , R 4 , R 5 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, cicloalquilo, ciano, -CON(R 6 )2 y COOR 6 , y arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1 - 6, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NHR 8 , y -OR 8 ; A es -S(O)2R 7 ; B se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, (CH2)nS(O)qR 7 , -(CH2)pC(O)R 7 , -(CH2)pC(O)NHR 7 , -(CH2)pCO2R 7 , -(CH2)nOR 7 , y arilo, heteroarilo, ariloalquilo, ariloalquelino, ariloalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heteroarilalquinilo, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1 - 6, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C (O)R 8 , -COOR 8 , -C(O)NHR 8 , y -OR 8 ; n es...

Description

Derivados de la tirosina como inhibidores de la fosfatasa.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a la preparación de inhibidores de la fosfatasa que actúan como miméticos de la fosfotirosina. La invención se refiere particularmente a los compuestos concebidos para inhibir la proteína tirosina fosfatasa 1B, y para el tratamiento de la diabetes.
Sumario de la técnica relacionada
Las proteínas tirosina quinasas (PTK) y las proteínas tirosina fosfatasas (PTP) desempeñan un papel esencial en la regulación de varias funciones celulares incluyendo el crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación, el metabolismo y las respuestas inmunológicas. Resultan, por lo tanto, unas dianas potencialmente importantes para la intervención terapéutica en varias enfermedades, incluyendo cánceres y diabetes. Las PTK generan residuos de fosfotirosil (pTyr) mediando en la fosforilación de los residuos tirosilo. Las PTP, en cambio, extraen los fosfatos pTyr y pueden desempeñar un papel tanto positivo como negativo en la transducción de señal celular.
Actualmente, aproximadamente 100 enzimas componen la familia PTP y cada una de ellas es o bien de tipo receptor o bien citoplasmática. Una enzima como ésta es la PTP1B, una PTP intracelular prototipo que se expresa en muchos tejidos humanos y que está implicada como un regulador negativo de la señalización para el receptor de la insulina. Estudios recientes han demostrado que existe una correlación entre los niveles de PTP1B y los estados de resistencia a la insulina, lo que sugiere que la PTP1B puede jugar un papel en la resistencia a la insulina asociada a la diabetes y a la obesidad. Aparentemente, la PTP1B juega un papel decisivo en la desfosforilación del receptor de la insulina. Además, un estudio en ratones con inactivación génica ha revelado que los ratones que carecen de PTP1B funcional presentan un aumento de la sensibilidad a la insulina y son resistentes a la obesidad (Echebly, M. et al., Science 1999, 283, 1544-1548). Estos estudios sugieren que los inhibidores de la PTP1B serían útiles para el tratamiento de la resistencia a la insulina y para la obesidad. Más importante, un inhibidor como éste podría funcionar como un agente para el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina sin inducir hipoglucemia.
Hasta la fecha, muchos de los inhibidores de la PTP1B dados a conocer previamente han sido inhibidores basados en péptidos, que contienen sulfato cargado negativamente o derivados del ácido fosfónico. Se ha descubierto que la mayoría de estos compuestos no cruzan eficazmente las membranas celulares y son inestables in vivo. Más recientemente, se han identificado moléculas orgánicas pequeñas como inhibidores potentes y selectivos de la PTP1B (Larsen, S. et al., WO 00/53583; Larsen, S. et al., WO 99/11606; Sarmiento, M. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 146-155; Wrobel, J. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3199-3202). Resulta todavía necesario un inhibidor de la PTP1B que sea de naturaleza incluso menos peptídica de manera que incremente la solubilidad, la absorción, la penetración celular y la disponibilidad oral.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona varios análogos de la tirosina de la Fórmula I que resultan útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus Tipo II. Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I que inhiben la enzima de la proteína tirosina fosfatasa 1B. También se proporcionan formulaciones que contienen compuestos de la Fórmula I y la utilización de dichos compuestos para el tratamiento de un paciente que lo necesite. Además, se describen procedimientos para la preparación de los compuestos inhibidores de la Fórmula I.
La presente invención se refiere a inhibidores de la PTP1B y a sus sales farmacéuticamente aceptables útiles para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la diabetes mellitus de Tipo II. La invención comprende asimismo composiciones farmacéuticas y la utilización de un compuesto según la presente invención para el tratamiento de la diabetes mellitus de Tipo II.
Por lo tanto, los compuestos de la invención son miembros de la clase de compuestos de la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables en la que:
R^{1} se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, monoalquilamino trifluorometilo, aminometilo, ciano, nitro, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}; y -OR^{8};
R^{2} se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquenilo C_{2-6}, amino, mono- o dialquilamino, ciano, nitro, trifluorometilo, -CON(R^{6})_{2} y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y -OR^{8};
R^{3}, R^{4}, R^{5} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo, ciano, -CON(R^{6})_{2} y COOR^{6}, y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y -OR^{8};
A es -S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, (CH_{2})_{n}S(O)_{9}R^{7}, -(CH_{2})_{p}C(O)R^{7}, -(CH_{2})_{p}C(O)NHR^{7}, -(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{7}, -(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquelino, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquelino y heteroarilalquinilo, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y OR^{\delta};
n es 2-4;
p es 1-2;
q es 0-2;
R^{6} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}y alquenilo C_{2-6};
R^{7} se selecciona de entre alquilo C_{1-6}o
arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y OR^{\delta}; y
R^{\delta} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, y
alquilo C_{1-6}, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino y trifluorometilo, con la condición de que el compuesto no sea
(i)
el isómero-(S) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es fenilo, y B es 4-bifenilo;
(ii)
el isómero-(R) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es metilo o fenilo, y B es 2-butoxi-4[2-(dietilamino)etoxicarbonil]fenilo;
(iii)
el isómero-(S) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{5} son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es 2-naftilo o 4-(terc-butil)fenilo, y B es hidrógeno; y
(iv)
un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de los R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es metilo, y B es hidrógeno.
Las formas de realización preferidas del compuesto de la presente invención se exponen en las reivindicaciones 1 a 9.
Descripción detallada de la invención
Los nuevos compuestos comprendidos en la presente invención son los descritos por la Fórmula I general expuesta anteriormente, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la Fórmula I son aquellos en los R^{1} se selecciona de entre hidroxilo, amino, mono-C_{1-2}-alquilamino y -COOH; R^{2} es hidrógeno; R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, flúor y metilo; R^{4} se selecciona de entre hidrógeno y -COOH; R^{5} es -COOH; A es -S(O)_{2}R^{7}; B se selecciona de entre alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{2-6}, heteroaril-alquilo C_{2-6} de 5-6 miembros, y -(CH_{2})_{n}OR^{7}; R^{7} se selecciona de entre arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, aril-alquilo C_{1-3}, y heteroaril-alquilo C_{1-3}; n es 2-4; y R^{\delta} es alquilo C_{1-6}.
Los compuestos más preferidos de la Fórmula I son aquellos en los que R^{1} se selecciona de entre hidroxilo, amino, y monometilamino; R^{2} es hidrógeno; R^{3} se seleccione de entre hidrógeno y flúor; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es -COOH; A es -S(O)_{2}R^{7}; B se selecciona de entre alquilo C_{4-6}, fenil-alquilo C_{3-4}, heteroaril-alquilo C_{3-4} de 5-6 miembros, y
-(CH_{2})_{n}OR^{7}; R^{7} se selecciona de entre fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, fenil-alquilo C_{1-2}, y heteroaril alquilo C_{1-2} de 5-6 miembros; n es 2-4; y R^{8} es alquilo C_{1-6}.
Además de los compuestos de la Fórmula I, la presente invención comprende los compuestos de la Fórmula Ia:
2
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}; A y B son como se han definido anteriormente en la Fórmula I.
Los compuestos preferidos de la Formula Ia son aquellos en los que R^{1} se selecciona de entre amino e hidroxi; R^{2} es hidrógeno; R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, flúor y metilo; A es -S(O)_{2}R^{7}; B se selecciona de entre ariloalquilo, heteroarilalquilo, y -(CH_{2})_{n}OR^{7}; R^{7} se selecciona de entre arilo, heteroarilo, ariloalquilo, y heteroarilalquilo; y n es
2-4.
Además, la presente invención comprende los compuestos de la Fórmula Ib:
3
en la que R^{2}, R^{4}, A y B son como se han definido anteriormente en la Fórmula I.
Los compuestos preferidos de la Fórmula Ib son aquellos en los que R^{2} es hidrógeno; R^{4} se selecciona de entre -COOH y tetrazolilo; A es -S(O)_{2}R^{7}; B se selecciona de entre arilalquilo, heteroarilalquilo, y -(CH_{2})_{n}OR^{7}; R^{7} se selecciona de entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; y n es 2-4.
Excepto que se defina expresamente de otro modo, se utiliza la siguiente definición de términos a lo largo de la presente memoria.
En la presente invención, "alquilo" y "alquilo menor" hacen referencia a unos grupos de cadenas alquilo lineales o ramificadas que presentan 1-6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3-metilpentilo. Los radicales alquilo más preferidos son alquilo C_{1-3}.
En la presente invención, "alcoxi" y "alcoxi menor" hacen referencia a unos grupos de cadenas alcoxilo lineales o ramificadas que presentan 1-6 átomos de carbono, unidos por un átomo de oxígeno divalente como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, y 3-metilopentoxi. Los más preferidos son alcoxilo C_{1-3}.
En la presente invención, "alquiltio" y "alquiltio menor" hace referencia a unos grupos de cadenas alquilo lineales o ramificadas que presentan 1-6 átomos de carbono, unidos por un átomo de sulfuro divalente, como metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, hexiltio, y 3-metilpentiltio. Los más preferidos son alquiltio C_{1-3}.
"Alquenilo" hace referencia a radicales de hidrocarburos lineales o ramificados que presentan de 2 a 6 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace e incluye etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo y similares. Los más preferidos son los alquenilos menores que presentan 3-5 átomos de carbono.
"Alquinilo" hace referencia a radicales de hidrocarburos lineales o ramificados que presentan de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace e incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Los más preferidos son los alquinilos que presentan 3-5 átomos de carbono.
En la presente invención, el término "halógeno" hace referencia a flúor, bromo, cloro e yodo.
"Heteroarilo" hace referencia a uno o más sistemas de anillos aromáticos de anillos de unos 5, 6 ó 7 miembros que incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11 átomos que contienen por lo menos y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o sulfuro. Dichos grupos heteroarilos incluyen, por ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (is)oxazolilo, piridilo, primidinilo, (iso)quinolinilo, naftiridinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo. Los grupos heteroarilos más preferidos son los radicales de 5 ó 6 miembros. Los grupos heteroarilos están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo menor, alcoxi menor, alquiltio menor, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxilo.
"Arilo" hace referencia a un grupo carbocíclico aromático que presenta un solo anillo (por ejemplo, fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados en los que por lo menos uno es aromático (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil, naftilo), que están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo menor, alcoxi menor, alquiltio menor, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxilo.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" hace referencia a un grupo alquilo (tal como se ha definido anteriormente) sustituido con una o más grupos arilo (también tal como se ha definido anteriormente). Los radicales aralquilos más preferidos son los arilo-alquilo C_{1-3}. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo y similares.
El término "heteroarilalquilo" hace referencia a un grupo alquilo (tal como se ha definido anteriormente) sustituido con un grupo heteroarilo (también tal como se ha definido anteriormente). Los radicales heteroarilalquilos más preferidos son los heteroarilo-alquilo-C_{1-3} con 5 ó 6 miembros. Los ejemplos incluyen oxazolemetilo, piridiletilo y similares.
Se debe apreciar que en los casos en los que se utilizan dos o más radicales en sucesión para definir un sustituyente unido a una estructura, el primer radical mencionado se considera que es el terminal y el último radical mencionado se considera que es el que se une a la estructura en cuestión. Por consiguiente, por ejemplo, para la fórmula-C(O)R^{7} en la que R^{7} es "alquilamino", la estructura es -C(O)-NH-alquilo; similarmente, si R^{7} es "aminoalquilo" entonces la estructura es -C(O)-alquilo-NH_{2}.
En la presente solicitud se utilizan las abreviaciones siguientes.
dec
Descompone
pf
Punto de fusión
TA
Temperatura ambiente
THF
Tetrahidrofurano
TLC
Cromatografía en capa fina
HOAc
Ácido acético
HCO_{2}K
Formiato de potasio
PyBOP
Benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato
CHCl_{3}
Cloroformo
CH_{2}Cl_{2}
Cloruro de metileno
CBz
Carbobenciloxi
Cbz-Cl
Cloroformiato de bencilo
CO
Monóxido de carbono
DIEA
Diisopropiletilamina
DMF
N,N'-Dimetilformamida
DPPF
Difenilfosfinoferroceno
DTT
Ditiotreitol
EDC
Hidrocloruro de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético (y sales)
EtOAc
Acetato de etilo
EtOH
Etanol
Et_{2}O
dietiléter
HCl
Ácido clorhídrico
H_{2}O_{2}
Peróxido de hidrógeno
H_{2}SO_{4}
Ácido sulfúrico
HOBT
1-Hidroxibenzotriazol
KOH
Hidróxido potásico
CH_{3}CN
Acetonitrilo
MgSO_{4}
Sulfato de magnesio
MeOH
Metanol
K_{2}CO_{3}
Carbonato potásico
NaBH(OAc)_{3}
Triacetoxiborohidruro sódico
NaCl
Cloruro sódico
NaOH
Hidróxido sódico
NaHCO_{3}
Bicarbonato sódico
NaHDMS
Hexametildisilazano sódico
NaH
Hidruro sódico
NBS
N-Bromosuccinimida
Pd/C
Paladio sobre carbón
Pd(OH)_{2}
Hidróxido de paladio (sobre carbón)
TEA
Trietilamina
TFA
Ácido trifluoroacético
Tris
Tris(hidroximetil)aminometano
Boc
t-Butiloxicarbonilo
"Una sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una sal orgánica o inorgánica que es útil para el tratamiento de un animal de sangre caliente. Dichas sales pueden ser sales de adición ácidas o básicas, dependiendo de la naturaleza del compuesto de la Fórmula I. Tal como se utiliza en la presente memoria, "animal de sangre caliente" incluye mamífero, que incluye un miembro de la especie humana, equina, porcina, bovina, murina, canina o felina.
En el caso de un grupo ácido en un compuesto de la Fórmula I, una sal se puede formar mediante el tratamiento de un compuesto de la Fórmula I con un compuesto básico, particularmente una base inorgánica. Las sales inorgánicas preferidas son las formadas por metales álcali y alcalinoterreos como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de base orgánica preferidas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibencil-etilenodiamina, y sales similares. Otras sales de grupos ácidos pueden incluir, por ejemplo, las sales formadas con procaína, quinina y N-metilglusoamina, más sales formadas con aminoácidos básicos como la glicerina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Una sal especialmente preferida es una sal de sodio o potasio de un compuesto de la Fórmula I.
Respecto a los grupos básicos, una sal se forma mediante el tratamiento de un compuesto de la Fórmula I con un compuesto ácido, particularmente con un ácido inorgánico. Las sales inorgánicas de este tipo preferidas pueden incluir, por ejemplo, el clorhídrico, bromhídrico, yódico, sulfúrico, fosfórico o sales similares. Las sales orgánicas de este tipo preferidas, pueden incluir, por ejemplo, sales formadas con ácido fórmico, acético, succínico, cítrico, láctico, maléico, fumárico, palmítico, cólico, pamóico, múcico, D-glutámico, D-camfórico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicíclico, metanosulfónico, bencenosulfónico, paratoluenosulfónico, sórbico, púrico, benzoico, cinámico y ácidos orgánicos similares. Una sal de este tipo especialmente preferida es una sal hidrocloruro o sulfúrica de un compuesto de la Fórmula I.
En el alcance de la presente invención están asimismo comprendidos los ésteres farmacéuticamente aceptables de un grupo que contiene un ácido carboxílico o hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente lábil de un compuesto de la Fórmula I. Un éster metabólicamente lábil es el que puede producir, por ejemplo, un aumento en los niveles sanguíneos y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. Los ésteres de un compuesto de la Fórmula I, pueden incluir, por ejemplo, los ésteres de metilo, etilo, propilo y butilo, así como otros ésteres adecuados formados entre un grupo ácido y un grupo que contiene hidroxilo. Los ésteres metabólicamente lábiles pueden incluir, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, \alpha-metoxietilo, grupos como \alpha-((C_{1}-C_{4})alquiloxi) etilo; por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, isopropoxietilo, etc.; grupos 2-oxo-1,3-dioxilen-4-ilmetilo, como 5-metilo-2-oxo-1,3-dioxilen-4-ilmetilo, etc.; grupos C_{1}-C_{3}-alquiltiometilo, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.; grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, \alpha-acetoximetilo, etc.; etoxicarbonilo-1-metilo; o grupos \alpha-aciloxi-\alpha-metilo sustituidos, por ejemplo, \alpha-acetoxietilo.
Además, los compuestos de la presente invención pueden presentar uno o más átomos de carbono asimétricos y, por consiguiente, pueden existir en formas estereoisoméricas. Se pretende que todos los estereoisómeros estén comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Tal como se utiliza, "estereoisómero" o "estereoisomérico", se refiere a un compuesto que presenta el mismo peso molecular, composición química, y constitución que otro, pero con los átomos agrupados de manera tal que su orientación en el espacio tridimensional es distinta. Dichos estereoisómeros pueden existir como mezclas enantioméricas, diastómeros o se pueden resolver en componentes estereoisoméricos individuales (por ejemplo, enantiómeros específicos) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Adicionalmente, la presente invención incluye todos sus tautómeros posibles.
Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que se pueden cristalizar a partir de solventes comunes como EtOH, DMF, agua, o similares. Por consiguiente, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como solvatos y/o hidratos de los compuestos originales o sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están asimismo interpretadas para estar comprendida dentro del alcance de la invención.
En otro aspecto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la diabetes mellitus de Tipo II. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como agentes inhibidores de la PTP1B en otras enfermedades, como, por ejemplo, diferentes tipos de cáncer, resistencia a la insulina y obesidad. El término "cáncer" incluye, pero no limita, los siguientes cánceres: de mama, de ovario, de cuello del útero, de próstata, de testículos, de esófago, glioblastoma, neuroblastoma, de estómago, de piel, queratoacantoma, de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, de huesos, de colon, adenocarcinoma, adenoma, de páncreas, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y vías biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkins, de células pilosas, de cavidad bucal y faringe (oral), de labios, de lengua, de boca, de faringe, del intestino delgado, de colon-recto, del intestino grueso, del recto, del sistema nervioso central y de cerebro, y leucemia.
Aunque es posible administrar un compuesto de la invención sólo, normalmente estará presente como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. Por consiguiente, en otra forma de realización de la invención, se proporciona una formulación que comprende un compuesto de la Fórmula I en combinación, mezclado, o asociado con su portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición utilizada en los métodos terapéuticos mencionados se puede presentar de varias formas. Estas incluyen, por ejemplo, formas de dosis sólidas, semisólidas y líquidas, como comprimidos, píldoras, polvos, soluciones líquidas o suspensiones, liposomas, soluciones inyectables e infudibles. La forma preferida depende del modo previsto de administración y de aplicación terapéutica. Las consideraciones para la preparación de formulaciones adecuadas son conocidas por los expertos en la materia y están descritas, por ejemplo, en Goodman y Gilma's: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8ª Ed., Pergamon Press, Gilman et al., eds. (1990); y "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ª Ed., Mack Publishing Co., A. Gennaro, ed. (1990). Los procedimientos para la administración se exponen en estos documentos, por ejemplo, para la administración oral, tópica, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular. Los portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables se discuten, asimismo, en estos documentos. Los portadores, diluyentes y excipientes típicos pueden incluir agua (por ejemplo, agua para la inyección), tampones, lactosa, almidón, sacarosa, y similares.
Tal como se ha indicado, un compuesto de la invención se puede administrar oralmente, tópicamente o parenteralmente (por ejemplo, intravenosamente, intraperitonealmente, intramuscularmente, subcutáneamente, etc.), o inhalado como un polvo seco, un aerosol o un vaho para la administración pulmonar. Dichas formas de los compuestos de la invención se pueden administrar según unos modos convencionales para la creación de aerosoles o para la administración de medicamentos en forma de polvo seco utilizando dispositivos como, por ejemplo, inhaladores de dosis fija, espray nasales, inhaladores de polvo seco, nebulizador a chorro o nebulizadores ultrasónicos. Dichos dispositivos pueden incluir opcionalmente una boquilla fijada alrededor de un orificio. En algunas circunstancias, sería deseable administrar el compuesto deseado de la invención mediante una infusión continuada, como a través de una bomba de infusión continua, o utilizando un dispositivo de administración transdérmica, como un parche.
En otra forma de realización de la invención, se proporciona una preparación farmacéutica para la aplicación tópica que comprende un compuesto de la invención, normalmente en concentraciones en un intervalo de entre aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, en combinación con su portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Dichas preparaciones tópicas se pueden preparar combinando el compuesto de la invención con diluyentes y portadores farmacéuticos convencionales normalmente utilizados en formulaciones tópicas secas, líquidas, cremosas y de aerosol. Las pomadas y las cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de un espesante adecuado y/o agentes gelificantes. Dichas bases pueden incluir agua y/o aceite como parafina líquida o un aceite vegetal como aceite de cacahuete o aceite de ricino. Los agentes espesantes que se pueden utilizar según las características de la base, pueden incluir, por ejemplo, parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol de cetostearílico, propilenglicol, polietilenglicoles, lanolina, lanolina hidrogenada, cera de abeja y similares.
Se pueden formular lociones con una base acuosa o aceitosa e incluirá también, en general, uno o más de los siguientes compuestos: agentes estabilizadores, agentes emulsionantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, perfumes y similares. Se pueden formar polvos con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa, almidón y similares. Se pueden formular gotas con una base acuosa o con una base no acuosa que comprende también uno o más agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de solubilización y similares.
Cualquiera de las formulaciones de la invención puede incluir uno o más agentes conservantes o agentes bacteriostáticos, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de etilo, hidroxibenzoato de propilo, clorocresol, cloruro de benzalconio y similares. Adicionalmente, las formulaciones pueden contener otros ingredientes activos como agentes antimicrobianos, particularmente antibióticos, anestésicos, analgésicos y agentes antiprurito.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por administración parenteral u oral para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en varias formas de unidades de dosificación dependiendo del método de administración. Por ejemplo, formas de unidades de dosificación adecuadas para la administración oral pueden incluir polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas y grageas.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar intravenosamente. Por consiguiente, la invención proporciona además formulaciones para la administración intravenosa, que comprenden un compuesto de la invención disuelto o suspendido en un portador farmacéuticamente aceptable o su diluyente. Se pueden utilizar una variedad de portadores acuosos, por ejemplo, agua, agua tamponada u otras soluciones tamponadas, solución salina y similares. Las soluciones acuosas resultantes se pueden empaquetar para su uso tal como está, o liofilizada, combinando la preparación liofilizada con una solución acuosa estéril antes de la administración. La solución acuosa estéril para el producto liofilizado se puede empaquetar como un equipo para utilizar con la formulación liofilizada. Las composiciones pueden contener unas sustancias farmacéuticamente aceptables para ayudar en la administración y para acercarse más a las condiciones fisiológicas. Dichas sustancias pueden incluir, por ejemplo, sustancias de ajuste del pH como ácidos, bases o agentes tamponadores, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes humidificadores y similares. Dichas sustancias pueden incluir, pero no limitan, por ejemplo, hidróxido sódico, HCl, ácido sulfúrico, acetato sódico, lactato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, y similares o cualquier otra forma conocida por los expertos en la materia para mantener el pH a un nivel
deseado.
Para las formulaciones sólidas, se pueden utilizar portadores, diluyentes y excipientes conocidos por los expertos en la materia. Dichos portadores, diluyentes y excipientes pueden incluir, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, u otro azúcar de poliol sólido, carbonato de magnesio y similares. Para la administración oral, se prepara una formulación farmacéuticamente aceptable mediante la mezcla de cualquiera de los portadores, diluyentes y excipientes habituales, como los indicados anteriormente, con desde aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 95% de un compuesto de la invención.
Los compuestos representativos de la presente invención, comprendidos en la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de los ejemplos y sus sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos presentados a continuación están destinados a ilustrar las formas particulares de realización de la invención, y no pretenden limitar el alcance de la memoria o las reivindicaciones de ninguna manera.
Una ilustración de la preparación de compuestos de la presente invención se muestra en los Esquemas 1-5. A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula I y X es un grupo saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se representa en el Esquema 1, una tirosina N-carbobenciloxi II se puede someter a unas condiciones de acoplamiento del péptido estándares, como, EDC en presencia de un amino III para formar la amida correspondiente IV. El fenol del amino IV se puede alquilatar con un grupo V que en presencia de una base, como KOH, forma el éter VI. Este compuesto se puede desproteger utilizando, por ejemplo, hidrogenación catalítica, para producir la amina libre VII. La amina VII se puede alquilatar con un haluro VIII para conseguir un compuesto de la Fórmula I. Un compuesto de la Fórmula I se puede interconvertir dentro de las definiciones de R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} para proporcionar unos ejemplos relacionados con la misma Fórmula I genérica. Por ejemplo, cuando R^{5} es un carboxilato, se puede obtener a partir del correspondiente éster o nitrilo.
En algunas formas de realización de la invención, R^{1} y/o R^{2} deben introducirse en el anillo de tirosina-fenilo. Por ejemplo, el Esquema 2 describe la ruta sintética de los compuestos en la que R^{1} es un carboxilato y se prepara a partir del haluro correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
5
Tal como se representa en el esquema 2, los grupos amino y ácido de la tirosina yodada IX se pueden proteger, respectivamente, para formar X y después XI. La tirosina protegida XI se puede convertir entonces en carboxilato XII mediante, por ejemplo, el tratamiento con CO, acetonitrilo, una base y un catalizador tal como el catalizador de paladio. El fenol de XII se puede alquilatar con, por ejemplo, acetato de bromometilo para formar XIII, el cual se puede, después, desproteger para producir el ácido libre XIV. El ácido libre XIV se puede someter después a condiciones de acoplamiento del péptido estándares, como, por ejemplo, EDC en presencia de un amino III para formar la amida correspondiente XV. XV se puede desproteger más de la amina XVI que a su vez puede reaccionar con el haluro VIII para producir XVII. XVII se puede entonces hidrolizar para formar el compuesto
XVIII.
En la presente memoria se describen unas formas de realización adicionales en las que el anillo de tirosina se funcionaliza con una anilina. Por ejemplo, el Esquema 3 describe la síntesis de los compuestos de la estructura que se muestra a continuación en la que R^{1}= NH_{2} y R^{5}= CO_{2}K.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se representa en el Esquema 3, la derivación del aminoácido libre XIX con un reactivo, A-X en presencia de una base puede proporcionar un compuesto de la fórmula XX. Después, el acoplamiento utilizando agentes de acoplamiento estándares, como EDC, con un amino, B-NH_{2} proporciona XXI. La alquilación del fenol se puede conseguir con un grupo V que en presencia de una base adecuada puede formar el éter XXII. Cuando R^{5} es un nitrilo o un éster, la hidrólisis acuosa puede proporcionar el ácido XXIII. La reducción utilizando la hidrogenación catalítica con un metal tal como paladio sobre carbono con hidrógeno o una hidrogenación de transferencia de fase puede proporcionar la sal carboxilato de anilina XXIV.
El Esquema 4 describe la química que se puede utilizar para generar compuestos en los que R^{1}= OH, R^{5}= CO_{2}H y A= COR^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se muestra en el Esquema 4, se puede conseguir la protección selectiva del diol XXV para proporcionar fenol XXVI. La condensación en un matraz Erlenmeyer con un ácido tal como el ácido hipúrico seguido por la adición de un amino, B-NH_{2}, puede proporcionar un compuesto de la fórmula XXVII. La alquilación del fenol se puede conseguir con un grupo V que en presencia de una base adecuada puede formar el éter XXVIII. Cuando R^{5} es un nitrilo o un éster, la hidrólisis acuosa puede proporcionar el ácido XXIX. La reducción utilizando hidrogenación catalítica con un metal como paladio sobre carbono con hidrógeno o con hidrogenación de transferencia de fase puede proporcionar el fenol ácido carboxílico XXX.
\newpage
El Esquema 5 describe la química que se puede utilizar para generar compuestos en los que R^{1}= OH, R^{5}= CO_{2}H y A= SO_{2}R^{7}.
Esquema 5
8
Tal como se muestra en el Esquema 5, la persulfonilación de un compuesto de la fórmula XXXI puede proporcionar un compuesto de la fórmula XXXII. La formación de una unión amida utilizando condiciones estándares de acoplamiento, como EDC en presencia de un amino, B-NH_{2}, puede proporcionar una amida XXXIII. La desprotección parcial puede proporcionar la mezcla regiomérica de los fenoles de la fórmula XXXIV. La protección del bencilo seguida de una hidrólisis básica puede proporcionar un fenol de la fórmula XXXVI. La alquilación del fenol se puede conseguir con un grupo V que en presencia de una base adecuada puede formar el éter XXXVII. Cuando R^{5} es u nitrilo o un éster, la hidrólisis acuosa seguida de una reducción utilizando hidrogenación catalítica puede proporcionar el fenol ácido carboxílico XXXVIII.
Las descripciones en la presente solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, se incorporan en la presente memoria como referencia.
La invención se ilustra con mayor detalle mediante los ejemplos siguientes no limitativos del alcance de la invención de los procedimientos específicos descritos en ella.
Los materiales de partida y varios productos intermedios se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, preparados a partir de compuestos orgánicos comercialmente disponibles, o preparados utilizando procedimientos sintéticos bien conocidos.
Los ejemplos representativos de los procedimientos para preparar los productos intermedios de la invención se exponen a continuación.
Estos compuestos, que no están comprendidos en las reivindicaciones, se proporcionan únicamente a título comparativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Ejemplo 1
9
Ácido 5-[(2S)-2-Bencenosulfonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 1)
Etapa A
Ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-yodo-fenil)-propiónico
Se agita yodotirosina (10 g, 33 mmoles) en dioxano (100 ml) a 0ºC. Se añaden NaOH 0,5 M (100 ml) y la mezcla se agita rápidamente. Se añade Boc anhídrido 7,8 g, 36 mmoles) y se deja calentar la reacción lentamente hasta TA durante 2 horas. En ese momento la reacción resulta completamente homogénea. Se extrae el dioxano mediante una concentración al vacío y se extrae la solución acuosa con EtOAc (2x 100 ml). La solución acuosa se acidifica a pH 3 con HCl concentrado. La mezcla se extrae con EtOAc (2x 100 ml) y los orgánicos combinados se lavan con H_{2}O (200 ml) y NaCl saturado (200 ml). Los orgánicos se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran para proporcionar ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-yodo-fenil) propiónico
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Éster de bencilo de ácido (2S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-yodo-fenilo)-propiónico
El ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-yodo-fenil) propiónico (490 mg, 1,2 mmoles) de la etapa A se agita en EtOAc (3,6 ml) con DIEA (418 \muL, 2,4 mmoles) a TA bajo N_{2}. Después, se añade bromuro de bencilo (171 \muL, 1,44 mmoles) y después, la mezcla de reacción se calienta a 90ºC durante la noche. La TLC en 3/1 hexano/EtOAc muestra la consumación completa del material de partida (ninhidrina positiva) y la aparición de dos marcas rf elevadas. La reacción se enfría a TA, se diluye con EtOAc y se lava con HCl 1 N (2x 30 ml) y con NaHCO_{3} saturado (2x 30 ml). Los orgánicos se secan (MgSO4), se filtran y se concentran para proporcionar una mezcla de productos mono- y di-bencilados. La cromatografía Flash (3:1 hexano/EtOAc) proporciona el compuesto del título, éster de bencilo de ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-yodo-fenil) propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Éster de metilo de ácido 5-((2S)-2-benciloxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-2-hidroxi-benzoico
Se agita éster de bencilo del ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-yodo-fenil)-propiónico (340 mg, 0,68 mmoles) de la etapa B en 2,1 ml de acetonitrilo a TA bajo N_{2}. Se añade DPPF (23 mg, 0,042 mmoles) seguido de acetato de paladio (5,0 mg, 0,022 mmoles), TEA (190 \muL, 1,37 mmoles) y MeOH (440 \muL). La solución se coloca a través de un ciclo de vacío/purgado 3 veces con gas CO y después se mantiene bajo 1 atmósfera de CO en un balón. La solución se calienta a 68ºC. Después se agita durante la noche, la TLC en 3/1 hexano/EtOAc muestra una consumación casi completa del material de partida. La reacción se enfría a TA, se concentra al vacío y se purifica mediante una cromatografía en columna flash (4:1 hexano /EtOAc) para proporcionar el éster de metilo del ácido 5-((2S)-2-benciloxicarbonilo2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-2-hidroxi-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
Éster de metilo del ácido 5-((2S)-2-benciloxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
El éster de metilo del ácido 5-((2S)-2-benciloxicarbonilo-2-terc-butoxicarbonilamino-etilo)-2-hidroxi-benzoico de la etapa C (213 mg, 0,49 mmoles) se agita en acetona (2 ml) con K_{2}CO_{3} en polvo (207 mg, 1,5 mmoles) y acetato de bromoetilo (95 \muL, 1,5 mmoles) a TA bajo N_{2} y después a 50ºC. La reacción se diluye con EtOAc (100 ml) y se lava con HCl 1 N (30 ml) y NaHCO_{3} saturado (2x 30 ml). Los orgánicos se secan (MgSO_{4}), se filtran, se concentran y se purifican mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el éster de metilo del ácido 5-((2S)-2-benciloxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
Éster de metilo del ácido 5-((2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-carboxi-etil)-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
El éster de metilo del ácido 5-((2S)-2-benciloxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico de la etapa D (135 mg, 0,27 mmoles) se agita en EtOH al 95% (3 ml) con un catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio sobre carbono) (70 mg) y se coloca a través de un ciclo de vacío/purgado 3 veces con gas H_{2}. Después, la reacción se mantiene bajo 1 atmósfera de H_{2} durante la noche. Después, se filtra el catalizador en un filtro de papel GF/F y se concentra el filtrado para proporcionar el éster de metilo del ácido 5-((2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-carboxi-etilo-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
Éster de metilo del ácido 5-[(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
El éster de metilo del ácido 5-((2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-carboxi-etil)-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico de la etapa E (51 mg, 0,12 mmoles) se agita en CH_{2}Cl_{2} (1,2 ml) a 0ºC bajo N_{2}. Se añade EDC (24 mg, 0,12 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos más. Después, se añade 4-metoxibencilo amina (0,18 \muL, 0,14 mmoles) y se deja que la reacción se caliente a TA durante la noche. La reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y a continuación se lava con HCl 2 N (2x 25 ml) y después con NaHCO_{3} saturado (2x 25 ml). Después, los orgánicos se secan sobre mgSO_{4}, se filtran y se purifican mediante cromatografía de columna flash para proporcionar el éster de metilo del ácido 5-[(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa G
Éster de metilo del ácido 5-[(2S)-2-amino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
El éster de metilo del ácido 5-[(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico de la etapa F (53 mg, 0,10 mmoles) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y se añade TFA (0,5 ml). Se deja que la reacción se agite durante 4 horas y después se concentra al vacío para conseguir la sal de TFA del éster de metilo del ácido 5-[(2S)-2-amino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa H
Éster de metilo del ácido 5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico
El éster de metilo del ácido 5-[(2S)-2-amino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico de la etapa G (40 mg, 0,072 mmoles) se agita en piridina (0,5 ml) a 0ºC bajo N_{2}. Se añade cloruro de bencenosulfonilo (20 mg, 0,11 mmoles) y la reacción se agita durante la noche a TA. Después, la mezcla se diluye con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se lava con HCl 2 N (2x 20 ml) y después con NaHCO_{3} saturado (2x 20 ml). Los orgánicos se secan sobre mgSO_{4}, se filtran, se concentran y se purifican mediante cromatografía de columna flash para proporcionar el éster de metilo del ácido 5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa I
Ácido 5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxii-benzoico
El éster de metilo del ácido 5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-metoxicarbonilmetoxi-benzoico de la etapa H (17 mg, 0,30 mmoles) se agita en THF/H_{2}O a 3:2 (3 ml) a TA. Se añade hidróxido de litio monohidrato (20 mg, 0,5 mmoles) y la reacción se agita durante la noche. Se realiza la partición de la mezcla entre EtOAc (15 ml) y HCl 2 N (15 ml). Los orgánicos se lavan con NaCl saturado (1x 15 ml), se filtran y se concentran para conseguir el compuesto del título (compuesto 1), ácido 5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxi-benzoico; RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H); MS (ES-) m/z 541 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se pueden preparar utilizando unas reacciones químicas parecidas a las que se han descrito anteriormente:
10
Ácido 5-((2S)-2-bencenosulfonilamino-2-pentilcarbamoil-etil)-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 2)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,01 (m, 3H), 2,78 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,19 (m, 2H) 0,84 (t, 3H); MS (ES-) m/z 491 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11
Ácido 2-carboximetoxi-5-((2S)-2-pentilcarbamoil-2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-benzoico (compuesto 3)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,19 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,11 (dd, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H),; MS (ES-) m/z 505 (M-1).
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(3-metoxi-propilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 4)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,23 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,87 (ddd, 2H), 1,62 (dd, 2H); MS (ES-) m/z 493
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-((2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil)-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 5)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (ddd, 2H), 2,60 (m 1H); MS (ES-) m/z 551 (M-1).
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 6)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,36-7,08 (m, 9H), 6,72 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,89 (ddd, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,37 (m, 2H); MS (ES-) m/z 554 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-[(2S)-2-(bifenil-4-sulfonilamino)-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 7)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,44 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 4,43 (dd, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,91 (ddd, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 8)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,10 (ddd, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,44 (m, 2H); MS (ES-) m/z 517 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[2(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-etil}-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 9)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,80 (ddd, 2H), 2,79 (m, 1H); MS (ES-) m/z 594 (M-1).
18
Ácido 5-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[2(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-etil}-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 10)
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,80 (ddd, 2H), 2,77 (m, 1H); MS (ES-) m/z 594 (M-1).
19
Ácido 5-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[3-(4-metoxi-fenil)-propilcarbamoil]-etil}-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 11)
RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d_{3}) \delta 7,89 (t, 1H), 7,70-7,62 (m, 3H), 7,55-7,38 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,09-7,01 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,92 (t, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,15-2,62 (m, 4H), 2,38 (t, 2H), 1,54 (q, 2H); MS (ES-) m/z 569,1 (M-1).
20
Ácido 5-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[3-(4-metoxi-fenoxi)-propilcarbamoil]-etil}-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 12)
RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d_{3}) \delta 7,99 (t, 1H), 7,66-7,60 (m, 4H), 7,53-7,38 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H), 6,88-6,86 (m, 3H), 4,71 (s, 2H), 3,87 (t, 1H), 3,78-3,61 (m, 5H), 3,23-2,98 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 1,70 (q, 2H); MS (ES-) m/z 585,1 (M-1).
21
Ácido 5-((2S)-2-bencenosulfonilamino-2-fenetilcarbamoil-etil)-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 13)
MS (ES-) m/z 525,0 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
22
Ácido 5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(3-fenilo-propilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 14)
MS (ES-) m/z 539,0 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
23
Ácido 5-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[(furano-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 15)
MS (ES-) m/z 501,3 (M-1).
24
Ácido 5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(3,3-difenil-propilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 16)
MS (ES-) m/z 615,1 (M-1).
25
Ácido 5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-etil]-2-carboximetoxi-benzoico (compuesto 17)
MS (ES-) m/z 526,2 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
26
Ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-(2H-tetrazol-5-il)-acético (compuesto 18)
Etapa A
(2S)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-benzamida
Se añade fenilbutilamina (0,55 ml, 3,51 mmoles) a una solución agitada de N-benzoil-L-tirosina (1,00 g, 3,51 mmoles), PyBop (2,19g, 4,21 mmoles) y una base de Hunig (0,73 ml, 4,21 mmoles) en DMF (10 ml) a TA bajo N_{2}. Después de 1 hora, la reacción se diluye con EtOAc y la capa orgánica se lava con HCl al 10%, agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo una presión reducida. El producto crudo se tritura dos veces con Et2O y se seca al vacío para proporcionar (2S)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-benzamida que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Éster de etilo del ácido bromo-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético
Una solución de éster de etilo del ácido bromo-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético (Norman, D.P.G. et al., JOC, 1999, 64, 9301-9306) (2,53 g, 9,23 mmoles) en THF (50 ml) agitada a -78ºC bajo N_{2} se trata con una solución de NaHMDS 1 M en THF (9,23 ml) seguida de NBS (1,64 g, 9,23 mmoles). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se satura mediante la adición lenta de agua y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo una presión reducida. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía de columna flash eluída con hexanos: EtOAc 9:1, después hexanos: EtOAc 2:1, y finalmente se escurre con EtOAc. El producto deseado, éster de etilo del ácido bromo-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético, se recupera contaminado con un 30% de dibromuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Éster de etilo del ácido {4-[(2S)-2-Bezoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético
Una solución de éster de etilo del ácido bromo-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético de la etapa B (0,425 g, 1,208 mmoles) en DMF (1 ml) se añade a una pasta agitada de (2S)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-benzamida (Etapa A) (0,021 g, 0,483 mmoles) y K_{2}CO3 (0,073 g, 0,53 mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC bajo N_{2}. La mezcla de reacción se calienta a 60ºC y se agita durante 18 horas. Después de enfriarse a TA, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y la capa orgánica se lava con agua (3x) y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna flash (hexanos/EtOAc 1:1) para proporcionar el éster de etilo del ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
Ácido {4-[(2S)-2-Bezoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético
Una solución de éster de etilo del ácido {4-[(2S)-2-Bezoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético de la etapa C (0,070 g, 0,10 mmoles) en EtOAc (2 ml) se trata con NaOH 2 N (1 ml). Después de 1,5 horas, la reacción se diluye con EtOAc, agua y HCl al 10% y se separan las capas. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para proporcionar el ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
Ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-(2H-tetrazol-5-il)-acético
Se añade Pd/C al 10% (40 mg) a una pasta agitada de ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acético de la etapa D (0,045 g, 0,068 mmoles) y HCO_{2}K (0,034 g, 0,409 mmoles) en EtOH (2 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo N_{2}. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se enfría a TA y se filtra para extraer el Pd/C. La filtración se diluye con EtOAc, agua y HCl al 10% y se separan las capas. La capa orgánica se lava con HCl al 10% y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-(2H-tetrazol-5-il)-acético (compuesto 18); RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d6) \delta 7,82 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 7,19 (m, 7H), 6,99 (d, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,81 (m 1H), 3,21 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,48 (m, 2H); MS (ES+) m/z 543 (M+1); MS (ES-) m/z 541 (M-1).
\newpage
Los compuestos siguientes se pueden preparar utilizando unas reacciones químicas parecidas a las que se han descrito anteriormente:
27
Ácido 2-{4-[2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-malónico (compuesto 19)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,41 (dd, 2H), 7,25-7,11 (m, 7H), 6,77 (d, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,54 (dd, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,40 (m, 2H); MS (ES+) m/z 519,2 (M+1); MS (ES-) m/z 517,2 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
28
Ácido 2-{4-[(2S)-2-(4'-cloro-bifenil-4-sulfonilamino)-2-pentilcarbamoil-etil]-fenoxi}-malónico (compuesto 20)
MS (ES-) m/z 601 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
29
Ácido 2-{4-[(2S)-2-(bifenil-4-sulfonilamino)-2-pentilcarbamoil-etil]-fenoxi}-malónico (compuesto 21)
MS (ES-) m/z 567 (M-1).
30
Ácido 2-{4-[(2S)-2-pentilcarbamoil-2-(4-fenoxi-bencenosulfonilamino)-etil]-fenoxi}-malónico (compuesto 22)
MS (ES-) m/z 583,4 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
31
Ácido 2-(4-{(2S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-2-pentilcarbamoil-etil}-fenoxi})-malónico (compuesto 23)
MS (ES-) m/z 617 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
32
Ácido 2-{4-{(2S)-2-[2,2-difenil-etanosulfonilamino)-2-pentilcarbamoil-etil}-fenoxi})-malónico (compuesto 24)
MS (ES-) m/z 595 (M-1).
33
Ácido 2-(4-{(2S)-2-[(4'-metil-bifenil-4-carbonil)-amino]-2-pentilcarbamoil-etil}-fenoxi}-malónico (compuesto 25)
MS (ES-) m/z 545,7 (M-1).
34
Ácido 2-(4-{(2S)-2-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-pentilcarbamoil-etil}-fenoxi)-malónico (compuesto 26)
MS (ES-) m/z 531,2 (M-1).
35
Ácido 2-(4-{(2S)-2-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-2-pentilcarbamoil-etil}-fenoxi)-malónico (compuesto 27)
MS (ES-) m/z 531,4 (M-1).
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-nitro-fenoxi}-malónico (compuesto 28)
MS (ES+) m/z 600 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-acético (compuesto 29)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (br, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,16-7,58 (m, 10H), 6,99 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,69-2,79 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,18 (m, 2H); MS (ES-) m/z 509 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-cloro-fenoxi}-acético (compuesto 30)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (br, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,12-7,53 (m, 12H), 6,96 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,7 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (q, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,41 (m, 2H); 1,22 (m.2H); MS (ES-) m/z 543 (M-1).
39
Ácido {4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-yodo-fenoxi}-acético (compuesto 31)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (br, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,03-7,48 (m, 8H), 6,67 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,66 (q, 2H), 2,56 (t, 2H); 1,42 (m.2H), 1,26 (m, 2H); MS (ES+) m/z 637 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
40
Ácido {4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil-fenoxi-}fluoro-acético (compuesto 32)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta \delta,06 (d, 1H), 7,82 (bst, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,18 (d, 3H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,30 (d, 1H), 3,84 (1H, q), 2,80 (m, 2H); 2,60 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,22 (m, 2H); MS (ES+) m/z 529 (M+1); MS (ES-) m/z 527 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
41
Sal potásica del ácido {2-amino-4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil-fenoxi-}-acético (Compuesto 33)
Etapa A
Ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)propiónico
Nitrotirosina (20,0 g, 88,4 mmoles) se agita con Na_{2}CO_{3} (31,0 g, 292 mmoles) en una mezcla dioxano:agua 1:1 (360 ml) durante 15 minutos. Se añade BOC anhidra (21,2 g, 97,2 mmoles) y se continúa agitando durante 14 horas. La mezcla de la reacción se diluye con agua (1L) y se extrae dos veces con Et_{2}O (2 x 250 ml). La fase acuosa se acidifica cuidadosamente con HCl concentrado. El precipitado amarillo resultante se recoge por filtración y se lava con agua. El sólido se disuelve en EtOAc (750 ml), se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)propiónico como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
terc-butil éster del ácido (2S)-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]carbámico
El ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)propiónico de la etapa A (7,18 g, 22,0 mmoles) se suspende en CH_{2}Cl_{2} (320 ml) y se enfría a 0ºC. Se añaden EDC (4,60 g, 24,0 mmoles) y HOBt (3,67 g 24,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 0,5 horas. Se añade fenilbutilamina (3,8 ml, 24 mmoles) a gotas y se deja que la mezcla de la reacción se caliente a TA. Después de agitar durante 3 días, la mezcla de la reacción se diluye con EtOAc (1 l) y se lava con HCl al 5%, se satura con NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se recristaliza a partir de CH_{2}Cl_{2}/hexanos para proporcionar el terc-butil éster del ácido (2S)-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]carbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Sal HCl de (2S)-2-amino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida
El terc-butil éster del ácido (2S)-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]carbámico de la etapa B (1,42 g, 2,40 mmoles) se agita en HCl 4N en dioxano (20 ml) durante 0,5 horas. Los volátiles se eliminan bajo presión reducida y el residuo amarillo resultante se tritura con Et_{2}O para proporcionar la sal HCl de (2S)-2-amino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida como un sólido higroscópico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
(2S)-N-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]benzamida
Se añade la base de Hunig (0,048 ml, 0,27 mmoles) después cloruro de benzoilo (0,016 ml, 0,14 mmoles) a la sal HCl de (2S)-2-amino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida de la etapa C (0,054 g, 0,137 mmoles) se agita en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) bajo N_{2}. Después de 20 minutos, la mezcla de la reacción se diluye con EtOAc y la capa orgánica se lava con NaHCO_{3}, HCl al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar (2S)-N-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]benzamida que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
Éster de etilo del ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]4-nitro-fenoxi-}acético
Una solución agitada de (2S)-N-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]benzamida de la etapa D (0,133 g, 0,288 mmoles) en DMF (5 ml) a una temperatura de 0ºC bajo N_{2} se trata con K_{2}CO_{3} (0,040 g, 0,29 mmoles) seguida de acetato de bromoetilo (0,032 ml, 0,29 mmoles). La mezcla de la reacción se deja calentar a TA. Después de 18 horas, la mezcla de la reacción se diluye con agua y EtOAc. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (3x) y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna flash (hexanos /EtOAc 1:1) para proporcionar éster de etilo del ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-eti]2-nitro-fenoxi-}acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
Ácido{4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]2-nitro-fenoxi-}acético
Una mezcla del éster de etilo del ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-eti]4-nitro-fenoxi-}acético de la etapa E (0,124 g, 0,226 mmoles) en EtOH (2 ml) se trata con 0,5 ml de NaOH 2N. Después de 1,5 horas, la reacción se diluye con agua, EtOAc y HCl al 10%. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-eti]2-nitro-fenoxi-}acético que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa G
Sal potásica, ácido {2-amino-4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi-}acético
Se añaden HCO_{2}K (0,092 g, 1,1 mmoles) seguido de Pd/C al 10% (0,030 g) a una papilla agitada del ácido {4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]2-nitro-fenoxi-}acético de la etapa F (0,095 g, 0,183 mmoles) en EtOH (4 ml). Después de 18 horas, la mezcla de la reacción se filtra a través de Celite, se enjuaga con MeOH y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía utilizando 10 g de una columna sep-pak C^{18} (CH_{3}CN/H_{2}O) para proporcionar el compuesto del título (compuesto 33), sal potásica, ácido {2-amino-4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi-}acético. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,20 (m, 5H), 6,51 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,08 (q, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,54 (m,2H), 1,40 (m, 2H); MS (ES+) m/z 490 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se pueden preparar utilizando unas reacciones químicas similares a las que se han descrito anteriormente:
42
Sal potásica, ácido {2-amino-4-[(2S)-2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi-}fluoro-acético (Compuesto 34)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,73 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,06 (m,2H), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H); MS (ES+) m/z 508 (M-K+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
43
Sal potásica, ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi-}-acético (Compuesto 35)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,96 (bs, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,43 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,73 (m, 1H), 2,82 (m,2H), 2,59 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,20 (m, 2H); MS (ES+) m/z 526 (M-K+1); MS (ES-) m/z 524 (M-K-1)
44
Sal potásica, ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi-}-fluoro-acético (Compuesto 36)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,74 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,31 (m,2H), 2,79 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,16 (m, 2H); MS (ES+) m/z 544 (M-K+1).
45
Sal potásica, ácido (2S-{2-amino-4-[(2-(4-fenil-butilcarbamoil)-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-etil]-fenoxi-}-fluoro-acético (Compuesto 37)
RMNH (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,18 (m, 5H), 6,65 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,10-5,12 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,20 (m, 2H); MS 558 (ES+) m/z (M+1).
46
Sal potásica, ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi-}-difluoro-acético (Compuesto 38)
RMNH (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,75 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,15 (m, 2H); MS (ES+) m/z 562 (M-K+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
47
Sal potásica, ácido {4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2metilamino-fenoxi-}-fluoro-acético (Compuesto 39)
Etapa A
(2S)-2-bencenosulfonilamino-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-N-(4-fenil-butil) propionamida
La (2S)-3-(3-amino-4-hidroxifenil)-2-bencenosulfonilamino-N-(4-fenil-butil) propionamida (502 mg, 1,07 mmoles) se disuelve en diclorometano (5 ml). Se añaden formaldehído al 37% (120 mg, 1,47 mmoles) y NaBH (OAc)_{3} (1,1 g, 5 mmoles). La mezcla se agita durante toda la noche. Se añade NaHCO_{3} (20 ml) saturado y la mezcla cruda se extrae con EtOAc tres veces. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. El volumen pequeño de la solución se filtra a través de un tapón de gél de sílice para proporcionar uan solución cruda de (2S)-2-bencenosulfonilamino-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
Etapa B
Éster de bencilo del ácido {5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-hidroxi-fenil}metil-carbámico
La (2S)-2-bencenosulfonilamino-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida de la etapa A (170 mg, 0,35 mmoles) se disuelva en piridina (4 ml) y se añade Cbz-Cl (60 \muL, 0,40 mmoles) a una temperatura de 0ºC. La mezcla se agita a TA durante toda la noche. El solvente se elimina por evaporación y el residuo se disuelve en EtOAc y se purifica por cromatografía en columna (hexano/EtOAc) para proporcionar el éster de bencilo del ácido {5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-hidroxi-fenil}metil-carbámico.
Etapa C
Éster de etilo del ácido [4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-fenoxi]fluoro-acético
El éster de bencilo del ácido {5-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-hidroxi-fenil}metil-carbámico de la etapa B (100 mg, 0,16 mmoles) se disuelva en DMF (2 ml). Se añaden carbonato potásico (23 mg, 0,16 mmoles) y éster de etilo del ácido bromo-fluoro acético (20 \muL, 0,16 mmoles). La mezcla se agita a TA toda la noche. Se añaden 40 \mul más (0,32 mmoles) de éster de etilo del ácido bromo-fluoro acético y se agita durante toda la noche. La mezcla se purifica a través de un tapón de sílice para proporcionar el éster de etilo del ácido [4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-fenoxi]fluoro-acético que se utiliza sin ninguna purificación posterior.
Etapa D
Ácido [4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-fenoxi]fluoro-acético
El éster de etilo del ácido [4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-fenoxi]fluoro-acético de la etapa C se disuelve en EtOH (2 ml) y se añade KOH 1N (0,32 ml). La mezcla se agita toda la noche. La solución se concentra y se suspende en EtOAC y se carga en el tapón de gel de sílice. El tapón se lava con EtOAc (100 ml) para eliminar las impurezas. El producto se eluye del tapón utilizando AcOH al 2% en EtOAc. El filtrado se concentra para proporcionar el ácido [4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-fenoxi]fluoro-acético.
Etapa E
Sal potásica del ácido [4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-metilamino-fenoxi}-fluoro-acético
El ácido [4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-fenoxi]fluoro-acético de la etapa D (78 mg, 0,11 mmoles) se disuelve en EtOH (2 ml). Se añaden formiato potásico (38 mg, 0,45 mmoles), y Pd/C (10%, 10 mg) y se agita a TA durante toda la noche. La mezcla se filtra a través de un Acrodisco Gelman de 0,45 \mum. El filtrado se concentra y se purifica por cromatografía de fase inversa (columna C^{18}, CH_{3}CN/H_{2}O) para proporcionar el compuesto del título (compuesto 39), sal potásica del ácido [4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-metilamino-fenoxi}-fluoro-acético. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,84 (m,2H), 2,64 (d, 3H), 2,50 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,21 (m, 2H); MS (ES+) m/z 558 (M-K+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
48
Ácido {4-[2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-hidroxi-fenoxi}-fluoro-acético (compuesto 40)
Etapa A
3-benciloxi-4-hidroxibenzaldéhido
El 3,4-dihidroxibenzaldéhido (30,2 g, 219 mmoles) se disuelve en DMF (300 ml) y se añade a la suspensión de NaOH (60% de aceite, 17,2 g, 430 mmoles) en DMF (500 ml) a TA. La mezcla se agita durante 30 minutos y se añade cloruro de bencilo (17,3 ml, 150 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante toda la noche. El solvente se elimina por evaporación y el residuo se disuelve en agua (500 ml). La mezcla se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se acidifica con AcOH (100 ml). El producto se precipita y se filtra, se lava con agua para proporcionar 3-benciloxi-4-hidroxibenzaldéhido.
Etapa B
N-[2-(3-benciloxi-4-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-benzamida
El 3-benciloxi-4-hidroxibenzaldéhido de la etapa A (2,28 g, 10 mmoles), ácido hipúrico (2,15 g, 12 mmoles) y acetato sódico (1,07 g, 13 mmoles) se mezcla en anhídrido acético (15 ml, 159 mmoles). La mezcla se calienta a una temperatura de 120ºC durante toda la noche. La mezcla de la reacción se añade a agua helada (200 ml). El producto se filtra, se lava con EtOH/agua al 50% para proporcionar azolactona cruda. El intermedio se seca al vacío y después se disuelve en THF (20 ml) y se añade 4-fenilbutilamina (0,75 g, 5,0 mmoles). La reacción se agita durante 1 hora y el solvente se elimina por evaporación. El residuo se disuelve en THF (30 ml) y se añaden NaOH 1N (5,3 ml) y se agita durante toda la noche. La reacción se acidifica con AcOH y se vierte en agua para precipitar el producto N-[2-(3-benciloxi-4-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-benzamida.
Etapa C
terc butil éster del ácido {4-[2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-2-benciloxi-fenoxi}-acético
La N-[2-(3-benciloxi-4-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-benzamida de la etapa B (520 mg, 1,0 mmoles) se disuelve en acetona (10 ml). Se añaden Cs_{2}CO_{3} (325 mg, 1,0 mmoles) y bromo acetato de t-butilo (0,18 ml, 1,1 mmoles) y se agita durante 2 horas a una temperatura de 50ºC. La mezcla se filtra a través de un tapón de gel de sílice y se lava con EtOAc. El filtrado se recoge y se concentra. El producto se precipita a partir del éter de etilo para proporcionar terc butil éster del ácido {4-[2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-2-benciloxi-fenoxi}-acético.
Etapa D
Ácido {4-[2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-2-hidroxi-fenoxi}-acético
El terc butil éster del ácido {4-[2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-2-benciloxi-fenoxi}-acético de la etapa C (80 mg, 0,13 mmoles) se disuelve en EtOH (2 ml) y se añade Pd (OH)_{2} (13 mg) en carbón. Se aplica hidrógeno y se agita durante la noche. La mezcla se filtra a través de un Acrodisc Gelman de 0,45 \mum y el filtrado se concentra hasta aceite. El aceite se disuelve en TFA (2 ml). Después de 3 horas, el TFA se elimina por evaporación. El material crudo se purifica por cromatografía de fase inversa (C^{18}, CH_{3}CN/H_{2}O) para proporcionar el compuesto del título (compuesto 40), ácido {4-[2-benzoilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-vinil]-2-hidroxi-fenoxi}-acético; RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (d, 2H), 7,95 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,85 (m,2H), 2,54 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,40 (m, 2H); MS (ES+) m/z 491 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Los compuestos siguientes se pueden preparar esencialmente según los esquemas 1-5 y los ejemplos 1-5:
(a)
(2S)-2-bencenosulfonilamino-3-(4-cianometoxi-fenil) N-(4-fenil-butil)propionamida (compuesto 41);
(b)
ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(3-fenoxi-propilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-fluoro-acético (compuesto 42);
(c)
ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(2-benciloxi-etilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-fluoro-acético (compuesto 43);
(d)
ácido {2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 44);
(e)
ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 45);
(f)
ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(2-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 46);
(g)
ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(3-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 47);
((h)
ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(4-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 48);
(i)
ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(2-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 49);
(j)
ácido {2-amino-4-[(2S)-2-metanosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi)-fluoro-acético (compuesto 50); y
(k)
ácido {2-amino-4-[(2S)-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-2-fenilmetanosulfonilamino-etil]-fenoxi}-fluoro-acético (compuesto 51).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Ensayos biológicos Ensayo CDC25A
Tampón de ensayo 1X: Tris 30 mM, pH 8,5; NaCl 75 mM; EDTA 0,67 mM; albúmina sérica bovina 0,033% (BSA) y DTT 10 mM.
Sustrato de Fluorosceína difosfato (FDP): se reconstituyen 5 mg de FDP en 890 \mul de Tris 10 mM, pH 7,0-8,0 para preparar un stock de 10 mM. Se alícuota y se congela a una temperatura de -20ºC hasta su utilización.
El stock se diluye a un stock de trabajo de 200 mM (dilución al 50X). El ensayo requiere 10 \mul de FDP por pocillo.
CDC25A recombinante humana: CDC25A recombinante humana se clona, se expresa y se purifica. A falta de una concentración de proteína específica bien caracterizada o unos cálculos del sitio activo, el contenido de enzima se normaliza a lo largo de los lotes según la actividad de la enzima. La actividad de la enzima es lineal a lo largo de la totalidad del ensayo, y las unidades de fluorescencia relativa total (URF) generadas no deben superar el 10% del máximo teórico. A una concentración de 20 \muM en el ensayo, la señal no debe superar 25.000 URF durante todo el ensayo.
Procedimiento: Las placas del ensayo de polipropileno se etiquetan convenientemente. Se añaden 25 \mul del compuesto de ensayo a 100 \muM en el pocillo correspondiente de la placa del ensayo. Se añaden a continuación 55 \mul del tampón de ensayo en cada pocillo, seguida de 10 \mul de FDP 200 \muM. La reacción se inicia después con la adición de 10 \mul de CDC25A 10X. Las células se incuban durante una hora y la reacción se finaliza después con la adición de 10 \mul de la solución de parada (NaOH 0,5M/EtOH al 50%). La fluorescencia se lee a 485 exc/538 emi/corte 530.
Ensayo PTP1B
Tampón de ensayo 1X: ADA 50 mM ácido (N-[2-acetanido]-2-iminodiacético; ácido N-carbomilmetil]iminodiacético), pH 6,0; EDTA 1 mM; DTT 10 mM; Tritón X 0,1%.
Sustrato de Fluorosceína difosfato (FDP): 5 mg de FDP se reconstituyen en 890 \mul de Tris 10 mM, pH 7,0-8,0 para preparar un stock de 10 mM. Se alícuota y se congela a una temperatura de -20ºC hasta su utilización.
El stock se diluye a un stock de trabajo de 200 \muM (dilución al 50X). El ensayo requiere 10 \mul de FDP por pocillo.
PTP1B recombinante humana: PTP1B recombinante humana se clona, se expresa y se purifica. A falta de una concentración de proteína específica bien caracterizada o unos cálculos del sitio activo, el contenido de enzima se normaliza a lo largo de los lotes según la actividad de la enzima. La actividad de la enzima es lineal a lo largo de la totalidad del ensayo, y las unidades de fluorescencia relativa total (URF) generadas no deben superar el 10% del máximo teórico. A una concentración de 20 \muM en el ensayo, la señal no debe superar 11.000 URF durante todo el ensayo. El rendimiento de quantum (fluorescencia por unidad de fluoróforo) disminuye a un pH de 6,0.
Procedimiento: Las placas del ensayo de polipropileno se etiquetan convenientemente. Se añaden 25 \mul del compuesto de ensayo a 100 \muM en el pocillo correspondiente de la placa del ensayo. Después se añaden 55 \mul del tampón de ensayo en cada pocillo, seguido de 10 \mul de FDP 200 \muM. La reacción se inicia después con la adición de 10 \mul de PTP1B 10X. Las células se incuban durante 30 minutos y la reacción se finaliza después con la adición de 10 \mul de la solución de parada (NaOH 0,5M /EtOH al 50%). La fluorescencia se lee a 485 exc/538 emi/corte 530.
Los compuestos de los ejemplos 1-5 se ensayan para su actividad en las enzimas CDC25A y PTP-1B según los procedimientos descritos anteriormente. Los resultados se miden como valores Ki (\muM) en ambos ensayos y se sitúan en el intervalo de aproximadamente 0,01 \muM a 1000 \muM.
La invención y la manera y procedimiento para llevarla a cabo y utilizarla, se describen a continuación en unos términos claros, concisos y exactos de modo que permitan a un experto en la materia al que pertenece, poder realizarla y utilizarla. Se debe apreciar que lo expuesto anteriormente describe las formas de realización preferidas de la presente invención y que las modificaciones se realizarán sin apartarse del alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones. Para indicar particularmente y reivindicar con claridad el objeto considerado como invención, las reivindicaciones siguientes concluyen la presente memoria.

Claims (11)

1. Compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
49
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que
R^{1} se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, monoalquilamino trifluorometilo, aminometilo, ciano, nitro, y
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
R^{2} se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, C_{2-6}-alquenilo, amino, mono- o dialquilamino, ciano, nitro, trifluorometilo, -CON(R^{6})_{2}, y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
R^{3}, R^{4}, R^{5} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo, ciano, -CON(R^{6})_{2} y COOR^{6}, y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
A es -S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, (CH_{2})_{n}S(O)_{q}R^{7}, -(CH_{2})_{p}C(O)R^{7}, -(CH2)_{p}C(O)NHR^{7}, -(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{7}, -(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
arilo, heteroarilo, ariloalquilo, ariloalquelino, ariloalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heteroarilalquinilo, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
n es 2-4;
p es 1-2;
q es 0-2;
R^{6} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, y alquenilo C_{2-6};
R^{7} se selecciona de entre alquilo C_{1-6}, o
arilo, heteroarilo, ariloalquilo y heteroarilalquilo en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8}; y
R^{8} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, y
alquilo C_{1-6}, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino y trifluorometilo, con la condición de que el compuesto no sea
(i)
el isómero-(S) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es fenilo, y B es 4-bifenilo;
(ii)
el isómero-(R) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es metilo o fenilo, y B es 2-butoxi-4[2-(dietilamino)etoxicarbonil]fenilo;
(iii)
el isómero-(S) de un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{5} son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es 2-naftilo o 4-(terc-butil)fenilo, y B es hidrógeno; y
(iv)
un compuesto de la fórmula anterior, en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de R^{3} a R^{5} es fenilo y los otros dos son hidrógeno, A es -SO_{2}R^{7}, en el que R^{7} es metilo, y B es hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} se selecciona de entre hidroxilo, amino, monoalquilamino y nitro;
R^{2} se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquenilo-C_{2-6}, amino, mono- o dialquilamino, ciano, nitro, trifluorometilo, -CON(R^{6})_{2}, y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8},y -OR^{8};
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, flúor y metilo;
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno; y
R^{5} es -COOH.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} se selecciona de entre hidroxilo, amino, y mono-alquilamino C_{1-2};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, flúor y metilo;
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno y -COOH;
R^{5} es -COOH;
A es -S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre alquilo C_{1-6}, y -(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
aril-alquilo C_{2-6} y heteroarilo-alquilo C_{2-6} de 5-6 miembros, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
R^{7} se selecciona de entre arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo-alquilo C_{1-3}, y heteroarilo-alquilo C_{1-3}, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
n es 2-4; y
R^{8} es alquilo C_{1-6.}
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} se selecciona de entre hidroxilo, amino, mono-C_{1}-alquilamino;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno y flúor;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es -COOH;
A es -S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre alquilo C_{4-6}, -(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
fenil-alquilo C_{3-4}, heteroaril-alquilo C_{3-4} de 5-6 miembros, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
R^{7} se selecciona de entre fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, fenil-alquilo C_{1-2}, y heteroarilo alquilo C_{1-2} de 5-6 miembros, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y -OR^{8};
n es 2-4; y
R^{8} es alquilo C_{1-6.}
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo, ciano, -CON (R^{6})_{2} y COOR^{6}, y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8};
R^{4} es hidrógeno; y
R^{5} es -CO_{2}H.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que
R^{1} se selecciona de entre amino e hidroxilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, flúor y metilo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es -CO_{2}H;
A es -S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre -(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
arilalquilo y heteroariloalquilo, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y OR^{8};
R^{7} se selecciona de entre arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y OR^{8}; y
n es 2-4
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo, ciano, -CON(R^{6})_{2}, -COOR^{6}, y
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8}, y -OR^{8}; y
R^{5} es -COOH.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{2} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona de entre -COOH y tetrazolilo;
A es -S(O)_{2}R^{7};
B se selecciona de entre -(CH_{2})_{n}OR^{7}, y
arilalquilo y heteroariloalquilo, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y OR^{8};
R^{7} se selecciona de entre arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en los que la porción de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -COOR^{8}, -C(O)NHR^{8} y -OR^{8}; y
n es 2-4
9. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de entre:
Ácido 2-{4-[(2S)-2-(4'-cloro-bifenilo-4-sulfonilamino)-2-pentilcarbamoil-etil]-fenoxi}-malónico
Ácido 2-{4-[(2S)-2-(bifenil-4-sulfonilamino)-2-pentilcarbamoil-etil]-fenoxi}-malónico
Ácido 2-{4-[(2S)-2-pentilcarbamoil-2-(4-fenoxi-bencenosulfonilamino)-etil]-fenoxi}-malónico
Ácido 2-(4-{(2S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-2-pentilcarbamoil-etil}-fenoxi})-malónico
Ácido 2-{4-{(2S)-2-[2,2-difenil-etanosulfonilamino)-2-pentilcarbamoil-etil]-fenoxi})-malónico
Ácido 2-{4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-nitro-fenoxi}-malónico
Ácido {4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-acético
Ácido {4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-cloro-fenoxi}-acético
Ácido {4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2-yodo-fenoxi}-acético
Ácido {4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-fluoro-acético
Ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-acético
Ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-fluoro-acético
Ácido (2S)-{2-amino-4-[2-(4-fenil-butilcarbamoil)-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-etil]-fenoxi}-fluoro-acético
Ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-difluoro-acético
Ácido {4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-2metilamino-fenoxi}-fluoro-acético
(2S)-2-bencenosulfonilamino-3-(4-cianometoxi-fenil)-N-(4-fenil-butil)propionamida
Ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(3-fenoxi-propilcarbamoil)-etil]-fenoxi}fluoro-acético
Ácido {2-amino-4-[(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-(2-benciloxi-etilcarbamoil)-etil]-fenoxi}fluoro-acético
Ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)fluoro-acético
Ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético
Ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(2-trifluorometil-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)fluoro-acético
Ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(3-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético
Ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(4-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético
Ácido (2-amino-4-{(2S)-2-bencenosulfonilamino-2-[4-(2-metoxi-fenil)-butilcarbamoil]-etil}-fenoxi)-fluoro-acético
Ácido {2-amino-4-[(2S)-2-metanosulfonilamino-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-fenoxi)-fluoro-acético; y
Ácido {2-amino-4-[(2S)-2-(4-fenil-butilcarbamoil)-2-fenilmetanosulfonilamino-etil]-fenoxi}-fluoro-acético; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II.
ES01956161T 2000-07-06 2001-07-05 Derivados de la tirosina como inhibidores de la fosfatasa. Expired - Lifetime ES2312461T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21620100P 2000-07-06 2000-07-06
US216201P 2000-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2312461T3 true ES2312461T3 (es) 2009-03-01

Family

ID=22806135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01956161T Expired - Lifetime ES2312461T3 (es) 2000-07-06 2001-07-05 Derivados de la tirosina como inhibidores de la fosfatasa.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6586467B2 (es)
EP (1) EP1301474B1 (es)
JP (1) JP2004502754A (es)
KR (1) KR100788510B1 (es)
AT (1) ATE407923T1 (es)
AU (2) AU2001278188B2 (es)
BR (1) BR0112216A (es)
CA (1) CA2416220C (es)
DE (1) DE60135752D1 (es)
ES (1) ES2312461T3 (es)
IL (2) IL153804A0 (es)
MX (1) MXPA03000166A (es)
NO (1) NO20030061L (es)
NZ (1) NZ523483A (es)
WO (1) WO2002004412A2 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020169157A1 (en) * 2000-08-29 2002-11-14 Gang Liu Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
US20040191926A1 (en) * 2001-09-26 2004-09-30 Zhong-Yin Zhang Ptp1b inhibitors and ligands
WO2004071448A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
CN1747936A (zh) * 2003-02-12 2006-03-15 特兰斯泰克制药公司 作为治疗试剂的取代吡咯衍生物
US7141596B2 (en) 2003-10-08 2006-11-28 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
NZ548208A (en) * 2004-02-12 2010-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
WO2005114197A2 (en) * 2004-04-15 2005-12-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Activity-based probes for protein tyrosine phosphatases
BRPI0707338A2 (pt) * 2006-01-30 2011-05-03 Transtech Pharma Inc derivados de imidazol, composições, e métodos substituìdos de uso como inibidores de ptpase
EP2601946A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-12 Pécsi Tudomànyegyetem Treatment and prevention of diseases related to oxidative stress
WO2013142010A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-26 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 3-AMINOTHIENO[3,2-c]QUINOLINE DERIVATIVES, METHODS OF PREPARATION AND USES

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707559A (en) * 1971-05-14 1972-12-26 Searle & Co N-acyl phenylalanine amides
ES2084176T3 (es) * 1991-09-05 1996-05-01 Pharno Wedropharm Gmbh Derivados de sulfonamidas aromaticas, su uso como inhibidores de enzimas y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE4425781A1 (de) * 1994-07-14 1996-01-18 Schering Ag Technetium-Sulfonamid-Komplexe, deren Verwendung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US6410585B1 (en) 1997-08-28 2002-06-25 Scott D. Larsen Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
AU749132B2 (en) * 1997-08-28 2002-06-20 Biovitrum Ab Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
JPH11246511A (ja) * 1998-02-25 1999-09-14 Kanebo Ltd 硫酸エステル誘導体
US6613801B2 (en) * 2000-05-30 2003-09-02 Transtech Pharma, Inc. Method for the synthesis of compounds of formula I and their uses thereof
JP2004531700A (ja) * 2001-02-05 2004-10-14 グラフィニティー、ファーマスーティカルス アーゲー 低親和性スクリーニング法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002004412A2 (en) 2002-01-17
EP1301474A2 (en) 2003-04-16
US20020040003A1 (en) 2002-04-04
WO2002004412A3 (en) 2002-08-22
NZ523483A (en) 2004-08-27
CA2416220A1 (en) 2002-01-17
IL153804A (en) 2009-12-24
AU7818801A (en) 2002-01-21
EP1301474B1 (en) 2008-09-10
ATE407923T1 (de) 2008-09-15
MXPA03000166A (es) 2004-09-13
JP2004502754A (ja) 2004-01-29
KR100788510B1 (ko) 2007-12-24
AU2001278188B2 (en) 2007-05-17
BR0112216A (pt) 2004-02-10
NO20030061D0 (no) 2003-01-06
NO20030061L (no) 2003-03-05
IL153804A0 (en) 2003-07-31
DE60135752D1 (en) 2008-10-23
KR20030029613A (ko) 2003-04-14
CA2416220C (en) 2010-04-06
US6586467B2 (en) 2003-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5164371A (en) Heterocyclic ketones
US6451824B1 (en) Sulfonylaminocarboxylic acids
EP0915086A1 (en) Phenylsulfonamide derivatives
ES2312461T3 (es) Derivados de la tirosina como inhibidores de la fosfatasa.
ES2308181T3 (es) Inhibidores de proteasa.
CN102753524B (zh) 可用作dpp-1抑制剂的双环衍生物
CN101817769B (zh) 脲基类肽氨肽酶n抑制剂及其应用
RU2212405C2 (ru) Замещенные 6- и 7-аминотетрагидроизохинолин-карбоновые кислоты
HRP20010443A2 (en) Sulfonamide hydroxamates
RU2228330C2 (ru) Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот
AU2001278188A1 (en) Tyrosine derivatives as phosphatase inhibitors
RU2224762C2 (ru) Производные фосфиновых и фосфоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR20010034168A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제
US7078425B2 (en) Preparation of phosphatase inhibitors
JPH10204054A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
MXPA98003661A (es) Acidos sulfonilaminocarboxilicos
ZA200005243B (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the CGMP-phosphodiesterase.