CZ304887B6 - Způsob přípravy derivátů arylethanoldiaminu - Google Patents

Způsob přípravy derivátů arylethanoldiaminu Download PDF

Info

Publication number
CZ304887B6
CZ304887B6 CZ2003-2086A CZ20032086A CZ304887B6 CZ 304887 B6 CZ304887 B6 CZ 304887B6 CZ 20032086 A CZ20032086 A CZ 20032086A CZ 304887 B6 CZ304887 B6 CZ 304887B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
hydrogen
phenyl
Prior art date
Application number
CZ2003-2086A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032086A3 (en
Inventor
Jason William Beames Cooke
Bobby Neal Glover
Ronnie Maxwell Lawrence
Matthew SHARP
Maria Fumiko Tymoschenko
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20032086A3 publication Critical patent/CZ20032086A3/cs
Publication of CZ304887B6 publication Critical patent/CZ304887B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Valve Device For Special Equipments (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Popisuje se zdokonalený způsob přípravy arylethanoldiaminů obecného vzorce IA, a to hydrolýzou sloučenin obecného vzorce IB, kde jednotlivé symboly v obecných vzorcích IA a IB mají význam uvedený v popisu. Sloučeniny tohoto typu jsou známé jako agonisté atypických beta-adrenoceptorů, známých také jako beta-3-adrenoceptory.

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká způsobů přípravy derivátů arylethanoldiaminu. Je známo, že sloučeniny tohoto typu se používají jako agonisté atypických beta-adrenoceptorů (jinak také beta-3adrenoceptorů).
Dosavadní stav techniky
Je známo, že atypické beta-adrenoceptory se vyskytují v tukových tkáních a gastrointestinálním traktu. Bylo zjištěno, že agonisté atypického beta-adrenoceptoru se uplatňují zejména jako termogenní prostředky k léčbě obezity a jako prostředky k léčbě diabetes. Rovněž bylo popsáno, že sloučeniny účinné jako agonisté atypických beta-adrenoceptorů se uplatňují při léčbě hyperglykémie, jako podpůrné růstové prostředky u živočichů, jako inhibitory agregace krevních destiček, jako pozitivní ionotropní činidla a prostředky proti ateroskleróze a používají se při léčbě glaukomu.
Sloučeniny, které jsou agonisty atypických beta-adrenoceptorů jsou popsány například ve WO 97/21665, WO 97/21666, WO 98/43953, WO 99/65877, WO 95/33724, EP 0455006 a EP 0543662.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zdokonalený způsob přípravy derivátů arylethanoldiaminu. Výhodou způsobu podle předmětného vynálezu je dosažení vyšších výtěžků než u dřívějších způsobů: způsob je kratší a zahrnuje méně kroků, reakce jsou selektivnější, např. je velice selektivní regioselektivita otevření epoxidového kruhu. Způsob podle předmětného vynálezu je rovněž výhodný z hlediska zátěže životního prostředí, jelikož množství toxických vedlejších produktů a rozpouštědel je menší. Dále pak není třeba použít reagencie obsahující bór. Jedním z hledisek předmětného vynálezu je tudíž poskytnutí způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce IA nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu
OH
R· (IA) kde:
R1 znamená fenyl, naftyl, fenoxymethylskupinu, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, zvolených ze skupiny: halogen, C| f,alkoxy, Ci.6alkyl, nitro, kyano, trifluormethyl, -NR8R9 a -NHSO2R8;
R2 znamená atom vodíku nebo C]_6 alkyl;
R3 znamená atom vodíku nebo Ci_6 alkyl;
- 1 CZ 304887 B6
X1 a X2 nezávisle znamenají (a) atom vodíku, (b) skupinu C, ĎalkyICO, nebo (c) skupinu fenylCO nebo naftylCO, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinu C,_6alkyl, za předpokladu, že v případě, že jeden z těchto symbolů znamená (b) nebo (c), pak druhý znamená atom vodíku (a);
R4 znamená skupinu W:
kde A znamená fenyl, naftyl, pyridin, thiofen nebo furan; R5 znamená kyano, tetrazol-5-yl, -CO2H nebo -CO2R8; R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, Ci_6alkyl, -CO2H, -CO2R8, kyano, tetrazol-5-yl, atom halogenu, trifluormethyl nebo Ci 6alkoxy, nebo v případě, že R6 a R7 jsou vázány na sousední atomy uhlíku, mohou R6a R7 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, vytvořit kondenzovaný pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý ze symbolů R12 nezávisle znamená substituenty, zvolené ze skupiny; C| 6alkyl, atom halogenu, trifluoromethyl a Ci 6alkoxy, a n znamená celé číslo 0 až 4; a
R8 a R9 nezávisle znamenají Ci_6alkyl;
zahrnující krok přípravy sloučeniny obecného vzorce IB nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu (soli):
kde:
R1 znamená fenyl, naftyl nebo fenoxymethyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, zvolených ze skupiny: halogen, Ci_6alkoxy, C| 6alkyl, nitro, kyano, trifluormethyl, -NR8R9 a-NHSO2R8;
R2 znamená atom vodíku nebo CJ 6alkyI; R3 znamená atom vodíku nebo C^alkyl; R4 znamená skupinu obecného vzorce W:
kde A znamená fenyl, naftyl, pyridin, thiofen nebo furan; R5 znamená kyano, tetrazol-5-yl nebo -CO2R8;
-2 CZ 304887 B6
R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, Ci 6alkyl, -CO2R8, kyano, tetrazol-5-yl, atom halogenu, trifluormethyl nebo C, 6alkoxy, nebo v případě, že R6 a R7 jsou vázány na sousední atomy uhlíku, mohou R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, vytvořit kondenzovaný pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý ze symbolů R12 nezávisle znamená substituenty, zvolené ze skupiny: Ci^alkyl, atom halogenu, trifluormethyl a C^alkoxy, a n znamená celé číslo 0 až 4; a R8 a R9 nezávisle znamenají C| 6alky 1;
Rn znamená C, fialkyl, nebo fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný C| ^alkylovou skupinou nebo atomem halogenu a popřípadě se v případě, že skupina R4 ve vzorci IB obsahuje substituent nebo substituenty -CO2R8, tato esterová skupina -CO2R8 hydrolyzuje za vzniku sloučeniny vzorce IA, kde symbol R4 obsahuje substituent nebo substituenty -CO2H.
Alternativně řešení poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce IA nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu
kde:
R1 znamená fenyl, naftyl, fenoxymethylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, zvolených ze skupiny: halogen, Ci.6alkoxy, C| 6alkyl, nitro, kyano, trifluormethyl, -NR8R9 a -NHSO2R8;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci_6 alkyl;
R3 znamená atom vodíku nebo C,^ alkyl;
X1 a X2 nezávisle znamenají (a) atom vodíku, (b) skupinu Ci 6alkylCO, nebo (c) skupinu fenylCO nebo naftylCO, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinou Ci_f,alky 1, s tou výhradou, že v případě, že jeden z těchto symbolů znamená (b) nebo (c), pak druhý znamená atom vodíku (a);
R4 znamená skupinu W:
(R’z)n
Rs
HRe 'R7 (W), kde A znamená fenyl, naftyl, pyridin, thiofen nebo furan;
R5 znamená kyano, tetrazol-5-yl -CO2H nebo -CO2R8;
R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, C| 6alkyl, -CO2H, -CO2R8, kyano, tetrazol-5-yl, atom halogenu, trifluormethyl nebo C^alkoxy, nebo v případě, že R6 a R7 jsou vázány na sousední
-3CZ 304887 B6 atomy uhlíku, mohou R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, vytvořit kondenzovaný pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý ze symbolů R12 nezávisle znamená substituenty, zvolené ze skupiny: C]_6alkyl, atom halogenu, trifluormethyl a C|ňalkoxy, a n znamená celé číslo 0 až 4; a R8 a R9 nezávisle znamenají C^alkyl;
zahrnující hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce IB nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu (soli):
(IB), kde:
R1 znamená fenyl, naftyl nebo fenoxymethyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, zvolených ze skupiny: halogen, Ci_6alkoxy, C| 6alkyl, nitro, kyano, trifluormethyl, -NR8R9 a -NHSO2R8;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci_6alkyl;
R3 znamená atom vodíku nebo C^alkyl;
R4 znamená skupinu obecného vzorce W:
(R1’)n
R
R7 (W), kde A znamená fenyl, naftyl, pyridin, thiofen nebo furan;
R5 znamená kyano, tetrazol-5-yl nebo -CO2R8;
R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, C^alkyl, —CO2R8, kyano, tetrazol—5—yl, atom halogenu, trifluormethyl nebo C| 6alkoxy, nebo v případě, že R6 a R7 jsou vázány na sousední atomy uhlíku, mohou R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, vytvořit kondenzovaný pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý ze symbolů R12 nezávisle znamená substituenty, zvolené ze skupiny: C^alkyl, atom halogenu, trifluormethyl a C'i 6alkoxy, a n znamená celé číslo 0 až 4; a R8 a R9 nezávisle znamenají C| 6alky 1;
R11 znamená C^alkyl, nebo fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný C^alkylovou skupinou nebo atomem halogenu a popřípadě se v případě, že skupina R4 ve vzorci IB obsahuje substituent nebo substituenty -CO2R8, tak zahrnuje krok hydrolýzy esterové skupiny -CO2R8, čímž se připraví sloučenina vzorce IA, kde symbol R4 obsahuje substituent nebo substituenty -CO2H.
-4CZ 304887 B6
Použité termíny „alkyl a alkoxy“ znamenají jak přímé, tak rozvětvené nasycené uhlovodíkové skupiny. Mezi příklady alkylových skupin patří skupiny methyl, ethyl, propyl, butyl. Mezi příklady alkoxylových skupin patří skupiny methoxy a ethoxy.
Použitý termín „halogen“ znamená atom vybraný z fluoru, chloru, bromu a jódu.
R1 výhodně znamená fenyl nebo nafiyl, případně substituovaný jedním nebo několika substituenty, zvolených ze skupiny: halogen, C^alkoxy, Cr_6alkyl, trifluormethyl.
Výhodněji R1 znamená fenyl, substituovaný halogenskupinou, přičemž atom nebo skupina jsou výhodně v poloze meta.
Nej výhodněji R1 znamená fenyl substituovaný v poloze meta atomem chloru.
R2 výhodně znamená atom vodíku.
R3 výhodně znamená atom vodíku.
X1 a X2 výhodně znamenají atom vodíku.
A výhodně znamená fenyl, pyridin, thiofen nebo furan. Výhodně je A v poloze meta na fenylovém kruhu.
Ve sloučenině vzorce (IA) je R5 výhodně CO2H.
R6 a R7 jsou výhodně atom vodíku.
R11 výhodně znamená methyl.
n výhodně znamená 0.
Rozumí se samo sebou, že předmětný vynález pokrývá všechny kombinace vhodných, vyhovujících a výhodných skupin popsaných výše. Zejména mezi výhodné sloučeniny nebo mezi sloučeniny zahrnuté ve způsobech podle vynálezu patří ty, ve kterých jsou jednotlivé významy obecných symbolů volené z výhodných skupin uváděných pro tyto obecné symboly. Mezi ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu, nebo mezi sloučeniny zahrnuté ve způsobech podle vynálezu, patří ty, ve kterých jsou jednotlivé významy obecných symbolů volené z výhodnějších nebo nejvýhodnějších skupin uváděných pro tyto obecné symboly.
Je třeba si uvědomit, že výše uvedené sloučeniny vzorce (IA) jsou opticky aktivní. Způsoby, jak připravit jednotlivé isolované isomery a jejich směsi včetně racemátů, spadají do rozsahu předmětného vynálezu.
Výhodně jsou sloučeniny vzorce IA vybrány ze sloučenin:
Hydrochlorid 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyljamino][1,1 '—bifenyl]—3—karboxylová kyselina, kyselina 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino]fenyl}-3furoová, kyselina 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino]fenyl}isonikotinová, kyselina 3'-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}propyl)amino]-l, 1 '—bifenyl—2—karboxylová a kyselina 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino]fenyl}thiofen3-karboxylová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-5 CZ 304887 B6
Arylethanoldiaminové deriváty jsou známé agonisty beta-3-adrenoceptoru. Výhodně jsou sloučeniny vzorce 1A agonisty beta-3-adrenoceptoru. Výhodněji jsou sloučeniny vzorce IA selektivními agonisty beta-3-adrenoceptoru.
Použitý výraz „farmaceuticky přijatelný derivát“ znamená farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo sůl takovéhoto esteru nebo jakoukoliv jinou sloučeninu, která je schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu vzorce IA nebo její aktivní metabolit nebo zbytek po užití pacientem. Odborníkovi z oboru bude jasné, že lze modifikovat jakoukoliv funkční skupinu ve sloučenině vzorce IA, aby se získaly farmaceutické přijatelné deriváty sloučeniny vzorce IA. Zejména jsou zajímavé takové deriváty, kde sloučeniny jsou modifikovány na jejich karboxylové funkci, hydroxylových funkcích a aminoskupinách. Odborníkovi z oboru bude jasné, že farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin vzorce IA je možné derivatizovat ve více než jedné pozici.
Výhodné farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin vzorce IA jsou jejich farmaceuticky přijatelné soli. Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce IA patří ty, které jsou odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, chloristá, fumarová, maleinová, fosforečná, glykolová, mléčná, salicylová, jantarová, p-toluensulfonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, mravenčí, benzoová, malonová, naftalen-2-sulfonová a benzensulfonová. Další kyseliny jako šťavelová, ačkoliv samy nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být užitečné při přípravě solí používaných jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu ajejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Mezi soli odvozené od příslušných bází patří soli alkalických kovů (např. sodíku), kovů alkalických zemin (např. hořčíku), soli amonia a NR/ (kde R je Ci^alky 1).
Výhodně se hydrolýza sloučeniny vzorce IB na sloučeninu vzorce IA provádí při teplotě zpětného toku, za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu kovu ze skupiny 1 nebo 2, například NaOH nebo KOH, a výhodně v přítomnosti alkanolu, například MeOH, po dobu nejméně 4 hodin. Hydrolýza může být úplná nebo částečná. Sloučeninu vzorce IA, kde X1 nebo X2 je (b) Ci 6alkylCO, nebo (c) skupina arylCO, která je případně substituovaná atomem halogenu nebo skupinou C|_ ř,alkyl, lze připravit částečnou hydrolýzou sloučeniny vzorce IB a izolovat standardními chromatografickými metodami.
Případný krok hydrolýzy esterové skupiny -CO2R8 vedoucí k vytvoření sloučeniny vzorce IA, kde R4 obsahuje substituent nebo substituenty -CO2H, se provádí pomocí dalšího kroku hydrolýzy za standardních podmínek hydrolýzy, jak je zřejmé odborníkovi z oboru.
V následujícím popisu mají symboly R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, W a A význam jak bylo definováno výše, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeninu vzorce IB lze připravit reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III:
při zvýšené teplotě a tlaku, případně v přítomnosti jednoho nebo několika: C?, alkanolu, acetonitrilu, N-methylpyrrolidinonu (NMP), isobutylacetátu, isopropylacetátu, dimethylformamidu (DMF), toluenu, xylenu nebo dimethylacetamidu (DMA); výhodně toluenu a/nebo xylenu.
-6CZ 304887 B6
Vhodná teplota reakce je 100 °C nebo vyšší, výhodně 100 až 150 °C, ještě výhodněji 100 až 120 °C.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III za zisku sloučeniny vzorce IB a následné převedení sloučeniny vzorce IB na sloučeninu vzorce IA lze provádět odděleně nebo in šitu. Výhodně se reakce provádí in šitu.
Sloučeniny vzorce III lze připravit ze sloučeniny vzorce IV
(IV),
R11 . HCl
R‘ kde L znamená odstupující skupinu jakou je atom halogenu (například chloru), cyklizací v přítomnosti rozpouštědla vybraného z: dichlormethanu (DCM), ethylacetátu (EtOAc), toluenu a/nebo xylenu, a báze vybrané z: Na2CO3, NaOH, bezvodého Et3N a/nebo aminu, například vodného NH3. Výhodně je rozpouštědlem DCM. Výhodně je bází vodný NH3.
Sloučeninu vzorce IV lze připravit ze sloučeniny vzorce V
jakoukoliv metodou vhodnou pro přípravu amidinů. Například kondenzací sloučeniny vzorce VI, kde L znamená odstupující skupinu, jak byla definována výše, v přítomnosti rozpouštědla vybraného z: DCM, toluenu, EtOAc nebo CH3CN, a PCl5 nebo POCl3. Výhodným rozpouštědlem je EtOAc. Výhodně je přítomný PCl5.
Sloučeninu vzorce V lze připravit reakcí sloučeniny vzorce VII se sloučeninou vzorce VIII metodou podle Thompson, (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237).
(VH),
(VtH), kde Z je atom halogenu nebo trifluormethansulfonyl (triflát) za podmínek vhodných k navázání kyseliny borité, například použitím palladia na uhlíku a uhličitanu sodného nebo Pd(PPh3)4 (tet-7CZ 304887 B6 rakis(trifenylfosfín)palladia(0)), následované redukcí nitroskupiny pomocí standardních metod, například vodíkem za použití vhodných katalyzátorů, jako je palladium na uhlíku, ve vhodném rozpouštědle jako je líh, tetrahydrofuran, dimethoxyethan (DME), ethylacetát, isopropylacetát, toluen, isooktan, cyklohexan nebo voda nebo jejich směsi, případně při zvýšené teplotě.
Alternativně lze dalším postupem (postup B) připravit sloučeninu vzorce V, kde A je furan nebo thiofen; R5 je -CO2H nebo -CO2R8 a R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, C^alkyl, -CO2H, -CO2R8, kyanoskupina, tetrazol-5-yl, trifluormethyl nebo Cj 6alkoxy, nebo pokud jsou R6 a R7 navázané na sousedící atomy uhlíku, mohou R6 a R7 dohromady s atomy uhlíku, na které jsou navázané, tvořit připojený pěti- nebo šestičlenný kruh, který případně obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry; reakcí sloučeniny vzorce Vila, kde Y je atom bromu, jodu nebo trifluormethansulfonyl, se sloučeninou vzorce Vllb za přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi palladia a vhodné báze, a následně redukcí nitroskupiny za standardních podmínek. Mezi vhodné katalyzátory na bázi palladia patří, přičemž výběr není omezen pouze na něj, Pd(PPh3)4(tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0)). Mezi vhodné báze patří KOAc, přičemž výběr není omezen pouze na něj. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla vybraného z toluenu, DMA, DMF, NMP, isobutylnitrilu a 1,2-diethoxyethanu. Výhodným rozpouštědlem je toluen. Způsob se vhodně provádí za zvýšené teploty, výhodně při 80 až 120 °C, ještě výhodněji při asi 110 °C. Ve způsobu B je R5 výhodně COOH nebo COOCH3, R6 a R7 výhodně znamenají atom vodíku a Y výhodně znamená atom bromu. Ještě výhodněji je sloučeninou vzorce V 2aryl-3-karboxyfuran nebo -thiofen nebo 5-aryl-3-karboxyfuran nebo -thiofen, kde aryl je fenyl nebo naftyl.
Pokud je připravovanou sloučeninou 2-aryl-3-karboxyfuran nebo -thiofen, výhodně se jako katalyzátor na bázi palladia použije Pd(PPh3)4 v přítomnosti báze KoAc. V laboratorním měřítku (50 mg fenyl- resp. naftylbromidu) bylo zjištěno, že optimální podmínky jsou 1,4 ekv. ethylfuorátu, 5 % molámích Pd(PPh3)4 v toluenu při teplotě zpětného toku po dobu 24hodin, čímž se získá výsledný 2- fenyl resp. 2-naftyl ve výtěžku 76%. To znamená zvýšení selektivity oproti známým přípravám. Pokud je připravovanou sloučeninou 2-karboxyfuran, je výhodné použití katalyzátoru Pd/C v přítomnosti rozpouštědla NMP a báze KOAc. Pokud je připravovanou sloučeninou 5-aryl-3-karboxyfuran nebo -thiofen, výhodně se jako katalyzátor na bázi palladia použije Pd2(dba)3 v přítomnosti rozpouštědla NMP a báze KoAc.
Sloučeniny vzorce V lze rovněž připravit reakcí sloučeniny vzorce VIII se sloučeninou vzorce IX, kdy se použije standardních metod k navázání kyseliny borité, jak bylo popsáno výše.
(IX)
Sloučeniny vzorce VI lze připravit reakcí sloučeniny vzorce X s bezvodým HCI.
-8CZ 304887 B6
(X)
Další způsoby přípravy sloučenin vzorce V jsou uvedeny ve WO 97/21665.
Sloučeniny vzorců Vil, Vila, Vllb, VIII, IX a X jsou známé a mohou být připraveny způsoby známými v oboru.
K běžným znalostem odborníka z oboru patří fakt, že při přípravě sloučeniny vzorce IA nebo jejího solvátu může být nezbytné a/nebo žádoucí chránit jednu nebo několik reaktivních skupin v molekule, aby se předešlo nežádoucím vedlejším reakcím. Chránící skupiny použité při přípravě sloučenin vzorce LA lze použít běžným způsobem. Viz například Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plenům Press, London (1973) nebo Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981). Mezi běžné chránící skupiny aminoskupiny lze například zařadit aralkylskupiny, jako je benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl; a acylskupiny jako je N-benzyloxykarbonyl nebo t-butoxykarbonyl. Mezi běžné chránící skupiny kyslíku lze zařadit například alkylsilylskupiny, jako jsou trimethylsilyl nebo férc-butyldimethylsilyl; alkylethery jako jsou tetrahydropyranyl nebo terc-butyl; nebo estery jako je acetát.
Odstranění přítomných chránících skupin je možné provádět běžnými postupy. Arylalkylskupinu jako je benzyl lze odštěpit hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí; acylskupinu jako je N-benzyloxykarbonyl lze odstranit hydrolýzou provedenou například bromovodíkem v kyselině octové nebo redukci, například katalytickou hydrogenaci.
Je samozřejmé, že při provádění kteréhokoliv obecného způsobu popsaného výše může být žádoucí nebo dokonce nutné chránit některé reaktivní skupiny v molekule, jak bylo právě popsáno. Následně po některém z výše uvedených postupů je pak tudíž možné zařadit reakční krok, kterým se provede odstranění chránící skupiny z chráněného derivátu obecného vzorce IA nebo jeho soli.
V jednom z dalších provedení vynálezu je tedy možné, pokud je to žádoucí a/nebo nutné, následující reakce uskutečnit v jakémkoliv možném pořadí následně za jakýmkoliv obecným postupem:
i) odstranění chránící skupiny; a ii) převedení sloučeniny vzorce IA nebo jejího solvátu na její farmaceuticky přijatelná solvát.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je dále doložen pomocí následujících meziproduktů a příkladů. Všechny uváděné teploty jsou ve stupních Celsia.
Příklad 1: Příprava hydrochloridu 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino] [1,1 '-bifenyl]-3-karboxylové kyseliny
-9CZ 304887 B6
Á .ci pci5
H EtOAc
0-25 °C 20min
Toluera 1 obj. 110-115 °C ca 24b
Krok 1 80-82%íh
i) 2M NaOH / MeOH ca6h ii) HCl
Krok 2 85-87%th
Stupeň 1: Příprava methyl 3'-(2_methyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-l-yl)-l,l'-bifenyl-3karboxylátu
N-(2-Chlorethyl)acetamid (0,64 dílů hmotn.) se přidával po dobu delší než přibližně 20 min k míchané suspenzi chloridu fosforečného (1,1 díly hmotn.) v ethylacetátu (2,2 dílů obj.) při teplotě 0 až 5 °C pod atmosférou dusíku. Po přibližně 20min míchání při teplotě 0 až 5 °C se přidal roztok methyl 3'-amino(l,l'-bifenyl)-3-karboxylátu (1 díl hmotn.) v ethylacetátu (6,6 dílů obj.)
-10CZ 304887 B6 po dobu delší přibližně 30 minut při teplotě 0 až 5 °C. Poté se přidal ethylacetát (2 díly obj.) a směs se nechala ohřát na 20 až 25 °C, při této teplotě se míchala nejméně 2 h, a pak byla podstoupena analýze. Směs se ochladila na 2 až 5 °C a nechala se stát po dobu 1 h, aby proběhlo úplné vysrážení produktu. Směs se zfiltrovala a pevný podíl se promyl ethylacetátem (2x2 díly obj.). Bezbarvá pevná látka se vysušila sáním a podstoupila k analýze.
Vlhký koláě amidinhydrochloridu ve směsi s dichlormethanem (7,3 díly obj.) a vodou (přibližně 7,3 díly obj.) se rozmíchal na kaši při teplotě 20 až 25 °C. Přidal se roztok hydroxidu amonného (35% hmotn./hmotn. amoniaku, 0,77 dílů hmotn.) a míchání pokračovalo po dobu nejméně 1 h. Vrstvy se nechaly oddělit, spodní organická vrstva se zfiltrovala do jiné nádoby přes připojený patronový filtr (cartridge line filter). Dichlormethanem (3 díly obj.) se promyl filtr a roztok se zahustil při sníženém tlaku na přibližně 3 díly obj. Roztok se rozředil dichlormethanem (5,8 dílů obj.) a znovu zahustil vakuovou destilací na asi 3 díly obj. Přidal se diisopropylether (1,8 dílů obj.) a poté očkovací krystaly methyl 3'-(2-methyM,5-dihydro-lH-imidazol-l-yl)-l,l'bifenyl-3-karboxylátu a roztok se ochladil na 2 až 5 °C, aby se iniciovala krystalizace. Přidal se diisopropylether (7,0 dílů obj.) a znova se roztok zahustil vakuovou destilací na přibližně 4,5 obj. podíly. Přidal se diisopropylether (4,4 díly obj.), kaše se ochladila na teplotu nižší než 5 °C a nejméně 1 h se nechala stát. Produkt se nashromáždil pomocí vakuové filtrace, promyje se diisopropyletherem (2x3 díly obj.) a vysuší se ve vakuu při teplotě menší než 50 °C.
Předpokládaný výtěžek: 80 až 82 % teorie 'HNMR (CDCfi): 2,10 (s, 3H); 3,80 - 3,90 (m, 4H); 3,95 (s, 3H); 7,10 (d, IH); 7,30 (s, IH); 7,35 - 7,45 (m, 2H); 7,50 (t, IH); 7,75 (d, IH); 8,05 (d, IH); 8,30 (s, IH).
Stupeň 2 Příprava hydrochloridu 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino] [1,1 '-bifenyl]-3-karboxylové kyseliny
Methyl 3'-(2-methyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-l-yl)-l,l'-bifenyl-3-karboxylát (1 díl hmotn.), (R)-3-chlorstyrenoxid (0,44 dílů obj.) a toluen (1 díl obj.) se společně zahřívali při teplotě zpětného toku po dobu asi 16 až 24 h. Reakční směs se podstoupila analýze pomocí LC (reakce je ukončená pokud zbylý methyl 3'-(2-methyM,5-dihydro-lH-imidazol-l-yl)-l,l'bifenyl-3-karboxylát je v množství menším než 3 % a/a @ 220 nm). Směs se ochladila na teplotu asi 90 °C přidal se nejprve 2M hydroxid sodný (5,3 dílů obj.) a následně methanol (6,2 dílů obj.). Směs se připravila k destilaci a přibližně 3 díly obj. se oddestilovaly při atmosférickém tlaku za vzniku homogenního žlutého roztoku (asi za 1 h). Ten se zahříval při teplotě zpětného toku po dobu asi 5 h, otestoval se a zkontroloval pomocí LC (méně než 2 % a/a N-acylu @ 242 nm). Roztok se ochladil na teplotu menší než 50 °C a přidal se další methanol (4 díly obj.).
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,5 dílů obj.), methanol (3 díly obj.) a voda (1 obj. podíl) se zahřála na teplotu asi 40 až 45 °C. Výše uvedená hydrolyzovaná směs se během 30 až 40 min přidala do roztoku kyseliny. Výsledná kaše se nechala stát při teplotě 40 až 45 °C po dobu alespoň 20 min a pak se ochladila na 20 až 25 °C. Produkt se oddělil filtrací, promyl vodou (2 x 2 díly obj.) a vysušil ve vakuu při 60 °C.
Předpokládaný výtěžek: 85 až 87 % teorie 'HNMR (d-DMSO): 3,0 - 3,3 (m, 4H); 3,5 - 3,6 (m, 2H); 5,05 (d, IH); 6,1 (bs, IH); 6,35 (bs, IH); 6,7 (d, IH); 6,9 - 7,0 (m, 2H); 7,25 (t, IH); 7,35 - 7,45 (m, 3H); 7,5 (s, IH); 7,6 (t, IH); 7,9 (d, IH); 7,95 (d, IH); 8,15 (s, IH); 9,0 (bs, IH); 13,1 (bs, IH).
Příklad 2: Příprava kyseliny 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)aminojfenyl} isonikotinové
-11 CZ 304887 B6
CONHPh
X L Krok 3
COCf k
Krok 1
CONHPh
Krok 2 'NHCI
Aldrich
N
GW508528X
CO2H
ΙΊ
Krok 5
Krok 4
CO2Ms vS
V o2n .a
Krok 6
N
X=Br GW696200X X=IGW696199X
O,N
CO,Me
GW896201X
X=Br GW642925A X=l
Krok 7
X=BrGW134510A
X-i
V''''« o GR37294X
Krok 8 (RLo
Xj
GR181174X
I
Cl
GW636053X
Stupeň 1 Příprava N-fenylisonikotinamidu
Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené svrchu vedeným míchadlem, vnitřní teplotní sondou od firmy J-Kem, refluxním kondenzačním zařízením a přídavnou nálevkou, se předložil hydrochlorid isonikotinoylchloridu (50 g, 0,28 mol). K pevné látce se přidalo 500 ml 1,2dichlorethanu a kaše se ochladila na 0 °C v ledové lázni. Do přídavné nálevky se vložila směs anilinu (31,4 g, 0,34 mol) a Et3N (59,5 g, 0,59 mol) a 50 ml 1,2-dichlorethanu. V průběhu 25 min se tato směs pomalu přidávala ke kaši. Po přídavku prvních 10 ml došlo slabou exotermní reakcí k ohřátí z 2,4 na 15 °C. Reakční směs se zvolna ochladila. Reakční směs se zbarvila žlutě a stala se heterogenní. Po 30 min se odstranila ledová lázeň a reakce se po dobu 1,5 hod nechala běžet při teplotě reflexu. Přidalo se 100 ml deionizované vody a vznikl špinavě bílý precipitát. Precipitát se oddělil filtrací přes papír na Biichnerově nálevce a ponechal se přes noc v sušičce (60 °C), získalo se 45 g (81 % teorie) špinavě bílých krystalů.
'HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10,48 (brs, 1H), 8,79 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,14 (t, 1H).
Krok 2(a) Příprava N-fenyl-3-bromisonikotinamidu
- 12CZ 304887 B6
Jak bylo popsáno v Synthetic Communications 1997, 27, 1075-1086, se do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené svrchu vedeným míchadlem a vnitřní teplotní sondou od firmy J-Kem předložil N-fenylisonikotinamid (35,7 g, 0,18 mol) a bezvodý THF (700 ml). Veškerá pevná látka přešla do roztoku. Směs se ochladila na -69 °C na lázni suchý led/IPA. Ve třech dávkách se kní pomalu přidalo nBuLi (158 ml 2,5M roztoku v hexanech). V průběhu přidávání prvního ekvivalentu nBuLi došlo exotermní reakcí ke zvýšení teploty na asi -41 °C. Oranžová reakční směs byla mírně heterogenní. To umožnilo pomalé ohřátí na teplotu -5 až 0 °C v průběhu 1,5 h na lázni led/solanka. Reakční směs se znovu ochladila na teplotu -72 °C a přidal se 1,2dibromethan (36 g, 0,189 mol) a 15 ml THF. Mírnou exotermní reakcí došlo k ohřátí na -62 °C. Reakční směs se ponechala přes noc za neustálého míchání. Reakční směs se vlila do baňky obsahující 10 obj. podílů SiO2. Přidal se methanol (100 ml) a reakční směs se zkoncentrovala při sníženém tlaku. Vysušený silikagel se poté navrstvil na vrch vrstvy silikagelu. Silikagelová ucpávka se promyla 40% roztokem ethylacetát/hexan jako eluentu. Zkoncentrováním 10 litrů roztoku se získala špinavě bílá pevná látka. Látka se přes noc nechala vysušit ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se získalo 34 g (68% teorie) špinavě bílé pevné látky.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10,65 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,37 (t, 2H), 7,14 (t,lH).
Krok 2(b) Příprava N-fenyl-3-jodisonikotinamidu
Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené shora vedeným míchadlem a vnitřní teplotní sondou od firmy J-Kem se předložil N-fenylisonikotinamid (35,1 g, 0,18 mol) a bezvodý THF (700 ml). Veškerá pevná látka přešla do roztoku. Tato směs se ochladila na -69 °C na lázni suchý led/IPA. Ve třech dávkách se kní pomalu přidalo nBuLi (156 ml 2,5M roztoku v hexanech). V průběhu přidávání prvního ekvivalentu nBuLi došlo exotermní reakcí ke zvýšení teploty na asi -41 °C. Oranžová reakční směs byla mírně heterogenní. To umožnilo pomalé ohřátí na teplotu 12 °C v průběhu 2 h. Tato směs se znovu ochladila na teplotu -70 °C. V tomto bodě se přidal roztok THF (175 ml) a jódu (47,2 g, 0,19 mol). Tímto došlo k ohřátí a v průběhu 14 h se míchalo při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se přidalo 150 ml nasyceného roztoku meta-bisulfitu draselného a naředil se CH2C12. Oddělily se dvě fáze a organická fáze se extrahovala solankou. Oddělily se dvě fáze a organická fáze se vysušila MgSO4, zfiltrovala, zkoncentrovala za sníženého tlaku za vzniku černého oleje. Ten se čistil pomocí chromatografie na SiO2 koloně za použití roztoku 40% ethylacetátu v hexanu jako eluentu. Zkoncentrováním se získalo 38,6 g (67 % teorie) špinavě bílé látky.
Krok 3 Příprava hydrochloridu 3-bromisonikotinové kyseliny
Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené shora kondenzačním zařízením a vybavené vyhřívaným pláštěm se předložil N-fenyl-3-bromisonikotinamid (34 g, 0,123 mol) a 200 ml 25% HC1. Reakce se nechala běžet za míchání po tři dny. Směs se ochladila na teplotu místnosti a zředila ethylacetátem. Vodná fáze se extrahovala a oddělily se dvě fáze. K vodné fázi se přidal pevný Na2CO3 tak, aby pH bylo v rozmezí 4 až 5, a vyloučila se tmavá olejová vrstva. Ta se poté zředila a extrahovala ethylacetátem. Oddělily se dvě fáze a vodná fáze se zkoncentrovala za sníženého tlaku, čímž se získala špinavě bílá pevná látka. K ní se přidalo 100 ml 2M HC1 a oddělily se pevné podíly. Špinavě bílá pevná látka se nechala přes noc ve vakuové sušičce při teplotě 60 °C. Výtěžek: 22,4 g (76 % teorie).
'HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,83 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
Tento postup se rovněž použil k hydrolýze 3-jodisonikotinové kyseliny.
Krok 4 Příprava hydrochloridu methyl 3-bromisonikotinátu
- 13 CZ 304887 B6
K míchanému roztoku suspenze hydrochloridu 3-bromisonikotinové kyseliny (27,4 g, 0,10 mol) v ethylacetátu (250 ml) se přidala jedna kapka DMF a následně thionylchlorid (18,5 g, 0,16 mol). Směs se zahřívala na teplotu zpětného toku po dobu 1 h a nechala se vychladnout při teplotě místnosti. Směs se pak zkoncentrovala za sníženého tlaku, čímž se získala špinavě bílá pevná látka. Přidal se k ní methanol a ponechala se zahřívat při teplotě zpětného toku po dobu 2 h. Směs se pak zkoncentrovala za sníženého tlaku a zředila ethylacetátem. Na filtračním papíře v Bůchnerově nálevce se oddělil precipitát. Bílá pevná látka se promyla ethylacetátem a vysušila se na vzduchu. Bílá látka se ponechala přes noc ve vakuové sušičce při teplotě 60 °C v proudu dusíku. Výtěžek: 18,5 g (71 % teorie).
'HNMR(300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,80 (s, IH), 8,59 (d, IH), 7,62 (d, IH), 3,91 (s, 3H).
Tento postup se rovněž použil při esterifikaci 3-jodisonikotinové kyseliny.
Krok 5 Příprava methyl 3-(3-nitrofenyl)isonikotinátu
Do baňky s kulatým dnem opatřené vyhřívaným pláštěm a refluxním kondenzačním zařízením se předložil methyl 3-jodisonikotinát (5,1 g, 0,02 mol), směs toluen/ethanol 4:1 (75 ml), l,0N roztok uhličitanu sodného (25 ml) a poté dichlor[l,l'_bis(difenylfosfin)ferrocen]palladium(II) dichlormethanový adukt (1,4 g, 0,002 mol). Tato reakční směs se zahřívala při teplotě zpětného toku po dobu 5 h. Růžová reakční směs se přefiltrovala přes slisovanou náplň z Celitu a ta se promyla ethylacetátem. Vrstva ethylacetátu se nejprve promyla deionizovanou vodou a pak 3 x 10% HCl. Vodné fáze se nekoncentrovaly při polovičním tlaku a rozředily ethylacetátem. Vodná fáze se zneutralizovala pevným uhličitanem sodným, extrahovala se a oddělila. Organická fáze se vysušila MgSO4, zfiltrovala a zkoncentrovala za sníženého tlaku, čímž se získalo 1,9 g (43 % teorie) špinavě bílé pevné látky.
'HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,81 (d, IH), 8,78 (s, IH), 8,30 (d, IH), 8,23 (s, IH), 7,87 7,74 (m, 3H), 3,37 (s, 3H).
Krok 6 Příprava methyl 3-(3-aminofenyl)isonikotinátu
Do baňky s kulatým dnem se předložil methyl 3-(3-nitrofenyl)isonikotinát (1,85 g, 7,16 mol) a kněmu se přidal methanol (50 ml), mravenčan amonný (6,0 g, 35,8 mol) a 5% hmotn. Pd/C (typově jako od firmy Degussa). Nebyla pozorována exotermní reakce (na dotyk) a neobjevily se bubliny ani nedošlo k vývinu plynu. Po 2 h byly pozorovány nerozpuštěné výchozí sloučeniny, přidal se THF (25 ml), aby se rozpustily. Při pokojové teplotě probíhala reakce pomalu. Reakční směs se pak přes noc umístila do vyvíječe vodíku podle Buchiho. Směs se zfiltrovala přes náplň z Celitu a promyla ethylacetátem. Roztok se promyl vodou, oddělil se a organická fáze se vysušila MgSO4, zfiltrovala se a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Oranžový olej se přečistil pomocí bleskové chromatografie na silikagelu, jako eluent se použil 30% roztok ethylacetátu v hexanech, výtěžek 1,15 g (71 % teorie) oranžového oleje.
'HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,67 (d, IH), 8,63 (s, IH), 7,59 (d, IH), 7,08 (t, IH), 6,61 6,44 (m, 3H), 5,24 (brs, 2H), 3,67 (s, 3H).
Krok 7 Příprava methyl 3-[3-(2-methyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-l-yl)fenyl]isonikotinátu
N-(2-Chlorethyl)acetamid (0,32 g) v ethylacetátu (5 ml) se po dobu 10 min přidával k míchané suspenzi chloridu fosforečného (0,55 g) v ethylacetátu (2 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku, čímž se získal čirý roztok světlé barvy světlé slámy. Po 45 min při 0 °C se po dobu delší než 15 min při teplotě 0 až 5 °C přidával roztok methyl 3-(3-aminofenyl)isonikotinátu (0,4 g) v dichlormethanu (10 ml). Směs se míchala při 0 °C po dobu 10 min a poté se nechala ohřát na 20 °C. Po 3 h se na směs působilo roztokem hydroxidu amonného (28%, 5 ml) po dobu 10 min a pokračovalo se v míchání asi 1 hod. Nechaly se oddělit fáze, organická fáze se oddělila, vysušila
- 14CZ 304887 B6 se bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistil pomoci chromatografie na silikagelu (dichlormethan:methanol:amoniak = 100:10:1, obj./obj./obj.), čímž se získalo 0,25 g (48 %) žlutého oleje.
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,70 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 3H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,60 - 3,56 (m, 2H), 2,08 (s, 3H).
Krok 8 Příprava kyseliny 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)am ino]fenyl} isonikotinové
Roztok methyl 3-[3-(2-methyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-l-yl)fenyl]isonikotinátu (0,25 g) a (R)-chlorstyrenoxidu (0,13 g) v bezvodém toluenu (2 ml) se zahříval na teplotu refluxu (asi 110 °C) po dobu 18 h. Směs se ochladila na asi 50 °C, přidaly se 1M roztok hydroxidu sodného (4,8 ml) a methanol (3 ml) během 5 až 10 min. Aparatura se sestavila tak, aby se oddestilovaly 4 ml rozpouštědla při atmosférickém tlaku. Získaná homogenní směs se zahřívala při teplotě zpětného toku, po dobu 2 h. Směs se ochladila na teplotu pod 50 °C a přidala se po kapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková (36%, 0,3 ml), aby se dosáhlo pH 7. Vodný roztok se nanesl na silikagelový sloupec a nechal se eluovat směsí dichlormethanu a methanolu (8/2, obj./obj.). Produkt se izoloval jako hygroskopická hnědá pevná látka, 0,2 g (57 %).
'HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,48 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 7,16 (t, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,01 - 4,98 (m, 1H), 3,49 - 3,45 (m, 2H), 3,32 - 3,32 (m, 3H), 3,14 - 3,09 (m, 1H).
Příklad 3: Příprava kyseliny 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino] fenyl} -3-furoové
- 15 CZ 304887 B6
Krok 2
I.PCI5/ EtOAc
3. NH4OH
4. kyselina šťavelová
GW684935A
Krok 3
I.NH4OH
GW684935A -3. NaOH/MeOH
4. HCI
Krok 1 Příprava hydrochloridu ethyl 2-(3-aminofenyl)-3-furoátu
K míchanému roztoku l-brom-3-nitrobenzenu (50 g) a ethyl 3-furoátu (48,6 g) v toluenu se přidal acetát draselný (36,4 g) a tetrakis(trífenylfosfin)palladíum(0) (14,3 g). Směs se zahřívala při teplotě refluxu po dobu 66 h, zchladila se na teplotu místnosti a zfiltrovala přes Celit (50 g). Filtrační koláč se opláchl ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené filtráty/oplachy se zkoncentrovaly na olej. Přidal se methanol (500 ml) a 10% palladium na uhlíku (50% vlhčená pasta, 3,2 g). Směs se míchala pod atmosférou vodíku, dokud neustala absorpce. Směs se zfiltrovala přes Celit (50 g) a filtrační koláč se opláchl ethylacetátem (200 ml). Spojené filtráty/oplachy se zkoncentrovaly na olej a přidal se ethylacetát (250 ml). Roztok se promyl vodou (100 ml). Organická fáze se vysušila síranem sodným, přefiltrovala a zkoncentrovala na olej. Přidal se dichlormethan (50 ml) a výsledný roztok se přefiltroval přes silikagelovou náplň (100 g). Náplň se propláchla dichlormetha15 nem (2500 ml), aby došlo k extrakci veškerého hydrochloridu ethyl 2-(3-aminofenyl)-3-furoátu. Spojené filtráty/oplachy se zkoncentrovaly na olej a přidal se methyl terc.-butylether (250 ml). K tomuto míchanému roztoku se pomalu přidala 4,0M HCI v dioxanu (93 ml). Ponechalo se stát 15 minut při 0 až 5 °C a pak se filtrací oddělil precipitát, promyl se methyl férc-butyletherem (2 x 100 ml) a vysušil se ve vakuu při 45 až 50 °C, čímž se získalo 46,8 g (71 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako béžové pevné látky.
-16CZ 304887 B6 ’Η NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 7,90 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 1,26 (t, 3H).
Krok 2 Příprava ethyl 2-[3-(2-methyM,5-dihydro-lH-imidazol_l-yl)fenyl]-3-furoátu
N-(2-Chlorethyl)acetamid (1,21 g) v ethylacetátu (10 ml) se po dobu 10 min, při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku přidával k míchané suspenzi chloridu fosforečného (2,08 g) v ethylacetátu (2 ml), čímž se získal čirý roztok světle slámové barvy. Po 45 min při teplotě 0 °C se přidal toluen (12 ml) a k výše uvedenému roztoku se při teplotě 0 až 5 °C přidal v jedné dávce hydrochlorid ethyl 2-(3-aminofenyl)-3-furoátu (1,78 g). Směs se 10 min míchala při 0 až 5 °C a pak se nechala ohřát na 20 °C. Po 2 h byla tvorba amidinu v podstatě dokončená (HPLC ethyl 2-(3aminofenyl)-3-furoát <2 % @ 220 nm, a/a). Směs se ochladila na 0 až 5 °C a během 20 min se přidal drcený led, aby se odstranil oxychlorid fosforečný. Postupně se přidal hydroxid amonný (28%, 6,49 ml) tak, aby vnitřní teplota nepřesáhla 25 °C (asi 15 min). Po 1 h při 20 °C se k výše uvedené směsi přidal další ethylacetát (12 ml), organická vrstva se oddělila, promyla deionizovanou vodou (2 x 12 ml) a zkoncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v acetonu (5 ml) a ethylacetátu (5 ml) a při 40 °C po dobu 30 min se nechala působit kyselina šťavelová. Po stání při teplotě < 20 °C po dobu nejméně 12 h se filtrací oddělil vzniklý precipitát, promyl se acetonem (2 x 0,5 ml) a vysušil se ve vakuu při 45 až 50 °C, získalo se 1,9 g (73 %) bílé pevné látky.
'HNMR (400 MHz, dé-DMSO) δ: 8,00 (s, 1H), 7,92 - 7,90 (m, 2H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,93 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
Krok 3 Příprava kyseliny 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino] fenyl} -3-furoové
Během lOmin se ke směsi ethyl 2-[3-(2-methyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-l-yl)fenyl]-3furoátu (13,0 g), deionizované vody (104 ml) a toluenu (104 ml) přidal hydroxid amonný (28%, 13 ml). Po 30 min míchání se oddělila organická vrstva, promyla se deionizovanou vodou (26 ml) a zkoncentrovala se na přibližně 30 ml, aby se odstranily zbytky azeotropu s vodou. Přidal se (R)-3-chlorstyrenoxid (5,17 g) a výsledný produkt se zahříval pod dusíkem nejméně 14 h při teplotě 110 °C. Směs se ochladila na asi 50 °C. Přidaly se 1M vodný roztok hydroxidu sodného (77,8 ml) a methanol (39 ml) a aparatura se přestavěla pro destilaci. Asi po 1 h se získal homogenní roztok, který se zahříval při teplotě refluxu (asi 4 h) dokud se úplně neukončila hydrolýza (HPLC acetáte < 2% @ 220 nm, a/a). Směs se ochladila na < 50 °C. Na teplotu asi 50 °C se zahřál methanol (26 ml) a 1M kyselina chlorovodíková (78 ml). Výše uvedená reakční směs se přidala a během 20 min a výsledná kaše se ochladila na < 20 °C a nechala se stát po dalších 30 min. Produkt se oddělil filtrací, promyl se deionizovanou vodou (2 x 26 ml) a vysušil se ve vakuu při 50 °C, získalo se 12,7 g (95 %) špinavě bílé pevné látky.
'HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7,66 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 4H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,75 (br, 1H), 4,78 - 4,74 (dd, 1H), 3,17 (t, 2H), 2,92 - 2,70 (m, 4H).

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IA nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu
    OH
    R· kde:
    (IA),
    R1 znamená fenyl, naftyl, fenoxymethylskupinu, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, zvolených ze skupiny: halogen, C,_6 alkoxy, Ci_6 alkyl, nitro, kyano, trifluormethyl, -NR8R9 a-NHSO2R8;
    znamená atom vodíku nebo C]_6 alkyl;
    RJ znamená atom vodíku nebo Ci_6 alkyl;
    X1 a X2 nezávisle znamenají (a) atom vodíku, (b) skupinu Ci^alkylCO, nebo (c) skupinu fenylCO nebo naftylCO, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinou Ci fialkyl, za předpokladu, že v případě, že jeden z těchto symbolů znamená (b) nebo (c), pak druhý znamená atom vodíku (a);
    R4 znamená skupinu W:
    (R )n (W) kde A znamená fenyl, naftyl, pyridin, thiofen nebo furan; R5 znamená kyano, tetrazol-5-yl, —CO2H nebo —CO2R8; R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, Cf 6alkyl, —CO2H,
    -CO2C].6alkyl, kyano, tetrazol-5-yl, atom halogenu, trifluormethyl nebo C| 6alkoxy, nebo v případě, že R6 a R7 jsou vázány na sousední atomy uhlíku, mohou R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, vytvořit kondenzovaný pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý ze symbolů R12 nezávisle znamená substituenty, zvolené ze skupiny: Cl ňalkyl, atom halogenu, trifluoromethyl a Cwalkoxy, a n znamená celé číslo 0 až 4; a
    R8 a R9 nezávisle znamenají C |6alkyl;
    vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce IB nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
    -18CZ 304887 B6
    R (IB), kde:
    R1 znamená fenyl, naftyl nebo fenoxymethyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, zvolených ze skupiny: halogen, C,^alkoxy, Ci 6alkyl, nitro, kyano, trifluormethyl, -NR8R9 a -NHSO2R8;
    znamená atom vodíku nebo C| 6alkyl;
    znamená atom vodíku nebo C, alkyl;
    znamená skupinu obecného vzorce W (R0n (W), kde A znamená fenyl, naftyl, pyridin, thiofen nebo furan; R5 znamená kyano, tetrazol-5-yl nebo
    -CO2R8; R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, C! 6alkyl, -CO2R8, kyano, tetrazol-5-yl, atom halogenu, trifluormethyl nebo C|6alkoxy, nebo v případě, že R6 a R7 jsou vázány na sousední atomy uhlíku, mohou R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, vytvořit kondenzovaný pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý ze symbolů R12 nezávisle znamená substituenty, zvolené ze skupiny: C].6alkyl, atom halogenu, trifluormethyl a C^alkoxy, a n znamená celé číslo 0 až 4; a
    R8 a R9 nezávisle znamenají C^alkyl; a
    R11 znamená Ci^alkyl, nebo fenyl nebo naftyl popřípadě substituovaný C i fialkylovou skupinou nebo atomem halogenu, a popřípadě se v případě, že skupina R4 ve vzorci IB obsahuje substituent nebo substituenty -CO2R8, tato esterová skupina -CO2R8 hydrolyzuje za vzniku sloučeniny vzorce LA, kde symbol R3 4 obsahuje substituent nebo substituenty -CO2H.
  2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že pokud ve vzorci IB skupina R4 obsahuje substituent nebo substituenty -CO2R8, způsob dále zahrnuje krok hydrolýzy esterové skupiny -CO2R8 za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA, kde R4 obsahuje substituent nebo substituenty -CO2H.
  3. 3. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce IB připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce II
    O kde R1 má význam, uvedený v nároku 1 se sloučeninou obecného vzorce III
    - 19CZ 304887 B6 (ΠΙ), kde R2, R3, R4, R11, má význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že A znamená fenylovou, pyridinovou, thiofenovou nebo furanovou skupinu.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, žeR6aR7 znamenají atomy vodíku.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že n znamená 0.
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž6, vyznačující se tím, žeR1 znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů, zvolených ze skupiny: atom halogenu, Ci-6alkoxy, C i 6alky I a trifluormethyl.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, žeR1 znamená fenyl, substituovaný atomem halogenu.
  9. 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že R znamená atom vodíku.
  10. 10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, žeR3 znamená atom vodíku.
  11. 11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že X1 i X2 znamenají atomy vodíku.
  12. 12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, ŽeR11 znamená methyl.
  13. 13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IA volí z následující skupiny sloučenin:
    hydrochlorid kyseliny 3-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino][1,1 -bifenyl]-3-karboxylové, kyselina 2—{3—[(2—{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino} ethyl)amino]fenyl}-3furoová, kyselina 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino]fenyl}isonikotinová, kyselina 3'-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}propyl)amino]-l,l'bifenyl-2-karboxylová a kyselina 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino]fenyl}thiofen3-karboxylová, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce IB
    -20CZ 304887 B6 kde:
    R1 znamená fenyl, naftyl, nebo fenoxymethyl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, zvolených ze skupiny: halogen, C, 6alkoxy, Ci.6alkyl, nitro, kyano, trifluormethyl, -NR8R9 a-NHSO2R8;
    R znamená atom vodíku nebo alkyl;
    o
    R znamená atom vodíku nebo Ci_6 alkyl;
    R4 znamená skupinu W, kde kde A znamená fenyl, naftyl, pyridin, thiofen nebo furan; Rs znamená kyano, tetrazol-5-yl -CO2H nebo -CO2R8; R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, C^alkyl, -CO2H, -CO2C].6alkyl, kyano, tetrazol-5-yl, nebo -CO2R8; R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, Ci_6alkyl, -CO2R8, kyano, tetrazol-5-yl, atom halogenu, trifluormethyl nebo C^alkoxy, nebo v případě, že R6 a R7 jsou vázány na sousední atomy uhlíku, mohou R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, vytvořit kondenzovaný pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry, každý ze symbolů R12 nezávisle znamená substituenty, zvolené ze skupiny: C|_6alkyl, atom halogenu, trifluormethyl a Ci_6alkoxy, a n znamená celé číslo 0 až 4; a
    8 9
    R a R nezávisle znamenají Ci_6alkyl; a
    R11 znamená Ci_6alkyl nebo fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný C^alkylovou skupinou nebo atomem halogenu.
  15. 15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce IA
    R1 znamená fenyl, případně substituovaný atomem chloru, vázaným v poloze meta;
    R znamená atom vodíku;
    R3 znamená atom vodíku;
    X1 i X2 znamenají atomy vodíku;
    R4 znamená W, kde
    A má význam uvedený v nároku 1 a nachází se v poloze meta vzhledem k fenylovému kruhu;
    -21 CZ 304887 B6
    R5 znamená skupinu -CO2H;
    ve sloučenině vzorce IB;
    R1, R2, R3 má význam uvedený v nároku 1,
    R4 znamená W,
    R5 znamená skupinu -CO2CH3;
    R6 i R7 znamenají atomy vodíku;
    R11 znamená methyl,
    R12 má význam uvedený v nároku 1 a n = 0.
  16. 16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce IA je sloučenina vzorce nebo sůl této sloučeniny a sloučeninou vzorce IB je sloučenina vzorce
    -22CZ 304887 B6
  17. 17. Sloučenina vzorce IB podle nároku 14, kde
    R1 znamená fenyl, substituovaný atomem chloru v poloze meta;
    R2 znamená atom vodíku;
    R3 znamená atom vodíku;
    R4 znamená W, kde
    A má význam uvedený v nároku 14 a nachází se v poloze meta vzhledem k fenylovému kruhu; R5 je-CO2CH3;
    R6 i R7 znamenají atomy vodíku;
    R11 znamená methyl,
    R12 má význam uvedený v nároku 14 a n = 0.
  18. 18. Sloučenina vzorce IB podle nároku 14, kde touto sloučeninou je sloučenina vzorce
  19. 19. Sloučenina vzorce III jakje popsána v nároku 3 kde:
    R2 znamená atom vodíku; R3 znamená atom vodíku;
    -23 CZ 304887 B6
    R4 znamená skupinu vzorce W (R )n (W), kde A znamená fenyl, naftyl, pyridin, thiofen nebo furan;
    R5 znamená -CO2H nebo -CO2R8;
    R6 a R7 znamenají atom vodíku,
    R12 znamená substituenty, které se volí ze skupiny: C| ňalkyl, atom halogenu, trifluormethyl a Ci_6alkoxy, n = 0,
    R8 znamená C|6alky 1; R11 znamená methyl.
  20. 20. Sloučenina vzorce III jakje popsána v nároku 19, kde touto sloučeninou je sloučenina vzorce
CZ2003-2086A 2001-01-31 2001-12-17 Způsob přípravy derivátů arylethanoldiaminu CZ304887B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0102407.4A GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-01-31 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032086A3 CZ20032086A3 (en) 2004-03-17
CZ304887B6 true CZ304887B6 (cs) 2015-01-07

Family

ID=9907833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2086A CZ304887B6 (cs) 2001-01-31 2001-12-17 Způsob přípravy derivátů arylethanoldiaminu

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7425639B2 (cs)
EP (1) EP1366016B1 (cs)
JP (2) JP4421818B2 (cs)
KR (1) KR100895159B1 (cs)
CN (3) CN1765886A (cs)
AT (1) ATE478838T1 (cs)
AU (1) AU2002253815B2 (cs)
BR (1) BR0116853B1 (cs)
CA (1) CA2435126C (cs)
CZ (1) CZ304887B6 (cs)
DE (1) DE60142931D1 (cs)
ES (1) ES2349455T3 (cs)
GB (1) GB0102407D0 (cs)
HK (1) HK1060873A1 (cs)
HU (1) HUP0303025A3 (cs)
IL (4) IL156640A0 (cs)
MX (1) MXPA03006845A (cs)
NO (1) NO20033400L (cs)
NZ (1) NZ526845A (cs)
PL (1) PL209540B1 (cs)
WO (1) WO2002066418A2 (cs)
ZA (1) ZA200305039B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010118291A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
AU2013216864A1 (en) 2012-02-09 2014-09-11 Altherx, Inc. Combination of muscarinic receptor antagonists and beta- 3 adrenoceptor agonists for treating overactive bladder
CN107205964A (zh) 2014-12-03 2017-09-26 威力塞帕特治疗股份有限公司 使用调节释放索拉贝隆用于下尿路症状的组合物和方法
US10065922B2 (en) * 2015-10-23 2018-09-04 Velicept Therapeutics, Inc. Solabegron zwitterion and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD200619A1 (de) * 1981-08-21 1983-05-25 Heinz Paul Verfahren zur herstellung von 1,2-disubstituierten deltaquadrat-imidazolinen und deren salzen
WO1997021666A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-19 Glaxo Group Limited Arylethanolamine derivatives and their use as agonists of atypical beta-adrenoceptors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE200619C (cs)
DE2965655D1 (en) 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0103830A3 (de) 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
GB8519154D0 (en) 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
DE3718638A1 (de) 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3934436A1 (de) 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
GB9111425D0 (en) 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
GB9111426D0 (en) 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
NO179246C (no) 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
GB9207964D0 (en) 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Chemical compounds
GB9313574D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
AU2737295A (en) 1994-06-09 1996-01-04 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9525177D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2751646B1 (fr) 1996-07-23 1999-01-22 Sanofi Sa Phenoxypropanolamine a action antagoniste beta3-adrenergique
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0102408D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD200619A1 (de) * 1981-08-21 1983-05-25 Heinz Paul Verfahren zur herstellung von 1,2-disubstituierten deltaquadrat-imidazolinen und deren salzen
WO1997021666A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-19 Glaxo Group Limited Arylethanolamine derivatives and their use as agonists of atypical beta-adrenoceptors

Also Published As

Publication number Publication date
GB0102407D0 (en) 2001-03-14
NO20033400D0 (no) 2003-07-30
IL156640A0 (en) 2004-01-04
WO2002066418A2 (en) 2002-08-29
EP1366016B1 (en) 2010-08-25
NO20033400L (no) 2003-09-30
ZA200305039B (en) 2004-08-31
MXPA03006845A (es) 2003-11-13
KR20030087183A (ko) 2003-11-13
HUP0303025A2 (hu) 2003-12-29
CN100390160C (zh) 2008-05-28
PL209540B1 (pl) 2011-09-30
JP4421818B2 (ja) 2010-02-24
JP2004524307A (ja) 2004-08-12
BR0116853B1 (pt) 2014-04-08
EP1366016A2 (en) 2003-12-03
IL195385A0 (en) 2009-08-03
CA2435126C (en) 2012-03-13
JP5049946B2 (ja) 2012-10-17
WO2002066418A3 (en) 2003-02-06
CN1765886A (zh) 2006-05-03
DE60142931D1 (de) 2010-10-07
JP2009137946A (ja) 2009-06-25
IL156640A (en) 2010-12-30
CZ20032086A3 (en) 2004-03-17
NZ526845A (en) 2005-09-30
BR0116853A (pt) 2004-02-25
US20040077868A1 (en) 2004-04-22
PL363360A1 (en) 2004-11-15
HK1060873A1 (en) 2004-08-27
AU2002253815B2 (en) 2005-07-14
ATE478838T1 (de) 2010-09-15
CA2435126A1 (en) 2002-08-29
CN1487916A (zh) 2004-04-07
CN1765893A (zh) 2006-05-03
US7425639B2 (en) 2008-09-16
KR100895159B1 (ko) 2009-05-04
IL195384A0 (en) 2009-08-03
HUP0303025A3 (en) 2012-01-30
ES2349455T3 (es) 2011-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5636054B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の製造方法
JP2008545688A (ja) 置換３−シアノキノリン並びにその中間体を合成する方法
CA2598347A1 (en) Isoxazoline derivative and novel process for its preparation
KR100632188B1 (ko) 신규한피페라진및피페리딘화합물
JP5049946B2 (ja) β−アドレナリン受容体のアゴニストとして有用なアリールエタノールジアミンの製造方法
EP2707364A1 (en) Process for the manufacture of dabigatran etexilate and intermediates thereof
US7709677B2 (en) Process of preparing arylethanoldiamines
KR100551667B1 (ko) 에프로사르탄의 제조 방법
KR100683614B1 (ko) 항-비만 및 항-당뇨 특성을 갖는 아릴에탄올아민 유도체의제조 방법
US20010023295A1 (en) Process for preparing 2-alkyl-3-aminothiophene derivative and 3-aminothiophene derivative
JPH0699396B2 (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
AU2002253815A1 (en) Process for the preparation of arylethanoldiamines useful as agonists of the beta-3-adrenoceptor
CN112679426B (zh) 用于含氮杂环合成的中间化合物及其制备方法和应用
JP7532420B2 (ja) ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法
TW591025B (en) Production of the piperazine derivative
JP2004010572A (ja) ４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法
JPS5951534B2 (ja) ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造法
KR20110085884A (ko) 2-(2-ｎ-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-Ｎ,Ｎ-디메틸아세트아미드의 신규한 제조방법
ZA200609723B (en) 4-Phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20151217