KR100683614B1 - 항-비만 및 항-당뇨 특성을 갖는 아릴에탄올아민 유도체의제조 방법 - Google Patents
항-비만 및 항-당뇨 특성을 갖는 아릴에탄올아민 유도체의제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100683614B1 KR100683614B1 KR1020027007383A KR20027007383A KR100683614B1 KR 100683614 B1 KR100683614 B1 KR 100683614B1 KR 1020027007383 A KR1020027007383 A KR 1020027007383A KR 20027007383 A KR20027007383 A KR 20027007383A KR 100683614 B1 KR100683614 B1 KR 100683614B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- hydrogen
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 13
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- -1 2-hydroxy-3-phenoxypropyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PMXCGBVBIRYFPR-FTBISJDPSA-N 3-[3-[2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethylamino]phenyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NCCNC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PMXCGBVBIRYFPR-FTBISJDPSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HHFHHEFKHJOXBW-QFIPXVFZSA-N (1r)-1-(3-chlorophenyl)-2-[2-(3-phenylanilino)ethylamino]ethanol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NCCNC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 HHFHHEFKHJOXBW-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- YMRNZNHFJGQDCB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylbenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 YMRNZNHFJGQDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNYHEVPHQAGYME-CMJOXMDJSA-N 4-[3-[[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]phenyl]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O DNYHEVPHQAGYME-CMJOXMDJSA-N 0.000 claims 1
- UOTZJBMSOVLQAQ-NRFANRHFSA-N 5-[3-[2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethylamino]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NCCNC(C=1)=CC=CC=1C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 UOTZJBMSOVLQAQ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LLDXOPKUNJTIRF-QFIPXVFZSA-N solabegron Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NCCNC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LLDXOPKUNJTIRF-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- OZGKLPFPUYBIGL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-aminophenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 OZGKLPFPUYBIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMLSHPFFCCESRA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[(2-aminoacetyl)amino]phenyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(NC(=O)CN)C=CC=2)=C1 UMLSHPFFCCESRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAMVPMGKGGLIPF-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SAMVPMGKGGLIPF-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- AJKNNUJQFALRIK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1F AJKNNUJQFALRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazol-5-one Chemical class OC1=CNN=N1 QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBVRZDHJRNUEPD-QFIPXVFZSA-N CC(C=CC=C1)=C1C1=CC(NC(CNC([C@H](C2=CC(Cl)=CC=C2)O)=O)=O)=CC=C1 Chemical compound CC(C=CC=C1)=C1C1=CC(NC(CNC([C@H](C2=CC(Cl)=CC=C2)O)=O)=O)=CC=C1 JBVRZDHJRNUEPD-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- HKUAYTHDVMBBPB-QHCPKHFHSA-N CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)NCCNC[C@H](O)C1=CC(=CC=C1)Cl Chemical compound CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)NCCNC[C@H](O)C1=CC(=CC=C1)Cl HKUAYTHDVMBBPB-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- IAJUBUSGJJAXPO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-aminophenyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 IAJUBUSGJJAXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGSVAZRFDXIAD-BQAIUKQQSA-N methyl 3-[3-[2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethylamino]phenyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(NCCNC[C@H](O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)C=CC=2)=C1 WRGSVAZRFDXIAD-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- DIWOKIZRUBLVGQ-QFIPXVFZSA-N methyl 3-[3-[[2-[[(2s)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]acetyl]amino]phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(NC(=O)CNC(=O)[C@@H](O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)C=CC=2)=C1 DIWOKIZRUBLVGQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Abstract
하기 화학식 II의 디아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 단계를 포함하는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
<화학식 IA>
<화학식 II>
상기 식에서,
R1은 아릴, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜 기이고, 이들은 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6, 및 -NHSO2R6으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의 해 임의로 치환되며, 이 때, R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R3은 CO2R7인데, 여기서 R7은 화학식 IA의 경우 수소 또는 C
1-6 알킬이고, 화학식 II의 경우 C1-6 알킬이고,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -CO2C1-6
알킬이고, 및
Y는 N 또는 CH이다.
아릴에탄올아민 유도체, 항-비만, 항-당뇨
Description
본 발명은 특정 비아릴 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
이형 베타-아드레날린 수용체는 지방 조직 및 위장관에서 발생되는 것으로 공지되어 있다. 이형 베타-아드레날린 수용체 작동제는 발열 항-비만제 및 항-당뇨제로서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 이형 베타-아드레날린 수용체 작동제의 활성을 갖는 화합물은 또한 과혈당증의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있으며, 동물 생장 촉진제, 혈소판 응집 억제제, 강심제, 및 항죽상동맥경화제로, 및 녹내장의 치료에 유용한 것으로 기술되어있다.
1998년 6월 13일에 출원된 영국 특허 출원 GB 9812709.5 (및 상응하는 국제 특허 출원 WO99/65877)은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 개시한다.
상기 식에서,
R1은 아릴, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜 기이고, 이들은 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6, 및 -NHSO2R6으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 이 때, R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고,
X는 산소, NH, 또는 NC1-4 알킬이고,
R3은 시아노, 테트라졸-5-일, 또는 CO2R7인데, 여기서 R7은 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -CO2H, -CO2
C1-6 알킬, 시아노, 테트라졸-5-일, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C1-6 알콕시이거나 또는 R4 및 R5가 인접 한 탄소 원자와 결합하고 있을때, R4 및 R5는 이들과 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 1 개 또는 2 개의 질소, 산소, 또는 황 원자를 임의로 함유하는 융합 5 원 또는 6 원 고리를 형성할 수도 있고, 및
Y는 N 또는 CH이다.
<발명의 요약>
간단히 언급하면, 본 발명은 한 양태로 하기 화학식 II의 디아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 단계를 포함하는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 아릴, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜 기이고, 이들은 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6, 및 -NHSO2R6으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 이 때, R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R3은 CO2R7인데, 여기서 R7은 화학식 IA의 경우 수소 또는 C
1-6 알킬이고, 화학식 II의 경우 C1-6 알킬이고,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -CO2C1-6
알킬이고, 및
Y는 N 또는 CH이다.
다른 양태로, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 환원 단계 및 임의로 하기 화학식 IA에서 생성된 에스테르 기 R7을 가수분해하여 R7이 H인 화학식 IA의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IA>
<화학식 II>
상기 식에서,
R1은 아릴, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜 기이고, 이들은 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6, 및 -NHSO2R6으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 이때 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R3은 CO2R7인데, 여기서 R7은 화학식 IA의 경우 수소 또는 C
1-6 알킬이고, 화 학식 II의 경우 C1-6 알킬이고,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -CO2C1-6
알킬이고, 및
Y는 N 또는 CH이다.
또 다른 양태로, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는데 화학식 II에서, R1은 아릴, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜 기이고, 이들은 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6, 및 -NHSO2R6으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 이때 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R3은 CO2R7인데, 여기서 R7은 C1-6 알킬이고,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -CO2C1-6
알킬이고, 및
Y는 N 또는 CH이다.
본원에서 사용된, 용어 "알킬" 및 "알콕시"는 각각 지시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 기 또는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 이상 6 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 단고리형 또는 두고리형 방향족 탄소환 기를 의미한다.
R1은 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페녹시메틸 또는 페닐이 바람직하다. R1은 염소, 플루오르 또는 브롬 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환된 페녹시메틸 또는 페닐이 더 바람직한데, 상기 원자 또는 기가 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. R1은 치환된 염소 원자가 메타 위치에 있는 페닐이 가장 바람직하다.
R2는 수소 또는 메틸이 바람직하다. R2는 수소가 가장 바람직하다.
R3은 결합된 페닐 고리에 대해 메타 위치로 탄소 원자와 결합된 것이 바람직하다. 화학식 IA의 화합물에서, R3은 CO2H가 바람직하다. 화학식 II의 화합물에서, R3은 CO2CH3가 바람직하다.
R4 및 R5 중 하나 이상은 수소가 바람직하다. R4 및 R5 둘다가 수소인 것이 가장 바람직하다.
Y는 CH가 바람직하다.
본 발명의 더 바람직한 화합물 또는 방법에서의 화합물은 각 변수가 바람직한 각 변수 군 중에서 선택된 것을 포함한다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 각 변수가 더 바람직하거나 또는 가장 바람직한 각 변수 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 변형시키기 위한 시약은 아미드 카르보닐 결합, 예를 들어 보란-에테르, 보란-술피드, 보란-아민 복합체의 환원 및 동일 반응계에서 보란을 형성하는 조건 (예를 들어, 수소화 붕소 나트륨 및 요오드 또는 황산)을 위한 임의의 적절한 시약을 포함한다. 적절한 용매는 톨루엔과 같은 탄화 수소 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르를 포함한다. 반응은 고체-상 합성에서 사용되는 비드 (bead) 또는 표준 기질과 같은 고체 기질에서 용이하게 수행 될 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 R3 기, 즉 -CO2 고체 기질을 통하여 고체 기질에 부착 될 수 있다.
R7이 수소인 화학식 IA의 화합물을 형성하기 위하여, 화학식 II의 화합물을 환원시키는 단계 후에 생성된 에스테르 R7 기를 가수분해 해야한다.
화학식 II의 화합물은 아미드 결합을 형성하기 위한 임의의 적절한 방법, 예 를 들어 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 카르보닐 디이미다졸과 같은 디이미드, 히드록시트리아졸 및 등가물, 또는 클로로포르메이트를 포함하는 적절한 커플링제를 사용하고 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 에테르, 할로겐화 용매, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴 또는 트리플루오르벤젠을 포함하는 적절한 용매를 사용하여 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는데, 화학식 IV에서 R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고, R3은 CO
2R7인데, R7은 C1-6 알킬이고, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -CO2C1-6 알킬이며, 및 Y는 N 또는 CH이다.
화학식 III의 화합물은 시판되는 것을 구입하거나 또는 표준 방법, 예를 들어 본원의 실시예에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 아미드 결합을 형성하기 위한 임의의 적절한 방법을 사용하여 하기 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 V의 화합물을, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 에테르, 또는 탄화 수소와 같은 적절한 용매에서, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐 디이미다졸과 같은 디이미드 커플링제를 N-Boc-글리신과 같은 적절한 글리신 화합물과 함께 사용하는 표준 커플링 방법을 사용하여, 하기 화학식 VIII의 화합물로 처리할 수 있다.
P2는 표준 질소 보호기, 예를 들어 부톡시 카르보닐이다.
화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 Z가 할로겐 또는 트리플레이트인 하기 화학식 VII의 화합물과 적절한 보론산 커플링제 조건, 예를 들어 탄소상 팔라듐 및 탄산나트륨 또는 Pd(PPh3)4 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))을 사용하는 톰슨 (Thompson)의 문헌 [J. Org. Chem.
1984, 49, 5237]의 방법에 따라 반응시킨 후, 알코올, 테트라히드로푸란, DME, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 이소-옥탄, 시클로헥산 또는 물 또는 그의 혼합물과 같은 적절한 용매 중, 임의로 승온에서, 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 촉매를 수소하에서 사용하는 표준 방법을 사용하여 니트로 기를 환원시킴으로써 제조 할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 또한 상기 기술된 조건하에서, 즉, 탄소상 팔라듐 촉매 존재하에서, 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응으로부터 출발한 후, 수소하에서 상기 기술된 시약을 사용하여 니트로기를 환원시키는 두 단계 원-포트 (one-pot) 반응을 사용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 또한 화학식 VII의 화합물을 상기 기술된 표준 보론산 커플링 방법을 사용하여 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 하기의 중간체 및 실시예에 의해 추가로 예시된다. 모든 온도는 섭씨 온도이다. 질량 스펙트럼 (ms)은 전기분무 (양이온 또는 음이온) 분석을 사용하여 얻었다.
메틸 3'-아미노[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
<방법 1>
메탄올 (120 ml) 중 3-니트로벤젠보론산 (20 g), 메틸 3-브로모벤조에이트 (27 g), 탄산 나트륨 (14 g) 및 탄소상 10 % 팔라듐 (50 % 습식 페이스트, 1 g)의 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열한다. 혼합물을 환류에서 꺼내고, 이소-프 로필 아세테이트 (240 ml)로 희석하고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 수소 대기하에서 다 흡수될 때까지 교반시키고, 물 (80 ml)을 첨가하고 현탁액을 여과한다. 여액을 분리시키고 유기상을 염수로 세척한다. 유기 용액을 증류에 의해 농축하여 부피를 감소시키고, 시클로헥산으로 처리하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (24.5 g)을 수득한다. 질량 스펙트럼 M+H = 228 (전기분무).
<방법 2>
메탄올 (5.4 ml) 중 3-아미노페닐보론산 헤미술페이트 (0.5 g), 메틸 3-브로모벤조에이트 (0.61 g), 탄산 나트륨 (0.57 g) 및 탄소상 10 % 팔라듐 (50 % 습식 페이스트, 30 mg)의 혼합물을 환류하에서 14 시간 동안 가열한다. 혼합물을 환류에서 꺼내고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 헹군 셀리트 (Celite) 패드로 여과한다. 여액을 물 (10 ml) 및 포화된 염수 (10 ml)로 세척한다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공으로 농축하여 느리게 응고되는 진한색 오일인 표제 화합물 (0.58 g)을 수득한다.
메틸 3'-아미노[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 염산염
메탄올 중 (120 ml) 3-니트로벤젠보론산 (20 g), 메틸 3-브로모벤조에이트 (27 g), 탄산 나트륨 (14 g) 및 탄소상 10 % 팔라듐 (50 % 습식 페이스트, 1 g)의혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열한다. 혼합물을 환류에서 꺼내고, 이소-프로필 아세테이트 (240 ml)로 희석하고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 수소 대기하에서 다 흡수될 때까지 교반시키고, 물 (80 ml)을 첨가하고 현탁액을 여과한다. 여액을 분리시키고 유기상을 염수로 세척한다. 유기 용액을 증류에 의해 농축하 고, 무수 염산 (아세틸 클로리드 (19 ml) 및 이소프로판올 (82 ml)로부터 제조)으로 처리하여 백색 고체인 표제 화합물 (29.5 g)을 수득한다.
메틸 3'-[(아미노아세틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 염산염
<방법 1>
에틸 아세테이트 (48 ml) 중 메틸 3'-아미노[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (4.0 g), N-tert-부톡시카르보닐글리신 (3.24 g) 및 디시클로카르보디이미드 (3.81 g)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 5 ℃로 냉각시키며 여과한다. 고체를 에틸 아세테이트 (8 ml)로 세척하고 유기상을 혼합하여 수성 중탄산 나트륨으로 세척한 다음, 물로 세척한다. 유기 용액을 농축된 염산 (3.5 ml)으로 처리하고, 밤새 교반시키고 혼합물을 여과하여 백색 고체인 표제 화합물 (4.4 g)을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm: 3.84 (s 넓음); 3.90 (s); 7.45 (ddd); 7.49 (dd); 7.66 (dd); 7.68 (ddd); 7.93 (ddd); 7.98 (ddd); 8.00 (dd); 8.17 (dd); 8.32 (넓은 피크); 10.97 (s).
<방법 2>
메탄올 (120 ml) 중 3-니트로벤젠보론산 (20 g), 메틸 3-브로모벤조에이트 (27 g), 탄산 나트륨 (14 g) 및 탄소상 10 % 팔라듐 (50 % 습식 페이스트, 1 g)의 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열한다. 혼합물을 환류에서 꺼내고, 이소-프로필 아세테이트 (240 ml)로 희석하고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 수소 대기하에서 다 흡수될 때까지 교반시키고, 물 (80 ml)을 첨가하고 현탁액을 여과한다. 여액을 분리시키고 유기상을 염수로 세척한다. 유기 용액을 증류에 의해 농축하여 부피를 감소시키고, 실온으로 냉각한 다음, N-tert-부톡시카르보닐글리신 (21 g) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (19 ml)를 30 ℃ 이하에서 순차적으로 처리한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고, 여과하며 고체를 추가의 이소-프로필 아세테이트로 세척한다. 여액을 혼합하고 2 M 수성 탄산 나트륨으로 세척한 후 물로 세척한다. 유기 용액을 농축된 염산 (35 ml)으로 처리하고, 밤새 교반시키고 혼합물을 여과하여 백색 고체인 표제 화합물 (33 g)을 수득한다.
메틸 3'-[({[(2S)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에타노일]아미노}아세틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (350 ml) 중 메틸 3'-[(아미노아세틸)아미노] [1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 염산염 (50 g)의 현탁액을 실온에서 1 M 수성 탄산 나트륨 (250 ml)으로 처리한다. 아래쪽의 수성상을 제거하고, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(10 g) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (30.6 g)를 유기상에 첨가하고 혼합물을 약 10 ℃로 냉각시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ml) 중 (R)-3-클로로만델린산 (5.8 g)의 용액으로 약 1 시간 동안 처리한다. 혼합물을 수 시간 동안 교반시키고 여과한다. 여액을 6 % w/w 수성 중탄산 나트륨 및 물로 세척하고, 유기상을 농축하여 부피를 감소시킨다. 이소프로판올을 첨가하고 유기 용액을 추가로 농축하여 부피를 감소시킨다. 유기 용액을 70 ℃로 데우고, 물로 처리하고, 실온으로 냉각시키며 혼합물을 여과하여 표제 화합물 (60 g)을 수득한다. 질량 스펙트럼 M+H = 453/455 (전기분무).
메틸 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노] [1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 염산염
<방법 1>
테트라히드로푸란 (40 ml) 중 메틸 3'-[({[(2S)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에타노일]아미노}아세틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (10 g)의 용액을 40 내지 60 ℃로 가열하고 테트라히드로푸란 (51 ml) 중 1 M 보란-테트라히드로푸란복합체의 용액으로 15 내지 60 분 동안 처리한다. 혼합물을 약 2 시간 동안 상기 온도에서 가열한 다음, 테트라히드로푸란 중 1 M 보란-테트라히드로푸란 복합체 (6.7 ml)로 추가로 처리한다. 약 2 시간 후에 추가로, 테트라히드로푸란 (4.4 ml) 중 1 M 보란-테트라히드로푸란 복합체를 첨가한다. 반응물을 상기 온도에서 밤새 교반시킨 다음, 메탄올 (13 ml)을 첨가한다. 무수 염화 수소 용액 (아세틸 클로리드 (4.7 ml) 및 메탄올 (50 ml)로 제조)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 농축하여 부피를 감소시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 0 내지 5 ℃로 냉각시키며 여과하여 백색 고체인 표제 화합물 (8.2 g)을 수득한다.
<방법 2>
톨루엔 (44 ml) 중 메틸 3'-[({[(2S)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에타노일]아미노}아세틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (10 g)의 현탁액을 100 ℃로 가열하고 보란-디메틸술피드 복합체 (4.9 ml)의 용액으로 60 내지 120 분 동안 처리한다. 혼합물을 1 내지 4 시간 동안 추가로 가열하고, 냉각시켜 에탄올 (44 ml)로 처리한다. 농축된 염산 (5.6 ml)을 첨가하고, 현탁액을 2 내지 20 시간 동 안 교반시키며 여과하여 백색 고체인 표제 화합물 (6.6 g)을 수득한다. 질량 스펙트럼 M+H = 425/427 (전기분무).
3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복시산 염산염
메틸 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노] [1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 염산염 (10 g) 및 메탄올 (67 ml)의 현탁액을 40-50 ℃에서 1.5 N 수성 수산화 나트륨 (60 ml)으로 처리하고 1 시간 이상 상기 온도에 둔다. 상기 용액을 50 ℃에서 물 (20 ml) 및 메탄올 (33 ml) 중 농축된 염산 용액 (10 ml)에 첨가한다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고 여과하여서 표제 화합물 (8 g)을 수득한다.
질량 스펙트럼 M+H = 411/413 (전기분무).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm: 3.06 (dd); 3.17 (t); 3.25 (dd); 3.52 (t); 5.07 (d); 6.10 (넓은 피크); 6.36 (넓은 피크); 6.70 (dd); 6.89 (d); 6.92 (s); 7.23 (dd); 7.38 (m, 넓음); 7.47 (s); 7.57 (dd); 7.86 (d); 7.92 (d); 8.14 (s); 9.03 (넓은 피크); 9.41 (넓은 피크); 13.04 (넓은 피크).
Claims (12)
- 하기 화학식 II의 디아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 단계를 포함하는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.<화학식 IA>
<화학식 II>
상기 식에서,R1은 아릴, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜 기이고, 이들은 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6, 및 -NHSO2R6으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의 해 임의로 치환되며, 이 때, R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,R2는 수소 또는 C1-6알킬이고,R3은 CO2R7인데, 여기서 R7은 화학식 IA의 경우 수소 또는 C 1-6 알킬이고, 화학식 II의 경우 C1-6 알킬이고,R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -CO2C1-6 알킬이고, 및Y는 N 또는 CH이다. - 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 환원 단계 및 임의로 생성된 하기 화학식 IA에서의 에스테르 기 R7을 가수분해하여 R7이 H인 화학식 IA의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.<화학식 IA>
<화학식 II>
상기 식에서,R1은 아릴, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜 기이고, 이들은 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6, 및 -NHSO2R6으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 이때 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,R2는 수소 또는 C1-6알킬이고,R3은 CO2R7인데, 여기서 R7은 화학식 IA의 경우 수소 또는 C1-6 알킬이고, 화학식 II의 경우 C1-6 알킬이고,R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -CO2C1-6 알킬이고, 및Y는 N 또는 CH이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페녹시메틸 또는 페닐을 나타내는 방법.
- 제3항에 있어서, R1이 염소, 플루오르 또는 브롬 원자, 또는 메틸 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환된 페녹시메틸 또는 페닐을 나타내는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R4 및 R5 중 하나 이상이 수소인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 하기의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 군 중에서 선택되는 방법:(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]페닐]-3-피리딘카르복시산;3'-[[2R-[[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸]아미노]프로필]아미노]-[1,1'-비페닐]-2,4-디카르복시산;(R)-3'-[[2-[(2-히드록시-3-페녹시프로필)아미노]에틸]아미노-[1,1'-비페닐]-3-카르복시산;(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2-메틸-5-카르복시산;(R)-3'-[[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-3-카르복시산.
- 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 II>
상기 식에서,R1은 아릴, 피리딜, 티아졸릴, 페녹시메틸, 또는 피리미딜 기이고, 이들은 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, -NR6R6, 및 -NHSO2R6으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 이때, R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,R2는 수소 또는 C1-6알킬이고,R3은 -CO2C1-6 알킬이고,R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 -CO2C1-6 알킬이고, 및Y는 N 또는 CH이다. - 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법.<화학식 III>
<화학식 IV>
- 제9항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물을 탄소상 팔라듐 촉매 존재하에서 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킨 후 수소하에서 환원시키는 원-포트 (one-pot) 반응을 사용하여 화학식 V의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.<화학식 VI>
<화학식 VII>
상기 식에서,Z는 할로겐 또는 트리플레이트이다. - 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 IV>
상기 식에서,R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고,R3은 -CO2C1-6 알킬이고,R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 -CO2C1-6 알킬이고, 및Y는 N 또는 CH이다. - 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복시산 염산염인 화합물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9929297.1 | 1999-12-11 | ||
| GBGB9929297.1A GB9929297D0 (en) | 1999-12-11 | 1999-12-11 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020061636A KR20020061636A (ko) | 2002-07-24 |
| KR100683614B1 true KR100683614B1 (ko) | 2007-02-16 |
Family
ID=10866125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027007383A KR100683614B1 (ko) | 1999-12-11 | 2000-12-08 | 항-비만 및 항-당뇨 특성을 갖는 아릴에탄올아민 유도체의제조 방법 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548523B2 (ko) |
| EP (1) | EP1235788B1 (ko) |
| JP (1) | JP4903964B2 (ko) |
| KR (1) | KR100683614B1 (ko) |
| CN (1) | CN1224609C (ko) |
| AT (1) | ATE292110T1 (ko) |
| AU (1) | AU769387B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0016187B1 (ko) |
| CA (1) | CA2394117C (ko) |
| CZ (1) | CZ303143B6 (ko) |
| DE (1) | DE60019157T2 (ko) |
| ES (1) | ES2236020T3 (ko) |
| GB (1) | GB9929297D0 (ko) |
| HK (1) | HK1045988B (ko) |
| HU (1) | HU229043B1 (ko) |
| IL (1) | IL149585A0 (ko) |
| NO (1) | NO323239B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ518795A (ko) |
| PL (1) | PL200540B1 (ko) |
| PT (1) | PT1235788E (ko) |
| TR (1) | TR200201528T2 (ko) |
| WO (1) | WO2001042195A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200204585B (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10230147A1 (de) * | 2001-10-09 | 2004-01-15 | Profos Ag | Verfahren zur unspezifischen Anreicherung von Bakterienzellen |
| US7158049B2 (en) * | 2003-03-24 | 2007-01-02 | Schlumberger Technology Corporation | Wireless communication circuit |
| US8213085B2 (en) * | 2008-01-18 | 2012-07-03 | Visera Technologies Company Limited | Image sensor device with high photosensitivity |
| WO2010118291A2 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor |
| EA030145B1 (ru) | 2010-08-03 | 2018-06-29 | Велисепт Терапьютикс, Инк. | Комбинации агонистов бета-3-адренергических рецепторов и антагонистов мускариновых рецепторов для лечения гиперактивности мочевого пузыря |
| US9907767B2 (en) | 2010-08-03 | 2018-03-06 | Velicept Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder |
| KR20150020160A (ko) | 2012-02-09 | 2015-02-25 | 앨씨알엑스, 인크. | 과민성 방광의 치료를 위한 무스카린 수용체 길항제 및 베타―3 아드레날린 수용체 작용제의 조합물 |
| KR20170086659A (ko) | 2014-12-03 | 2017-07-26 | 벨리셉트 테라퓨틱스, 인크. | 하부 요로 증상을 위한 변형 방출형 솔라베그론을 이용한 조성물 및 방법 |
| CN114230477A (zh) | 2015-10-23 | 2022-03-25 | B3Ar治疗股份有限公司 | 索拉贝隆两性离子及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1551260A (en) * | 1976-02-09 | 1979-08-30 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylethanolamine derivatives |
| JP2577222B2 (ja) * | 1987-04-10 | 1997-01-29 | 興和株式会社 | 新規な置換アニリド誘導体 |
| NO179246C (no) * | 1991-11-20 | 1996-09-04 | Sankyo Co | Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav |
| GB9525121D0 (en) * | 1995-12-08 | 1996-02-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| SK16282000A3 (sk) * | 1998-05-01 | 2001-05-10 | Abbott Laboratories | Substituované beta-aminokyselinové inhibítory metionínaminopeptidázy-2 |
| GB9812709D0 (en) * | 1998-06-13 | 1998-08-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1999
- 1999-12-11 GB GBGB9929297.1A patent/GB9929297D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-12-08 IL IL14958500A patent/IL149585A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 AT AT00985495T patent/ATE292110T1/de active
- 2000-12-08 DE DE60019157T patent/DE60019157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-08 CN CNB008170177A patent/CN1224609C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-08 CZ CZ20022017A patent/CZ303143B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 TR TR2002/01528T patent/TR200201528T2/xx unknown
- 2000-12-08 KR KR1020027007383A patent/KR100683614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 PL PL356483A patent/PL200540B1/pl unknown
- 2000-12-08 BR BRPI0016187A patent/BRPI0016187B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 CA CA2394117A patent/CA2394117C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-08 US US10/148,841 patent/US6548523B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-08 WO PCT/GB2000/004697 patent/WO2001042195A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-08 ES ES00985495T patent/ES2236020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-08 EP EP00985495A patent/EP1235788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-08 HU HU0203640A patent/HU229043B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 AU AU21911/01A patent/AU769387B2/en not_active Ceased
- 2000-12-08 PT PT00985495T patent/PT1235788E/pt unknown
- 2000-12-08 JP JP2001543497A patent/JP4903964B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-08 NZ NZ518795A patent/NZ518795A/en unknown
-
2002
- 2002-06-07 ZA ZA200204585A patent/ZA200204585B/xx unknown
- 2002-06-10 NO NO20022758A patent/NO323239B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-16 HK HK02107499.9A patent/HK1045988B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008545688A (ja) | 置換３−シアノキノリン並びにその中間体を合成する方法 | |
| CA2989146A1 (en) | Sulfonamide derivative and pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof | |
| KR100683614B1 (ko) | 항-비만 및 항-당뇨 특성을 갖는 아릴에탄올아민 유도체의제조 방법 | |
| JP5049946B2 (ja) | β−アドレナリン受容体のアゴニストとして有用なアリールエタノールジアミンの製造方法 | |
| US7709677B2 (en) | Process of preparing arylethanoldiamines | |
| EP1874724A2 (en) | Phenyl ethyne compounds | |
| ES2228413T3 (es) | Productos intermedios y un procedimiento para producir agonistas de receptores beta-adrenergicos. | |
| AU2012314587A1 (en) | Aryl or N-heteroaryl substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands | |
| AU2002253815A1 (en) | Process for the preparation of arylethanoldiamines useful as agonists of the beta-3-adrenoceptor | |
| MXPA02005823A (en) | Process for the preparation of arylethanolamine derivatives having an anti obesity and anti diabetic properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130305 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140219 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150203 Year of fee payment: 9 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |