NO323239B1 - Fremgangsmate for fremstilling av aryletanolaminderivater med antifedme og antidiabetiske egenskaper, mellomprodukter og fremgangsmate for fremstilling av disse. - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av aryletanolaminderivater med antifedme og antidiabetiske egenskaper, mellomprodukter og fremgangsmate for fremstilling av disse. Download PDF

Info

Publication number
NO323239B1
NO323239B1 NO20022758A NO20022758A NO323239B1 NO 323239 B1 NO323239 B1 NO 323239B1 NO 20022758 A NO20022758 A NO 20022758A NO 20022758 A NO20022758 A NO 20022758A NO 323239 B1 NO323239 B1 NO 323239B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20022758A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022758L (no
NO20022758D0 (no
Inventor
Ronnie Maxwell Lawrence
Alan Millar
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20022758D0 publication Critical patent/NO20022758D0/no
Publication of NO20022758L publication Critical patent/NO20022758L/no
Publication of NO323239B1 publication Critical patent/NO323239B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av bestemte biarylderivater, mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av disse.
Atypisk er beta-adrenoseptorer kjent å forekomme i adipose vev og gastrointestinal trakten. Atypisk har beta-adrenoseptoragonister blitt funnet å være spesielt nyttige som termogene antifedmemidler og som antidiabetiske midler. Forbindelser med atypisk beta-adrenoseptoragonistvirkning er også blitt beskrevet å være nyttig i behandling av hyperglycaemi som dyrevekstfremmerer, som blodplateaggregeringinhibitorer, som positive inotropiske midler og som antiaterosclerotiske midler og som værende nyttig i behandlingen av glaucoma.
En UK patentsøknad inngitt 13. juni, 1998 som GB 9812709.5 (og tilsvarende internasjonal patentsøknad W099/65877), angir forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable derivater der:
hvor R<1> er en aryl-, pyridyl-, tiazolyl-, fenoksymetyl- eller pyrimidylgruppe, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, hydroksy, Ci^alkoksy, Ci^alkyl, nitro, cyano, hydroksymetyl, trifluormetyl, -NR<6>!*<6>, og -NHSO2R<6>, hvor hver R<6> uavhengig er hydrogen eller Ci^alkyl; ;R<2> er hydrogen eller Ci^alkyl; ;X er oksygen, NH, eller NCi^alkyl; ;R<3> er cyano, tetrazol-5-yl, eller CO2R<7> hvor R<7> er hydrogen eller Ci^alkyl; ;R<4> og R<5> er uavhengig hydrogen, Ci-6alkyl, -CO2H, -C02Ci^alkyl, cyano, tetrazol-5-yl, halogen, trifluormetyl eller Ci-6alkoksy, eller, når R<4> og R<5> er bundet til nabokarbonatomer kan R<4> og R<5> sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet danne en kondensert 5 eller 6 leddet ring eventuelt inneholdende et eller to nitrogen, oksygen eller svovelatomer; og ;Y er N eller CH. ;Kort sagt, i et aspekt, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (IA) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: ;hvor R<1> er en aryl-, pyridyl-, tiazolyl-, fenoksymetyl- eller pyrimidylgruppe, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen beståede av halogen, hydroksy, Ci.6alkoksy, Ci-6alkyl, hydroksymetyl, trifluormetyl, -NR^og -NHS02R<6>, hvor hver R uavhengig er hydrogen eller Ci^alkyl; ;R<2> er hydrogen eller Ci^alkyl; ;R<3> er CO2R<7> hvor R<7> er hydrogen eller Ci.6alkyl; ;R<4> og R<5> er uavhengig hydrogen, Ci^alkyl, -C02Ci^alkyl; og ;Y er N eller CH ;omfattende å redusere en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: ;hvor R<1> er en aryl-, pyridyl-, tiazolyl-, fenoksymetyl- eller pyrimidylgruppe, eventult substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, hydroksy, Ci^alkoksy, d-ealkyl, hydroksymetyl, trifluormetyl, -NR^<6>, og -NHSO2R<6>, hvor hver R<6> er uavhengig hydrogen eller CMalkyl; ;R<2> er hydrogen eller CMalkyl; ;R<3> er C02R<7> hvor R<7> er CMalkyl; ;R<4> og R<5> er uavhengig hydrogen, Ci^alkyl, -C02Ci^alkyl; og ;Y er N eller CH, ;og eventuelt trinnet å hydrolysere den resulterende estergruppe R<7> i formel (IA) for å fremstille en forbindelse av formel (IA) hvor R<7> er H. ;I et annet aspekt, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<1> er en aryl-, pyridyl-, tiazolyl-, fenoksymetyl- eller pyrimidylgruppe, eventult substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, hydroksy, Ci^alkoksy, Ci. 6alkyl, hydroksymetyl, trifluormetyl, -NR^<6> og -NHSO2R<6>, hvor hver av R<6> uavhengig er hydrogen eller d-4alkyl; ;R<2> er hydrogen eller C|.6alkyl; ;R<3> er C02R<7> hvor R7 er CMalkyl; ;R<4> og R<5> er uavhengig hydrogen, Ci.6alkyl, -CC^Ct-ealkyl; og ;Y er N eller CH. ;Som anvendt heri betyr betegnelsene "alkyl" og "alkoksy" en respektivt rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe eller alkoksygruppe inneholdende det indikerte antallet av karbonatomer. For eksempel betyr CMalkyl en rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende minst 1 og høyest 6 karbonatomer. ;Som anvendt heri betyr "aryl" monocykliske eller bicykliske aromatiske karbocykliske grupper slik som fenyl og naftyl. ;Fortrinnsvis er R<1> fenoksymetyl eller fenyl eventuelt substituert med en, to eller tre substituenter valgt blant halogen, hydroksy, Ci-ealkoksy, C|.6alkyl, hydroksymetyl og trifluormetyl. Mer foretrukket er R<1> fenoksymetyl eller fenyl substituert med klor-, fluor- eller bromatom eller en metyl- eller trifluormetylgruppe, hvilket atom eller gruppe fortrinnsvis er lokalisert på metaposisjonen. Mest foretrukket er R<1> fenyl substituert med et kloratom lokalisert på metaposisjonen. ;Fortrinnsvis er R<2> hydrogen eller metyl. Mest foretrukket er R<2> hydrogen. ;Fortrinnsvis er R<3> bundet til karbonatomet meta til den bundne fenylringen. I en forbindelse av formel (IA), er R<3> fortrinnsvis CO2H. I en forbindelse av formel (II) er R<3> fortrinnsvis CO2CH3. ;Fortrinnsvis er minst en av R<4> og R<5> hydrogen. Mest foretrukket er både R<4> og R<5 >hydrogen. ;Fortrinnsvis er Y CH. ;Spesielt foretrukne forbindelser eller forbindelser i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen omfatter de i hvilke hver variabel er valgt blant de foretrukne gruppene for hver variabel. Enda mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter de hvor hver variabel er valgt fra den mer foretrukne eller mest foretrukne gruppe for hver variabel. ;Reagenser for omdannelsen av en forbindelse av formel (II) til en forbindelser av formel (I) omfatter et hvilket som helst egnet reagens for reduksjonen av amidkarbonylbindinger for eksempel boran-eter, boran-sulfid, boran-amin komplekser og også betingelser som danner boran in situ (f eks. natriumborohydrid og jod eller svovelsyre). Egnede løsemidler omfatter hydrokarboner for eksempel toluen eller eterer for eksempel tetrahydrofuran. Reaksjonen kan passende utføres på et fast substrat slik som en perle eller standard substrat anvendt i fastfase syntese. For eksempel kan en forbindelse av formel (II) festes til det faste substratet gjennom gruppen R<3>, dvs. -CO2-fast substrat. ;For å danne en forbindelse av formel (IA) hvor R<7> er hydrogen, bør reduksjonstrinnet av en forbindelse av formel (II) bli etterfulgt av hydrolyse av den resulterende estergruppen R<7>.;Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) kjennetegnet ved å omfatte reaksjon av en forbindelse av formel (III) med en forbindelse av formel (IV) ;;Ved fremgangsmåten kan man anvende en hvilken som helst egnet fremgangsmåte for dannelse av en amidforbindelse for eksempel egnede koplingsmidler inklusiv diimider, for eksempel diisopropylkarbodiimid, dicykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol, hydroksytriazoler og equivalenter eller klorformater, mens egnede løsemidler omfatter estrer for eksempel etylacetat, eterer, halogenerte løsemidler, N-metylpyrrolidinon, acetonitril eller trifluorbenzen. ;Som et videre aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse av formel (IV) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ;hvor R<2> er hydrogen eller Ci.6alkyl; R<3> er C02R<7> hvor R<7> er C^alkyl; R<4> og R<5> er uavhengig hydrogen, Ci-6alkyl, -C02Ci^alkyl; og Y er N eller CH. ;Forbindelser av formel (III) er kommersielt tilgjenglig eller kan fremstilles ved standardfremgangsmåter for eksempel som beskrevet i eksemplene heri. ;Forbindelser av formel (IV) kan fremstilles ut fra forbindelser av formel (V) anvendende en hvilket som helst egnet fremgangsmåte for dannelse av en amidbinding. For eksempel kan en forbindelse av formel (V) behandles med en forbindelse av formel ;(VIII) ;anvendende standard koplingsfremgangsmåter, for eksempel diimidkoplingsmidler for eksempel diisopropylkarbodiimid, dicykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol med en egnet glycinforbindelse, for eksempel N-Boc-glycin, i et løsemiddel slik som estrer, for eksempel etylacetat, eterer eller hydrokarboner. P2 er en standard beskyttelsesgruppe for et nitrogen, for eksempel butoksykarbonyl. Forbindelser av formel (V) kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse av formel (VI) med en forbindelse av formel (VII) ifølge fremgangsmåten til Thompson, ( J. Org. Chem. 1984,49,5237), ;hvor Z er halogen eller triflat, anvendende egnede borsyrekoplingsbetingelser, f.eks. palladium på karbon og natriumkarbonat eller Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0)), etterfulgt av reaksjon av nitrogruppen anvendende standardfremgangsmåter f.eks. under nitrogen anvendende en egnet katalysator slik som palladium på karbon i et egnet løsemiddel slik som en alkohol, tetrahydrofuran, DME, etylacetat, toluen, iso-oktan, cykloheksan eller vann eller blandinger derav, eventuelt ved forhøyet temperatur. ;Forbindelser av formel (V) kan også passende fremstilles anvendende en to-trinns en-beholderreaksjon startende med reaksjon av en forbindelse av formel (VI) med en forbindelse av formel (VII) under betingelser beskrevet over dvs. i nærvær av en palladium på karbonkatalysator etterfulgt av reduksjon av nitrogrupper under hydrogen anvendende reagensene beskrevet over. ;Forbindelser av formel (V) kan også bli fremstilt ved reaksjon av en forbindelse av formel (VII) med en forbindelse av formel (IX) anvendende standard borsyrekoplings-fremgangsmåter beskrevet over. ;Eksempler ;Oppfinnelsen er videre illustrert ved de følgende mellomprodukter og eksempler. Alle temperaturer er i grader og celcius. Massespektra (ms) ble oppnådd anvendende elektrospray (positiv eller negativ ion) analyse. ;Metvl 3'- aminor 1. 1 '- bifenvn- 3- karboksvlat ;Fremgangsmåte 1 ;En blanding av 3-nitrobenzenborsyre (20g), metyl 3-bromobenzoat (27g), natriumkarbonat (14g) og 10% palladium på karbon (50% våt pasta, lg) i metanol (120ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble tatt fra tilbakeløp, fortynnet med isopropylacetat (240ml) og kjølt til romtemperatur. Blandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogen inntil opptak sluttet, vann (80ml) ble tilsatt og suspensjonen filtrert. Filtratet separeres og den organiske fasen vasket med saltlake. Den organiske løsningen konsentreres ved destillasjon til et lavt volum, behandles med cykloheksan og filtreres for å oppnå tittelforbindelsen som et beige faststoff (24,5g). Massespektrum M+H = 228 (elektrospray). ;Fremgangsmåte 2 ;En blanding av 3-arninofenylborsyre hemisulfat (0,5g), metyl 3-bromobenzoat (0,61 g), natriumkarbonat (0,57g) og 10% palladium på karbon (50% våt pasta, 30mg) i metanol ;(5,4ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Blandingen ble tatt fra tilbakeløp, fortynnet med etylacetat (20ml) og filtrert gjennom en celit pute, skylt gjennom med etylacetat. Filtratet ble vasket med vann (lOml) og mettet saltlake (lOml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å oppnå tittelforbindelsen som en mørk olje som langsomt ble fast (0,5 8g). ;Metvl 3'- aminof l. r- bifenyll- 3- karboksvlat hvdroklorid ;En blanding av 3-nitrobenzenborsyre (20g), metyl 3-bromobenzoat (27g), natriumkarbonat (14g) og 10% palladium på karbon (50% våt pasta, lg) i metanol (120ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble tatt fra tilbakeløp, fortynnet med iso-propylacetat (240ml) og kjølet til romtemperatur. Blandingen omrøres under en atmosfære av hydrogen inntil opptaket stopper, vann (80ml) tilsettes og suspensjonen filtreres. Filtratet er separeres og den organiske fasen vaskes med saltlake. Den organiske løsningen konsentreres ved destillasjon og behandles med vannfri saltsyre (fremstilt av acetylklorid (19ml) og isopropanol (82ml)) for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (29,5g). ;Metvl 3'- ffarninoacetvnamino1f Lr- bifenvll- 3- karboksvlat hvdroklorid Fremgangsmåte 1 ;En blanding av metyl 3*-amino[l,r-bifenyl]-3-karboksylat (4.,g), N-tert-butoksykarbonylglycin (3,24g) og dicyklokarbodiimid (3,8lg) i etylacetat (48ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, kjølet til 5°C og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med etylacetat (8ml) og de kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vandig natriumkarbonat og deretter vann. Den organiske løsningen ble behandlet med konsentrert saltsyre (3,5ml), omrørt natten igjennom og blandingen filtreres for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (4,4g).
'H NMR (400MHz, DMSO) 8 ppm: 3,84(s bred); 3,90(s); 7,45(ddd); 7,49(dd); 7,66(dd); 7,68(ddd); 7,93(ddd); 7,98(ddd); 8,00(dd); 8,17(dd); 8,32(bred topp); 10,97(s).
Fremgangsmåte 2
En blanding av 3-nitrobenzenborsyre (20g), metyl 3-bromobenzoat (27g), natriumkarbonat (14g) og 10% palladium på karbon (50% våt pasta, lg) i metanol (120ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble tatt fra tilbakeløp og fortynnet med iso-propylacetat (240ml) og kjølet til romtemperatur. Blandingen omrøres under en atmosfære av hydrogen inntil opptaket slutter, vann (80ml) tilsettes og suspensjonen filtreres. Filtratet separeres og den organiske fasen vaskes med saltlake. Den organiske løsningen konsentreres ved destillasjon til et lavt volum, kjøles til romtemperatur og behandles deretter sekvensielt med N-tert-butoksykarbonylglycin (21g) og 1,3-diisopropylkarbodiimid (19ml) ved midre enn 30°C. Blandingen omrøres i 1 time, filtreres og det faste stoffet vaskes videre med iso-propylacetat. De kombinerte filtratene vaskes med 2M vandig natriumkarbonat og deretter vann. Den organiske løsningen behandles med konsentrert saltsyre (35ml), omrøres natten igjennom og blandingen filtreres for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (33g).
Metvl 3'- r(( rf2SV2-( 3- klorofenvlV2- hvdroksvetanovl1aminolacetvnaminoiri. l'-bifenvl] - 3 - karboks vlat
En suspensjon av metyl 3,-[(aminoacetyl)amino][l,r-bifenyl]-3-karboksylat hydroklorid (50g) i etylacetat (350ml) behandles med IM vandig natriumkarbonat (250ml) ved romtemperatur. Den lave vandige fasen kastes, 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (10g) og deretter dicykloheksylkarbodiimid (30,6g) tilsettes til den organiske fasen og blandingen kjøles til ca. 10°C. Blandingen behandles med en løsning av (R)-3-kloromandelsyre (5,8g) i etylacetat (40ml) i ca. 1 time. Blandingen omrøres i adskillige timer og filtreres. Filtratet vaskes med 6% vekt-% vandig natriumbikarbonat og vann og den organiske fasen konsentreres til lite volum. Isopropanol tilsettes og den organiske løsningen konsentreres videre lavt volum. Den organiske løsningen oppvarmes til 70°C, behandles med vann, kjøles til romtemperatur og blandignen filtreres for å oppnå tittelproduktet (60g).
Massespektrum M+H = 453/455 (elektrospray).
MeM3'- rf2- jr( 2R)- 2- r3- klorofenvn^ karboksvlathvdroklorid
Fremgangsmåte 1
En løsning av metyl 3'-[({[(2S)-2-(3-ldorofenyl)-2-hydrol£syetanoyl]amino} acetyl)amino][l,r-bifenyl]-3-karboksylat (10g) i tetrahydrofuran (40ml) oppvarmes til 40-60°C og behandles med en løsning av IM boran-tetrahydrofuran kompleks i tetrahydrofuran (51 ml) i 15-60 minutter. Blandingen oppvarmes til denne temperatur i ca. 2 timer, behandles deretter med ytterligere IM boran-tetrahydrofuran kompleks i tetrahydrofuran (6,7ml). Etter ca. 2 timer tilsettes videre IM boran-tetrahydrofuran kompleks i tetrahydrofuran (4,4ml). Reaksjonen omrøres natten igjennom ved denne temperatur og deretter tilsettes metanol (13ml). En løsning av vannfritt hydrogenklorid (fremstilt utfra acetylklorid (4,7ml) og metanol (50ml) tilsettes til blandingen og den resulterende suspensjonen konsentreres til et lite volum, fortynnes med etylacetat, kjøles til 0-5°C og filtreres for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (8,2g).
Fremgangsmåte 2
En suspensjon av metyl 3'-[({[(2S)-2-(3-klorofenyl)-2-hydroksyetanoyl] amino} acetyl)amino][l,r-bifenyl]-3-karboksylat (10g) i toluen (44ml) oppvarmes til 100°C og behandles med en løsning av boran-dimetylsulfid kompleks (4,9ml) i 60-120 minutter. Blandingen oppvarmes i ytterligere 1-4 timer, kjøles og behandles med etanol (44ml). Konsentrert saltsyre (5,6ml) tilsettes, suspensjonen omrøres i 2-20 timer og filtreres for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (6,6g).
Massespektrum M+H = 425/427 (elektrospray).
3'- IY2- U ( 2R )- 2 -( 3- klorofenvn- 2- hvdroksvetvllaminoletvnaminol f 1. 1 '- bifenvll- 3-karboksvlsvrehvdroklorid
En suspensjon av metyl 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-klorofenyl)-2-hydroksyetyl]amino} etyl)amino][l, 1 '-bifenylJ-3-karboksylathydrokloird (1 Og) og metanol (67ml) ved 40-50°C behandles med 1,5N vandig natriumhydroksid (60ml) og holdes ved denne temperatur i minst 1 time. Denne løsningen tilsettes til en løsning av konsentrert saltsyre (lOml) i vann (20ml) og metanol (33ml) ved 50°C. Den resulterende suspensjonen kjøles til romtemperatur og filtreres for å oppnå tittelforbindelsen (8g).
Massespektrum M+H = 411/413 (elektrospray).
'HNMR (400MHz, DMSO) Qppm: 3,06(dd); 3,17(t); 3,25(dd); 3,52(t); 5,07(d); 6,10(bredtopp); 6,36(bred topp; 6,70(dd); 6,89 (d); 6,92(s); 7,23(dd); 7,38(m, bred); 7,47(s); 7,57(dd); 7,86(d); 7,92(d); 8,14(s); 9,03(bred topp); 9,41(lbred topp); 13,04(bredtopp).

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (IA) eller et farmasøytisk salt derav: hvor R<1> er en aryl-, pyridyl-, tiazolyl-, fenoksymetyl- eller pyrimidylgruppe, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen beståede av halogen, hydroksy, Ci-ealkoksy, Ci^alkyl, hydroksymetyl, trifluormetyl, -NR^og -NHSO2R<6>, hvor hver R<6> uavhengig er hydrogen eller Ci^alkyl; R<2> er hydrogen eller Ci^alkyl; R<3> er CO2R<7> hvor R<7> er hydrogen eller Ci^alkyl; R4 og R<5> er uavhengig hydrogen, C|-6alkyl, -C02Ci^alkyl; og Y er N eller CH omfattende å redusere en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvor R<1> er en aryl-, pyridyl-, tiazolyl-, fenoksymetyl- eller pyrimidylgruppe, eventult substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, hydroksy, Ci-6alkoksy, d-ealkyl, hydroksymetyl, trifluormetyl, -NR^<6>, og -NHSO2R<6>, hvor hver R<6> er uavhengig hydrogen eller CMalkyl; R<2> er hydrogen eller Ci-6alkyl; R<3> er C02R<7> hvor R7 er Ci-6alkyl; R<4> og R<5> er uavhengig hydrogen, Ci-6alkyl, -C02Ci^alkyl; og Y er N eller CH, og eventuelt trinnet å hydrolysere den resulterende estergruppe R<7> i formel (IA) for å fremstille en forbindelse av formel (IA) hvor R<7> er H.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1 >representerer fenoksymetyl eller fenyl eventuelt substituert med en, to eller tre substituenter valgt blant halogen, hydroksy, Ci^alkoksy, CMalkyl, hydroksymetyl and trifluormetyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1 >representerer fenoksymetyl eller fenyl substituert med et klor-, fluor- eller bromatom eller en metyl- eller trifluormetylgruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R<2> er hydrogen eller metyl.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at minst en av R<4> og R<5> er hydrogen.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at forbindelsen av formel (IA) er valgt blant gruppen bestående av: (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorofenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridinkarboksylsyre; 3'-[[2R-[[2-(3-klorofenyl)-2R-hydroksyetyl]armno]propyl]amino]-[l,l<*->bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre; (R)- 3'-[[2-[(2-hydrolcsy-3-fenoksypropyl)amino]etyl]amino-[l, 1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenyl)-2- hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 *-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre; og farmasøytisk akseptable salter derav.
7. Forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvor R<1> er en aryl-, pyridyl-, tiazolyl-, fenoksymetyl- eller pyrimidylgruppe, eventult substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, hydroksy, Ci^alkoksy, Ci^alkyl, hydroksymetyl, trifluormetyl, -NR^<6>, og -NHSO2R<6>, hvor hver R6 uavhengig er hydrogen eller CMalkyl; R<2> er hydrogen eller Ci^alkyl; R<3> er C02R<7> hvor R<7> er Ci^alkyl; R<4> og R5 er uavhengig hydrogen, Ci^alkyl, -CC^Ci^alkyl; og Y er N eller CH.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II), karakterisert ved å omfatte reaksjon av en forbindelse av formel (III) med en forbindelse av formel (IV).
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den videre omfatter fremstilling av en forbindelse av formel (V) anvendende en en-beholderreaksjon i hvilken en forbindelse av formel (VI) reageres med en forbindelse av formel (VII) i nærvær av en palladium på karbonkatalysator og deretter reduseres under hydrogen: hvor Z er halogen eller triflat.
10. Forbindelse av formel (IV) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvor: R<2> er hydrogen eller Ci^alkyl; R<3> er -C02Ci-6alkyl; R<4> og R<5> er uavhengig hydrogen, Ci-6alkyl eller -CChCi-ealkyl; og Y is N eller CH.
11. Forbindelse fremstilt ifølge fremgangsmåten i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-klorofenyl)-2-hydroksyetyl]ammo}etyl)amino]-[l,l,-bifenyl]-3-karboksylsyrehydroklorid.
NO20022758A 1999-12-11 2002-06-10 Fremgangsmate for fremstilling av aryletanolaminderivater med antifedme og antidiabetiske egenskaper, mellomprodukter og fremgangsmate for fremstilling av disse. NO323239B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9929297.1A GB9929297D0 (en) 1999-12-11 1999-12-11 Process
PCT/GB2000/004697 WO2001042195A1 (en) 1999-12-11 2000-12-08 Process for the preparation of arylethanolamine derivatives having an anti-obesity and anti-diabetic properties

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022758D0 NO20022758D0 (no) 2002-06-10
NO20022758L NO20022758L (no) 2002-07-01
NO323239B1 true NO323239B1 (no) 2007-02-05

Family

ID=10866125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022758A NO323239B1 (no) 1999-12-11 2002-06-10 Fremgangsmate for fremstilling av aryletanolaminderivater med antifedme og antidiabetiske egenskaper, mellomprodukter og fremgangsmate for fremstilling av disse.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6548523B2 (no)
EP (1) EP1235788B1 (no)
JP (1) JP4903964B2 (no)
KR (1) KR100683614B1 (no)
CN (1) CN1224609C (no)
AT (1) ATE292110T1 (no)
AU (1) AU769387B2 (no)
BR (1) BRPI0016187B1 (no)
CA (1) CA2394117C (no)
CZ (1) CZ303143B6 (no)
DE (1) DE60019157T2 (no)
ES (1) ES2236020T3 (no)
GB (1) GB9929297D0 (no)
HK (1) HK1045988B (no)
HU (1) HU229043B1 (no)
IL (1) IL149585A0 (no)
NO (1) NO323239B1 (no)
NZ (1) NZ518795A (no)
PL (1) PL200540B1 (no)
PT (1) PT1235788E (no)
TR (1) TR200201528T2 (no)
WO (1) WO2001042195A1 (no)
ZA (1) ZA200204585B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10230147A1 (de) * 2001-10-09 2004-01-15 Profos Ag Verfahren zur unspezifischen Anreicherung von Bakterienzellen
US7158049B2 (en) * 2003-03-24 2007-01-02 Schlumberger Technology Corporation Wireless communication circuit
US8213085B2 (en) * 2008-01-18 2012-07-03 Visera Technologies Company Limited Image sensor device with high photosensitivity
US8778998B2 (en) * 2009-04-10 2014-07-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
KR20130135239A (ko) 2010-08-03 2013-12-10 앨씨알엑스, 인크. 과민성 방광 치료를 위한 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제의 약학적 배합제
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
TW201338772A (zh) 2012-02-09 2013-10-01 Altherx Inc 藥學組合物
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
PT3365321T (pt) 2015-10-23 2024-01-12 B3Ar Therapeutics Inc Zwiterião de solabegron e suas utilizações

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1551260A (en) * 1976-02-09 1979-08-30 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
JP2577222B2 (ja) * 1987-04-10 1997-01-29 興和株式会社 新規な置換アニリド誘導体
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
GB9525121D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1999057098A2 (en) * 1998-05-01 1999-11-11 Abbott Laboratories Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2191101A (en) 2001-06-18
HUP0203640A2 (hu) 2003-02-28
WO2001042195A1 (en) 2001-06-14
ATE292110T1 (de) 2005-04-15
BRPI0016187B1 (pt) 2016-08-02
JP2003516383A (ja) 2003-05-13
DE60019157T2 (de) 2006-02-02
NO20022758L (no) 2002-07-01
ES2236020T3 (es) 2005-07-16
ZA200204585B (en) 2003-12-31
NZ518795A (en) 2004-02-27
AU769387B2 (en) 2004-01-22
IL149585A0 (en) 2002-11-10
KR20020061636A (ko) 2002-07-24
PL356483A1 (en) 2004-06-28
CZ303143B6 (cs) 2012-05-02
HUP0203640A3 (en) 2003-08-28
CN1409700A (zh) 2003-04-09
EP1235788B1 (en) 2005-03-30
US6548523B2 (en) 2003-04-15
CN1224609C (zh) 2005-10-26
HK1045988A1 (en) 2002-12-20
TR200201528T2 (tr) 2002-09-23
HK1045988B (zh) 2005-07-15
US20020198220A1 (en) 2002-12-26
PL200540B1 (pl) 2009-01-30
DE60019157D1 (de) 2005-05-04
CZ20022017A3 (cs) 2003-01-15
EP1235788A1 (en) 2002-09-04
NO20022758D0 (no) 2002-06-10
KR100683614B1 (ko) 2007-02-16
CA2394117C (en) 2011-10-04
JP4903964B2 (ja) 2012-03-28
HU229043B1 (hu) 2013-07-29
CA2394117A1 (en) 2001-06-14
PT1235788E (pt) 2005-08-31
BR0016187A (pt) 2002-08-13
GB9929297D0 (en) 2000-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7572815B2 (en) Amide derivative
JP4794570B2 (ja) ２−エチルアミノピリジン誘導体の調製方法
NO323239B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av aryletanolaminderivater med antifedme og antidiabetiske egenskaper, mellomprodukter og fremgangsmate for fremstilling av disse.
KR20100016594A (ko) 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도
KR20020048427A (ko) 이미다졸리디논 알파 ｖ 인테그린 길항제를 제조하기 위한방법 및 중간체
KR20120101667A (ko) 치환된 인다졸 및 아자인다졸 화합물을 제조하는데 유용한 중간체의 합성 방법
KR100745341B1 (ko) 페닐아세트산 유도체 제조 방법
CA2849933A1 (en) Substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
AU2002253815B2 (en) Process for the preparation of arylethanoldiamines useful as agonists of the beta-3-adrenoceptor
AU2012314587A1 (en) Aryl or N-heteroaryl substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
CA2734896A1 (en) Therapeutic substituted pyrroles
EP2383253B1 (en) Method for manufacturing trans-{4-[(alkyl amino) methyl]cyclohexyl} acetic ester
AU2002253815A1 (en) Process for the preparation of arylethanoldiamines useful as agonists of the beta-3-adrenoceptor
MXPA02005823A (en) Process for the preparation of arylethanolamine derivatives having an anti obesity and anti diabetic properties
JP4220377B2 (ja) ペプチドデホルミラーゼ阻害物質
RU2654486C2 (ru) Способ получения 2-трифторметилизоникотиновой кислоты и ее эфиров
JP2006188455A (ja) 含フッ素ケテンシリルアセタールを用いたアルドール誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees