PL200540B1 - Sposób wytwarzania biarylowych pochodnych i związki pośrednie - Google Patents

Sposób wytwarzania biarylowych pochodnych i związki pośrednie

Info

Publication number
PL200540B1
PL200540B1 PL356483A PL35648300A PL200540B1 PL 200540 B1 PL200540 B1 PL 200540B1 PL 356483 A PL356483 A PL 356483A PL 35648300 A PL35648300 A PL 35648300A PL 200540 B1 PL200540 B1 PL 200540B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
amino
independently
compound
Prior art date
Application number
PL356483A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356483A1 (pl
Inventor
Ronnie Maxwell Lawrence
Alan Millar
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL356483A1 publication Critical patent/PL356483A1/pl
Publication of PL200540B1 publication Critical patent/PL200540B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)

Abstract

Przedstawiono sposób wytwarzania biarylowej pochod- nej o wzorze (IA) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; w którym to wzorze R 1 oznacza aryl, pirydyl, tiazolil, fenoksymetyl lub pirymidyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub wi ecej podstawników wybranych z grupy sk lada- j acej si e z chlorowca, hydroksylu, C 1-6 alkoksylu, C 1-6 alkilu, hydroksymetylu, trifluorometylu, -NR 6 R 6 i -NHSO 2 R 6 gdzie ka zdy R 6 niezale znie oznacza H lub C 1-4 alkil; R 2 oznacza H lub C 1-6 alkil; R 3 oznacza -CO 2 R 7 gdzie R 7 oznacza H lub C 1-4 alkil; R 4 i R 5 niezale znie oznaczaj a H, C 1-6 alkil lub -CO 2 -C 1-6 alkil; a Y oznacza N lub CH, sposób obejmuj acy etap wytwarzania diamidu o wzorze (II) lub jego farmaceu- tycznie dopuszczalnej soli; w którym to wzorze (II) R 1 ozna- cza aryl, pirydyl, tiazolil, fenoksymetyl lub pirymidyl, ewen- tualnie podstawiony przez jeden lub wi ecej podstawników wybranych z grupy sk ladaj acej si e z chlorowca, hydroksylu, C 1-6 alkoksylu, C 1-6 alkilu, hydroksymetylu, trifluorometylu, -NR 6 R 6 i -NHSO 2 R 6 gdzie ka zdy R 6 niezale znie oznacza H lub C 1-4 alkil; R 2 oznacza H lub C 1-6 alkil; R 3 oznacza CO 2 R 7 gdzie R 7 oznacza C 1-6 alkil; R 4 i R 5 niezale znie oznaczaj a H, C 1-6 alkil lub -CO 2 -C 1-6 alkil; a Y oznacza N lub CH. Przed- stawiono tak ze biarylodiamidowy zwi azek po sredni o wzo- rze (II), w którym to wzorze podstawniki maj a znaczenia jak wy zej podano, a tak ze biarylodiamidowy zwi azek po sredni o wzorze (IV), lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól, w którym R 2 oznacza H lub C 1-6 alkil; R 3 oznacza –CO 2 C 1-6 alkil; R 4 i R 5 oznaczaj a niezale znie H, C 1-6 alkil lub –CO 2 C 1-6 alkil; a Y oznacza N lub CH. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pewnych biarylowych pochodnych oraz związki pośrednie. Wiadomo, że atypowe beta-adrenoceptory występują w tkance tłuszczowej i w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Stwierdzono, że atypowi agoniści beta-adrenoceptorów są szczególnie użyteczni jako termogeniczne środki przeciw otyłości i jako środki przeciwcukrzycowe. Związki mające aktywność agonisty atypowego beta-adrenoceptora zostały także opisane jako użyteczne w leczeniu hiperglikemii, jako związki przyspieszające wzrost zwierząt, jako środki hamujące agregację płytek krwi, jako dodatnie środki inotropowe i jako środki przeciw stwardnieniu tętnic, oraz jako związki użyteczne w leczeniu jaskry.
Zgłoszenie patentowe Wielkiej Brytanii złożone dnia 13 czerwca 1998 pod numerem GB9812709.5 (i odpowiadające mu zgłoszenie międzynarodowe WO 99/165877), ujawnia związki o wzorze (I), i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne:
w którym
R1 oznacza aryl, pirydyl, tiazolil, fenoksymetyl lub pirymidyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy składającej się z chlorowca, hydroksylu, C1-6 alkoksylu, C1-6 alkilu, nitro, cyjano, hydroksymetylu, trifluorometylu, -NR6R6 i -NHSO2R6, gdzie każdy R6 oznacza niezależnie H lub C1-4alkil;
R2 oznacza H lub C1-6alkil;
X oznacza O, NH lub NC1-4alkil;
R3 oznacza cyjano, tetrazol-5-il lub -CO2R7, gdzie R7 oznacza H lub C1-6alkil;
R4 i R5 oznaczają niezależnie H, C1-6alkil, -CO2H, -CO2C1-6alkil, cyjano, tetrazol-5-il, chlorowiec, trój fluorometyl lub C1-6alkoksyl, albo gdy R4 i R5 są przyłączone do sąsiadujących atomów węgla, to R4 i R5 mogą z atomami węgla do których są przyłączone tworzyć skondensowany 5 lub 6 członowy pierścień, ewentualnie zawierający jeden lub dwa atomy N, O lub S; a
Y oznacza N lub CH.
W pierwszym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania biarylowej pochodnej o wzorze (IA):
w którym
R1 oznacza aryl, pirydyl, tiazolil, fenoksymetyl lub pirymidyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy składającej się z chlorowca, hydroksylu, C1-6alkoksylu, C1-6 alkilu, hydroksymetylu, trifluorometylu, -NR6R6 i -NHSO2R6, gdzie każdy R6 niezależnie oznacza H lub C1-4alkil;
R2 oznacza H lub C1-6alkil;
R3 oznacza -CO2R7 gdzie R7 oznacza H lub C1-6alkil;
R4 i R5 oznaczają niezależnie H, C1-6alkil lub -CO2C1-6 alkil; a
Y oznacza N lub CH; albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, obejmującego redukcję związku o wzorze (II):
PL 200 540 B1 w którym
R1 oznacza aryl, pirydyl, tiazolil, fenoksymetyl lub pirymidyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy składającej się z chlorowca, hydroksylu, C1-6 alkoksylu, C1-6alkilu, hydroksymetylu, trifluorometylu, -NR6R6 i -NHSO2R6, gdzie każdy R6 oznacza niezależnie H lub C1-4alkil;
R2 oznacza H lub C1-6 alkil;
R3 oznacza -CO2R7 gdzie R7 oznacza C1-6 alkil;
R4 i R5 oznaczają niezależnie H, C1-6 alkil lub -CO2C1-6 alkil; a
Y oznacza N lub CH, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i ewentualnie etap hydrolizy powstałej grupy estrowej R7 we wzorze (IA) z wytworzeniem związku o wzorze (IA) w którym R7 oznacza H.
Korzystnie R1 oznacza fenoksymetyl lub fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane z chlorowca, hydroksylu, C1-6 alkoksylu, C1-6 alkilu, hydroksymetylu i trifluorometylu, a zwłaszcza R1 oznacza fenoksymetyl lub fenyl podstawiony przez atom chloru, fluoru lub bromu lub metyl lub trifluorometyl.
Korzystnie R2 oznacza H lub metyl.
Korzystnie co najmniej jeden z R4 i R5 oznacza H.
Korzystnie sposobem według wynalazku wytwarza się związek o wzorze (IA) wybrany z grupy składającej się z:
kwasu (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]-amino]etylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowego;
kwasu 3'-[[2R-t[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]-propylo]amino-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego;
kwasu (R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)amino]-etylo]amino-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego; kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]-amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego;
kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]-amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego;
i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
W innym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza biarylodiamidowej pochodnej o wzorze (II), jak wyżej określona, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W dalszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej biary-
w których R1-R5 i Y mają znaczenia wyżej podane.
Korzystnie ten sposób ponadto obejmuje wytwarzanie związku o wzorze (V) w jednonaczyniowej reakcji w której związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII) w obecności katalizatora palladu na węglu, a potem redukuje się wodorem
PL 200 540 B1 w których R3-R5 i Y mają znaczenia jak podane powyż ej, a Z oznacza chlorowiec lub triflat.
Przedmiotem wynalazku jest także biarylodiamidowa pochodna o wzorze (IV) lub jej farmaceu-
w którym:
2
R2 oznacza H lub C1-6alkil;
R3 oznacza -CO2C1-6alkil;
R4 i R5 oznaczają niezależnie H, C1-6alkil lub -CO2C1-6alkil; a
Y oznacza N lub CH.
W wynalazku określenia „alkil „alkoksyl oznacza prostą lub rozgałęzioną, odpowiednio grupę alkilową lub alkoksylową zawierającą wskazaną ilość atomów węgla. Na przykład, C1-6 alkil oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą co najmniej 1 a co najwyżej 6 atomów węgla.
Stosowane tutaj określenie „aryl oznacza monocykliczną lub bicykliczną aromatyczną grupę karbocykliczną, taką jak fenylowa i naftylowa.
Korzystnie, R1 oznacza fenoksymetyl lub fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane z chlorowca, hydroksylu, C1-6alkoksylu, C1-6alkilu, hydroksymetylu i trifluorometylu. Bardziej korzystnie R1 oznacza fenoksymetyl lub fenyl podstawiony przez atom chloru, fluoru lub bromu albo metyl lub trifluorometyl, przy czym atom lub grupa korzystnie występuje w pozycji meta. Bardziej korzystnie R1 oznacza fenyl podstawiony przez atom chloru w pozycji meta.
Korzystnie R2 oznacza H lub metyl. Najbardziej korzystnie R2 oznacza H.
3
Korzystnie R3 jest przyłączone do atomu węgla w pozycji meta pierścienia fenylowego. W związku o wzorze (IA), R3 korzystnie oznacza -CO2H. W związku o wzorze (II), R3 korzystnie oznacza -CO2CH3.
Korzystnie co najmniej jeden z R4 i R5 oznacza H. Najbardziej korzystnie oba R4 i R5 są wodorami.
Korzystnie Y oznacza CH.
Szczególnie korzystne związki, lub związki pośrednie w sposobach według wynalazku obejmują te, w których każdy podstawnik jest wybrany z korzystnej grupy podanej dla każdego z podstawników. Nawet bardziej korzystne są związki według wynalazku obejmujące te w których każdy podstawnik jest wybrany z bardziej korzystnych lub najbardziej korzystnych wymienionych podstawników.
Reagenty do przekształcania związku o wzorze (II) w związek o wzorze (I) obejmują dowolne reagenty odpowiednie do redukcji wiązania amidokarbonylowego, na przykład kompleksy boran-eter, boransiarczan, boran-amina, a także warunki w których borany powstają in situ (np. borowodorek sodu i jod lub kwas siarkowy). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują węglowodory, na przykład toluen, albo etery, na przykład tetrahydrofuran. Reakcja może być dogodnie prowadzona ze stałymi substratami, tak jak perełki, lub standardowymi substratami używanymi w syntezach w fazie stałej. Na przykład, związek o wzorze (II) 3 może być przyłączony do stałego podłoża przez grupę R3, tj. -CO2-stałe podłoże.
W celu wytworzenia zwią zku o wzorze (IA) w którym R7 oznacza wodór, po etapie redukcji związku o wzorze (II) powinien następować etap hydrolizy otrzymanej grupy estrowej R7.
Związek o wzorze (II) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV)
stosując dowolny odpowiedni sposób wytwarzania połączenia amidowego, na przykład odpowiednie środki sprzęgające obejmują diimidy, na przykład diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid lub karbonylowe diimidazole, hydroksytriazole i ich odpowiedniki, lub chloromrówczany,
PL 200 540 B1 przy czym odpowiednie rozpuszczalniki obejmują estry, na przykład octan etylu, etery, chlorowcowane rozpuszczalniki, N-metylopirolidynon, acetonitryl lub trifluorobenzen.
Związki o wzorze (III) są handlowo dostępne, lub mogą być wytworzone standardowymi metodami, na przykład, jak opisano w poniższych przykładach.
Związki o wzorze (IV) mogą być wytwarzane ze związków o wzorze (V)
za pomocą dowolnych odpowiednich metod tworzenia wiązania amidowego. Na przykład, związek o wzorze (V) można traktować związkiem o wzorze (VIII)
stosując standardowe metody sprzęgania, na przykład diimidowe środki sprzęgające, na przykład diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid lub karbonylodiimidazol z odpowiednim związkiem glicyny, na przykład N-Boc-glicyną, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak estry, na przykład octan etylu, etery lub węglowodory. P2 oznacza standardową grupę chroniącą azot, na przykład grupę butoksykarbonylową.
Związki o wzorze (V) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (VI) ze związkiem o wzorze (VII) zgodnie ze sposbem opisanym w publikacji Thompson'a, (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237),
(VI) (VII) gdzie Z oznacza chlorowiec lub triflat, stosując odpowiednie warunki sprzęgania kwasem borowym, na przykład pallad na węglu i węglan sodu, lub Pd(PPh3)4 (tetrakis (trifenylofosfino)pallad(0)), a potem redukowanie grupy nitrowej standardowymi metodami, na przykład wodorem z odpowiednim katalizatorem, takim jak pallad na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol, tetrahydrofuran, DME, octan etylu, toluen, izooktan, cykloheksan lub woda, albo ich mieszaniny, ewentualnie w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze (V) można dogodnie wytwarzać stosując dwuetapową, jedno naczyniową reakcję rozpoczynając od poddania reakcji związku o wzorze (VI) ze związkiem o wzorze (VII) w wyżej opisanych warunkach, tj. w obecności katalizatora pallad na węglu, a potem przez redukcję grupy nitrowej wodorem, stosując wyżej opisane reagenty.
Związki o wzorze (V) mogą także być wytwarzane przez poddawanie reakcji związku o wzorze (VII) ze związkiem o wzorze (IX) stosując wyżej opisane standardowe metody sprzęgania kwasem borowym.
P r z y k ł a d y
Wynalazek jest bliżej zilustrowany następującymi związkami pośrednimi i przykładami. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Widma masowe (ms) uzyskiwano stosując analizę z elektrorozpylaniem (jony dodatnie lub ujemne).
PL 200 540 B1
3'-amino[1,1'-bifenylo]-3-karboksylan metylu
Sposób 1: Mieszaninę kwasu 3-nitrobenzenoborowego (20 g), 3-bromobenzoesanu metylu (27 g), węglan sodu (14 g) i 10% palladu na węglu (50% wilgotna pasta, 1 g) w metanolu (120 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę odłączono od chłodnicy zwrotnej, rozcieńczano octanem izopropylu (240 ml) i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru do zaprzestania pochłaniania, dodano wodę (80 ml) i zawiesinę odfiltrowano. Filtrat oddzielono i faz ę organiczną przemyto solanką . Organiczny roztwór zatężano przez destylację do małej objętości, traktowano cykloheksanem i odfiltrowano otrzymując tytułowy związek jako beżowe ciało stałe (24,5 g).
Widmo masowe M+H = 228 (elektrorozpylanie).
Sposób 2: Mieszaninę półsiarczanu kwasu 3-aminofenyloborowego (0,5 g), 3-bromobenzoesanu metylu (0,61 g), węglan sodu (0,57 g) i 10% palladu na węglu (50% wilgotna pasta, 30 mg) w metanolu (5,4 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin. Mieszaninę odłączono od chłodnicy zwrotnej, rozcieńczano octanem etylu (20 ml) i odfiltrowano na cellicie, spłukując octanem etylu. Filtrat przemyto wodą (10 ml) i nasyconą solanką (10 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężano pod próżnią otrzymując tytułowy związek jako ciemny olej, który powoli uległ zestaleniu (0,58 g).
Chlorowodorek 3'-amino[1,1'-bifenylo]-3-karboksylanu metylu
Mieszaninę kwasu 3-nitrobenzenoborowego (20 g), 3-bromobenzoesanu metylu (27 g), węglanu sodu (14 g) i 10% palladu na węglu (50% wilgotna pasta, 1 g) w metanolu (120 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę odłączono od chłodnicy zwrotnej, rozcieńczano octanem izopropylu (240 ml) i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru do zaprzestania pochłaniania, dodano wodę (80 ml) i zawiesinę przefiltrowano. Filtrat oddzielono i fazę organiczną przemyto solanką. Organiczny roztwór zatężano przez destylację i traktowano bezwodnym kwasem solnym (wytworzonym z chlorku acetylu (19 ml) i izopropanolu (82 ml)) otrzymując związek tytułowy jako bia łe ciało stałe (29,5 g).
Chlorowodorek 3'-[(aminoacetylo)amino][1,1-bifenylo]-3-karboksylanu metylu
Sposób 1: Mieszaninę 3'-amino[1,1'-bifenylo]-3-karboksylanu metylu (4,0 g), N-tert-butoksykarbonyloglicyny (3,24 g) i dicyklokarbodiimidu (3,81 g) w octanie etylu (48 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, ochłodzono do 5°C i przefiltrowano. Ciało stałe przemyto octanem etylu (8 ml) i połączone organiczne warstwy przemyto wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu a potem wodą . Organiczny roztwór traktowano stężonym kwasem solnym (3,5 ml), mieszano przez noc i mieszaninę przefiltrowano otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (4,4 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,84(s szeroki); 3,90(s); 7,45(ddd); 7,49(dd); 7,66(dd); 7,68(ddd); 7,93(ddd); 7,98(ddd); 8,00(dd); 8,17(dd); 8,32 (szeroki pik) ; 10,97(s).
Sposób 2: Mieszaninę kwasu 3-nitrobenzenoborowego (20 g), 3-bromobenzoesanu metylu (27 g), węglanu sodu (14 g) i 10% palladu na węglu (50% wilgotna pasta, 1 g) w metanolu (120 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę odłączono od chłodnicy zwrotnej i rozcieńczono octanem izopropylu (240 ml) i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru do zaprzestania pochłaniania, dodano wodę (80 ml) i zawiesinę przefiltrowano. Filtrat oddzielono i fazę organiczną przemyto solanką. Organiczny roztwór zatężano przez destylację do małej objętości, ochłodzono do temperatury pokojowej a potem traktowano kolejno N-tert-butoksykarbonyloglicyną (21 g) i 1,3-diizopropylokarbodiimidem (19 ml) w temperaturze poniżej 30°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, odfiltrowano i ciało stałe przemyto dalszą porcją octanu izopropylu. Połączone filtraty przemyto 2M wodnym roztworem węglanu sodu a potem wodą. Organiczny roztwór traktowano stężonym kwasem solnym (35 ml), mieszano przez noc i mieszaninę przefiltrowano otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (33 g).
3'-[({[(2S)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetanoilo]amino}-acetylo)amino][1,1'-bifenylo]-3-karboksylan metylu
Zawiesinę chlorowodorku 3'-[(aminoacetylo)amino] [1,1'-bifenylo]-3-karboksylanu metylu (50 g) w octanie etylu (350 ml) traktowano 1M wodnym roztworem wę glanu sodu (250 ml) w pokojowej temperaturze. Dolną fazę wodną oddzielono, a do fazy organicznej dodano wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (10 g) a potem dicykloheksylokarbodiimid (30,6 g) i tą mieszaninę ochłodzono do temperatury w przybliżeniu 10°C. Mieszaninę traktowano roztworem kwasu (R)-3-chloromigdałowego (5,8 g) w octanie etylu (40 ml) przez w przybliżeniu 1 godzinę. Mieszaninę mieszano przez kilka godzin i odfiltrowano. Filtrat przemyto 6% wagowo (w/w) wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i wodą, fazę
PL 200 540 B1 organiczną zatężano do małej objętości. Dodano izopropanol i organiczny roztwór dalej zatężano do małej objętości. Ten organiczny roztwór ogrzewano do 70°C, traktowano wodą, ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszaninę przefiltrowano otrzymując tytułowy produkt (60 g).
Widmo masowe M+H = 453/455 (elektrorozpylanie). Chlorowodorek 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}etylo)amino][1,1'-bifenylo]-3-karboksylanu metylu
Sposób 1: Roztwór 3'-[({[(2S)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetanoilo]amino}acetylo)amino][1,1'-bifenylo]-3-karboksylanu metylu (10 g) w tetrahydrofuranie (40 ml) ogrzewano do temperatury 40-60°C i traktowano 1M roztworem kompleksu borantetrahydrofuran w tetrahydrofuranie (51 ml) przez 15-60 minut. Mieszaninę ogrzewano w tej temperaturze przez w przybliżeniu 2 godziny, potem traktowano dalszą porcją 1M kompleksu boran-tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie (6,7 ml). Po w przybliżeniu 2 dalszych godzinach dodano 1M kompleks borantetrahydrofuran w tetrahydrofuranie (4,4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w tej temperaturze, a potem dodano metanol (13 ml). Do tej mieszaniny dodano roztwór bezwodnego chlorowodoru (wytworzonego z chlorku acetylu (4,7 ml) i metanolu (50 ml), a otrzymaną zawiesinę zatężano do małej objętości, rozcieńczano octanem etylu, ochłodzono do temperatury 0-5°C i odfiltrowano otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (8,2 g).
Sposób 2: Zawiesinę 3'-[({[(2S)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetanoilo]amino}acetylo)amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylanu metylu (10 g) w toluenie (44 ml) ogrzewano do temperatury 100°C i traktowano roztworem kompleksu boran-dimetylosiarczek (4,9 ml) przez 60-120 minut. Mieszaninę ogrzewano przez dalsze 1-4 godzin, ochłodzono i traktowano etanolem (44 ml). Dodawano stężony kwas solny (5,6 ml), zawiesinę mieszano przez 2-20 godzin i przefiltrowano otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (6,6 g). Widmo masowe M+H = 425/427 (elektrorozpylanie).
Chlorowodorek kwasu 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}etylo)amino][1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Zawiesinę chlorowodorku 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}etylo)amino][1,1'-bifenylo]-3-karboksylanu metylu (10 g) i metanolu (67 ml) w temperaturze 40-50°C traktowano 1,5N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (60 ml) i utrzymywano w tej temperaturze przez co najmniej 1 godzinę. Ten roztwór dodano do roztworu stężonego kwasu solnego (10 ml) w wodzie (20 ml) i metanolu (33 ml) w temperaturze 50°C. Otrzymaną zawiesinę ochł odzono do temperatury pokojowej i przefiltrowano otrzymując tytułowy związek (8 g).
Widmo masowe M+H = 411/413 (elektrorozpylanie).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,06(dd); 3,17(t); 3,25(dd); 3,52(t); 5,07(d); 6,10 (szeroki pik) ; 6,36 (szeroki pik); 6,70(dd); 6,89(d); 6,92(s); 7,23(dd); 7,38 (m, szeroki); 7,7(s); 7,57(dd); 7,86(d); 7,92(d); 8,14(s); 9,03 (szeroki pik); 9,41 (1 szeroki pik); 13,04 (szeroki pik).

Claims (9)

1. Sposób wytwarzania biarylowej pochodnej o wzorze (IA):
w którym
R1 oznacza aryl, pirydyl, tiazolil, fenoksymetyl lub pirymidyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy składającej się z chlorowca, hydroksylu, C1-6 alkoksylu, C1-6 alkilu, hydroksymetylu, trifluorometylu, -NR6R6 i -NHSO2R6, gdzie każdy R6 niezależnie oznacza H lub C1-4alkil;
R2 oznacza H lub C1-6alkil;
3 7 7
R oznacza -CO2R gdzie R oznacza H lub C1-6alkil;
R4 i R5 oznaczają niezależnie H, C1-6alkil lub -CO2C1-6alkil; a
Y oznacza N lub CH; albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że obejmuje redukcję związku o wzorze (II):
PL 200 540 B1 w którym 1
R oznacza aryl, pirydyl, tiazolil, fenoksymetyl lub pirymidyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy składającej się z chlorowca, hydroksylu, C1-6 alkoksylu, C1-6 alkilu, hydroksymetylu, trifluorometylu, -NR6R6 i -NHSO2R6, gdzie każdy R6 oznacza niezależnie H lub C1-4alkil;
R2 oznacza H lub C1-6alkil;
3 7 7
R oznacza -CO2R gdzie R oznacza C1-6alkil;
R4 i R5 oznaczają niezależnie H, C1-6 alkil lub -CO2C1-6 alkil; a Y oznacza N lub CH, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i ewentualnie etap hydrolizy powstałej grupy estrowej R7 we wzorze (IA) z wytworzeniem związku o wzorze (IA) w którym R7 oznacza H.
1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza fenoksymetyl lub fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane z chlorowca, hydroksylu, C1-6 alkoksylu, C1-6 alkilu, hydroksymetylu i trifluorometylu.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że R1 oznacza fenoksymetyl lub fenyl podstawiony przez atom chloru, fluoru lub bromu, lub metyl lub trifluorometyl.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza H lub metyl.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jeden z R4 i R5 oznacza H.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (IA) jest wybrany z grupy składającej się z:
kwasu (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]-amino]etylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowego;
kwasu 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego;
kwasu (R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)amino]-etylo]amino-[1,1-bifenylo]-3-karboksylowego; kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]-amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego;
kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]-amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego;
i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
7. Biarylodiamidowa pochodna o wzorze (II) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól:
w którym 1
R1 oznacza aryl, pirydyl, tiazolil, fenoksymetyl lub pirymidyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy składającej się z chlorowca, hydroksylu, C1-6 alkoksylu, Ci-6 alkilu, hydroksymetylu, trifluorometylu, -NR6R6 i -NHSO2R6, gdzie każdy R6 oznacza niezależnie H lub C1-6 alkil;
R2 oznacza H lub C1-6 alkil;
R3 oznacza -CO2C1-6 alkil;
R4 i R5 oznaczają niezależnie H, C1-6 alkil lub -CO2C1-6 alkil; a Y oznacza N lub CH.
PL 200 540 B1
8. Sposób wytwarzania biarylodiamidowej pochodnej o wzorze (II) w którym 1
R1 oznacza aryl, pirydyl, tiazolil, fenoksymetyl lub pirymidyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy składającej się z chlorowca, hydroksylu, C1-6 alkoksylu, C1-6 alkilu, hydroksymetylu, trifluorometylu, -NR6R6 i -NHSO2R6, gdzie każdy R6 oznacza niezależnie H lub C1-4 alkil;
R2 oznacza H lub C1-6alkil;
R3 oznacza -CO2C1-6alkil;
R4 i R5 oznaczają niezależnie H, C1-6alkil lub -CO2C1-6alkil;
a Y oznacza N lub CH, znamienny tym, że obejmuje poddawanie reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV)
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że ponadto obejmuje wytwarzanie związku o wzorze (V) w jednonaczyniowej reakcji w której związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII) w obecności katalizatora palladu na węglu, a potem redukuje się wodorem w którym:
R2 oznacza H lub C1-6alkil;
R3 oznacza -CO2C1-6alkil;
R4 i R5 oznaczają niezależnie H, C1-6alkil lub -CO2C1-6alkil; a Y oznacza N lub CH.
PL356483A 1999-12-11 2000-12-08 Sposób wytwarzania biarylowych pochodnych i związki pośrednie PL200540B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9929297.1A GB9929297D0 (en) 1999-12-11 1999-12-11 Process
PCT/GB2000/004697 WO2001042195A1 (en) 1999-12-11 2000-12-08 Process for the preparation of arylethanolamine derivatives having an anti-obesity and anti-diabetic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356483A1 PL356483A1 (pl) 2004-06-28
PL200540B1 true PL200540B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=10866125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356483A PL200540B1 (pl) 1999-12-11 2000-12-08 Sposób wytwarzania biarylowych pochodnych i związki pośrednie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6548523B2 (pl)
EP (1) EP1235788B1 (pl)
JP (1) JP4903964B2 (pl)
KR (1) KR100683614B1 (pl)
CN (1) CN1224609C (pl)
AT (1) ATE292110T1 (pl)
AU (1) AU769387B2 (pl)
BR (1) BRPI0016187B1 (pl)
CA (1) CA2394117C (pl)
CZ (1) CZ303143B6 (pl)
DE (1) DE60019157T2 (pl)
ES (1) ES2236020T3 (pl)
GB (1) GB9929297D0 (pl)
HK (1) HK1045988B (pl)
HU (1) HU229043B1 (pl)
IL (1) IL149585A0 (pl)
NO (1) NO323239B1 (pl)
NZ (1) NZ518795A (pl)
PL (1) PL200540B1 (pl)
PT (1) PT1235788E (pl)
TR (1) TR200201528T2 (pl)
WO (1) WO2001042195A1 (pl)
ZA (1) ZA200204585B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10230147A1 (de) * 2001-10-09 2004-01-15 Profos Ag Verfahren zur unspezifischen Anreicherung von Bakterienzellen
US7158049B2 (en) * 2003-03-24 2007-01-02 Schlumberger Technology Corporation Wireless communication circuit
US8213085B2 (en) * 2008-01-18 2012-07-03 Visera Technologies Company Limited Image sensor device with high photosensitivity
US8778998B2 (en) 2009-04-10 2014-07-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
EA030145B1 (ru) 2010-08-03 2018-06-29 Велисепт Терапьютикс, Инк. Комбинации агонистов бета-3-адренергических рецепторов и антагонистов мускариновых рецепторов для лечения гиперактивности мочевого пузыря
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
CA2864173A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Altherx, Inc. Combination of muscarinic receptor antagonists and beta-3 adrenoceptor agonists for treating overactive bladder
EP3226849A4 (en) 2014-12-03 2018-05-09 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
FI3365321T3 (fi) 2015-10-23 2024-01-02 B3Ar Therapeutics Inc Solabegron-Zwitterioni ja sen käyttöjä

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1551260A (en) * 1976-02-09 1979-08-30 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
JP2577222B2 (ja) * 1987-04-10 1997-01-29 興和株式会社 新規な置換アニリド誘導体
NO179246C (no) 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
GB9525121D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1999057098A2 (en) * 1998-05-01 1999-11-11 Abbott Laboratories Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL149585A0 (en) 2002-11-10
CZ303143B6 (cs) 2012-05-02
ZA200204585B (en) 2003-12-31
DE60019157D1 (de) 2005-05-04
US20020198220A1 (en) 2002-12-26
HUP0203640A3 (en) 2003-08-28
CN1409700A (zh) 2003-04-09
NO20022758D0 (no) 2002-06-10
EP1235788B1 (en) 2005-03-30
BR0016187A (pt) 2002-08-13
PT1235788E (pt) 2005-08-31
PL356483A1 (pl) 2004-06-28
CA2394117A1 (en) 2001-06-14
AU2191101A (en) 2001-06-18
EP1235788A1 (en) 2002-09-04
HUP0203640A2 (hu) 2003-02-28
NO20022758L (no) 2002-07-01
WO2001042195A1 (en) 2001-06-14
CN1224609C (zh) 2005-10-26
ES2236020T3 (es) 2005-07-16
HK1045988A1 (en) 2002-12-20
KR100683614B1 (ko) 2007-02-16
HK1045988B (en) 2005-07-15
NO323239B1 (no) 2007-02-05
KR20020061636A (ko) 2002-07-24
CZ20022017A3 (cs) 2003-01-15
HU229043B1 (hu) 2013-07-29
JP2003516383A (ja) 2003-05-13
TR200201528T2 (tr) 2002-09-23
NZ518795A (en) 2004-02-27
BRPI0016187B1 (pt) 2016-08-02
JP4903964B2 (ja) 2012-03-28
CA2394117C (en) 2011-10-04
ATE292110T1 (de) 2005-04-15
DE60019157T2 (de) 2006-02-02
GB9929297D0 (en) 2000-02-02
AU769387B2 (en) 2004-01-22
US6548523B2 (en) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3880067B2 (ja) 新規化合物並びに抗炎症及び抗血栓活性を有する組成物
CA2719365C (en) Spiro-indole derivatives for the treatment of parasitic diseases
JP6794602B2 (ja) ポリアミド化合物及びその使用
NZ505440A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
PL200540B1 (pl) Sposób wytwarzania biarylowych pochodnych i związki pośrednie
CN100400504C (zh) 作为肾素酶活性抑制剂的酰胺衍生物
NZ564130A (en) N-propargyl-1-aminoindan compounds useful for treating obesity
CA2616918A1 (en) Mao-b inhibitors useful for treating obesity
EP2042173A3 (en) Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative
Robert et al. Non-acidic antiinflammatory compounds II. Synthesis and activity of 6-amino-2, 4-lutidine derivatives
CN1914153B (zh) δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺及其作为肾素抑制剂的用途
WO2008047138A2 (en) Histone deacetylase inhibitors
MXPA02005823A (en) Process for the preparation of arylethanolamine derivatives having an anti obesity and anti diabetic properties
HUP0303025A2 (hu) Eljárás ariletanoldiaminok előállítására
NAKAJIMA et al. Cyanoamidines. II. Synthesis and pharmacological activity of N-arylalkyl-N'-cyano-3-pyridinecarboxamidines
MXPA06006219A (en) Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides and use as renin inhibitors
PL215502B1 (pl) Surfaktanty kationowe, pochodne N,N-dimetylotrimetylenodiaminy oraz sposób (54) wytwarzania surfaktantów kationowych, pochodnych N,N-dimetylotrimetylenodiaminy
BRPI0616906A2 (pt) método para a sìntese de compostos para a inibição de selectina e composição farmacêutica
HK1008781A1 (en) Benzothiazolone derivatives