CN1914153B - δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺及其作为肾素抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的式(I)δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺或其药学上可接受的盐。

Description

δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺及其作为肾素抑制剂的用途
本发明涉及新颖的式(I)δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺或其药学上可接受的盐
其中
R1、R2、R3、R4彼此独立地是氢；卤素；羟基；C1-C7-烷酰氧基；C1-C7-烷基；或者是
被下列基团取代的C1-C7-烷基：卤素、氰基、羟基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷氧基、被卤素或羟基取代的C1-C7-烷氧基、C2-C7-链烯氧基、C3-C7-环烷氧基、C1-C7-烷硫基、S-氧化C1-C7-烷硫基、氨基、N-单-C1-C7-烷基-氨基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-氨基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基、被C2-C7-亚烷基、被未取代或者N’-C1-C7-烷基-或N’-C1-C7-烷酰基-氮杂-C2-C7-亚烷基、被氧杂-C1-C7-亚烷基、被硫杂-C1-C7-亚烷基或者被S-氧化硫杂-C1-C7-亚烷基N，N-二取代的氨基、游离或者酯化或酰胺化的羧基、C3-C7-环烷基、芳基、杂芳基、氢化杂芳基或者氧代基；或者是
C1-C7-烷氧基-C2-C7-链烯基；或C1-C7-烷氧基；或者是
被下列基团取代的C1-C7-烷氧基：卤素、氰基、羟基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷氧基、被卤素或羟基取代的C1-C7-烷氧基、C2-C7-链烯氧基、C3-C7-环烷氧基、C1-C7-烷硫基、S-氧化C1-C7-烷硫基、氨基、N-单-C1-C7-烷基-氨基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-氨基、N-C1-C7-烷 磺酰基-氨基、被C2-C7-亚烷基、被未取代或者N’-C1-C7-烷基-或N’-C1-C7-烷酰基-氮杂-C2-C7-亚烷基、被氧杂-C1-C7-亚烷基、被硫杂-C1-C7-亚烷基或者被S-氧化硫杂-C1-C7-亚烷基N，N-二取代的氨基、游离或者酯化或酰胺化的羧基、C3-C7-环烷基、芳基、杂芳基或者氢化杂芳基；或者是
C2-C7-链烯氧基；C1-C7-烷氧基-C2-C7-链烯氧基；C3-C7-环烷氧基；C1-C7-烷酰基；C3-C7-环烷基；芳基；杂芳基；或氢化杂芳基；或者
R3与R4一起构成C2-C7-亚烷二氧基或者稠合的苯并或环己烯并环；
X是亚甲基；羟基亚甲基；O；NH；S；SO；或SO2；
R5是C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C3-C7-环烷基；C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基；芳基-C1-C7-烷基；杂芳基-C1-C7-烷基；芳基或杂芳基；
R6是氨基；N-单-C1-C7-氨基；N，N-二-C1-C7-氨基；N-C1-C7-烷酰基-氨基；N-C1-C7-烷磺酰基，或者代表式-NR10COCHR11NR12R13基团，后者可以呈现(D)-、(L)-或外消旋(D，L)-构型，但是优选L-型；
R7是C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C3-C7-环烷基；C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基；芳基-C1-C7-烷基；杂芳基-C1-C7-烷基；芳基或杂芳基；
R8是氢；C1-C7-烷基；或者是
被下列基团取代的C1-C7-烷基：卤素、氰基、羟基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷氧基、被卤素或羟基取代的C1-C7-烷氧基、C2-C7-链烯氧基、C3-C7-环烷氧基、C1-C7-烷硫基、S-氧化C1-C7-烷硫基、氨基、N-单-C1-C7-烷基-氨基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-氨基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基、被C2-C7-亚烷基、被未取代或者N’-C1-C7-烷基-或N’-C1-C7-烷酰基-氮杂-C2-C7-亚烷基、被氧杂-C1-C7-亚烷基、被硫杂-C1-C7-亚烷基或者被S-氧化硫杂-C1-C7-亚烷基N，N-二取代的氨基、游离或者酯化或酰胺化的羧基；或者是
C1-C7-烷酰基；C3-C7-环烷基、芳基、杂芳基、氢化杂芳基；C3-C7-环烷基；芳基；杂芳基或氢化杂芳基；
R9代表C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷磺酰基或者式-COCHR14NR11R12基团，它可以呈现(D)-、(L)-或外消旋(D，L)-构型，但是优选L-型；或者式 -CH2O-COR15基团；
R10是氢；C1-C7-烷基；C3-C7-环烷基；C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基；芳基-C1-C7-烷基；杂芳基-C1-C7-烷基；芳基或杂芳基；
R11是氢；C1-C7-烷基；芳基-C1-C7-烷基；杂芳基-C1-C7-烷基；芳基或杂芳基；
R12和R13彼此独立地是氢；C1-C7-烷基；被下列基团取代的C1-C7-烷基：卤素、C3-C7-环烷基、芳基、杂芳基、C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷硫基、S-氧化C1-C7-烷硫基、氨基羰基、N-C1-C7-烷酰基-氨基羰基、N-C1-C7-烷基-氨基羰基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基羰基或被C2-C7-亚烷基二取代的氨基羰基；或者是C3-C7-环烷基；芳基或杂芳基；
R14是氢；C1-C7-烷基；芳基-C1-C7-烷基；杂芳基-C1-C7-烷基；芳基或杂芳基；且
R15是C1-C7-烷基；芳基-C1-C7-烷基；杂芳基C1-C7-烷基；芳基或杂芳基。
具有成盐基团的化合物的盐尤其是酸加成盐、碱盐，或者如果存在若干成盐基团，也可以是混合盐或内盐。盐尤其是式(I)化合物的药学上可接受的或无毒的盐。在更广泛的意义上，本发明也涉及不适合于治疗目的并且可以用于例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐的分离或纯化的盐。只有药学上可接受的和无毒的盐用于治疗，这些盐因此是优选的。
依赖于取代基的选择，本发明化合物具备两个或多个不对称中心。不过，本发明涵盖任意可能的非对映异构体、对映体和几何异构体，以及它们的混合物，例如外消旋物。
上下文所用的通用术语具有下列含义，另有定义除外。
卤素确切地是原子数不超过35的卤素，例如氟、氯或溴，也包括碘。
C1-C7-烷酰基例如是甲酰基或者优选C2-C7-烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。C2-C5-烷酰基是优选的。
C1-C7-烷基确切地是C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。甲基和乙基是优选的。
C1-C7-烷氧基确切地是C1-C4-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。甲氧基和乙氧基是优选的。
C2-C7-链烯基确切地是C3-C7-链烯基，例如是2-丙烯基或者1-、2-或3-丁烯基。C3-C5-链烯基是优选的。
C3-C7-环烷氧基例如是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。环丙氧基、环戊氧基和环己氧基是优选的。
S-氧化C1-C7-烷硫基例如是C1-C7-烷亚磺酰基或C1-C7-烷磺酰基。
C2-C7-亚烷基例如是直链或支链的，确切地是亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基，以及1，2-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基和2，2-二甲基-1，3-亚丙基。C2-C5-亚烷基是优选的。
氮杂-C2-C7-亚烷基例如是C2-C3-亚烷基-氮杂-C3-C4-亚烷基，例如3-氮杂-亚戊基。
氧杂-C2-C7-亚烷基例如是C2-C3-亚烷基-氧杂-C3-C4-亚烷基，例如3-氧杂-亚戊基。
硫杂-C2-C7-亚烷基例如是C2-C3-亚烷基-硫杂-C3-C4-亚烷基，例如3-硫杂-亚戊基。
酯化羧基例如是C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、C3-C7-环烷基-C1-C7-烷氧基羰基、芳基-C1-C7-烷氧基羰基或杂芳基-C1-C7-烷氧基羰基。
酰胺化羧基例如是氨基羰基、N-单-C1-C7-烷基氨基羰基、N，N-二-C1-C7-氨基羰基、N-C1-C7-烷酰基-氨基羰基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基羰基、被C2-C7-亚烷基、被未取代或者N’-C1-C7-烷基-或N’-C1-C7-烷酰基-氮杂-C2-C7-亚烷基、被氧杂-C1-C7-亚烷基、被硫杂-C1-C7-亚烷基或者被S-氧化硫杂-C1-C7-亚烷基N，N-二取代的氨基羰基。
C3-C7-环烷基例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环丙基、环戊基和环己基是优选的。
芳基例如是苯基、联苯基或萘基。芳基是未取代的或者例如被单-、二-或三-取代，取代基选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、氰基、硝基、 C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷酰基、卤素和三氟甲基。
杂芳基例如是可选苯并稠合的5-元氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、氧二氮杂-或四氮杂-芳基或者6-元氮杂-或二氮杂-芳基。适当的5-元杂芳基例如是单氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、四氮杂-、单氧杂-或单硫杂-环状芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噻吩基，而适当的6-元基团确切地是吡啶基。杂芳基是未取代的或者例如被单-、二-或三-取代，取代基选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、氰基、硝基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷酰基、卤素和三氟甲基。吡咯基例如是2-或3-吡咯基。吡唑基是3-或4-吡唑基。咪唑基是2-或4-咪唑基。三唑基例如是1，3，5-1H-三唑-2-基或1，3，4-三唑-2-基。四唑基例如是1，2，3，4-四唑-5-基，呋喃基是2-或3-呋喃基，噻吩基是2-或3-噻吩基，而适合的吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。
氢化杂芳基例如是可选苯并稠合的5-元部分或完全氢化的氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、氧二氮杂-或四氮杂-芳基或者6-元氮杂-或二氮杂-芳基。适当的氢化5-元杂芳基例如是单氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、四氮杂-、单氧杂-或单硫杂-环状芳基，例如吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、二氢或四氢呋喃基和二氢或四氢噻吩基，而适当的6-元基团确切地是吡啶基或哌啶基。氢化杂芳基是未取代的或者例如被单-、二-或三-取代，取代基选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、氰基、硝基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷酰基、卤素和三氟甲基。
C2-C7-亚烷二氧基例如是氧基-C2-C7-亚烷氧基，例如氧基-亚甲基-氧基、氧基-亚乙基-氧基、氧基-亚丙基-氧基或氧基-亚丁基-氧基。优选的是C2-C5-亚烷二氧基。
本发明化合物具有酶抑制性质，要么直接阻滞酶功能，要么释放抑制靶酶功能的母体前体药物分子的活性组分。确切而言，它们直接和/或间接抑制天然酶肾素的作用。后者从肾进入血液，在那里实现血管紧张素原的裂解，释放十肽血管紧张素I，其然后在肺、肾和其他器官中裂解，生成 八肽血管紧张素II。该八肽增加血压，既直接收缩动脉，又间接从肾上腺中释放钠离子-保留激素醛固酮，伴有细胞外液体积的增加。该增加归因于血管紧张素II的作用。肾素酶活性抑制剂引起血管紧张素I的生成减少。结果生成更少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度减少是肾素抑制剂降压效应的直接原因。
肾素抑制剂的作用尤其得到体外试验的实验证明，也就是例如从天然底物血管紧张素原生成血管紧张素I减少或者适合的非内源性底物裂解减少，在各种系统中测量(人血浆、纯化人肾素以及合成或天然肾素底物)。尤其采用下列体外试验：
荧光共振能量转移(FRET)测定法测定对人肾素的抑制作用
将浓度4nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在室温0.1M Tris-HCl缓冲液pH 7.4中温育1小时，其中含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile His Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至最终浓度为2μM，在微量平板分光荧光计中记录荧光的增加，激发波长为340nm，发射波长为485nm。肾素活性抑制百分比为供试化合物浓度的函数，从中计算IC50值。
通过酶裂解产物的HPLC量化测定对人肾素的抑制作用
将浓度1nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在37℃ 0.1M Tris-HCl pH 7.4中温育1.5小时，其中含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS。加入合成肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]至最终浓度为5μM。加入6μL 1.0％TFA终止酶反应。借助HPLC分离反应产物，借助505nm波长下的分光光度测量量化。肾素活性抑制百分比为供试化合物浓度的函数，从中计算IC50值。
闪烁亲近测定法(SPA)测定对人肾素的抑制作用
将浓度3.3nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)、125I-NVP-AJ1891-NX-1(0.27μCi/ml)和链霉抗生物素蛋白-SPA(0.67mg/ml)珠粒与不同浓度供试化合物在室温0.1M Tris-HCl pH 7.4中温育2.0小时，其中含有0.5M NaCl和0.5％(w/v)Brij35。在温育期结束时，将平板离心(55g，60sec)，在Wallac MicroBeta读数器中计数。与肾素结合的放射性配体置换百分比为供试化合物浓度的函数，从中计算IC50值。
体内试验系统
在缺盐动物中，肾素抑制剂引起血压降低。人类肾素不同于其他物种的肾素。为了测试人类肾素抑制剂，使用灵长类(狨，Callithrix jacchus)，因为人类肾素和灵长类肾素在酶活性区中基本上是同源的。尤其采用下列体内试验。对体重大约350g的血压正常的雌雄狨测试供试化合物，它们是有意识的，允许在它们正常的笼子中自由活动。经由下行主动脉导管测量血压和心率，以放射性测量法记录。借助1周低盐饮食与呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)的单次肌内注射(5mg/kg)的组合刺激内源性肾素释放。呋塞米注射后16小时给予供试化合物，要么利用注射套管直接给至股动脉内，要么以悬液或溶液的形式经由食管给至胃内，评价它们对血压和心率的作用。在所述体内试验中，本发明化合物在大约0.003至大约0.3mg/kg i.v.的剂量下和大约0.31至大约30mg/kg p.o.的剂量下具有降压作用。
本发明化合物也具有调节、尤其降低眼内压的性质。
根据本发明的式(I)药学活性成分在给药后降低眼内压的程度例如可以在动物中测定，例如兔或猴子。下面描述两种典型的实验工艺，它们阐述本发明，但是不打算以任何方式限制之。
测定局部应用组合物的眼内压-降低活性的″Fauve de Bourgogne″型兔子体内试验例如可以如下设计：在实验之前和在规律性时间间隔，利用 消球差压力计(aplanation tonometer)测量眼内压(IOP)。给予局部麻醉剂后，将经过适当配制的供试化合物外用于有关动物的一只眼睛，浓度是精确限定的(例如0.000001-5重量％)。对侧眼睛例如用生理盐水处理。在统计学上评价所得到的测量值。
测定局部应用组合物的眼内压-降低活性的Macaca Fascicularis种猴子体内试验例如可以如下进行：将经过适当配制的供试化合物涂于每只猴子的一只眼睛，浓度是精确限定的(例如0.000001-5重量％)。猴子的另一只眼相应地例如用生理盐水处理。在试验开始之前例如用氯胺酮的肌内注射麻醉动物。在规律性时间间隔测量眼内压(IOP)。按照“良好实验室规范”(GLP)章程进行试验和评价。
因此，本发明化合物可以用于预防、治疗或延迟进展至下列疾病：明显的高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、心肌病、梗塞后、(急性和慢性)肾衰竭、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、糖尿病所致并发症(例如肾病、血管病和肾病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
因此，本发明化合物可以用于预防、治疗或延迟进展至下列疾病：明显的高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、心肌病、梗塞后、(急性和慢性)肾衰竭、糖尿病所致并发症如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、焦虑状态和认知障碍。
以下提到的化合物组不被视为排他性的；而是例如为了用更具体的定义代替通用定义，就以上给出的定义而言，一部分这组化合物可互换或交换，或者省略，视情况而定。
优选的R1是氢、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基。
优选的R2和R3是C1-C7-烷氧基或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。
优选的R4是氢、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基。
优选的R5和R7是C1-C7-烷基。
优选的R6是氨基。
优选的R8是氨基-羰基-C1-C7-烷基。
优选的R9是C1-C7-烷酰基；式-COCHR14NR11R12基团，它可以呈现(D)-、(L)-或外消旋(D，L)-构型，但是优选L-型；或者式-CH2O-COR15基团；R14是氢、C1-C7-烷基或苯基-C1-C4-烷基；R11和R12彼此独立地是氢、C1-C7-烷基或苯基-C1-C4-烷基；R15是C1-C7-烷基或苯基-C1-C4-烷基。
优选的R10、R11、R12、R13和R14是氢、C1-C7-烷基或苯基-C1-C4-烷基。
优选的R15是C1-C7-烷基或苯基-C1-C4-烷基。
优选的X是亚甲基。
本发明尤其涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；R2是C1-C7-烷氧基或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；R3是C1-C7-烷氧基或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；R4是氢、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；R5是C1-C7-烷基；R6是氨基；R7是C1-C7-烷基；R8是氨基-羰基-C1-C7-烷基；R9是C1-C7-烷酰基；式-COCHR14NR11R12基团，它可以呈现(D)-、(L)-或外消旋(D，L)-构型，但是优选L-型；或者式-CH2O-COR15基团；R14是氢、C1-C7-烷基或苯基-C1-C4-烷基；R12和R13 彼此独立地是氢、C1-C7-烷基或苯基-C1-C4-烷基；R15是C1-C7-烷基或苯基-C1-C4-烷基；X是亚甲基。
本发明尤其涉及式(IA)化合物
Figure S04841224120060811D000091
其中变量R1至R15和X具有所有如上给出的含义；或其药学上可接受的盐。
本发明尤其涉及式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R4 是氢；R2是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，如3-甲氧基-丙氧基；R3是C1-C4- 烷氧基，如甲氧基；R5和R7彼此独立地是C1-C7-烷基，如异丙基；R6是氨基；R8是氨基羰基-C1-C4-烷基，如2-氨基-2，2-二甲基乙基；R9是C1-C4-烷酰基或者式-COCHR14NR12R13基团，其中R14是C1-C4-烷基，如异丙基或异丁基，或者苯基-C1-C2-烷基，如苄基，R12和R13是氢；X是亚甲基。
本发明尤其涉及式(IB)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure S04841224120060811D000101
其中R6和R9各自具有如上给出的含义。
本发明尤其涉及式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，
其中R9是C1-C4-烷酰基或者式-COCHR14NH2基团，其中R14是C1-C4-烷基，如异丙基或异丁基，或者苯基-C1-C2-烷基，如苄基。
在上下文提及式(I)化合物时，同样涵盖式(IA)、(IB)和(IC)化合物。
本发明具体涉及在实施例中提到的式(I)化合物及其盐，尤其药学上可接受的盐。
本发明也涉及式(I)或者(IA)或(IB)或(IC)化合物或其盐的制造，其中变量R1至R5和R7至R15和X具有如上定义的含义，R6是氨基，包括还原式(IIa)化合物或其盐
其中Y是叠氮基(N3)，分离式(I)化合物或其盐。
还原在氢化催化剂的存在下进行。
本发明也涉及式(I)或者(IA)或(IB)或(IC)化合物或其盐的制造，其中变量R1至R8和R10至R15和X具有如上定义的含义，包括使式(IIb)化合物或其盐
其中R6’是被保护的氨基或者N-单-C1-C7-氨基；N，N-二-C1-C7-氨基；N-C1-C7-烷酰基-氨基；或者代表式-NR10COCHR11NR12R13基团，后者可以呈现(D)-、(L)-或外消旋(D，L)-构型，但是优选L-型；R12是氢，R13是氨基保护基团，
与其中Y1是羟基或反应性基团的式(IIc)R9-Y1化合物或其盐反应；除去相应的一个或多个保护基团；并分离式(I)化合物或其盐。
上文和下文所述反应以本身已知的方式进行，例如在没有或者通常在适合的溶剂或稀释剂或其混合物的存在下，根据需要在冷却下、在室温下或者在加热下进行操作，例如在大约-80℃至反应介质沸腾温度的温度范围内，尤其约-10至约+200℃，如果必要的话，在密封的容器中，在压力下，在惰性气氛中和/或在无水条件下。
式(IIa)化合物的还原作用例如在氢化催化剂的存在下借助氢化作用进行。
适合于氢化的催化剂是金属，例如镍、铁、钴或钌，或者贵金属或其氧化物，例如钯或铑或者它们的氧化物，可选地被承载在适合的载体上，例如硫酸钡、氧化铝或活性炭，或者以骨架催化剂的形式，例如阮内镍，但是尤其同质或异质的金属-或贵金属-配体配合物。优选的催化剂是Pd/C。
这类催化剂尤其是钌或钌盐的配合物，例如卤化钌，例如RuCl2、Ru2Cl2 或RuHCl；可选被卤化的Ru(II)低级烷酰化物，例如Ru(OAc)2或Ru(OOC-CF3)2，配体为(S)-双(2，2’-二苯膦基)-1，1’-联萘(S-BINAP)或其衍生物，它们含有取代的苯基代替苯基，例如对-甲苯基或对-甲氧基苯基，以及与(S)-双(2，2’-二苯膦基)-5，5’-二甲基联苯的钌配合物等。用这类配合物的氢化作用优选地如下进行：在惰性溶剂或溶剂混合物中，例如醇类，例如低级烷醇，或者烷基卤，例如二氯甲烷，在大约1至100巴、优选20至30巴的压力范围内，在大约10至80℃、优选15至25℃的温度范围内。氢化作用在0℃至250℃、优选室温至约100℃的温度下、在1至200巴的氢压下进行。
式(IIb)化合物与式(IIc)化合物的反应例如遵照本身已知的方法进行。
就式(I)化合物的制造而言，其中R9是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷磺酰基或式-COCHR14NR11R12基团，它可以呈现(D)-、(L)-或外消旋(D，L)-构型，但是优选L-型，式(IIb)化合物与式(IIc)化合物的反应是酰化作用；而就其中R9是式-CH2O-COR15基团的式(I)化合物的制造而言，式(IIb)化合物与式(IIc)化合物的反应是醚化作用。
相应的酰化作用例如在适合的碱存在下进行。适合的碱例如是碱金属的氢氧化物、氢化物、氨基化物、醇化物、碳酸盐、三苯基甲基化物、二低级烷基氨基化物、氨基烷基氨基化物或低级烷基甲硅烷基氨基化物、萘胺、低级烷基胺、碱性杂环、氢氧化铵和碳环胺。可以提到的实例是氢氧化钠、氢化钠、氨基化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、三苯基甲基化锂、二异丙氨基化锂、3-(氨基丙基)氨基化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、二甲氨基萘、二-或三-乙胺或乙基二异丙基胺、N-甲基哌啶、吡啶、苄基三甲基氢氧化铵、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
反应性基团Y1例如是卤素，例如氯、溴或碘；取代的磺酰基；或者式R9-CO-O-或R9-SO2-O-基团。相应的酰化作用例如在常用缩合剂之一存在下进行。常用缩合剂例如是碳二亚胺，例如二乙基-、二丙基-或N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺或者确切为二环己基碳二亚胺，和适合的羰 基化合物，例如羰基二咪唑、1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3’-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或者适合的酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉，以及活化的磷酸衍生物，例如二苯基叠氮化磷酰、二乙基氰化磷酰、苯基N-苯基氯化磷酰胺、双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰(phosphinoyl)氯或1-苯并三唑氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐。
如果需要的话，加入有机碱，例如具有大型原子团的三低级烷基胺，例如乙基二异丙基胺；或者杂环碱，例如吡啶、4-二甲氨基吡啶或者优选N-甲基吗啉。
相应的醚化作用例如遵照本身已知的方法进行。醚化作用例如可以在碱的存在下进行，例如碱金属的氢化物、氢氧化物或碳酸盐或者胺。相应地，相应的醚、例如低级烷氧基化合物可以被裂解，例如借助强酸，例如无机酸，例如氢卤酸中的氢溴酸或氢碘酸，它们可以有利地呈现卤化吡啶鎓的形式；或者借助路易斯酸，例如主族III或相应副族元素的卤化物。如果必要的话，这些反应可以在冷却或升温下、例如在约-20至约100℃的温度范围内、在有或没有溶剂或稀释剂的存在下、在惰性气体下和/或在压力下、如果适当的话在密封的容器中进行。
氨基保护基团的除去例如遵照本身已知的方法进行，尤其利用用于肽或蛋白质制备的方法。例如，在酸如盐酸的存在下、在惰性溶剂或溶剂混合物如醚、例如二噁烷中，除去Boc基团。
式(I)化合物的分离按照常规分离方法进行，例如使所得式(I)化合物从反应混合物中结晶或者进行反应混合物的色谱分离。
式(I)化合物及其盐的制造过程例如可以由工作例来阐述，它们同样与制备式(I)化合物的方法一起是本发明的另一方面。
式(IIa)、(IIb)和(IIc)化合物原料是已知的或者可以利用和应用本领域已知的方法加以制备。式(IIa)化合物的制造例如描述在工作例中。式(IIa)和(IIb)化合物例如可以利用EP 678503A1所述方法加以制备；涉及所述原料制造的相应主题引用在此作为参考。
鉴于新颖化合物的游离形式与其盐形式之间的密切关系，在上文和下文中游离化合物或其盐也可以被相应和有利地理解为相应的盐或游离化合物。
式(I)化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，用酸或适合的离子交换试剂处理，得到式(I)化合物的酸加成盐。以常用方式可以将酸加成盐转化为游离化合物，例如用适合的碱性剂处理。
所得酸加成盐可以以本身已知的方式转化为其他盐，例如用不同酸的适合的金属盐如钠、钡或银盐在适合的溶剂中处理，在所述溶剂中所生成的无机盐是不溶性的，因此从反应平衡中消除。
式(I)化合物、包括其盐也可以以水合物的形式获得或者可以包括用于结晶的溶剂(溶剂化物)。
由于新颖化合物的游离形式与它们盐形式之间的密切关系，上文和下文任意对游离化合物和它们的盐的称谓被理解为也分别包括相应的盐和游离化合物，只要适当和适宜即可。
本发明尤其涉及一种组合，例如组合制剂或药物组合物，分别包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自如下的治疗剂：
(i)AT1-受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(ii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐；
(iii)β阻滞剂或其药学上可接受的盐；
(iv)钙通道阻滞剂或其药学上可接受的盐；
(v)醛固酮合成酶抑制剂或其药学上可接受的盐；
(vi)醛固酮受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(vii)双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐；
(viii)内皮素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(ix)利尿剂或其药学上可接受的盐；
(x)中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐；
(xi)Na-K-ATP酶膜泵抑制剂或其药学上可接受的盐；
(xii)抗糖尿病剂或其药学上可接受的盐；
(xiii)降血脂剂或其药学上可接受的盐；和
(xiv)抗肥胖剂或其药学上可接受的盐。
本发明尤其涉及一种组合，例如组合制剂或药物组合物，分别包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自如下的治疗剂：
(i)AT1-受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(ii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐；
(iii)β阻滞剂或其药学上可接受的盐；
(iv)钙通道阻滞剂或其药学上可接受的盐；
(v)醛固酮合成酶抑制剂或其药学上可接受的盐；
(vi)醛固酮受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(vii)双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐；
(viii)内皮素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；和
(ix)利尿剂或其药学上可接受的盐。
根据本发明的组合同样包含至少一种药学上可接受的载体。
术语“至少一种治疗剂”应当意味着除了式(I)化合物以外，可以组合有一种或多种、例如两种、此外三种按照本发明所指定的活性成分。
AT1-受体拮抗剂(也称血管紧张素II受体拮抗剂)被理解为与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合、但是不会导致该受体活化的那些活性成分。作为抑制AT1-受体的结果，这些拮抗剂例如可以用作抗高血压剂或者用于治疗充血性心力衰竭。
AT1-受体拮抗剂类包含具有不同结构特征的化合物，本质上优选的是非肽类。例如，可以提到选自如下的化合物：缬沙坦(cf.EP 443983)、洛沙坦(cf.EP253310)、坎地沙坦(cf.459136)、依普沙坦(cf.EP 403159)、伊贝沙坦(cf.EP454511)、奥美沙坦(olmesartan)(cf.EP 503785)、他索沙坦(cf.EP539086)、替米沙坦(cf.EP 522314)、名为E-1477的下式化合物
名为SC-52458的下式化合物
和名为ZD-8731的下式化合物
或者各自药学上可接受的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已经上市销售的那些药物，最优选的是缬沙坦或其药学上可接受的盐。
血管紧张素I向血管紧张素II的酶降解作用被所谓的ACE-抑制剂(也称血管紧张素转化酶抑制剂)所中断是成功的血压调节模式，也是充血性心力衰竭的治疗方法。
ACE抑制剂类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到选自如下的化合物：阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉(benazeprilat)、卡托普 利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫西普利、莫替普利、培哚普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利和佐诺普利或者各自药学上可接受的盐。
优选的ACE抑制剂是已经上市销售的那些药物，最优选的是贝那普利、依那普利、赖诺普利和尤其雷米普利。
所述组合中的β阻滞剂优选地是选自如下的代表：选择性β1-阻滞剂，例如阿替洛尔、比索洛尔(尤其其富马酸盐)、美托洛尔(尤其其半-(R，R)富马酸盐或富马酸盐)，此外acetutolol(尤其其盐酸盐)、艾司洛尔(尤其其盐酸盐)、塞利洛尔(尤其其盐酸盐)、他利洛尔(taliprolol)或醋丁洛尔(尤其其盐酸盐)；非选择性β-阻滞剂，例如氧烯洛尔(尤其其盐酸盐)、吲哚洛尔，此外普奈洛尔(尤其其盐酸盐)、布拉洛尔(尤其其盐酸盐)、喷布洛尔(尤其其硫酸盐)、甲吲哚心安(尤其其硫酸盐)、卡替洛尔(尤其其盐酸盐)或纳多洛尔；和具有α-阻滞活性的β-阻滞剂，例如卡维地洛，或者各自药学上可接受的盐。
钙通道阻滞剂类(CCB)基本上包含二氢吡啶类(DHP)和非-DHP类，例如地尔硫 
Figure S04841224120060811D000171
型和维拉帕米型CCB。可用于所述组合的CCB优选地是选自如下的代表性DHP：氨氯地平、非洛地平、柳的平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，也优选地是选自如下的代表性非-DHP：氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫 、芬地林、加洛帕米、米非地尔、艾利派米、噻烷丙胺和维拉帕米，或者各自药学上可接受的盐。所有这些CCB都是治疗性使用的，例如作为抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药。
优选的CCB包含氨氯地平、地尔硫 
Figure S04841224120060811D000173
、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者例如依赖于具体的CCB其药学可接受盐。尤其优选的DHP是氨氯地平或其药学可接受盐，尤其苯磺酸盐，还有其马来酸盐。尤其优选的代表性非-DHP是维拉帕米或其药学上可接受的盐，尤其盐酸盐。
醛固酮合成酶是转化皮质甾酮为醛固酮的酶，使皮质甾酮羟基化生成18-OH-皮质甾酮，再使18-OH-皮质甾酮羟基化生成醛固酮。醛固酮合成酶抑制剂类已知应用于治疗高血压和原发性醛固酮增多，包含甾类和非甾类醛固酮合成酶抑制剂，后者是最优选的。
优选商业上可获得的醛固酮合成酶抑制剂或者已经获得卫生部门批准的醛固酮合成酶抑制剂。
醛固酮合成酶抑制剂类包含具有不同结构特征的化合物。例如可以提到选自如下的化合物：阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映体)以及依西美坦，或者酌情在每种情况下的药学上可接受的盐。
最优选的非甾类醛固酮合成酶抑制剂是下式法倔唑的(+)-对映体(美国专利4617307和4889861)
Figure S04841224120060811D000181
或其药学可接受盐，例如其盐酸盐。
优选的甾类醛固酮受体拮抗剂是下式eplerenone(cf.EP 122232 A)
或螺内酯。
对血管紧张素转化酶和中性内肽酶都具有抑制效应的化合物、即所谓的双重ACE/NEP抑制剂可以用于心血管病变的治疗。
优选的双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂例如是奥马特利(omapatrilat)(cf.EP 629627)、法西特利(fasidotril)或法西特利拉 (fasidotrilat)(cf.EP 419327)或者Z 13752A(cf. WO 97/24342)，或者酌情其药学可接受盐。
优选的内皮素拮抗剂例如是波生坦(cf.EP 526708 A)、恩拉生坦(enrasentan)(cf.WO 94/25013)、阿曲生坦(atrasentan)(cf.WO 96/06095)(尤其盐酸阿曲生坦)、达鲁生坦(darusentan)(cf.EP 785926 A)、BMS 193884(cf.EP 702012 A)、西他生坦(sitaxentan)(cf.US 5594021)(尤其西他生坦钠)、YM 598(cf.EP 882719 A)、S 0139(cf.WO 97/27314)、J 104132(cf.EP714897 A或WO 97/37665)，此外替唑生坦(tezosentan)(cf.WO 96/19459)，或者各自药学可接受盐。
利尿剂例如是选自如下的噻嗪衍生物：阿米洛利、氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪和chlorothalidon。最优选的是氢氯噻嗪。
Na-K-ATP酶膜泵抑制剂例如是地高辛。
抗糖尿病剂或其药学上可接受的盐例如胰岛素、胰岛素衍生物与模拟物；胰岛素促分泌素，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和Amaryl；促胰岛性磺酰脲受体配体，例如格列奈类(meglitinides)，例如纳格列奈和瑞格列奈；过氧化物酶体增殖物-活化受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物如Exendin-4，和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237。
其他具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述在Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，图1至7中，引用在此作为参考。
降血脂剂及其药学上可接受的盐例如是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀 (dalvastatin)、阿托伐他汀、罗素伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(类法呢基X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林。
抗肥胖剂例如是奥利司他。
本发明化合物可以在其他活性成分同时、之前或之后给药，单独借助相同或不同给药途径或者一起在同一药物制剂中给药。
按照上述，本发明也提供治疗组合，例如药盒、组分包，例如用在任意如本文所定义的方法中，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与包含至少另一种治疗剂的至少一种药物组合物伴随或先后使用，所述另一种治疗剂优选地选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。药盒可以包含其给药说明书。
与之相似，本发明提供药盒部分，包含：(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含至少一种治疗剂的药物组合物，所述治疗剂尤其是选自上述组合伴侣的化合物，例如抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂或其药学上可接受的盐，为组分(i)至(ii)的两个独立单元形式。
同样，本发明提供如上所定义的方法，包括共同给予、例如伴随或先后给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐和至少一种治疗剂，所述药物物质尤其选自上述所指定的组合伴侣，例如抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，例如如上所示。
优选地，本发明化合物对有需要的哺乳动物给药。
优选地，本发明化合物用于治疗响应于肾素活性调控的疾病。
因而，本发明也涉及用作药物的式(I)化合物。
本发明同样涉及抑制哺乳动物肾素活性的方法，或者预防、治疗如上所指定的疾病或病症或者延迟进展为上述疾病的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物给予单独或者与至少一种治疗剂一起的治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
由通用名称或商品名称所确定的活性成分的结构可以采取标准著作“默克索引”的现行版本或者数据库，例如LifeCycle Patents International (e.g.IMS World Publications)。其相应内容引用在此作为参考。任何本领域技术人员完全能够确定活性成分，并且基于这些参考文献，同样能够制造活性成分并在体外与体内标准试验模型中测试药学适应症和性质。
新的式(I)化合物可以呈现例如药物制剂的形式，其中包含治疗有效量的活性物质，如果必要的话以及无机或有机的、固体或液体的、药学上可接受的载体，它们适合于肠内、例如口服或肠胃外给药，尤其用于预防和治疗如上下文所述的病症或疾病。本药物制剂如果需要的话可以含有进一步的药理活性物质，以本身已知的方式制备，例如借助常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干过程，含有约0.1％至100％、尤其约1％至约50％的冻干物至约100％的活性物质。
本发明同样涉及式(I)化合物的用途，优选用于药物组合物的制备，所述组合物尤其用于预防和治疗如上下文所述病症或疾病。
本发明同样涉及预防或治疗如上下文所公开的病症或疾病的方法，包括对有需要的患者(包括人)给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供药物组合物，包含治疗有效量的本发明药理活性化合物，单独或者与一种或多种药学上可接受的载体组合。
剂量可以依赖于各种因素，例如给药途径、个体的品种、年龄和/或条件。就体重约70kg的温血动物而言，每日给药剂量在口服给药的情况下位于约0.25与约10mg/kg之间，优选在约20mg至约500mg之间。
下列实施例阐述上述发明；不过，它们不打算以任何方式限制发明。温度以摄氏度表示。
式(I)化合物及其盐的制造过程例如可以借助下列反应流程加以阐述：
叠氮基氢化为游离伯胺
实施例1
实施例2
Figure S04841224120060811D000222
实施例1：
乙酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
在Ar下，将10％Pd/C(20mg，Engelhard 4505)加入到乙酸(1S，2S，4S)-2-叠氮基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯(55mg，0.09mmol)的MeOH(3ml)与1N HCl(1ml)溶液中。然后将悬液在H2气氛下搅拌5h。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂。加入二乙醚后，得到所需乙酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯的 盐酸盐，为无色固体。
MS(LC/MS)：594.3[M+H]+-Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：0.09
原料可以例如如下制备：
乙酸(1S，2S，4S)-2-叠氮基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
在Ar下，将三乙胺(37μl，0.26mmol，1.5eq)、乙酸酐(25μl，0.26mmol，1.5eq)和DMAP(0.3mg，0.002mmol，0.01eq)加入到(2S，4S，5S，7S)-5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺(100mg，0.17mmol)的THF(2ml)溶液中。在rt搅拌3h后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到粗产物，经过快速柱色谱纯化(10g SiO2，CH2Cl2/MeOH95∶5)，得到所需产物，为无色的油。
MS(LC/MS)：620.1[M+H]+-Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：0.36
按照上述实验工艺制备下列化合物：
丙酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
MS(LC/MS)：608.1[M+H]+-Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：0.20
丙酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
Figure DEST_PATH_GA20188949200480041224101D00011
MS(LC/MS)：622.2[M+H]+-Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：0.19
丁酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
Figure DEST_PATH_GA20188949200480041224101D00012
MS(LC/MS)：636.3[M+H]+-Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：0.19
异丁酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
MS(LC/MS)：622.2[M+H]+-Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：0.21
2，2-二甲基-丙酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
Figure DEST_PATH_GA20188949200480041224101D00014
MS(LC/MS)：636.3[M+H]+-Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：0.28
实施例2：
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
在Ar下，将10％Pd/C(9mg，Engelhard 4505)加入到(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(1S，2S，4S)-2-叠氮基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯(32mg，0.05mmol)的MeOH(2ml)与1N HCl(1ml)溶液中。然后将悬液在H2气氛下搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂。加入二乙醚后，分离产物，为无色固体。MS(LC/MS)：651.3[M+H]+-tR(HPLC，C18柱，20-100％CH3CN/H2O)：3.27min。
原料可以例如如下制备：
(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(1S，2S，4S)-2-叠氮基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基-5-甲基-己基酯
Figure S04841224120060811D000252
在0℃、Ar下，将二环己基碳二亚胺(39mg，0.19mmol，1.1eq)加入到N-Boc缬氨酸(38mg，0.17mmol)、(2S，4S，5S，7S)-5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨甲酰基-2-甲基- 丙基)-酰胺(100mg，0.17mmol)与4-二甲氨基吡啶(21mg，0.17mmol)在CH2Cl2(2ml)中的混合物中。将反应混合物搅拌14h，加入饱和NaHCO3 溶液，混合物用CH2Cl2萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。残余物经过柱色谱纯化(10g SiO2，CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到所需产物，为无色的油。tR(HPLC，C18柱，20-100％CH3CN/H2O)：6.70min-Rf (CH2Cl2/MeOH 9∶1)：0.55。
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(1S，2S，4S)-2-叠氮基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
在0℃下，将2M HCl(0.47ml，0.93mmol，12eq)加入到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(1S，2S，4S)-2-叠氮基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯(60mg，0.077mmol)的MeOH(2ml)溶液中。在RT搅拌14h后，加入饱和NaHCO3溶液，混合物用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到粗产物，经快速柱色谱处理(10g SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到产物，为无色的油。MS(LC/MS)：677.4[M+H]+-tR(HPLC，C18柱，20-100％CH3CN/H2O)：4.67min。
按照上述实验工艺制备下列化合物：
(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
MS(LC/MS)：665.3[M+H]+-tR(HPLC，C18柱，20-100％CH3CN/H2O)：3.47min。
(S)-2-氨基-3-苯基丙酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯
MS(LC/MS)：699.3[M+H]+-tR(HPLC，C18柱，20-100％CH3CN/H2O)：3.51min。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是氢；
R3是C1-C7-烷氧基；
R2和R4彼此独立地是氢或被C1-C7-烷氧基取代的C1-C7-烷氧基；
X是亚甲基；
R5是C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基；
R6是氨基；N-单-C1-C7-氨基；N，N-二-C1-C7-氨基；
R7是C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基；
R8是氨基-羰基-C1-C7-烷基；
R9代表C1-C7-烷酰基或者式-COCHR14NH2基团，它可以呈现(D)-、(L)-或外消旋(D，L)-构型；其中R14是C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢；R2是C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；R3是C1-C7-烷氧基；R4是氢；R5是C1-C7-烷基；R6是氨基；R7是C1-C7-烷基；R8是氨基-羰基-C1-C7-烷基；R9是C1-C7-烷酰基；式-COCHR14NH2基团，它可以呈现(D)-、(L)-或外消旋(D，L)-构型；R14是C1-C7-烷基或苯基-C1-C4-烷基；X是亚甲基。
3.根据权利要求1或2的化合物，具有式(IA)：
Figure FSB00000011965000021
其中变量R1至R9和X具有所有如权利要求1或2所定义的含义；或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R4是氢；R2是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基；R3是C1-C4-烷氧基；R5和R7彼此独立地是C1-C7-烷基；R6是氨基；R8是氨基羰基-C1-C4-烷基；R9是C1-C4-烷酰基或者式-COCHR14NH2基团，其中R14是C1-C4-烷基或者苯基-C1-C2-烷基；X是亚甲基。
5.根据权利要求4的化合物或其可药学上可接受的盐，其中R2是3-甲氧基-丙氧基。
6.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲氧基。
7.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R7彼此独立地是异丙基。
8.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是异丙基、异丁基或苄基。
9.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IC)：
其中R9是C1-C4-烷酰基或者式-COCHR14NH2基团，其中R14是C1-C4-烷基或者苯基-C1-C2-烷基。
10.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是异丙基、异丁基或苄基。
11.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
乙酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯；
丙酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯；
丁酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯；
异丁酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯；
2，2-二甲基-丙酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5甲基-己基酯；
(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯；和
(S)-2-氨基-3-苯基丙酸(1S，2S，4S)-2-氨基-1-[(S)-2-(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己基酯。
12.根据权利要求1至11任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防或延迟进展为下述疾病：明显的高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、心肌病、梗塞后、急性和慢性肾衰竭、糖尿病所致并发症、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、焦虑状态和认知障碍。
13.根据权利要求1至11任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防或延迟进展为下述疾病：糖尿病所致的肾病、血管病或神经病。
14.药物组合物，包含根据权利要求1至11任意一项的化合物和载体。
15.根据权利要求14的组合物，进一步包含至少一种治疗剂，选自
(i)AT1-受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(ii)血管紧张素转化酶抑制剂或其药学上可接受的盐；
(iii)β阻滞剂或其药学上可接受的盐；
(iv)钙通道阻滞剂或其药学上可接受的盐；
(v)醛固酮合成酶抑制剂或其药学上可接受的盐；
(vi)醛固酮受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(vii)双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶抑制剂或其药学上可接受的盐；
(viii)内皮素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(ix)利尿剂或其药学上可接受的盐；
(x)中性内肽酶抑制剂或其药学上可接受的盐；
(xi)Na-K-ATP酶膜泵抑制剂或其药学上可接受的盐；
(xii)抗糖尿病剂或其药学上可接受的盐；
(xiii)降血脂剂或其药学上可接受的盐；和
(xiv)抗肥胖剂或其药学上可接受的盐。
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