KR20060121119A - 델타-아미노-감마-히드록시-오메가-아릴-알칸산 아미드 및레닌 억제제로서의 용도 - Google Patents

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KR20060121119A
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홀거 젤너
게르하르트 그로스
위르겐 클라우스 마이바움
질바인 코텐스
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006038421323-PCT00033
알칸산 아미드, 레닌 억제제, 안지오텐신, 항고혈압제

Description

델타-아미노-감마-히드록시-오메가-아릴-알칸산 아미드 및 레닌 억제제로서의 용도{DELTA-AMINO-GAMMA-HYDROXY-OMEGA-ARYL-ALKANOIC ACID AMIDES AND USE AS RENIN INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112006038421323-PCT00001
식 중,
R1, R2, R3, R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알킬, 또는
할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알콕시, (할로겐 또는 히드록실로) 치환된 C1-C7-알콕시, C2-C7-알케닐옥시, C3-C7-시클로알콕시, C1-C7-알킬티오, S-산화된 C1-C7-알킬티오, 아미노, N-모노-C1-C7-알킬아미노, N,N-디-C1-C7- 알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-아미노, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노, 또는 (C2-C7-알킬렌, 비치환된- 또는 N'-C1-C7-알킬- 또는 N'-C1-C7-알카노일-아자-C2-C7-알킬렌, 옥사-C1-C7-알킬렌, 티아-C1-C7-알킬렌 또는 S-산화된 티아-C1-C7-알킬렌, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 수소화 헤테로아릴 또는 옥소로) N,N-이치환된 아미노로 치환된 C1-C7-알킬, 또는
C1-C7-알콕시-C2-C7-알케닐, 또는 C1-C7-알콕시, 또는
할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알콕시, (할로겐 또는 히드록시로) 치환된 C1-C7-알콕시, C2-C7-알케닐옥시, C3-C7-시클로알콕시, C1-C7-알킬티오, S-산화된 C1-C7-알킬티오, 아미노, N-모노-C1-C7-알킬아미노, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-아미노, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노, 또는 (C2-C7-알킬렌, 비치환된- 또는 N'-C1-C7-알킬- 또는 N'-C1-C7-알카노일-아자-C2-C7-알킬렌, 옥사-C1-C7-알킬렌, 티아-C1-C7-알킬렌 또는 S-산화된 티아-C1-C7-알킬렌, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소화 헤테로아릴로) N,N-이치환된 아미노로 치환된 C1-C7-알콕시, 또는
C2-C7-알케닐옥시, C1-C7-알콕시-C2-C7-알케닐옥시, C3-C7-시클로알콕시, C1- C7-알카노일, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 수소화 헤테로아릴이거나; 또는
R3및 R4는 함께 C2-C7-알킬렌디옥시 또는 융합된-벤조 또는 시클로헥세노 고리를 형성하고;
X는 메틸렌, 히드록시메틸렌, O, NH, S, SO, 또는 SO2이고;
R5는 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6은 아미노, N-모노-C1-C7-아미노, N,N-디-C1-C7-아미노, N-C1-C7-알카노일-아미노, N-C1-C7-알칸술포닐이거나, 또는 화학식 -NR10COCHR11NR12R13의 기 (이는 (D)-, (L)- 또는 라세미 (D,L)-배열로 존재할 수 있지만, L-형태가 바람직함)를 나타내고;
R7은 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 수소, C1-C7-알킬, 또는
할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알콕시, (할로겐 또는 히드록실로) 치환된 C1-C7-알콕시, C2-C7-알케닐옥시, C3-C7-시클로알콕시, C1-C7-알킬티오, S-산화된 C1-C7-알킬티오, 아미노, N-모노-C1-C7-알킬아미노, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-아미노, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노, 또는 (C2-C7-알킬렌, 비치환된- 또는 N'-C1-C7-알킬- 또는 N'-C1-C7-알카노일-아자-C2-C7-알킬렌, 옥사-C1-C7-알킬렌, 티아-C1-C7-알킬렌 또는 S-산화된 티아-C1-C7-알킬렌, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시로) N,N-이치환된 아미노로 치환된 C1-C7-알킬, 또는
C1-C7-알카노일, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 수소화 헤테로아릴, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소화 헤테로아릴이고;
R9는 C1-C7-알카노일, C1-C7-알칸술포닐, 화학식 -COCHR14NR11R12의 기 (이는 (D)-, (L)- 또는 라세미 (D,L)-배열로 존재할 수 있지만, L-형태가 바람직함), 또는 화학식 -CH2O-COR15의 기를 나타내고;
R10은 수소, C1-C7-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11은 수소, C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 또는
할로겐, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬티오, S-산화된 C1-C7-알킬티오, 아미노카르보닐, N-C1-C7-알카노일-아미노카르보닐, N-C1-C7-알킬-아미노카르보닐, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노카르보닐, 또는 (C2-C7-알킬렌으로) 이치환된 아미노카르보닐로 치환된 C1-C7-알킬, 또는
C3-C7-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14는 수소, C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R15는 C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
염-형성 기를 갖는 화합물의 염은 특히 산 부가염, 염기를 갖는 염이거나, 또는 몇몇 염-형성기가 존재하는 경우 또한 혼합염 또는 내부염일 수 있다. 염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 무독성 염이다. 보다 넓은 의미에서, 본 발명은 또한 치료 목적에는 적합하지 않고, 예를 들어 화학식 I의 화 합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염에 관한 것이기도 하다. 제약상 허용가능하고 무독성인 염만 치료용으로 사용되므로 이러한 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 치환기의 선택에 따라 2 개 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 그러나, 임의의 가능한 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 기하 이성질체, 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체가 본 발명에 포함된다.
상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어는 달리 언급되지 않는 한 하기의 의미를 갖는다.
할로겐은 특히 원자 번호 35 이하의 할로겐, 예컨대 불소, 염소 또는 브롬이며, 요오드도 포함된다.
C1-C7-알카노일은 예를 들어 포르밀, 바람직하게는 C2-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5-알카노일이 바람직하다.
C1-C7-알킬은 특히 C1-C4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸이다. 메틸 및 에틸이 바람직하다.
C1-C7-알콕시는 특히 C1-C4-알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시 및 t-부틸옥시이다. 메톡시 및 에톡시가 바람직하다.
C2-C7-알케닐은 특히 C3-C7알케닐, 예를 들어 2-프로페닐 또는 1-, 2- 또는 3-부테닐이다. C3-C5-알케닐이 바람직하다.
C3-C7-시클로알콕시는 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시이다. 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시가 바람직하다.
S-산화된 C1-C7-알킬티오는 예를 들어 C1-C7-알칸술피닐 또는 C1-C7-알칸술포닐이다.
C2-C7-알킬렌은 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄이고, 특히 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌, 및 또한 1,2-프로필렌, 2-메틸-1,3-프로필렌 및 2,2-디메틸-1,3-프로필렌이다. C2-C5-알킬렌이 바람직하다.
아자-C2-C7-알킬렌은 예를 들어 C2-C3-알킬렌-아자-C3-C4-알킬렌, 예컨대 3-아자-펜틸렌이다.
옥사-C2-C7-알킬렌은 예를 들어 C2-C3-알킬렌-옥사-C3-C4-알킬렌, 예컨대 3-옥사-펜틸렌이다.
티아-C2-C7-알킬렌은 예를 들어 C2-C3-알킬렌-티아-C3-C4-알킬렌, 예컨대 3-티아-펜틸렌이다.
에스테르화 카르복시는 예를 들어 C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시카르보닐, C3-C7-시클로알킬-C1-C7-알콕시-카르보닐, 아릴-C1-C7-알콕시-카르보 닐 또는 헤테로아릴-C1-C7-알콕시-카르보닐이다.
아미드화 카르복시는 예를 들어 아미노카르보닐, N-모노-C1-C7-알킬아미노카르보닐, N,N-디-C1-C7-아미노카르보닐, N-C1-C7-알카노일-아미노카르보닐, N-C1-C7-알켄술포닐-아미노카르보닐, 또는 (C2-C7-알킬렌, 비치환된- 또는 N'-C1-C7-알킬- 또는 N'-C1-C7-알카노일-아자-C2-C7-알킬렌, 옥사-C1-C7-알킬렌, 티아-C1-C7-알킬렌 또는 S-산화된 티아-C1-C7-알킬렌으로) N,N-이치환된 아미노카르보닐이다.
C3-C7-시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
아릴은 예를 들어 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸이다. 아릴은 비치환되거나 또는 치환되고, 예를 들어 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알카노일, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일-, 이- 또는 삼-치환된다.
헤테로아릴은 예를 들어 임의의 벤조-융합된 5-원 아자-, 디아자-, 트리아자-, 옥사디아자- 또는 테트라아자-아릴기, 또는 6-원 아자- 또는 디아자-아릴기이다. 적합한 5-원 헤테로아릴기는 예를 들어 모노아자-, 디아자-, 트리아자-, 테트라아자-, 모노옥사- 또는 모노티아-시클릭 아릴기, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미 다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴 및 티에닐이고, 적합한 6-원 기는 특히 피리딜이다. 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 치환되고, 예를 들어 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알카노일, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일-, 이- 또는 삼-치환된다. 피롤릴은 예를 들어 2- 또는 3-피롤릴이다. 피라졸릴은 3- 또는 4-피라졸릴이다. 이미다졸릴은 2- 또는 4-이미다졸릴이다. 트리아졸릴은 예를 들어 1,3,5-1H-트리아졸-2-일 또는 1,3,4-트리아졸-2-일이다. 테트라졸릴은 예를 들어 1,2,3,4-테트라졸-5-일이고, 푸릴은 2- 또는 3-푸릴이고, 티에닐은 2- 또는 3-티에닐이고, 적합한 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜이다.
수소화 헤테로아릴은 예를 들어 임의의 벤조-융합된 5-원 부분 또는 완전 수소화 아자-, 디아자-, 트리아자-, 옥사디아자- 또는 테트라아자-아릴기, 또는 6-원 아자- 또는 디아자-아릴기이다. 적합한 수소화 5-원 헤테로아릴기는 예를 들어 모노아자-, 디아자-, 트리아자-, 테트라아자-, 모노옥사- 또는 모노티아-시클릭 아릴기, 예컨대 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다조일리디닐, 트리아졸리닐, 트리아질리디닐, 디히드로- 또는 테트라히드로-푸릴 및 디히드로- 또는 테트라히드로-티에닐이고, 적합한 6-원 기는 특히 피리디닐 또는 피페리디닐이다. 수소화 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 치환되고, 예를 들어 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알카노일, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일 -, 이- 또는 삼-치환된다.
C2-C7-알킬렌디옥시는 예를 들어 옥시-C2-C7-알킬렌옥시, 예컨대 옥시-메틸렌-옥시, 옥시-에틸렌-옥시, 옥시-프로필렌-옥시 또는 옥시-부틸렌-옥시이다. C2-C5-알킬렌디옥시가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 효소 기능을 직접 차단하거나 또는 표적 효소의 기능을 억제하는 모 전구-약물 분자의 활성 성분을 방출함으로써 효소-억제 특성을 갖는다. 특히, 이는 천연 효소 레닌의 작용을 직접 및(또는) 간접적으로 억제한다. 레닌은 신장에서 혈액을 통과하고, 여기서 안지오텐시노겐을 분해하여 데카펩티드 안지오텐신 I을 방출시키는데, 이는 이후 폐, 신장 및 기타 기관에서 분해되어 옥타펩티드 안지오텐시노겐 II를 형성한다. 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 및 세포외액 부피 증가를 수반하는, 부신으로부터 나트륨-이온-유지 호르몬인 알도스테론의 유리에 의해 간접적으로 혈압을 상승시킨다. 이러한 상승은 안지오텐신 II의 작용 결과이다. 레닌의 효소 활성 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 그 결과 안지오텐신 II가 소량으로 생성된다. 상기 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도가 레닌 억제제의 저혈압 효과의 직접적인 원인이다.
레닌 억제제의 작용은 특히 시험관내 시험 방법, 즉, 예를 들어 다양한 계 (인간 혈장, 합성 또는 천연 레닌 기질과 함께 정제된 인간 레닌)에서 측정되는, 천연 기질 안지오텐시노겐으로부터 안지오텐신 I의 형성 감소 또는 적합한 비-내인성 기질의 분해 감소에 의해 실험상 증명된다. 특히, 하기 시험관내 시험이 이용된 다.
형광 공명 에너지 전달 (FRET) 분석법으로 측정된 인간 레닌의 억제
4 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (중국 햄스터 난자 세포(Chinese Hamster Ovary cell)에서 발현 및 표준 방법으로 정제)을, 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.05％ CHAPS를 함유하는 pH 7.4의 0.1 M Tris-HCl 완충액에서 1 시간 동안 실온에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션한다. 합성 펩티드 기질 Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9를 2 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광성의 증가를 마이크로플레이트 형광분광계 내 340 nm의 여기 파장 및 485 nm의 방출 파장에서 기록한다. 시험 화합물 농도의 함수로서, 레닌 활성 억제 백분율로부터 IC50 값을 계산한다.
효소 분해 생성물의 HPLC 정량화로 측정된 인간-레닌의 억제
1 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (중국 햄스터 난자 세포에서 발현 및 표준 방법으로 정제)을, 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.025％ (w/v) CHAPS를 함유하는 pH 7.4의 0.1 M Tris-HCl 완충액에서 1.5 시간 동안 37 ℃에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션한다. 합성 펩티드 기질 Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]을 5 μM의 최종 농도로 첨가한다. 1.0％ TFA 6 ㎕를 첨가하여 효소 반응을 중지시킨다. 반응 생성물을 HPLC로 분리하고, 505 nM의 파장에서 분광광도 측정으로 정량화한다. 시험 화합물 농도의 함수로서, 레닌 활성 억제 백분율로부터 IC50 값을 계산한다.
섬광근접측정법 (SPA)에 의한 인간 레닌의 억제
3.3 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (중국 햄스터 난자 세포에서 발현 및 표준 방법으로 정제), 125I-NVP-AJI891-NX-1 (0.27 □Ci/ml) 및 스트렙타비딘-SPA (0.67 mg/ml) 비드를, 0.5 M NaCl 및 0.5％ (w/v) Brij35를 함유하는 pH 7.4의 0.1 M Tris-HCl 완충액에서 2.0 시간 동안 실온에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션한다. 인큐베이션 말렵에, 플레이트를 원심분리 (55 g, 60 초)하고, 왈락 마이크로 베타(Wallac MicroBeta) 계수기로 계수한다. 시험 화합물 농도의 함수서, 레닌에 결합하는 방사리간드의 치환 백분율로부터 IC50 값을 계산한다.
생체내 시험 시스템:
염 결핍 동물에서 레닌 억제제는 혈압 감소를 초래한다. 인간 레닌은 다른 종의 레닌과 상이하다. 인간 레닌과 영장류동물 (명주원숭이, 칼리트릭스 자크후스(Callithrix jacchus)) 레닌의 효소 활성 영역은 실질적으로 일치하므로, 인간 레닌 억제제를 시험하기 위해서 영장류동물을 이용한다. 특히, 하기 생체내 시험을 이용한다: 자유롭게 일반적인 우리에서 이동 가능하며 의식이 있는, 체중 약 350 g의 양성의 정상압 명주원숭이들에서 시험 화합물을 시험한다. 혈압 및 심박수를 하행대동맥 내 도관을 통해 측정하고, 방사 분석으로 기록한다. 1주 저염 식이요법 및 푸로세미드 (5-(아미노술포닐)-4-클로로-2-[(2-푸라닐메틸)아미노]벤조산) (5 mg/kg)의 단일 근육내 주사의 병용으로 레닌의 내인성 방출을 자극한다. 푸로세미드 주사 16 시간 후, 시험 화합물을 주사 삽입관을 사용하여 대퇴동맥에 직접 투여하거나, 또는 현탁액 또는 용액 형태로 식도관을 통해 위로 투여하고, 혈압 및 심박수에 대한 이들의 작용을 평가한다. 상기 기재된 생체내 시험에서, 본 발명의 화합물은 투여량 약 0.003 내지 약 0.3 mg/kg의 정맥내 주사 및 투여량 약 0.31 내지 약 30 mg/kg의 경구 투여시 저혈압 작용을 한다.
본 발명의 화합물은 또한 안압 조절, 특히 안압 감소 특성을 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제약 활성 성분의 투여 후 안압의 감소 정도는 예를 들어 동물, 예컨대 토끼 또는 원숭이에서 측정될 수 있다. 하기에 기재된 2 가지 전형적인 실험 방법은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 제한하려는 것이 아니다.
국소 도포된 조성물의 안압 감소 활성을 측정하기 위해서 "파우브 드 보르고뉴(Fauve de Bourgogne)" 타입 토끼의 생체내 시험을 예를 들어 하기와 같이 고안할 수 있다. 압평 안압계를 사용하여 실험 전 및 일정한 시간 간격으로 안압 (IOP)을 측정한다. 국소마취제를 투여한 후, 적합하게 제제화된 시험 화합물을 정확히 정해진 농도 (예를 들어, 0.000001 내지 5 중량％)로 시험 동물의 한쪽 눈에 국소 도포한다. 반대쪽 눈은 예를 들어 생리식염수로 처리한다. 이에 따라 얻어진 측정값을 통계적으로 평가한다.
국소 도포된 조성물의 안압 감소 활성을 측정하기 위해서 마카카 파시쿨라리스(Macaca Fascicularis) 종의 원숭이의 생체내 시험을 예를 들어 하기와 같이 수행할 수 있다. 적합하게 제제화된 시험 화합물을 정확히 정해진 농도 (예를 들어, 0.000001 내지 5 중량％)로 각각의 원숭이의 한쪽 눈에 도포한다. 원숭이의 다른 쪽 눈은 예를 들어 생리식염수로 상응하게 처리한다. 시험을 시작하기 전, 예를 들어 케타민을 근육내 주사하여 동물을 마취시킨다. 일정한 시간 간격으로 안압 (IOP)을 측정한다. 시험을 수행하고, "우수실험실운영기준(good laboratory practice)" (GLP)의 규정에 따라 평가한다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 현성 고혈압, 죽상동맥경화증, 불안정한 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심비대증, 심섬유증, 심근병증, 경색후 증후군(postinfarction), (급성 및 만성) 신부전증, 불안정한 관상동맥 증후군, 심확장기 기능장애, 만성 신질환, 간섬유증, 당뇨 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 심혈관 질환, 혈관성형술 후 재협착, 안압 상승, 녹내장, 이상 혈관 성장, 고알도스테론혈증, 알츠하이머, 치매, 불안상태 및 인지장애에 대한 진행의 예방, 치료 또는 지연에 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 현성 고혈압, 울혈성 심부전증, 심비대증, 심섬유증, 심근병증, 경색후 증후군, (급성 및 만성) 신부전증, 당뇨 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 심혈관 질환, 혈관성형술 후 재협착, 안압 상승, 녹내장, 이상 혈관 성장, 고알도스테론혈증, 불안상태 및 인지장애에 대한 진행의 예방, 치료 또는 지연에 사용될 수 있다.
하기에 언급된 화합물의 군만이 존재하는 것으로 생각해서는 안된다. 오히려, 예를 들어 일반적인 정의를 보다 특정한 정의로 바꾸기 위해서 이들 군의 일부를 상기에 주어진 정의에 대해 상호 교환 또는 교환하거나, 또는 적합한 경우 생략할 수 있다.
바람직한 R1은 수소, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이다.
바람직한 R2 및 R3은 C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시이다.
바람직한 R4는 수소, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이다.
바람직한 R5 및 R7은 C1-C7-알킬이다.
바람직한 R6은 아미노이다.
바람직한 R8은 아미노-카르보닐-C1-C7-알킬이다.
바람직한 R9는 C1-C7-알카노일, 화학식 -COCHR14NR11R12의 기 (이는 (D)-, (L)- 또는 라세미 (D,L)-배열로 존재할 수 있지만, L-형태가 바람직함), 또는 화학식 -CH2O-COR15의 기이고; R14는 수소, C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬이고; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬이며; R15는 C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬이다.
바람직한 R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬이다.
바람직한 R15는 C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬이다.
바람직한 X는 메틸렌이다.
본 발명은 특히, R1이 수소, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고; R2가 C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시이고; R3이 C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시이고; R4가 수소, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고; R5가 C1-C7-알킬이고; R6이 아미노이고; R7이 C1-C7-알킬이고; R8이 아미노-카르보닐-C1-C7-알킬이고; R9가 C1-C7-알카노일, 화학식 -COCHR14NR11R12의 기 (이는 (D)-, (L)- 또는 라세미 (D,L)-배열로 존재할 수 있지만, L-형태가 바람직함), 또는 화학식 -CH2O-COR15의 기이고; R14가 수소, C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬이고; R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬이고; R15가 C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬이며; X가 메틸렌인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112006038421323-PCT00002
식 중, 변수 R1 내지 R15 및 X는 상기에 주어진 모든 의미를 갖는다.
본 발명은 특히, R1 및 R4가 수소이고; R2가 C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 예컨대 3-메톡시-프로필옥시이고; R3이 C1-C4-알콕시, 예컨대 메톡시이고; R5 및 R7이 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, 예컨대 이소프로필이고; R6이 아미노이고; R8이 아미노카르보닐-C1-C4-알킬, 예컨대 2-아미노-2,2-디메틸에틸이고; R9가 C1-C4-알카노일 또는 화학식 -COCHR14NR12R13의 기 (여기서, R14는 C1-C4-알킬, 예컨대 이소프로필 또는 이소부틸, 또는 페닐-C1-C2-알킬, 예컨대 벤질임)이고; R12 및 R13이 수소이며, X가 메틸렌인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112006038421323-PCT00003
식 중, R6 및 R9는 각각 상기에 주어진 의미를 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112006038421323-PCT00004
식 중, R9는 C1-C4-알카노일 또는 화학식 -COCHR14NH2의 기 (여기서, R14는 C1-C4-알킬, 예컨대 이소프로필 또는 이소부틸, 또는 페닐-C1-C2-알킬, 예컨대 벤질임)이다.
상기 또는 하기에서 화학식 I의 화합물을 언급하는 경우, 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물을 또한 포함하는 것이다.
본 발명은 특히 하기 실시예에서 언급한 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 특히 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 염을 환원하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 것을 포함하는, 각각의 화학식 I 또는 IA 또는 IB 또는 IC의 화합물 (식 중, 변수 R1 내지 R5 및 R7 내지 R15 및 X는 상기에 정의된 의미를 갖고, R6은 아미노임) 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112006038421323-PCT00005
식 중, Y는 아지도 (N3)이다.
상기 환원은 수소화 촉매의 존재하에 수행된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 염을 화학식 IIc의 화합물 R9-Y1 (여기서, Y1은 히드록시 또는 반응성 기임) 또는 그의 염과 반응시키고; 상응하는 보호기를 제거하며; 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 것을 포함하는, 각각의 화학식 I 또는 IA 또는 IB 또는 IC의 화합물 (식 중, 변수 R1 내지 R8 및 R10 내지 R15 및 X는 상기에 정의된 의미를 가짐) 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112006038421323-PCT00006
식 중, R6'은 보호된 아미노 또는 N-모노-C1-C7-아미노, N,N-디-C1-C7-아미노, N-C1-C7-알카노일-아미노이거나, 또는 화학식 -NR10COCHR11NR12R13의 기 (이는 (D)-, (L)- 또는 라세미 (D,L)-배열로 존재할 수 있지만, L-형태가 바람직함)를 나타내며; R12는 수소이며; R13은 아미노 보호기이다.
본원의 상기 및 하기에 기재된 반응은 공지된 방식, 예를 들어 적합한 용매 또는 희석제 또는 이들의 혼합물의 부재 또는 일반적으로는 존재하에, 필요한 경우 실온에서 냉각하거나 또는 예를 들어 약 -80 ℃ 내지 반응 매질의 비점 온도, 특히 약 -10 ℃ 내지 약 +200 ℃의 온도 범위에서 가열하고, 필요한 경우 밀폐 용기 내에서 압력하에 불활성 기체 분위기 및(또는) 무수 조건하에서 수행된다.
화학식 IIa의 화합물의 환원은 예를 들어 수소화 촉매의 존재하에 수소화로 수행된다.
수소화에 적합한 촉매는 임의로 적합한 담체, 예컨대 황산바륨, 산화알루미늄 또는 활성탄 상에서 지지되거나 또는 골격 촉매 형태 (예를 들어, 라니 니켈)인 금속, 예를 들어 니켈, 철, 코발트 또는 루테늄, 또는 귀금속 또는 그의 산화물, 예컨대 팔라듐 또는 로듐 또는 그의 산화물이고, 특히 균일 또는 불균일 금속- 또는 귀금속-리간드 착물이다. 바람직한 촉매는 Pd/C이다.
상기 촉매는 특히 루테늄 또는 루테늄 염, 예컨대 Ru(II) 할라이드, 예컨대 RuCl2, Ru2Cl2 또는 RuHCl, 임의로 할로겐화된 Ru(II) 저급 알카노일레이트, 예컨대 Ru(OAc)2 또는 Ru(OOC-CF3)2와, 페닐 대신 치환된 페닐기, 예컨대 p-톨릴 또는 p-메톡시페닐을 함유하는 (S)-비스(2,2'-디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (S-BINAP) 또는 그의 유도체의 착물, 및 또한 (S)-비스(2,2'-디페닐포스피노)-5,5'-디메틸-디페닐 등과의 루테늄의 착물이다. 상기 유형의 착물을 이용한 수소화는 약 1 내지 100 bar, 바람직하게는 20 내지 30 bar의 압력 범위 및 약 10 내지 80 ℃, 바람직하게는 10 내지 25 ℃의 온도 범위에서 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 알코올, 예컨대 저급 알칸올, 또는 알킬 할라이드, 예컨대 염화메틸렌에서 바람직하게 수행된다. 수소화는 0 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 100 ℃, 및 1 내지 200 bar의 수소압에서 수행된다.
화학식 IIb의 화합물과 화학식 IIc의 화합물의 반응은 예를 들어 하기의 공지된 방법으로 수행된다.
R9가 C1-C7-알카노일, C1-C7-알칸술포닐, 또는 화학식 COCHR14NR11R12의 기 (이는 (D)-, (L)- 또는 라세미 (D,L)-배열로 존재할 수 있지만, L-형태가 바람직함)인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 화학식 IIb의 화합물과 화학식 IIc의 화합물의 반응은 아실화인 반면, R9가 화학식 -CH2O-COR15의 기인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 화학식 IIb의 화합물과 화학식 IIc의 화합물의 반응은 에테르화이다.
상응하는 아실화는 예를 들어 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 염기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알카놀레이트, 카르보네이트, 트리페닐메틸라이드, 디-저급 알킬아미드, 아미노알킬아미드 또는 저급 알킬실릴아미드, 나프탈렌아민, 저급 알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 수산화암모늄 및 카르보시클릭 아민이다. 언급될 수 있는 예는 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 리튬 트리페닐메틸라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 3-(아미노프로필)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 디메틸아미노나프탈렌, 디- 또는 트리에틸아민, 또는 에틸디이소프로필아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 벤질트리메틸암모늄 수산화물, 1,5-디아지비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,8-디아자-비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)이다.
반응성 기 Y1은 예를 들어 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도, 치환된 술포닐, 또는 화학식 R9-CO-O- 또는 R9-SO2-O-의 기이다. 상응하는 아실화는 예를 들어 통상적인 축합제 중 하나의 존재하에 수행된다. 통상적인 축합제는 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 디에틸-, 디프로필- 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 특히 디시클로헥실카르보디이미드, 및 또한 적합 한 카르보닐화합물, 예컨대 카르보닐디이미다졸, 1,2-옥사졸륨 화합물, 예를 들어 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3'-술포네이트 및 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 또는 적합한 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 및 또한 활성화 인산 유도체, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸포스포릴 시아나이드, 페닐 N-페닐포스포라미도클로리데이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피노일 클로라이드 또는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다.
원한다면, 유기 염기, 예를 들어 거대기를 갖는 트리-저급 알킬아민, 예컨대 에틸디이소프로필아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 바람직하게는 N-메틸모르폴린을 첨가한다.
상응하는 에스테르화는 예를 들어 하기의 공지된 방법으로 수행된다. 에테르화는 예를 들어 염기, 알칼리 금속 수소화물, 수산화물 또는 카르보네이트, 또는 아민의 존재하에 수행될 수 있다. 반대로, 상응하는 에테르, 예컨대 저급 알콕시 화합물은 예를 들어 강산, 예컨대 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산인 브롬화수소산 또는 요오드화수소산 (유리하게는 피리디늄 할라이드의 형태로 존재할 수 있음)에 의해, 또는 루이스산, 예를 들어 3족 원소의 할라이드 또는 상응하는 아족에 의해 분해될 수 있다. 상기 반응은 필요하다면 용매 또는 희석제의 존재 또는 부재 중 불활성 기체 및(또는) 압력하에, 예를 들어 약 -20 내지 약 100 ℃의 온도 범위에서 냉각 또는 가온하면서, 적합하다면 밀폐 용기에서 수행될 수 있다.
아미노 보호기의 제거는 예를 들어 하기의 공지된 방법, 특히 펩티드 또는 단백질의 제조에 사용되는 방법을 이용하여 수행된다. 예를 들어, Boc기는 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 에테르, 예를 들어 디옥산에서 산, 예컨대 염산의 존재하에 제거된다.
화학식 I의 화합물의 단리는 통상적인 단리 방법, 예컨대 반응 혼합물로부터 얻어진 화학식 I의 화합물을 결정화하거나, 또는 반응 혼합물의 크로마토그래피에 의해 수행된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법은 하기 실시예로 예시될 수 있으며, 이는 또한 예를 들어 화학식 I의 화합물의 제조 방법과 함께 본 발명의 또다른 측면이다.
화학식 IIa, IIb 및 IIc의 화합물의 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하고 적용하여 제조할 수 있다. 화학식 IIa의 화합물의 제조는 예를 들어 하기 실시예에 기재되어 있다. 화학식 IIa 및 IIb의 화합물은 예를 들어 EP 678503 A1에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있고, 상기 출발 물질의 제조와 관련된 상응하는 내용은 본원에 참고로 포함된다.
유리형의 신규 화합물과 그의 염 형태의 밀접한 관련성의 관점에서, 상기 및 하기에서 유리 화합물 또는 그의 염은 이에 상응하게 및 유리하게는 상응하는 염 또는 유리 화합물을 의미하는 것으로 또한 이해될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 이온 교환 시약으로 처리하여 얻어진다. 산 부가염은 통상적인 방식, 예를 들어 적합한 염기성 제제로 처리함으로써 유리 화합물로 전환할 수 있다.
얻어진 산 부가염은 공지된 방식, 예를 들어 형성된 무기염이 용해되지 않아 반응 평형으로부터 제외되는 적합한 용매에서 다양한 산의 적합한 금속염, 예컨대 나트륨 염, 바륨 염 또는 은 염으로 처리하여 다른 염으로 전환할 수 있다.
그의 염을 비롯한 화학식 I의 화합물은 또한 수화물 형태로 얻어지거나, 또는 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다 (용매화물).
유리형의 신규 화합물과 그의 염 형태의 밀접한 관련성으로 인하여 상기 및 하기에서 유리 화합물 및 그의 염에 대한 언급은 또한 각각 적합하다면 상응하는 염 및 유리 화합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 특히 조합물, 예컨대 각각 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및
(i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(ii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(iii) 베타 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(iv) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(v) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(vi) 알도스테론 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(vii) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다아제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(viiii) 엔도텔린 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(ix) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(x) 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(xi) Na-K-ATPase 막 펌프 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(xii) 항당뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(xiii) 저지혈제 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및
(xiv) 항비만제 또는 그의 제약상 허용가능한 염
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함하는 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 조합물, 예컨대 각각 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및
(i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(ii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(iii) 베타 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(iv) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(v) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(vi) 알도스테론 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(vii) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다아제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(viii) 엔도텔린 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
(ix) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함하는 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조합물은 또한 1종 이상의 제약상 혀용가능한 담체를 포함한다.
용어 "1종 이상의 치료제"는 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 본 발명에 기재된 1종 이상의, 예를 들어 2종, 더욱이 3종의 활성 성분이 조합될 수 있다는 것을 의미한다.
AT1-수용체 길항제 (안지오텐신 II 수용체 길항제로도 칭함)는 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 아형에 결합하지만, 수용체의 활성화를 유발하지는 않는 활성 성분으로 이해된다. AT1 수용체를 억제하므로, 이러한 길항제는 예를 들어 항고혈압제 또는 울혈성 심부전증 치료제로서 사용될 수 있다.
AT1 수용체 길항제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함하고, 특히 비-펩티드 구조가 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄 (EP 443983 참조), 로사르탄 (EP 253310 참조), 칸데사르탄 (459136 참조), 에프로사르탄 (EP 403159 참조), 이르베사르탄 (EP 454511 참조), 올메사르탄 (EP 503785 참조), 타소사르탄 (EP 539086 참조), 텔미사르탄 (EP 522314 참조), E-1477로 지칭되는 화학식
Figure 112006038421323-PCT00007
의 화합물, SC-52458로 지칭되는 화학식
Figure 112006038421323-PCT00008
의 화합물 및 ZD-8731로 지칭되는 화학식
Figure 112006038421323-PCT00009
의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 각 경우 이들의 제약상 허용가능한 염을 언급할 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시판되는 것이고, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
소위 ACE-억제제 (안지오텐신 전환 효소 억제제로도 지칭됨)를 이용한 안지오텐신 I에서 안지오텐신 II로의 효소 분해의 방해는 혈압 조절 및 또한 울혈성 심부전증을 치료하기 위한 치료 방법에 있어서 성공적인 변수이다.
ACE 억제제 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴랫, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴랫, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴랫, 라미프릴, 라미프릴랫, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌프릴 및 조페노프릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 각 경우 이들의 제약상 허용가능한 염을 언급할 수 있다.
바람직한 ACE 억제제는 시판되는 것이고, 베나제프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 및 특히 라미프릴이 가장 바람직하다.
상기 조합에서 베타 차단제는 바람직하게는 선택적 β1-차단제, 예컨대 안테놀롤, 비소프롤롤 (특히, 그의 푸마레이트), 메토프롤롤 (특히, 헤미-(R,R)푸마레이트 또는 그의 푸마레이트), 또한 아세투톨롤 (특히, 그의 염산염), 에스몰롤 (특히, 그의 염산염), 셀리프로프롤 (특히, 그의 염산염), 탈리프롤롤 또는 아세부톨롤 (특히, 그의 염산염), 비-선택적 β-차단제, 예컨대 옥사프레놀롤 (특히, 그의 염산염), 핀돌롤, 또한 프로파놀롤 (특히, 그의 염산염), 부프라놀롤 (특히, 그의 염산염), 펜부톨롤 (특히, 그의 황산염), 메핀돌롤 (특히, 그의 황산염), 카르테올롤 (특히, 그의 염산염) 또는 나돌롤, 및 α-차단 활성을 갖는 β-차단제, 예컨대 카르베딜롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 대표물, 또는 각 경우 이들의 제약상 허용가능한 염이다.
칼슘 채널 차단제 (CCB)의 부류는 특히 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB를 포함한다. 상기 조합에 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 DHP 대표물, 및 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-DHP 대표물, 및 각 경우 이들의 제약상 허용가능한 염이다. 이러한 모든 CCB는, 예를 들어 항고혈압제, 항협심증제 또는 항부정맥제로서 치료용으로 사용된다. 바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예를 들어 특정 CCB에 따라 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 암로디핀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 그의 베실레이트, 또한 말레에이트가 DHP로서 특히 바람직하다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표물은 베라파밀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 염산염이다.
알도스테론 합성효소는 코르티코스테론을 히드록실화하여 18-OH-코르티코스테론을 형성하고, 이어서 18-OH-코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시킴으로써, 코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 효소이다. 고혈압 및 일차 알도스테론증의 치료에 사용되는 것으로 공지된 알도스테론 합성효소 억제제의 부류는 스테로이드성 및 비스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제를 포함하고, 후자가 가장 바람직하다.
시판되는 알도스테론 합성효소 억제제 또는 위생부에 의해 승인된 알도스테론 합성효소 억제제가 바람직하다.
알도스테론 합성효소 억제제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상 이성질체 포함), 및 엑세메스탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 각각 적합한 경우에 그의 제약상 허용가능한 염을 언급할 수 있다.
가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제는 하기 화학식의 파드로졸 (US 특허 4617307 및 4889861)의 (+)-거울상 이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 그의 염산염이다.
Figure 112006038421323-PCT00010
바람직한 스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제는 하기 화학식의 에플레레논 (EP 122232 A 참조) 또는 스피로노락톤이다.
Figure 112006038421323-PCT00011
안지오텐신 전환 효소 및 중성 엔도펩티다아제 모두에 대해 억제 효과를 갖는 화합물, 소위 이중 ACE/NEP 억제제는 심혈관계 병리의 치료에 사용될 수 있다.
바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다아제 (ACE/NEP) 억제제는 예를 들어 오마파트릴랫 (EP 629627 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴랫 (EP 419327 참조) 또는 Z 13752A (WO 97/24342 참조), 또는 적합한 경우 이들의 제약상 허용가능한 염이다.
바람직한 엔도텔린 길항제는 예를 들어 보센탄 (EP 526708 A 참조), 엔라센탄 (WO 94/25013 참조), 아트라센탄 (WO 96/06095 참조), 특히 아트라센탄 염산염, 다루센탄 (EP 785926 A 참조), BMS 193884 (EP 702012 A 참조), 시탁센탄 (US 5594021 참조), 특히 시탁센탄 나트륨, YM 598 (EP 882719 A 참조), S 0139 (WO 97/27314 참조), J 104132 (EP 714897 A 또는 WO 97/37665 참조) 또한 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 각 경우 이들의 제약상 허용가능한 염이다.
이뇨제는 예를 들어 아밀로리드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 티아지드 유도체이다. 히드로클로로티아지드가 가장 바람직하다.
Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제는 예를 들어 디곡신이다.
항당뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 길리피지드, 글리부리드 및 아마릴; 인슐린성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 리간드; 단백질 티로신 포스파타아제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라아제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다아제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다아제 IV) 억제제, 예컨대 LAF237이다.
기타 특정 항-당뇨성 화합물은 본원에 참고로 포함된 문헌 [Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, in the figures 1 to 7 by Patel Mona]에 기재되어 있다.
저지혈제 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 델바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 합성효소 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린이다.
항비만제는 예를 들어 오를리스타트이다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 전에 또는 후에 동일하거나 상이한 투여 경로로 따로 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여될 수 있다.
상기한 바에 따라, 본 발명은 또한 치료 조합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 바람직하게는 항당뇨제, 저지혈제 또는 항비만제 또는 항고혈압제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 하나 이상의 제약 조성물과 동시에 또는 순차적으로 사용되는, 본원에 정의된 임의의 방법에서 사용하기 위한 키트, 키트의 부분들을 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
이와 유사하게, 본 발명은 (i) 본 발명의 제약 조성물; 및 (ii) 1종 이상의 치료제, 특히 상기에 기재된 조합 파트너, 예컨대 항당뇨제, 저지혈제, 항비만제, 항고혈압제로부터 선택되는 화합물을 포함하는 제약 조성물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 성분 (i) 내지 (ii)의 2종의 분리 단위의 형태로 포함하는 키트의 부분들을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 1종 이상의 치료제, 특히 상기에 기재된 조합 파트너, 예컨대 항당뇨제, 저지혈제, 항비만제, 항고혈압제로부터 선택되는 상기 약물의 치료 유효량을 동시에 또는 순차적으로 공동 투여하는 것을 포함하는, 상기에 정의된 바와 같은 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 포유동물에 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 레닌 활성의 조절에 반응하는 질환의 치료에 사용된다.
따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 레닌 활성의 억제, 또는 상기에 기재된 질환 또는 상태에 대한 진행의 예방, 치료 또는 지연을 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 레닌 발생의 억제 또는 상기 질환 진행의 예방, 치료 또는 지연 방법에 관한 것이다.
일반명 또는 상품명으로 확인된 활성제의 구조는 표준 개론 문헌 [The Merck Index]의 최신판 또는 데이타베이스, 예를 들어 "라이프사이클 페이턴츠 인터네셔날(LifeCycle Patents International)" (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(World Publications))로부터 얻을 수 있다. 그의 해당 내용은 본원에 참고로 포함된다. 당업자라면 활성제를 충분히 확인할 수 있고, 또한 상기 참조 문헌을 기초로 시험관내 및 생체내 모두에서 표준 시험 모델에 대한 제약학적 징후 및 특성을 제조 및 시험할 수 있다.
화학식 I의 신규 화합물은 예를 들어 활성 물질의 치료 유효량을 필요하다면 무기 또는 유기, 고체 또는 액체의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 제제의 형태로 존재할 수 있고, 이는 경구, 예를 들어 구강, 또는 비경구 투여, 특히 상기 및 하기에 기재된 상태 또는 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 원한다면, 약리 활성 물질을 더 함유할 수 있는 본 발명의 제약 제제는 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 냉동 건조 공정으로 제조되고, 상기 활성 물질의 약 100％에 대해 약 0.1％ 내지 100％, 특히 약 1％ 내지 50％의 동결 건조물을 함유한다.
본 발명은 또한 바람직하게는 제약 조성물의 제조를 위한, 특히 상기 및 하기에 기재된 상태 또는 질환의 예방 및 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 및 하기에 개시된 상태 또는 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자 (인간 포함)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능 한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 및 하기에 개시된 상태 또는 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 약리 활성 화합물의 치료 유효량을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
투여량은 다양한 요소, 예컨대 투여 경로, 종, 개개인의 연령 및(또는) 상태에 따라 좌우될 수 있다. 일일 투여량은 체중 약 70 kg의 온혈 동물에 대해 경구 투여의 경우 약 0.25 내지 약 10 mg/kg, 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 500 mg이다.
하기 실시예는 상기에 기재된 본 발명을 예시하는 것이지, 임의의 방식으로 그의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 온도는 ℃로 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법을 예를 들어 하기 반응식으로 예시할 수 있다.
아지드기의 유리 1차 아민으로의 수소화
Figure 112006038421323-PCT00012
실시예 1:
아세트산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00013
10％ Pd/C (20 mg, 엥겔하드(Engelhard) 4505)를 Ar하 MeOH (3 ml) 및 1 N HCl (1 ml) 중의 아세트산 (1S,2S,4S)-2-아지도-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르 (55 mg, 0.09 mmol) 용액에 첨가하였다. 이어서 상기 현탁액을 H2 분위기하에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르를 첨가한 후, 아세트산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르의 목적하는 염산염을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006038421323-PCT00014
출발 물질은 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다:
아세트산 (1S,2S,4S)-2-아지도-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00015
트리에틸 아민 (37 ㎕, 0.26 mmol, 1.5 당량), 아세트산 무수물 (25 ㎕, 0.26 mmol, 1.5 당량) 및 DMAP (0.3 mg, 0.002 mmol, 0.01 당량)을 Ar하 THF (2 ml) 중의 (2S,4S,5S,7S)-5-아지도-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-8-메틸-노난산 (2-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드 (100 mg, 0.17 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4) 용매를 증발시켜 조생성물을 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10 g SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006038421323-PCT00016
하기 화합물을 상기에 기재된 실험 방법에 따라 제조하였다:
프로피온산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00017
프로피온산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00018
부티르산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00019
이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00020
2,2-디메틸-프로피온산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00021
실시예 2:
(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00022
10％ Pd/C (9 mg, 엥겔하드 4505)를 Ar하 MeOH (2 ml) 및 1 N HCl (1 ml) 중의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (1S,2S,4S)-2-아지도-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르 (32 mg, 0.05 mmol) 용액에 첨가하였다. 이어서 상기 현탁액을 H2 분위기하에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르를 첨가한 후, 생성물을 무색 고체로서 단리하였다.
Figure 112006038421323-PCT00023
출발 물질을 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다:
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (1S,2S,4S)-2-아지도-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00024
디시클로헥실카르보디이미드 (39 mg, 0.19 mmol, 1.1 당량)를 Ar하 0 ℃에서 CH2Cl2 (2 ml) 중의 N-Boc 발린 (38 mg, 0.17 mmol), (2S,4S,5S,7S)-5-아지도-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-8-메틸-노난산 (2-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드 (100 mg, 0.17 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (21 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10 g SiO2, CH2Cl2 내지 CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006038421323-PCT00025
(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (1S,2S,4S)-2-아지도-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00026
0 ℃에서 2 M HCl (0.47 ml, 0.93 mmol, 12 당량)을 MeOH (2 ml) 중의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (1S,2S,4S)-2-아지도-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르 (60 mg, 0.077 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 건조 (Na2SO4) 및 증발시켜 조생성물을 수득하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10 g SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006038421323-PCT00027
하기 화합물을 상기에 기재된 실험 방법에 따라 제조하였다:
(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00028
(S)-2-아미노-3-페닐-프로피온산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
Figure 112006038421323-PCT00029

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006038421323-PCT00030
    식 중,
    R1, R2, R3, R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알킬, 또는
    할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알콕시, (할로겐 또는 히드록실로) 치환된 C1-C7-알콕시, C2-C7-알케닐옥시, C3-C7-시클로알콕시, C1-C7-알킬티오, S-산화된 C1-C7-알킬티오, 아미노, N-모노-C1-C7-알킬아미노, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-아미노, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노, 또는 (C2-C7-알킬렌, 비치환된- 또는 N'-C1-C7-알킬- 또는 N'-C1-C7-알카노일-아자-C2-C7-알킬렌, 옥사-C1-C7-알킬렌, 티아-C1-C7-알킬렌 또는 S-산화된 티아-C1-C7-알킬렌, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 수소화 헤 테로아릴 또는 옥소로) N,N-이치환된 아미노로 치환된 C1-C7-알킬, 또는
    C1-C7-알콕시-C2-C7-알케닐, 또는 C1-C7-알콕시, 또는
    할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알콕시, (할로겐 또는 히드록시로) 치환된 C1-C7-알콕시, C2-C7-알케닐옥시, C3-C7-시클로알콕시, C1-C7-알킬티오, S-산화된 C1-C7-알킬티오, 아미노, N-모노-C1-C7-알킬아미노, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-아미노, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노, 또는 (C2-C7-알킬렌, 비치환된- 또는 N'-C1-C7-알킬- 또는 N'-C1-C7-알카노일-아자-C2-C7-알킬렌, 옥사-C1-C7-알킬렌, 티아-C1-C7-알킬렌 또는 S-산화된 티아-C1-C7-알킬렌, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소화 헤테로아릴로) N,N-이치환된 아미노로 치환된 C1-C7-알콕시, 또는
    C2-C7-알케닐옥시, C1-C7-알콕시-C2-C7-알케닐옥시, C3-C7-시클로알콕시, C1-C7-알카노일, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 수소화 헤테로아릴이거나; 또는
    R3및 R4는 함께 C2-C7-알킬렌디옥시 또는 융합된-벤조 또는 시클로헥세노 고리를 형성하고;
    X는 메틸렌, 히드록시메틸렌, O, NH, S, SO, 또는 SO2이고;
    R5는 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 아미노, N-모노-C1-C7-아미노, N,N-디-C1-C7-아미노, N-C1-C7-알카노일-아미노, N-C1-C7-알칸술포닐이거나, 또는 화학식 -NR10COCHR11NR12R13의 기 (이는 (D)-, (L)- 또는 라세미 (D,L)-배열로 존재할 수 있지만, L-형태가 바람직함)를 나타내고;
    R7은 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R8은 수소, C1-C7-알킬, 또는
    할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알콕시, (할로겐 또는 히드록실로) 치환된 C1-C7-알콕시, C2-C7-알케닐옥시, C3-C7-시클로알콕시, C1-C7-알킬티오, S-산화된 C1-C7-알킬티오, 아미노, N-모노-C1-C7-알킬아미노, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-아미노, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노, 또는 (C2-C7-알킬렌, 비치환된- 또는 N'-C1-C7-알킬- 또는 N'-C1-C7-알카노일-아자-C2-C7-알킬렌, 옥 사-C1-C7-알킬렌, 티아-C1-C7-알킬렌 또는 S-산화된 티아-C1-C7-알킬렌, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시로) N,N-이치환된 아미노로 치환된 C1-C7-알킬, 또는
    C1-C7-알카노일, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 수소화 헤테로아릴, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소화 헤테로아릴이고;
    R9는 C1-C7-알카노일, C1-C7-알칸술포닐, 화학식 -COCHR14NR11R12의 기 (이는 (D)-, (L)- 또는 라세미 (D,L)-배열로 존재할 수 있지만, L-형태가 바람직함), 또는 화학식 -CH2O-COR15의 기를 나타내고;
    R10은 수소, C1-C7-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R11은 수소, C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 또는
    할로겐, C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬티오, S-산화된 C1-C7-알킬티오, 아미노카르보닐, N-C1-C7-알카노일-아미노카르 보닐, N-C1-C7-알킬-아미노카르보닐, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노카르보닐, 또는 (C2-C7-알킬렌으로) 이치환된 아미노카르보닐로 치환된 C1-C7-알킬, 또는
    C3-C7-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R14는 수소, C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R15는 C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴-C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고; R2가 C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시이고; R3이 C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시이고; R4가 수소, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고; R5가 C1-C7-알킬이고; R6이 아미노이고; R7이 C1-C7-알킬이고; R8이 아미노-카르보닐-C1-C7-알킬이고; R9가 C1-C7-알카노일, 화학식 -COCHR14NR11R12의 기 (이는 (D)-, (L)- 또는 라세미 (D,L)-배열로 존재할 수 있지만, L-형태가 바람직함), 또는 화학식 -CH2O-COR15의 기이고; R14가 수소, C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬이고; R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬이고; R15가 C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬이며; X가 메틸렌인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112006038421323-PCT00031
    식 중, 변수 R1 내지 R15 및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의된 모든 의미를 갖는다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R4가 수소이고; R2가 C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 예컨대 3-메톡시-프로필옥시이고; R3이 C1-C4-알콕시, 예컨대 메톡시이고; R5 및 R7이 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, 예컨대 이소프로필이고; R6이 아미노이고; R8이 아미노카르보닐-C1-C4-알킬, 예컨대 2-아미노-2,2-디메틸에틸이고; R9가 C1-C4-알카노일 또는 화학식 -COCHR14NR12R13의 기 (여기서, R14는 C1-C4-알킬, 예컨대 이소프로필 또는 이소부틸, 또는 페닐-C1-C2-알킬, 예컨대 벤질임)이고; R12 및 R13이 수소이며, X가 메틸렌인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 IC>
    Figure 112006038421323-PCT00032
    식 중, R9는 C1-C4-알카노일 또는 화학식 -COCHR14NH2의 기 (여기서, R14는 C1-C4-알킬, 예컨대 이소프로필 또는 이소부틸, 또는 페닐-C1-C2-알킬, 예컨대 벤질임)이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    아세트산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바 모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르;
    프로피온산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르;
    부티르산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르;
    이소부티르산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르;
    (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르; 및
    (S)-2-아미노-3-페닐-프로피온산 (1S,2S,4S)-2-아미노-1-[(S)-2-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸-헥실 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 동물 및 인체 치료를 위한 화합물.
  8. 현성 고혈압, 울혈성 심부전증, 심비대증, 심섬유증, 심근병증, 경색후 증후군(postinfarction), (급성 및 만성) 신부전증, 당뇨 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 심혈관 질환, 혈관성형술 후 재협착, 안압 상승, 녹내장, 이상 혈관 성장, 고알도스테론혈증, 불안상태 및 인지장애에 대한 진행의 치료, 예방 또는 지연을 위한 의약 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    (i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (ii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (iii) 베타 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (iv) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (v) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (vi) 알도스테론 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (vii) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다아제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (viiii) 엔도텔린 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (ix) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (x) 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (xi) Na-K-ATPase 막 펌프 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (xii) 항당뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,
    (xiii) 저지혈제 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및
    (xiv) 항비만제 또는 그의 제약상 허용가능한 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제를 더 포함하는 조성물.
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