KR20070110332A - 3,4,5-치환 피페리딘 화합물 - Google Patents

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KR20070110332A
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게이이찌 마스야
후미아끼 요꼬까와
오사무 이리에
아쯔꼬 니혼야나기
아쯔시 도야오
다께루 에하라
가즈히데 고니시
다까노리 가나자와
마사끼 스즈끼
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 3,4,5-치환 피페리딘 화합물, 온혈 동물의 진단적 및 치유적 치료, 특히 레닌 활성-의존성 질환 (= 장애)의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물; 레닌 활성-의존성 질환 치료용 제약 제제의 제조를 위한 상기 화합물류의 용도; 레닌 활성-의존성 질환의 치료를 위한 상기 화합물류의 용도; 3,4,5-치환 피페리딘 화합물을 포함하는 제약 제제, 및/또는 3,4,5-치환 피페리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 3,4,5-치환 피페리딘 화합물의 제조 방법, 및 그의 합성을 위한 신규 중간체 및 부분적 단계들에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007065136585-PCT00323
식 중, 치환체들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
3,4,5-치환 피페리딘 화합물, 레닌 활성-의존성 질환

Description

3,4,5-치환 피페리딘 화합물 {3,4,5-SUBSTITUTED PIPERIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 3,4,5-치환 피페리딘 화합물, 온혈 동물의 진단적 및 치유적 치료, 특히 레닌 (renin) 활성-의존성 질환 (= 장애)의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물; 레닌 활성-의존성 질환 치료용 제약 제제의 제조를 위한 상기 화합물류의 용도; 레닌 활성-의존성 질환의 치료를 위한 상기 화합물류의 용도; 3,4,5-치환 피페리딘 화합물을 포함하는 제약 제제, 및/또는 3,4,5-치환 피페리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 3,4,5-치환 피페리딘 화합물의 제조 방법, 및 그의 합성을 위한 신규 중간체 및 부분적 단계들에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112007065136585-PCT00001
식 중,
R1은 수소, 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알케닐, 비치환 또는 치환 알키닐, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환 시클로알킬이고;
R2는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알케닐, 비치환 또는 치환 알키닐, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 아실이고;
W는 하기 화학식 IA, IB 및 IC의 잔기들로부터 선택된 잔기이고
Figure 112007065136585-PCT00002
Figure 112007065136585-PCT00003
Figure 112007065136585-PCT00004
[식 중,
별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리의 4-탄소에 결합되는 위치를 나타내고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 탄소 또는 질소로부터 독립적으로 선택되고, 화학식 IB의 X4 및 화학식 IC의 X1은 상기 의미들 중 하나를 갖거나, S 또는 O로부터 선택될 수 있고, 탄소 및 질소 고리 원자는 고리 탄소로부터의 결합 수 4개 및 고리 질소로부터의 결합 수 3개를 완성하기 위해 필요한 개수의 수소 또는 치환체 R3 또는 (하기 주어진 제한 내에 있는 경우) R4를 가질 수 있되; 단, 화학식 IA에서 X1 내지 X5 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상이 탄소이고, 화학식 IB 및 IC에서 X1 내지 X4 중 1개 이상이 탄소이고, 바람직하게는 X1 내지 X4 중 2개 이상이 탄소이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
(수소 대신에, 그리고 수소를 대체하여) X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나에만 결합될 수 있는 (필수 잔기) R3은 비치환 또는 치환 C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환 C2-C7-알케닐, 비치환 또는 치환 C2-C7-알키닐, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 할로, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 비치환 또는 치환 메르캅토, 비치환 또는 치환 술피닐 (-S(=O)-), 비치환 또는 치환 술포닐 (-S(=O)2-), 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, 비치환 또는 치환 술파모일, 니트로 또는 시아노이되, 단, R3이 수소인 경우에는 y 및 z가 0 (영)이고;
R4 (바람직하게는, R3이 결합되는 고리 원자가 아닌 고리 원자에 결합됨)는 y 또는 z가 독립적으로 2 이상인 경우, 비치환 또는 치환 C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환 C2-C7-알케닐, 비치환 또는 치환 C2-C7-알키닐, 할로, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 비치환 또는 치환 메르캅토, 비치환 또는 치환 술피닐 (-S(=O)-), 비치환 또는 치환 술포닐 (-S(=O)2-), 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, 비치환 또는 치환 술파모일, 니트로 및 시아노로 구성된 치환체 군으로부터 선택됨];
G는 메틸렌, 옥시 (-O-), 티오 (-S-), 이미노 (-NH-) 또는 치환 이미노 (R8이 비치환 또는 치환 알킬인 -NR8-)이고;
R5는 수소, 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 아릴 또는 아실이거나, 또는 R5는 G가 메틸렌인 경우, 상기 의미들 중 하나를 갖거나, 비치환 또는 치환 알킬옥시일 수 있거나, 또는
G-R5는 할로이고;
R6은 수소, C1-C7-알킬 또는 할로이거나, 또는
G-R5 및 R6은 함께 옥소 (=O)이고/거나, G-R5는 히드록시이고 R6은 히드록시이고;
R7은 수소, 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 시클로알킬, 할로-치환 시클로알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 또는 시아노이고;
T는 카르보닐 (-C(=O)-)이다.
본 발명의 화합물은 천연 효소 레닌에 대한 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 화학식 I의 화합물은, 특히 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 불안정성 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근병증, 불안정성 관상동맥 증후군, 확장기 (diastolic) 기능장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로 인한 합병증, 예를 들어 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상동맥 혈관의 질환, 혈관성형술 (angioplasty) 후 재협착, 안압 증가, 녹내장, 비정상적인 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머 질환, 치매, 불안 상태 및 인지 장애로부터 선택되는 하나 이상의 장애 또는 질환의 치료 (이 용어에는 예방도 포함됨)를 위해 (특히, 이들 질환이 레닌 억제에 의해 조절될 수 있는 한) 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 그의 용도 및 합성, 출발 물질 및 중간체 등을 기술하는 데 사용된 각종 용어의 정의가 하기 나열되어 있다. 이들 정의는, 특정 경우에서 개별적으로, 또는 보다 큰 군의 일부로서 달리 제한되지 않는다면, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어들에게 적용되는 것이 바람직하다 (본 개시에서 사용된 일반적인 표현 또는 기호들 중 하나, 둘 이상 또는 그 전부를 다른 것들로 대체함으로써 본 발명의 바람직한 실시양태가 형성됨).
"저급" 또는 "C1-C7-"이란 용어는 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 잔기로 정의되고, 상기 잔기는 (1회 이상) 분지된 쇄 또는 직쇄이며, 말단 또 는 비-말단 탄소를 통해 결합된다. 저급 또는 C1-C7-알킬은 예를 들어, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 또는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 할로가 언급된 경우, 이는 예를 들어, 할로-C1-C7-알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸에서 1개 이상 (예를 들어, 3개 이하)의 할로겐 원자가 존재함을 의미할 수 있다.
비치환 또는 치환 알킬은 직쇄 또는 (1회, 또는 가능하고 원하는 경우에 2회 이상) 분지된 쇄인, 바람직하게는 C1-C20-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬이고, 이것은 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 (이들은 각각, 비치환 또는 치환 아릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음), 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 특히 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 (= 티오페닐), 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-(C1-C7-알킬)-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라노닐, 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐 또는 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 (이들은 각각, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 (R5의 경우, 특히 할로, 예를 들어 클로로, C1-C7-알킬, 예를 들어 메틸, 또는 C1-C7-알카노일, 예를 들어 아세틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 치환체로) 치환되거나 치환되지 않음); 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들은 각각, 비치환 또는 치환 시클로알킬에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음), 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오, 예를 들어 트리플루오로메틸티오, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프 틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술페닐 (-S-OH), 술피닐 (-S(=O)-OH), C1-C7-알킬술피닐 (C1-C7-알킬-S(=O)-), 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐 (-S(O)2OH), C1-C7-알킬술포닐 (C1-C7-알킬-SO2-), 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐, 또는 결합 탄소에 대해 2번 또는 그보다 높은 번호의 위치에서 (그렇지 않은 경우, 비치환 또는 치환 알카노일이 아실의 범주 내에 속하게 될 것임) 옥소로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다.
비치환 또는 치환 알케닐은 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 이중 결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 비치환 또는 치환 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C2-C7-알케닐이다. 그 예로는 비닐 또는 알릴이 있다.
비치환 또는 치환 알키닐은 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 삼중 결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 비치환 또는 치환 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C2-C7-알키닐이다. 그 예로는 프로프-2-이닐이 있다.
비치환 또는 치환 아릴은 바람직하게는 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아릴 잔기, 특히 페닐 (매우 바람직함) 또는 나프틸 (매우 바람직함)이고, 바람직하게는 화학식 -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H [식 중, C0-알킬렌이란 결합된 알킬렌 대신에 결합이 존재함을 의미하고, r 및 s는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, X 및 Y는 각각, 존재하는 경우 서로 독립적으로, -O-, -NV-, -S-, -C(=O)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- (식 중, V는 수소, 또는 하기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환 알킬임)임]의 치환체; 특히, C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 및 할로-C1-C7-알킬; 예를 들어, C1-C7-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예를 들어 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시카르보닐-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 예를 들어 아미노메틸, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-O-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-SO2-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬옥시, 카르복시-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시카르보닐-C1-C7-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, N-모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬카르보닐, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 히드록시-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, (N-) 모노-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 선택되거나;
C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 (특히, 헤테로시클릴에 대해 하기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-C1-C7-알킬-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라노닐, 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐로부터 선택됨), 페닐- 또는 나프틸- 또는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬 또는 -C1-C7-알킬옥시 (여기서, 헤테로시클릴은 하기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노 닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라노닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐 또는 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴로부터 선택됨), 예를 들어 벤질 또는 나프틸메틸, 할로-C1-C7-알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로 또는 클로로, 히드록시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환되거나 치환되지 않음), 할로-C1-C7-알콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 페닐- 또는 나프틸-옥시-C1-C7-알킬옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, 할로-C1-C7-알킬티오, 예를 들어 트리플루오로메틸티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸-, 페닐-, C1-C7-알킬옥시페닐 및/또는 C1-C7-알킬옥시나프틸-)아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 4개 이하의 C1-C7-알킬 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며 아릴 잔기의 2개의 인접 고리 원자에 결합된 C1-C7-알킬렌, 아릴 잔기의 2개의 인접 고리 원자에 결합된 C2-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 할로-C1-C7-알킬술포닐, 히드록시-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬술포닐, 아미노-C1-C7-알킬술포닐, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 선택된 치환체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다.
특히 바람직한 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 이들은 각각 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 히드록시, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르복실-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬옥시, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일-C1-C7-알콕시, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르 복시, 카르바모일, N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피라졸릴, 피라졸릴-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
비치환 또는 치환 헤테로시클릴은, 바람직하게는 3 내지 22개 (보다 바람직하게는 3 내지 14개)의 고리 원자, 및 질소 (=N-, -NH- 또는 치환 -NH-), 산소 또는 황 (-S-, -S(=O)- 또는 -S-(=O)2-)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭의 불포화, 부분 포화 또는 포화된 고리계이고, 바람직하게는 아릴에 대해 상기 언급된 치환체들 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는, 헤테로시클릴 (상기 언급된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음)은
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로부터 선택되고 (별표는 화학식 I의 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합의 말단을 표시함), NH가 존재하는 각 경우에서, H는 각 헤테로시클릴 잔기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 별표를 갖는 결합으로 대체될 수 있고/거나, H는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 치환체로 대체될 수 있다. 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐 (= 옥소-피라졸리디닐), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3-옥사졸릴, 옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리 디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라노닐 (= 옥소-테트라히드로푸라닐), 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 1-벤조티오페닐 (이들은 각각, 치환 아릴에 대해 상기 언급된 바와 같은 치환체, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복시, 카르바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상, 예를 들어 3개 이하로 치환되거나 치환되지 않음)이 헤테로시클릴로서 특히 바람직하다. 헤테로사이클이 NH 고리원을 포함하는 경우, 치환체는 탄소 또는 산소 원자를 통해 결합되는 한, H 대신에 질소에서 결합되는 것이 바람직하다.
비치환 또는 치환 시클로알킬은 1개 이상의 이중 결합 (예를 들어, 시클로알케닐의 경우) 및/또는 삼중 결합 (예를 들어, 시클로알키닐의 경우)을 포함할 수 있는, 바람직하게는 모노- 또는 폴리시클릭, 보다 바람직하게는 모노시클릭의 C3-C10-시클로알킬이고, 바람직하게는 아릴에 대한 치환체로서 상기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 바람직하다.
아실은 바람직하게는 비치환 또는 치환 아릴-카르보닐 또는 -술포닐, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴카르보닐 또는 -술포닐, 비치환 또는 치환 시클로알킬카르보닐 또는 -술포닐, 포르밀 또는 비치환 또는 치환 알킬카르보닐 또는 -술포닐, 또는 (특히, 아실 R5에서 G가 옥시 또는 바람직하게는 NR8, 특히 이미노 (NH)인 경우) 비치환 또는 치환 알킬옥시카르보닐 또는 -옥시술포닐, 비치환 또는 치환 아릴-옥시카르보닐 또는 -옥시술포닐, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴옥시카르보닐 또는 -옥시술포닐, 비치환 또는 치환 시클로알킬옥시카르보닐 또는 -옥시술포닐 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환 알킬)-아미노카르보닐이되, 단, -옥시카르보닐이 결합한 잔기의 경우, G는 NR8, 바람직하게는 NH이다 (여기서, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 및 비치환 또는 치환 알킬은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같음). C1-C7-알카노일, 예를 들어 아세틸, 3,3-디메틸-부티릴, 2,2-디메틸-프로피오닐 또는 3,3-디메틸-부티릴, 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-(할로 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 벤조일 또는 나프토일, 예를 들어 4-메틸-벤조일, C3-C8-시클로알킬카르보닐, 예를 들어 시클로부틸카르보닐, 비치환 또는 페닐-치환 피롤리디닐카르보닐, 특히 페닐-피롤리디노카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐 (= 메탄술포닐), (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 페닐메탄술포닐, 또는 (비치환 또는 [C1-C7-알킬-, 페닐-, 할로-저급 알킬-, 할로-, 옥소-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬옥시-, 페닐-C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알킬옥시-, 페녹시-, C1-C7-알카노일아미노-, 시아노-, C1-C7-알카노일- 및/또는 C1-C7-알킬술포닐-]치환) (페닐 또는 나프틸)-술포닐, 예를 들어 페닐술포닐 (= 벤젠술포닐), 나프탈렌-1-술포닐, 나프탈렌-2-술포닐, 톨루엔-4-술포닐, 4-이소프로필-벤젠술포닐, 비페닐-4-술포닐, 2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐, 4-클로로-벤젠술포닐, 3-클로로-벤젠술포닐, 2-클로로-벤젠술포닐, 2,4-디플루오로-벤젠술포닐, 2,6-디플루오로-벤젠술포닐, 2,5-디클로로-벤젠술포닐, 3,4-디클로로-벤젠술포닐, 3,5-디클로로-벤젠술포닐, 2,3-디클로로-벤젠술포닐, 3-메톡시-벤젠술포닐, 4-메톡시-벤젠술포닐, 2,5-디메톡시-벤젠술포닐, 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐, 2-벤질옥시-벤젠술포닐, 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐, 4-페녹시-벤젠술포닐, 4-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐, 4-아세틸아미노-벤젠술포닐, 4-시아노-벤젠술포닐, 2-시아노-벤젠술포닐, 3-시아노-벤젠술포닐, 3-아세틸-벤젠술포닐 또는 4-메탄술포닐-벤젠술포닐, 할로-티오펜-2-술포닐, 예를 들어 5-클로로-티오펜-2-술포닐, 퀴놀린-술포닐, 예를 들어 퀴놀린-8-술포닐, (C1-C7-알카 노일아미노 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 티아졸-술포닐, 예를 들어 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐, (할로 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 피라졸술포닐, 예를 들어 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐, 피리딘-술포닐, 예를 들어 피리딘-3-술포닐, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, (비치환 또는 할로-치환) 페닐 또는 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노카르보닐, 예를 들어 N-tert-부틸-아미노카르보닐, (3-클로로-페닐)-아미노카르보닐, N-벤질-아미노카르보닐, N-시클로헥실-아미노카르보닐, C1-C7-알킬아미노카르보닐 또는 페닐-C1-C7-알킬아미노카르보닐, 또는 (C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-옥시카르보닐, 예를 들어 C1-C7-알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 또는 이소부틸옥시카르보닐, 또는 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐이 바람직하다.
"-옥시카르보닐-"은 -O-C(=O)-를 의미하고, "아미노카르보닐"은 일치환의 경우 -NH-C(=O)-를 의미하며, 또한 이치환의 경우에는 제2 수소가 상응하는 잔기로 대체된다. 예를 들어, C1-C7-알콕시카르보닐은 C1-C7-알킬-O-C(=O)-이다.
에테르화 또는 에스테르화 히드록시는 특히, 상기 (특히, C1-C7-알카노일옥시에서) 정의된 바와 같은 아실로 에스테르화되거나; 또는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 (이들은 각각, 치환되거나 치 환되지 않으며, 바람직하게는 상응하는 비치환 또는 치환 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같음)로 에테르화된 히드록시이다. 비치환 또는 특히 치환 C1-C7-알킬옥시 [특히, C1-C7-알콕시; 페닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라노닐, 옥세티디닐, 3-(C1-C7-알킬)-옥세티디닐, 피리딜 또는 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐 {이들은 각각, C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 바람직하게는 3회 이하 치환되거나 치환되지 않음), 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 바람직하게는 3회 이하 치환되거나 치환되지 않음); 할로, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복시, N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 모르폴리노, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 피라졸릴, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 예를 들어 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음}로부터; 또는 모르폴리노로부터 선택된 치환체로 치환됨]; 또는 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 아릴을 갖는 비치환 또는 치환 아릴옥시, 특히 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 바람직하게는 3회 이하 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 갖는 페닐옥시; 또는 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 헤테로시클릴을 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴옥시, 바람직하게는 테트라히드로피라닐옥시가 특히 바람직하다.
치환 메르캅토는 상기 기재된 바와 같은 아실, 특히 저급 알카노일옥시로 티오에스테르화되거나; 또는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 (이들은 각각, 치환되거나 치환되지 않으며, 바람직하게는 상응하는 비치환 또는 치환 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같음)로 티오에테르화된 메르캅토일 수 있다. 비치환 또는 특히 치환 C1-C7-알킬티오, 또는 비치환 또는 치환 아릴티오 (상기 "에테르화 히드록시"에서 상응하는 잔기에 대해 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 C1-C7-알킬 또는 아릴을 가짐)가 특히 바람직하다.
치환 술피닐 또는 술포닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 (이들은 각각, 치환되거나 치환되지 않으며, 바람직하게는 상응하는 비치환 또는 치환 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같음)로 치환될 수 있다. 비치환 또는 특히 치환 C1-C7-알킬술피닐 또는 -술포닐, 또는 비치환 또는 치환 아릴술피닐 또는 -술포닐 (상기 "에테르화 히드록시"에서 상응하는 잔기에 대해 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 C1-C7-알킬 또는 아릴을 가짐)이 특히 바람직하다.
일치환 또는 이치환 아미노에서, 아미노는 1개의 아실, 특히 C1-C7-알카노일, 페닐카르보닐 (= 벤조일), C1-C7-알킬술포닐 또는 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 기로 치환되거나 치환되지 않음)로부터; 그리고 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 (이들은 각각, 치환되거나 치환되지 않으며, 바람직하게는 상응하는 비치환 또는 치환 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같음)로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되는 것이 바람직하다. C1-C7-알카노일아미노, 모노- 또는 디-(페닐, 나프틸, C1-C7-알콕시-페닐, C1-C7-알콕시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-카르보닐아미노 (예를 들어, 4-메톡시벤조일아미노), 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노 또는 모노- 또는 디-(페닐, 나프틸, C1-C7-알콕시-페닐, C1-C7-알콕시나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-나프틸-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시-페닐-C1-C7-알킬)-아미노가 바람직하다.
에스테르화 카르복시는 바람직하게는 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐 또는 시클로알킬옥시카르보닐 (여기서, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않고, 상응하는 잔기 및 그의 치환체는 바람직하게는 상기 기재된 바와 같음)이다. C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐, 페녹시카르보닐 또는 나프톡시카르보닐이 바람직하다.
아미드화 카르복시에서, 아미도 관능기 (D2N-C(=O)-) (식 중, 각 D는 서로 독립적으로 수소 또는 아미노 치환체임)의 카르보닐에 결합된 아미노 부분은 치환 아미노에 대해 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않지만, 바람직하게는 아미노 치환체로서의 아실을 갖지 않는다. 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시페닐, C1-C7-알킬옥시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐이 바람직하다.
치환 술파모일에서, 술파모일 관능기 (D2N-S(=O)2-) (식 중, 각 D는 서로 독립적으로 수소 또는 아미노 치환체임)의 술포닐에 결합된 아미노 부분은 치환 아미노에 대해 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않지만, 바람직하게는 아미노 치환체로서의 아실을 갖지 않는다. 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시페닐, C1-C7-알킬옥시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노술포닐이 바람직하다.
비치환 또는 치환 C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환 C2-C7-알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-C7-알키닐 및 이들의 치환체는 상응하는 (비)치환 알킬, (비)치환 알케닐 및 (비)치환 알키닐 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같으나, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기에 대해 주어진 개수의 탄소 원자를 갖는다.
화학식 I의 잔기 및 기호의 하기 바람직한 실시양태들은 서로 독립적으로 이용되어, 보다 일반적인 정의를 대체함으로써 본 발명의 특히 바람직한 실시양태를 정의할 수 있고, 나머지 정의들은 하기 및 상기 정의된 본 발명의 실시양태에서 정의된 바와 같이 폭넓게 유지될 수 있다.
G, R5 및 R6에 대한 바람직한 정의
G로는 옥시, 이미노 (NH) 또는 NR8 (식 중, R8은 C1-C7-알킬 또는 (비치환 또는 할로)-페닐-C1-C7-알킬임)이 바람직하다.
R5로는 수소, 비치환 C1-C7-알킬, 또는 3개 이하의 히드록시 기로 치환된 C1-C7-알킬, 또는 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 카르복시 또는 아미노카르보닐 기로 치환된 C1-C7-알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸), (비치환 또는 할로)-페닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일, 예를 들어 3,3-디메틸-부티릴, 2,2-디메틸-프로피오닐 또는 3,3-디메틸-부티릴, 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-(할로 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 벤조일 또는 나프토일, 예를 들어 4-메틸-벤조일, C3-C8-시클로알킬카르보닐, 예를 들어 시클로부틸카르보닐, 비치환 또는 페닐-치환 피롤리디닐카르보닐, 특히 페닐-피롤리디노카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐 (= 메탄술포닐), (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 페닐메탄술포닐, 또는 (비치환 또는 [C1-C7-알킬-, 페닐-, 할로-저급 알킬-, 할로-, 옥소-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬옥시-, 페닐-C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알킬옥시-, 페녹시-, C1-C7-알카노일아미 노-, 시아노-, C1-C7-알카노일- 및/또는 C1-C7-알킬술포닐-]치환) (페닐 또는 나프틸)-술포닐, 예를 들어 나프탈렌-1-술포닐, 나프탈렌-2-술포닐, 톨루엔-4-술포닐, 4-이소프로필-벤젠술포닐, 비페닐-4-술포닐, 2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐, 4-클로로-벤젠술포닐, 3-클로로-벤젠술포닐, 2-클로로-벤젠술포닐, 2,4-디플루오로-벤젠술포닐, 2,6-디플루오로-벤젠술포닐, 2,5-디클로로-벤젠술포닐, 3,4-디클로로-벤젠술포닐, 3,5-디클로로-벤젠술포닐, 2,3-디클로로-벤젠술포닐, 3-메톡시-벤젠술포닐, 4-메톡시-벤젠술포닐, 2,5-디메톡시-벤젠술포닐, 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐, 2-벤질옥시-벤젠술포닐, 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐, 4-페녹시-벤젠술포닐, 4-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐, 4-아세틸아미노-벤젠술포닐, 4-시아노-벤젠술포닐, 2-시아노-벤젠술포닐, 3-시아노-벤젠술포닐, 3-아세틸-벤젠술포닐, 4-메탄술포닐-벤젠술포닐, 할로-티오펜-2-술포닐, 예를 들어 5-클로로-티오펜-2-술포닐, 퀴놀린-술포닐, 예를 들어 퀴놀린-8-술포닐, (C1-C7-알카노일아미노 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 티아졸-술포닐, 예를 들어 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐, (할로 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 피라졸술포닐, 예를 들어 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐, 피리딘-술포닐, 예를 들어 피리딘-3-술포닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, (비치환 또는 할로-치환) 페닐 또는 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노카르보닐, 예를 들어 N-tert-부틸-아미노카르보닐, (3-클로로-페닐)-아미노카르보닐, N-벤질-아미노카르보닐, N-시클로헥실 -아미노카르보닐, 또는 (C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-옥시카르보닐, 예를 들어 C1-C7-알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 또는 이소부틸옥시카르보닐, 또는 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐이 바람직하거나; 또는 G는 메틸렌이고, R5는 페닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시이거나; 또는 G-R5는 할로, 특히 (특히, R6이 할로, 바람직하게는 플루오로인 경우) 플루오로이다. 보다 바람직하게는, R5는 수소, 비치환 C1-C7-알킬, 또는 3개 이하, 예를 들어 1개의 히드록시 기로 치환된 C1-C7-알킬, 또는 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 카르복시 또는 아미노카르보닐 기로 치환된 C1-C7-알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸), N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, (비치환 또는 할로-치환) 페닐 또는 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐, C1-C7-알카노일이거나, 또는 G는 메틸렌이고, R5는 페닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시이거나, 또는 G-R5는 할로, 특히 플루오로이다.
G-R5의 바람직한 예는 하기 제시된 바와 같다:
OH, F, OMe, OC(O)NHEt, NH2, CH2OH, CH2OMe,
Figure 112007065136585-PCT00012
, 또는 이들의 경상체 (antipode).
G-R5 및 R6이 함께 옥소 (=O)이고/거나, G-R5가 히드록시이고 R6이 히드록시인 것으로 언급되는 경우, 또는 옥소가 2개의 히드록시 기로서 수화된 형태로 존재할 수 있는 경우, 이는, 상응하는 화합물 (및 그의 전구체)이 케토 형태 (C=O), 수화된 (C(OH)2) 형태 또는 이들의 혼합물 (평형 상태로부터 얻어짐)로 존재할 수 있음을 의미한다. G-R5 및 R6이 함께 옥소이고/거나, G-R5가 히드록시이고 R6이 히드록시인 경우가 아닌, G-R5 및 R6이 상기 및 하기 언급된 다른 의미들을 갖는 화학식 I의 화합물은, G-R5 및 R6이 함께 옥소이고/거나, G-R5가 히드록시이고 R6이 히드록시인 화학식 I의 화합물보다 더 바람직하다.
R6은 본원에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 예를 들어 F, OH 또는 C1-C7-알킬, 예를 들어 메틸, 보다 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 메틸이다. R6이 할로겐인 경우, G-R5도 할로겐인 것이 바람직하다. 이 실시양태에서는 R6 및 G-R5 모두가 F인 것이 바람직하다. R6이 OH 또는 C1-C7-알킬, 예를 들어 메틸인 경우, G-R5는 바람직하게는 OH이다.
R1에 대한 바람직한 정의
R1로는 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 예를 들어 3,3,3-트리플루오로에틸 또는 C3-C8-시클로프로필이 특히 바람직하다. R1은 보다 바람직하게는 C3-C8-시클로알킬, 보다 더 바람직하게는 C3-, C4-, C5- 또는 C6-시클로알킬, 가장 바람직하게는 시클로프로필이다.
R2에 대한 바람직한 정의
바람직하게는, R2는 본원에서 R2에 대해 주어진 의미들 중 하나 (아실은 아님)를 갖는다. 보다 특히, R2는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 또는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이다.
제1 실시양태에서, R2는 바람직하게는 비치환 또는 치환 알킬이다.
알킬의 바람직한 예는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 분지쇄 또는 직쇄 C1-C7-알킬이다. 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 가장 바람직하게는 메틸이 포함된다. 바람직하게는, 알킬 잔기는 치환된다. 알킬 잔기가 치환된 경우, 상기 알킬 잔기는 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환, 보다 바람직하게는 일치환된 알킬 잔기이다. 알킬 잔기에 적합한 치환체는 본원에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 O-C1-C4-알킬, 할로, 히드록시, 비치환 또는 치환, 바람직하게는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환, 바람직하게는 치환된 나프틸, 비치환 또는 치환, 바람직하게는 치환된 페닐- 또는 나프틸옥시, 비치환 또는 치환, 바 람직하게는 치환된 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 비치환 또는 치환, 바람직하게는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환, 바람직하게는 비치환된 시클로알킬, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, N-모노- 또는 N,N-디-치환 아미노카르보닐, 카르복실 및 시아노, 보다 바람직하게는 비치환 또는 치환, 바람직하게는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환, 바람직하게는 치환된 나프틸, 비치환 또는 치환, 바람직하게는 치환된 페닐- 또는 나프틸옥시, 또는 비치환 또는 치환, 바람직하게는 치환된 헤테로시클릴이다. 이와 관련하여, 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭이다. 방향족 고리계, 또는 (특히, 비시클릭 잔기가 고려되는 경우) 부분 포화된 고리계 (특히, 고리들 중 하나가 방향족이고, 나머지가 포화 또는 부분 포화된 고리계)가 바람직하고, 방향족 고리계가 가장 바람직하다. 헤테로시클릴 잔기는 O, N 또는 S, 보다 바람직하게는 S 또는 N으로부터 선택된, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개, 가장 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 특히 바람직한 예로는, 바람직하게는 질소 원자를 함유하는 6원 고리, 특히 피리딜; 또는 바람직하게는 N 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 고리계, 특히 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐, 9-크산테닐, 또는 1-벤조티오페닐이 포함된다 (치환되는 것으로 상기 언급된 각 잔기, 특히 페닐, 나프틸, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐 또는 1-벤조티오페닐은 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알 킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복실, 카르바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알콕시 및 카르바모일-C1-C7-알킬, 특히 메틸, 히드록시-프로필, 히드록실-부틸, 메톡시-프로필, Cl, F, 메톡시, 메톡시-프로필옥시, 카르복시-에틸옥시 및 카르바모일-프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음). 헤테로시클릴 잔기는 존재하는 경우, N 상에서 치환되는 것이 바람직하다.
제2 실시양태에서, R2는 바람직하게는 비치환 또는 치환 아릴이다.
아릴의 바람직한 예로는 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐이 포함 된다. 아릴 잔기가 치환된 경우, 이러한 아릴 잔기는 바람직하게는 일치환 또는 이치환 아릴 잔기이다. 이치환 아릴이 가장 바람직하다. 적합한 치환체는 본원에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, -O-할로-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, 시아노, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-할로알킬카르바모일-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 할로, 시아노, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아 미노, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, 특히 메틸, O-메틸, Cl, Br, CN, 메톡시프로필옥시, N(메톡시프로필)-아미노, N(아세틸)-아미노 및 N-(메톡시프로필)(아세틸)-아미노이다.
제3 실시양태에서, R2는 바람직하게는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이다.
헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭, 보다 바람직하게는 비시클릭이다. 방향족 고리계 또는 부분 포화된 고리계 (특히, 고리들 중 하나가 방향족이고, 나머지가 포화 또는 부분 포화된 고리계)가 바람직하고, 부분 포화된 고리계가 가장 바람직하다. 헤테로시클릴 잔기는 O, N 또는 S, 보다 바람직하게는 O 또는 N으로부터 선택된, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개, 가장 바람직하게는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 바람직하게는, 고리계는 옥소 잔기를 함유한다. 특히 바람직한 예로는, 바람직하게는 질소 원자를 함유하는 비시클릭 10원 고리, 특히 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-오닐 또는 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐; 또는 바람직하게는 N 원자를 함유하는 비시클릭 9원 고리계, 특히 인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조[1,2-a]피리딜 또는 3H-벤조옥사졸-2-오닐이 포함되고, 각 헤테로시클릴은 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복실, 카르바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-할로알킬카르바모일-C1-C7-알킬, 특히 메틸, 펜틸, 메톡시-프로필, 메톡시-부틸, 에톡시-에틸, 히드록시-부틸, 메톡시프로필옥시, F, CH3-C(O)-NH-CH2CH2, NH2-CO-CH2CH2CH2, N(CH2CH3)-CO-CH2 및 N(CH2CF3)-CO-CH2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로시클릴 잔기는 존재하는 경우, N 상에서 치환되는 것이 바람직하다.
따라서, R2는 바람직하게는 페닐-C1-C7-알킬, 디-(페닐)-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜-C1-C7-알킬, 인돌릴-C1-C7-알킬, 1H-인다졸릴-C1- C7-알킬, 퀴놀릴-C1-C7-알킬, 이소퀴놀릴-C1-C7-알킬, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐-C1-C7-알킬, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐-C1-C7-알킬, 9-크산테닐-C1-C7-알킬, 1-벤조티오페닐-C1-C7-알킬, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐, 9-크산테닐 또는 1-벤조티오페닐, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-오닐, 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐, 3H-벤조옥사졸-2-오닐 (각 페닐, 나프틸, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐 또는 1-벤조티오페닐은 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복실, 카르바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들 어 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)이고, 보다 바람직하게는 R2는 페닐-C1-C7-알킬, 디-(페닐)-C1-C7-알킬, 페닐, 인돌릴-C1-C7-알킬, 1H-인다졸릴-C1-C7-알킬, 9-크산테닐-C1-C7-알킬, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐 또는 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐 (각 페닐, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐 또는 9-크산테닐은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, 할로, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)이다.
R2의 특히 바람직한 예는
Figure 112007065136585-PCT00013
이다.
W에 대한 바람직한 정의
W로는 화학식 IA 또는 IC의 잔기가 바람직하다.
화학식 IA의 잔기 W에서, X1 및 X2 중 하나가 질소 또는 CH이고, 다른 하나와 X3, X4 및 X5가 CH인 것이 바람직하다.
화학식 IC의 잔기 W에서, X1이 CH2, NH, S 또는 O이고, X2, X3 및 X4 중 하나가 N이고, 나머지가 CH인 것이 바람직하다 (단, 1개 이상의 고리 질소 (N, 또는 X1의 경우 NH)가 존재함). 따라서, R3은 수소 대신에, 바람직하게는 X2, 보다 바람직하게는 X4, 특히 X3에 결합된다.
당업자는, 4-결합 탄소 또는 3-결합 질소 (단, 염이 형성되는 경우, 상기 질소는 양성자화에 의해 4-결합 상태가 되어 (+)로 하전될 수 있음)만이 존재하도록, 치환체 R3 (및 존재하는 경우 R4)가, CH, CH2 또는 NH로부터 선택된 고리원 X1 내지 X4의 위치에서, 그리고 수소 대신에 고리원 X1 내지 X4에 결합할 수 있음을 알 것이다.
가장 바람직하게는, W는 화학식 IA의 잔기, 예를 들어 페닐 또는 피리딜, 바람직하게는 페닐이다. 또다른 실시양태에서, W는 화학식 IC의 잔기, 예를 들어 옥사졸이다.
y 및 z에 대한 바람직한 정의
y는 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이고, z는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, R3은 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC에서 X3 또는 X4에 결합된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R3은 화학식 IA 또는 화학식 IB에서 X1에 결합되거나, 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC에서 X2에 결합된다.
R3에 대한 바람직한 정의
R3으로는 페닐, 피리딜, 히드록시페닐, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시)-페닐-C1-C7-알킬옥시가 특히 바람직하다.
가장 바람직하게는, 이들 잔기는 X3 또는 X4에 결합되거나, 또는 화학식 IA 및 IB의 경우, X1 또는 X2에 결합되고, 화학식 IC의 경우, X2에 결합된다. 보다 일반적으로, R3은 수소, 또는 보다 바람직하게는 본원의 R3에 대한 정의들로부터 선택된, 수소가 아닌 잔기이다.
제1 실시양태에서, R3은 바람직하게는 치환 또는 비치환 아릴이다.
아릴의 바람직한 예로는 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐이 포함된다. 한 실시양태에서, R3은 바람직하게는 비치환 페닐이다. 또다른 실시양태에서, R3은 치환 페닐이다. 아릴 잔기가 치환된 경우, 상기 아릴 잔기는 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환, 보다 바람직하게는 일치환 또는 이치환 아릴 잔기이다. 일치환 아릴이 가장 바람직하다. 적합한 치환체는 본원에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬, 카르복시- C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알케닐, 할로-C1-C7-알킬옥시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환되거나 치환되지 않음), 카르복시-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시-카르보닐-C1-C7-알킬옥시, 히드록시-C1-C7-알킬옥시, 아미노-C1-C7-알킬옥시, 카르복시-히드록시-C1-C7-알킬옥시, 아미노카르보닐-C1-C7-알킬옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐-C1-C7-알킬옥시, N-모노- 또는 N,N-디-(히드록실-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐-C1-C7-알킬옥시, 알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬옥시, 알킬술포닐아미노카르보닐-C1-C7-알킬옥시, 할로, 아미노이다. 보다 바람직하게는, 상기 치환체는 할로, 예를 들어 F, 히드록실, 시아노, C1-C7-알킬옥시, 예를 들어 메톡시로부터 선택된다.
제2 실시양태에서, R3은 바람직하게는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴이다.
헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭, 보다 바람직하게는 모노시클릭이다. 방향족 고리계, 또는 포화 또는 부분 포화된 고리계 (특히, 고리들 중 하나가 방향족이고, 나머지가 포화 또는 부분 포화된 고리계)가 바람직하고, 부분 포화된 고리계가 가장 바람직하다. 헤테로시클릴 잔기는 O, N 또는 S, 보다 바람직하게는 O 또는 N으로부터 선택된, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개, 가장 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 바람직하게는, 고리계는 옥소 잔기를 함유한다. 특히 바람직한 예로는, 바람직하게는 질소 원자를 함유하는 모노시클릭 4, 5 또는 6원 고리, 특히 피리딜, 티오페닐, 피라졸 릴, 피리다지닐, 피페리딜, 아제티디닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜 및 피롤릴, 구체적으로는 피리딜이 포함된다. 각 헤테로시클릴은 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복실, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노 및 아미노, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알콕시, 카르복실, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노 및 아미노, 특히 메틸, 아미노, 디메틸아미노, 카르복시, 카르복시메틸, 아미노메틸, 메톡시 및 카르복시메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 비치환 헤테로시클릴이 바람직하다.
R3이 헤테로시클릴인 경우, R2는 바람직하게는, 상기 설명된 바와 같은 치환 알킬, 특히
Figure 112007065136585-PCT00014
이다.
제3 실시양태에서, R3은 바람직하게는 히드록실 또는 C1-C7-알콕시, 바람직하게는 에톡시 또는 메톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
상기 실시양태에서, R4는 존재하지 않는 것이 바람직하다. 이 실시양태에서, R2는 바람직하게는, 상기 설명된 바와 같은 치환 알킬, 특히
Figure 112007065136585-PCT00015
이다.
제4 실시양태에서, R3은 바람직하게는 에테르화 히드록실이다.
에테르화 히드록실은 본원에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 OH 기의 H가 치환 또는 비치환 알킬로 대체된다. 알킬의 바람직한 예는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 분지쇄 또는 직쇄 C1-C7-알킬이다. 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 가장 바람직하게는 메틸이 포함된다. 한 실시양태에서, 알킬 잔기는 바람직하게는 치환 (예를 들어, 일치환) 알킬 잔기이다. 적합한 치환체의 예는 본원에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 C1-C7-알킬옥시, 예를 들어 메톡시; 아릴, 예를 들어 페닐 (1 내지 3개, 바람직하게는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 치환체, 예를 들어 C1-C7-알킬옥시 (예를 들어, 메톡시)로 치환될 수 있음); 및 헤테로시클릴, 예를 들어 모노- 또는 비시클릭, 보다 바람직하게는 모노시클릭, 바람직하게는 방향족 또는 포화 고리계 (O, N 또는 S, 보다 바람직하게는 O 또는 N으로부터 선택된, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1개의 헤테로원 자를 가짐), 특히 5원 또는 6원 고리, 예를 들어 피리딜 또는 테트라히드로푸라닐 (1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 본원에 정의된 바와 같은 치환체 (예를 들어, 아미노, -모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노)로 치환될 수 있음)이다. 가장 바람직한 치환체는 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.
상기 실시양태에서, R4는 존재하지 않는 것이 바람직하다. 이 실시양태에서, R2는 바람직하게는, 상기 설명된 바와 같은 치환 알킬, 특히
Figure 112007065136585-PCT00016
이다.
W-R3의 특히 바람직한 예는
Figure 112007065136585-PCT00017
, 특히
Figure 112007065136585-PCT00018
이다.
Figure 112007065136585-PCT00019
가 보다 바람직하다.
R4에 대한 바람직한 정의
R4로는 히드록시, 할로 (예를 들어, F) 또는 C1-C7-알콕시가 특히 바람직하거나, 또는 R4는 존재하지 않는다. 또다른 실시양태에서, R4는 C1-C7-알킬, 예를 들어 메틸이다. R4가 존재하지 않는 것이 가장 바람직하다.
T에 대한 바람직한 정의
T는 바람직하게는 메틸렌 (-CH2-) 또는 카르보닐 (-C(=O)-), 보다 바람직하게는 카르보닐이다.
상기 및 하기 모든 정의에서, 당업자는 과도한 실험 또는 고려 없이, 어떤 것들이 관련되어 (예를 들어, 약제의 제조를 위해 충분히 안정한 (예를 들어, 30 초가 넘는 반감기를 갖는) 것들), 바람직하게는 본 발명의 청구의 범위에 포함되는지, 그리고 화학적으로만 가능한 결합 및 치환 (예를 들어, 이중 또는 삼중 결합의 경우, 수소-함유 아미노 또는 히드록시 기 등) 및 존재하는 경우, 호변이성질체 형 태가 본 발명에 포함된다는 점을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 안정성 또는 화학적 가능성의 이유로, -G-R5에서의 G, 및 R5의 일부로서 결합하는 원자는, 동시에 옥시와 옥시, 티오와 옥시, 옥시와 티오, 또는 티오와 티오가 아닌 것이 바람직하다. 이들의 일부인 O 또는 S를 통해 결합된 치환체는, 예를 들어 고리 중의 질소에 결합되지 않는 것이 바람직하다.
염은 특히, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 이들 염은, 염-형성 기, 예를 들어 염기성 또는 산성의 기가 존재하는 경우에 형성될 수 있고, 예를 들어 pH 범위 4 내지 10 (수용액 중)에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 특히 고체 (특히, 결정질) 형태로 단리될 수 있다.
예를 들어, 이러한 염은 염기성 질소 원자 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가 염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 예를 들어, 적합한 무기산은 할로겐산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산이다. 예를 들어, 적합한 유기산은 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 푸마르산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 여타 유기 프로톤산, 예를 들어 아스코르브산이다.
또한, (-)로 하전된 라디칼, 예를 들어 카르복시 또는 술포의 존재 하에 염 기와의 염, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예를 들어 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염이 형성될 수 있다.
또한, 염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자 중에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물이 내부 염을 형성할 수 있다.
또한, 단리 또는 정제의 목적으로, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수 있다. 치료적 용도를 위해서는 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (적용가능한 경우, 제약 제제 중에 포함됨), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태 및 염 형태의 화합물들 (예를 들어, 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 식별시 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 간의 밀접한 관련성을 고려할 때, 상기 및 하기 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체", 특히 화학식 I의 화합물(들)에 대한 모든 언급은, 그의 1종 이상의 염, 또는 상응하는 유리 화합물과 그의 1종 이상의 염의 혼합물을 나타내는 것으로 이해되어야 하고, 또한 이들 각각은 적절하고 유리한 경우 및 달리 명백히 언급되지 않는 경우, 임의의 용매화물, 대사 전구체, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 또는 이들 중 임의의 1종 이상의 염을 포함한다. 상이한 결정 형태가 얻어질 수 있고, 따라서 이러한 결정 형태도 본 발명에 포함된다.
화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에서 복수형이 사용되는 경우, 이는 1종 (바람직함) 또는 2종 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들) 또는 장애(들) 등을 의미하고, 단수 또는 부정관사 ("a", "an")가 사용되는 경우, 이는 복수 또는 바람직하게는 단수를 포함한다.
본 발명의 화합물은 치환체의 선택에 따라 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 바람직한 절대 배열은 본원에 구체적으로 명시된 바와 같다. 그러나, 임의의 가능한, 단리되거나 순수한 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 기하이성질체, 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체 혼합물이 본 발명에 포함된다.
본원에서 앞서 기재된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 3,4,5-치환 피페리딘 유도체, 온혈 동물, 특히 인간에서의 질환 (= 증상, 장애), 바람직하게는 (특히 부적절한) 레닌 활성-의존성 질환의 (예방적 및/또는 치유적) 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물 또는 제약 제제의 제조 방법, 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여에 의해 (특히 부적절한) 레닌 활성-의존성 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, "부적절한" 레닌 활성은, 레닌이 주어진 상황에서 지나치게 높은 활성 [예를 들어, 오조절 (misregulation), (예를 들어, 유전자 증폭 또는 염색체 재배열, 또는 비정상적인 유전자를 발현하는 바이러스와 같은 미생물에 의한 감염으로 인한) 과발현, (예를 들어, 잘못된 기질 특이성 또는 (예를 들어, 정상적 인 양으로 생성된) 과활성 레닌을 유발하는) 비정상적인 활성, 레닌 활성 생성물 제거 경로의 지나치게 낮은 활성 및/또는 높은 기질 농도 등 중 한 가지 이상으로부터 기인함]을 나타내고/거나, 예를 들어 지나치게 높은 레닌 활성에 의해 상기 및 하기 언급된 레닌 의존성 질환 또는 장애를 유발하거나 지원하는, 온혈 동물, 특히 인간의 상태와 관련이 있다. 예를 들어, 이러한 부적절한 레닌 활성은 정상보다 높은 활성, 또는 나아가 정상 범위 또는 심지어 정상 범위 미만에 있지만 선행, 병행 및/또는 후속 과정 (예를 들어, 신호 전달, 여타 과정에 대한 조절 작용, 보다 높은 기질 또는 생성물의 농도 등)으로 인해 질환 또는 장애의 직접적 또는 간접적인 지원 또는 유지를 초래하는 활성, 및/또는 임의의 다른 방식으로 질환 또는 장애의 발병 및/또는 존재를 지원하는 활성을 포함할 수 있다. 레닌의 부적절한 활성은 장애 또는 질환을 지원하는 여타 유사 메카니즘에 의해 좌우될 수 있고/거나, 예방적 또는 치유적 작용은 레닌 억제 이외의 다른 메카니즘을 포함할 수 있다. 따라서, "의존성"이란 (특히, 질환 또는 장애가 레닌에만 매우 배타적으로 의존성인 경우) "특히 의존성", 바람직하게는 "주로 의존성", 보다 바람직하게는 "본질적으로 의존성"으로 해석되어야 한다. 또한, 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 대해 의존성인 질환은, 단순히 레닌 활성의 조절에 대해 반응하는 질환, 특히 레닌 억제시 유익한 방식으로 반응 (예를 들어, 혈압의 저하)하는 질환일 수 있다.
레닌의 부적절한 활성에 대해 의존성인 질환 또는 장애가 (다음 단락의 "용도"에 대한 정의에서와 같이) 언급되는 경우, 및 특히, 바람직하게는 부적절한 레닌 활성에 대해 의존성인 질환 또는 장애의 치료인 진단적 또는 치유적 치료에 사 용하기 위한 화학식 I의 화합물이 언급되는 경우, 이는 바람직하게는 천연 레닌 및/또는 그의 1종 이상의 변이체 또는 돌연변이 형태의 부적절한 활성에 대해 의존성인 임의의 1종 이상의 질환 또는 장애에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, "용도"란 용어가 (화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 또는 그의 사용 방법과 관련하여 동사 또는 명사로서) 언급되는 경우, 이는 (달리 명시되거나, 문맥이 달리 해석되지 않는다면) 하기 본 발명의 실시양태들 중 임의의 하나 이상을 각각 포함한다 (달리 설명되어 있지 않은 경우임): 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 대해 의존성인 질환 또는 장애의 치료를 위한 용도, 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 대해 의존성인 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 용도; 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 대해 의존성인 질환 또는 장애의 치료에서 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 사용 방법; 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 대해 의존성인 질환 또는 장애의 치료를 위한 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제; 및 온혈 동물, 특히 인간에서의 질환 또는 장애, 바람직하게는 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 대해 의존성인 질환의 치료에 사용하기 위한 1종 이상의 화학식 I의 화합물 (적절하고 유리한 경우, 그리고 달리 설명되어 있지 않은 경우임).
용어 "치료하다", "치료" 또는 "요법"은 상기 질환(들) 또는 장애(들), 특히 상기 또는 하기 언급된 질환 또는 장애 중 1종 이상의 예방적 치료 (예를 들어, 질환 또는 장애의 발병을 지연 또는 예방함) 또는 바람직하게는 치유적 치료 (예방, 발병 및/또는 진행의 지연, 완화, 치유, 증상 경감, 증상 감소, 환자 상태의 개선, 레닌 조절 및/또는 레닌 억제 (이에 제한되지는 않음) 포함)를 의미한다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태
하기 언급된 본 발명의 바람직한 실시양태의 기들은 배타적인 것으로 간주되어서는 안 되며, 오히려 예를 들어, 일반적인 표현 또는 기호를 보다 구체적인 정의로 대체하려는 것이고, 이러한 화합물의 기들 중 일부는 상기 주어진 정의에 따라 상호교환이나 교환되거나, 적절한 경우 생략될 수 있고, 보다 구체적인 정의들은 각각 서로 독립적으로, 보다 일반적인 표현 또는 기호에 대한 하나 이상의 보다 구체적인 여타 정의와 함께, 또는 그와 무관하게 도입될 수 있다.
하기 화학식 A에 주어진 배열을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염 (특히, 본질적으로 순수한 (본원에서 언급된 경우, 이는 다른 이성질체, 특히 거울상 (= 경상체)에 대하여 바람직하게는 80％ 이상의 순도, 보다 바람직하게는 95％ 이상의 순도임을 의미함) 형태)이 바람직하다.
Figure 112007065136585-PCT00020
식 중, R1, R2, R5, R6, R7, T, W 및 G는 상기 및 하기 정의된 바와 같되, 단, G-R5 및 R6이 함께 옥소는 아니다. 화학식 A의 화합물의 거울상 (거울상 형태 또는 경상체) 배열을 갖는 거울상이성질체, 즉 하기 화학식 C의 화합물은 다소 덜 바람직하다.
Figure 112007065136585-PCT00021
식 중, 치환체들은 화학식 A에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 B에 주어진 배열을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염 (특히, 본질적으로 순수한 (본원에서 언급된 경우, 이는 다른 이성질체, 특히 거울상에 대하여 바람직하게는 80％ 이상의 순도, 보다 바람직하게는 95％ 이상의 순도임을 의미함) 형태)이 바람직하다.
Figure 112007065136585-PCT00022
식 중, R1, R2, R5, R6, R7, T, W 및 G는 상기 및 하기 정의된 바와 같되, 단, G-R5 및 R6이 함께 옥소는 아니다. 화학식 B의 화합물의 거울상 배열을 갖는 상응하는 거울상이성질체는 다소 덜 바람직하다.
R1이 수소, C3-C8-시클로알킬, C1-C7-알킬 또는 할로-저급 알킬이고;
R2가 페닐-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐은 C1-C7-알킬, 할로, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬옥시 및 C1-C7-알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 잔기로 치환되거나 치환되지 않음); 인돌릴, 또는 벤즈옥사지노닐 (약간 덜 바람직함), 인돌릴- 또는 벤즈옥사지노닐-C1-C7-알킬 (언급되는 경우, 인돌릴 및 벤즈옥사지닐은 할로, C1-C7-알킬옥시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)이고;
W가 화학식 IA (식 중, X1 및 X2 중 하나는 질소 또는 CH이고, 다른 하나와 X3, X4 및 X5는 CH임)의 잔기; 또는 청구항 1에 제시된 화학식 IC (식 중, X1은 CH2, NH, S 또는 O이고, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CH임)의 잔기 (단, 1개 이상의 고리 질소 N, 또는 (X1의 경우) NH가 존재함)이고;
z 및 y가 0이고;
R3이 페닐 또는 페닐-C1-C7-알콕시 (두 경우 모두에서, 페닐은 히드록시 또는 C1-C7-알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 잔기로 치환되거나 치환되지 않음)이되, 단, R3은 W가 화학식 IA의 잔기인 경우, X3 또는 X4 또는 X1 또는 X2에 결합하거나, 또는 W가 화학식 IA의 잔기인 경우, X3 또는 X4, 또는 X2에 결합하거나; 또는 피리딜, 예를 들어 2-피리딜 (약간 덜 바람직함)이고;
G가 메틸렌, 옥시, 티오, 이미노 또는 치환 이미노 -NR8- (식 중, R8은 C1-C7-알킬 또는 비치환 또는 할로-치환 페닐-C1-C7-알킬임)이고;
R5가 수소, 또는 페닐, C1-C7-알콕시 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 잔기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬이거나; 또는 G가 메틸렌인 경우, R5가 상기 언급된 의미들 중 하나를 갖거나, 또는 페닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로부터 선택될 수 있거나; 또는 G가 옥시, 티오, 이미노 또는 -NR8-인 경우, R5가 수소, 또는 페닐, C1-C7-알콕시 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 잔기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬, 또는 C1-C7-알카노일, 예를 들어 아세틸, 3,3-디메틸-부티릴, 2,2-디메틸-프로피오닐 또는 3,3-디메틸-부티릴, 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-(할로 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 벤조일 또는 나프토일, 예를 들어 4-메틸-벤조일, C3-C8-시클로알킬카르보닐, 예를 들어 시클로부틸카르보닐, 비치환 또는 페닐-치환 피롤리디닐카르보닐, 특히 페닐-피롤리디노카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐 (= 메탄술포닐), (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 페닐메탄술포닐, 또는 (비치환 또는 [C1-C7-알킬-, 페닐-, 할로-저급 알킬-, 할로-, 옥소-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬옥시-, 페닐-C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알킬옥시-, 페녹시-, C1-C7-알카노일아미노-, 시아노-, C1-C7-알카노일- 및/또는 C1-C7-알킬술포닐-]치환) (페닐 또는 나프틸)-술포닐, 예를 들어 페닐술포닐, 나프탈렌-1-술포닐, 나프탈렌-2-술포닐, 톨루엔-4-술포닐, 4-이소프로필-벤젠술포닐, 비페닐-4-술포닐, 2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐, 4-클로로-벤젠술포닐, 3-클로로-벤젠술포닐, 2-클로로-벤젠술포닐, 2,4-디플루오로-벤젠술포닐, 2,6-디플루오로-벤젠술포닐, 2,5-디클로로-벤젠술포닐, 3,4-디클로로-벤젠술포닐, 3,5-디클로로-벤젠술포닐, 2,3-디클로로-벤젠술포닐, 3-메톡시-벤젠술포닐, 4-메톡시-벤젠술포닐, 2,5-디메톡시-벤젠술포닐, 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐, 2-벤질옥시-벤젠술포닐, 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐, 4-페녹시-벤젠술포닐, 4-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐, 4-아세틸아미노-벤젠술포닐, 4-시아노-벤젠술포닐, 2-시아노-벤젠술포닐, 3-시아노-벤젠술포닐, 3-아세틸-벤젠술포닐 또는 4-메탄술포닐-벤젠술포닐, 할로-티오펜-2-술포닐, 예를 들어 5-클로로-티오펜-2-술포닐, 퀴놀린-술포닐, 예를 들어 퀴놀린-8-술포닐, (C1-C7-알카노일아미노 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 티아졸-술포닐, 예를 들어 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐, (할로 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 피라졸술포닐, 예를 들어 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐, 피리딘-술포닐, 예를 들어 피리딘-3-술포닐, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, (비치환 또는 할로-치환) 페닐 또는 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 C3-C8- 시클로알킬)-아미노카르보닐, 예를 들어 N-tert-부틸-아미노카르보닐, (3-클로로-페닐)-아미노카르보닐, N-벤질-아미노카르보닐, N-시클로헥실-아미노카르보닐, C1-C7-알킬아미노카르보닐 또는 페닐-C1-C7-알킬아미노카르보닐, 및 (C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-옥시카르보닐, 예를 들어 C1-C7-알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 또는 이소부틸옥시카르보닐, 또는 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐로부터; 특히, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 C1-C7-알콕시카르보닐로부터 선택될 수 있거나; 또는 G-R5가 할로, 특히 플루오로이고;
R6이 수소, C1-C7-알킬 또는 할로, 특히 플루오로이거나; 또는 G-R5 및 R6이 함께 그 자체로 옥소이고/거나 2개의 히드록시 기로서의 수화된 형태로 옥소이고;
R7이 수소이고;
T가 카르보닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
본 발명, 특히 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염의 특정 실시양태가 하기 실시예에 제공되고, 따라서 매우 바람직한 실시양태의 본 발명은 실시예에 주어진 화합물들로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 그의 용도에 관한 것이다.
제조 방법
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은, 다른 화합물에 대해 원칙적으로 당업계에 공지된 방법과 유사하게, 특히 본원의 예시적 실시예 또는 그의 변형에 기재된 방법에 따라, 또는 그 방법과 유사하게 제조되므로, 화학식 I의 신규 화합물을 위한 방법은 적어도 유사 공정으로서 신규하며, 일반적으로 다음 공정에 의해 제조되는 것이 바람직하다:
(a) 잔기가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 합성하는 경우, 하기 화학식 II의 탄산 화합물 또는 그의 활성 유도체를 하기 화학식 III의 아민과 반응시키고, 보호기를 제거하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 생성하거나, 또는
(b) R3이 비치환 또는 치환 아릴, 또는 비치환 또는 치환 알킬옥시이고, W가 상기 주어진 화학식 IA의 잔기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 보호기를 제거하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 생성하고,
원하는 경우, 상기 언급된 공정들 중 임의의 하나 이상을 수행한 후, 얻어질 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호 형태를 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고/거나, 얻어질 수 있는 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고/거나, 얻어질 수 있는 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 얻어질 수 있는 화학식 I의 화합물의 이성질체 혼합물을 개별 이성질체로 분리하되,
여기서, (특히, 화학식 II 내지 IV)의 임의의 출발 물질에서, 언급된 특정 보호기 이외에도 추가의 보호기가 존재할 수 있고, 임의의 보호기를 적절한 단계에서 제거하여 화학식 I의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 얻는다.
Figure 112007065136585-PCT00023
(식 중, W, G, R5, R6, R7 및 -G-R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임)
Figure 112007065136585-PCT00024
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
Figure 112007065136585-PCT00025
(식 중, R1, R2, T, G, R5, R6, R7, X1, X2, X3, X4, X5, z 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기이고, L은 이탈기 또는 히드록시임)
Figure 112007065136585-PCT00026
(식 중, R3은 상기 정의된 바와 같고, Q는 -B(OH)2 또는 이탈기임)
바람직한 반응 조건
상기 언급된 반응, 변형 (transformation) 및 전환 (conversion)을 위한 바람직한 반응 조건은 다음과 같다 (또는 실시예에서 이용된 방법과 유사하거나, 실시예에 기재된 바와 같음):
바람직하게는, 화학식 II의 산 또는 그의 반응성 유도체 및 화학식 III의 아미노 화합물의 반응 (a)가 통상적인 축합 조건 하에 수행되며, 이때 화학식 II의 산의 가능한 반응성 유도체들 중에서도 반응성 에스테르 (예를 들어, 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 펜타플루오로페닐, 4-니트로페닐 또는 N-히드록시숙신이미드 에스테르), 산 할로겐화물 (예를 들어, 산 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 반응성 무수물 (예를 들어, 저급 알칸산과 혼합된 무수물 또는 대칭성 무수물)이 바람직하다. 또한, 반응성 탄산 유도체가 동일계에서 형성될 수 있다. 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 메틸렌 클로라이드, 또는 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물에 용해시키고, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 N-메틸모르폴린, 및 화학식 II의 산의 반응성 유도체가 동일계에서 형성되는 경우에 화학식 III의 탄산의 바람직한 반응성 유도체를 동일계에서 형성하는 적합한 커플링제, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt) 또는 HOAt를 단독으로, 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민과 함께 첨가함으로써 반응이 수행된다. 여타 가능한 특정 커플링제의 검토를 위해서는, 예를 들어 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463]을 참조한다. 반응 혼합물은 약 -20 내지 50 ℃, 특히 0 내지 30 ℃의 온도, 예를 들어 실온에서 교반되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 불활성 기체, 예를 들어 질소 또는 아르곤 하에 수행되는 것이 바람직하다.
이어서, 보호기, 예를 들어 PG, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 메톡시메틸, 벤질 또는 2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐 또는 tert-부틸디메틸실릴을 표준 조건 하에 제거한다 (하기 "일반 공정 조건"에서 언급된 문헌 참조). 예를 들어, tert-부톡시카르보닐은 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예를 들어 디옥산, 또는 알콜, 예를 들어 이소프로판올 중에서 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 HCl의 존재 하에 통상적인 온도, 예를 들어 실온에서 제거하고, 벤질의 경우, 이를 승온, 예를 들어 80 내지 110 ℃에서 적절한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 에틸클로로포르메이트와 반응시킨 후, 생성된 에톡시카르보닐 기를 승온, 예를 들어 80 내지 120 ℃에서 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올 중에서 염기, 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화칼륨의 존재 하에 가수분해시키거나, 적절한 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드의 존재 하에 3급 질소 염기, 예를 들어 2,6-루티딘 중에서 트리메틸실릴 트리플루오로아세테이트를 제거함으로써 벤질을 제거할 수 있고, 예를 들어 2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐은, 바람직하게는 승온에서, 예를 들어 환류 조건 하에 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 및/또는 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 테트라-저급 알킬암모늄 플루오라이드, 예를 들어 테트라에틸암모늄플루오라이드와 반응시킴으로써 제거할 수 있고, tert-부틸디메틸실릴은 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드의 존재 하에 0 내지 50 ℃의 바람직한 온도에서, 예를 들어 약 실온에서 수행한다. 히드록시기가 메톡시메틸에 의해 보호되고, 이미노 기가 tert-부톡시카르보닐에 의해 보호되는 경우, 이들 두 보호기는 우선, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 테트라부틸-암모늄 플루오라이드로 처리한 후에 2,6-루티딘 중에서 트리메틸실릴 트리플레이트로 순차적으로 처리함으로써 제거할 수 있다 (두 경우 모두에서, 바람직한 온도는 0 내지 50 ℃, 예를 들어 약 실온임).
L이 이탈기인 화학식 IV의 화합물과, Q가 -B(OH)2이고, L이 바람직하게는 할로, 예를 들어 브로모 또는 요오도, 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시인 화학식 V의 화합물의 반응 (b)가 수행되는 경우, 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 물, 염기성 완충 물질 (예를 들어, 인산칼륨 또는 탄산칼륨) 및 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4의 존재 또는 부재 하에, 바람직하게는 승온, 예를 들어 60 ℃ 내지 혼합물의 환류 온도에서 수행된다. L이 히드록시인 화학식 IV의 화합물과, Q가 이탈기, 바람직하게는 할로, 예를 들어 브로모 또는 요오도인 화학식 V의 화합물의 반응이 수행되는 경우, 커플링 반응은 적절한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에, 바람직하게는 승온, 예를 들어 30 내지 80 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 보호기는 상기 반응 (a) 및 하기 일반 공정 조건에 기재된 바와 같이 제거될 수 있다. -B(OH)2가 언급되는 경우, 잔기 OR이 함께 선형 또는 분지형 알킬렌 가교를 형성하는 잔기 -B(OR)2도 가능함을 유의한다.
이후, 원하는 경우, 화학식 VII의 화합물 (D는 바람직하게는 -임)과의 반응에 의해, 수소가 아닌 R2를 도입할 수 있고, 상기 반응은 통상적인 치환 조건 하에, 예를 들어 아릴 잔기 R2가 커플링되고, Z가 할로, 예를 들어 요오도인 경우, 구리 (예를 들어, 비너스 (Venus) 구리), 요오드화나트륨 및 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에, 적절한 용매의 존재 또는 바람직하게는 부재 하에, 예를 들어 승온 (예를 들어, 150 내지 250 ℃의 범위)에서, 또는 (특히, 화학식 VIII의 Z가 브로모인 경우) 강염기, 예를 들어 알칼리 금속 알콜레이트, 예를 들어 나트륨 tert-부틸레이트의 존재 하에, 적절한 촉매 (예를 들어, [Pd(μ-Br)(t-Bu3P)]2) 및 적절한 용매, 예를 들어 방향족 용매, 예를 들어 톨루엔의 존재 하에, 실온 내지 혼합물의 환류 온도의 바람직한 온도에서, 또는 (예를 들어, 잔기 R2가 비치환 또는 치환 알킬인 경우) 염기, 예를 들어 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에, 유용한 경우 알칼리 금속 할로겐화물, 예를 들어 요오드화나트륨의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 디메틸 포름아미드 중에서, 바람직하게는 승온, 예를 들어 50 ℃ 내지 혼합물의 환류 온도에서, 또는 NaN(TMS)2의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 -20 내지 30 ℃의 바람직한 온도 (예를 들어, 약 0 ℃)에서, 또는 R1이 카르보닐 또는 술포닐 기를 통해 결합되는 경우, 축합 조건 (예를 들어, 반응 (a)에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건) 하에 수행되는 것이 바람직하다. 보호기는 화학식 VII의 화합물과의 선행 반응의 존재 또는 부재 하에, 예를 들어 반응 (a)의 바람직한 조건에 대해 상기 기재된 바와 같이 제거한다.
임의적 반응 및 전환
선행 절차들 중 어느 하나에 따라 직접 얻거나, 새롭게 보호기를 도입한 후에 얻은 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호 형태 (이하, 구체적으로 언급되지 않더라도 전환을 위한 출발 물질로서 포함됨)는 공지된 절차에 따라 (필요한 경우, 보호기 제거 후에) 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (또는 피페리딘 질소가 보호된 형태)에서 R2가 수소인 경우, 이것은 R2*가 화학식 I의 화합물의 R2로 정의되고, D가 이탈기인 하기 화학식 IIIA의 화합물과, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 0 내지 50 ℃의 온도에서; 또는 T가 카르보닐인 경우, 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 강염기, 예를 들어 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에, 예를 들어 -20 내지 60 ℃, 예를 들어 0 내지 40 ℃의 온도에서; 또는 (화학식 IIIA의 화합물이 알데히드가 되도록) D가 -CHO이고, R2*가, 메틸렌 기를 포함하는 잔기 R2에 대한 상보적 (complementary) 잔기 (R2*-CH2- 기를 생성함)인 화학식 IIIA의 화합물과, 예를 들어 다음과 같은 환원적 아민화 조건 하에 반응시킴으로써, R2가 화학식 I의 화합물에 대해 주어진, 수소 이외의 의미를 갖는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다: 환원성 아민화는 환원성 아민화를 위한 통상적인 조건 하에, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄, 및 임의로 탄산, 예를 들어 아세트산 중에서 적절한 수소화제, 예를 들어 수소의 존재 하에, 그리고 촉매 또는 복합 (complex) 하이드라이드, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재 하에 -10 내지 50 ℃의 바람직한 온도, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온에서 수행되는 것이 바람직하다.
Figure 112007065136585-PCT00027
예를 들어, 아릴 R1, R2로 치환된 알킬, 또는 여타 아릴 치환체 중의 아릴의 치환체로서 히드록시 치환체는, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 바람직한 온도에서 상응하는 비치환 또는 치환 알킬할로겐화물, 예를 들어 요오드화물과의 알킬화 반응에 의해 비치환 또는 치환 알콕시로 변형될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (또는 예를 들어, 피페리딘 고리 중의 고리 질소가 N-보호된, 그의 보호 형태)에서, G-R5가 히드록시이고, R6이 수소인 경우, 이것은 통상적인 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도에서, 예를 들어 적절한 산화제, 예를 들어 데스-마르틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난으로 산화시킴으로써 상응하는 화합물 (CH(OH)인 C(R6)-G-R5를, G-R5 및 R6이 옥소 (=O)인 상응하는 옥소 화합물로 산화시킴으로써 G-R5 및 R6이 함께 옥소를 형성하는 상응하는 화합물)로 변형될 수 있고; 존재하는 임의의 보호기(들)을 제거한 후, G-R5 및 R6이 함께 옥소를 형성하는 화학식 I의 상응하는 화합물이 얻어질 수 있다.
G-R5 및 R6이 함께 옥소를 형성하는 화학식 I의 화합물 (또는 그의 보호 형태 (예를 들어, "보호기의 제거"의 전 마지막 단락에서 얻어진 바와 같은) 화학식 I의 피페리딘 고리 중의 질소에서 보호된 형태)은, 예를 들어 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 통상적인 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서 옥소 기를 적절한 불소화 시약, 특히 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드와 반응시킴으로써, G-R5가 플루오로이고, R6이 플루오로인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있고; 존재하는 임의의 보호기(들)을 제거한 후, G-R5가 플루오로이고, R6이 플루오로인 화학식 I의 상응하는 화합물이 얻어질 수 있다.
G-R5가 히드록시이고 R6이 수소인 화학식 I의 화합물 (바람직하게는, 예를 들어 화학식 I의 피페리딘 고리 중의 질소에서 보호된 보호 형태)에서, 히드록시 G-R5의 배열의 경우, 우선 G-R5 및 R6이 함께 옥소를 형성하는 상응하는 화합물 (예를 들어, 전전 단락에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있음)을 산화시킨 다음, 이 화합물을 통상적인 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 -100 내지 25 ℃, 예를 들어 -78 ℃의 온도에서 입체선택성 시약, 예를 들어 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드로 선택적 산화시킴으로써, 1종의 형태 또는 2종의 가능한 형태들의 혼합물을 반대 배열로 전환시킬 수 있고; 존재하는 임의의 보호기(들)을 제거한 후, G-R5가 히드록시이고, R6이 수소인, 풍부화된 배열 또는 실질적으로 순수한 배열을 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물이 얻어질 수 있다.
G-R5 및 R6가 함께 옥소를 형성하는 화학식 I의 화합물 (바람직하게는, 예를 들어 화학식 I의 피페리딘 고리 중의 질소에서 보호된 형태) (예를 들어, 전전 단락의 전 단락에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있음)은, 예를 들어 -30 내지 50 ℃, 예를 들어 약 0 ℃의 온도에서 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 C1-C7-알킬금속 할로겐화물, 예를 들어 C1-C7-알킬 마그네슘 브로 마이드로 알킬화시킴으로써, G-R5가 히드록시이고, R6이 C1-C7-알킬인 상응하는 화합물로 전환될 수 있고; 존재하는 임의의 보호기(들)을 제거한 후, G-R5가 히드록시이고, R6이 C1-C7-알킬인 화학식 I의 상응하는 화합물이 얻어질 수 있다.
R5가 수소이고, G가 옥시, 티오 또는 이미노인 화학식 I의 화합물 (바람직하게는, 예를 들어 화학식 I의 피페리딘 고리 중의 질소에서 보호된 형태)은 통상적인 조건 하에, 예를 들어 강염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 -30 내지 30 ℃의 온도에서 하기 화학식 XX의 이소시아네이트와 반응시킴으로써, R5가 N-모노-(비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환 알킬)-아미노카르보닐 (-NH-C(=O)- 기를 통해 결합됨)이고, G가 옥시, 티오 또는 이미노인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 존재하는 임의의 보호기(들)을 제거한 후, R5가 N-모노-(비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환 알킬)-아미노카르보닐 (-NH-C(=O)- 기를 통해 결합됨)이고, G가 옥시, 티오 또는 이미노인 화학식 I의 상응하는 화합물이 얻어질 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00028
식 중, R5*는 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환 알킬이다.
카르복시 치환체는 상응하는 알콜, 예를 들어 C1-C7-알칸올과의 반응에 의해 에스테르화 카르복시로 전환되거나, 또는 상응하는 아민과의 반응에 의해 아미드화 카르복시로 전환될 수 있다 (예를 들어, 상기 반응 (a)에 기재된 것과 유사한 축합 조건 하에 수행됨).
에스테르화 카르복시 치환체는, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들어 수산화칼륨의 존재 하에, 바람직하게는 승온, 예를 들어 50 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 가수분해에 의해 유리 카르복시로 전환될 수 있다.
G가 O이고, R5가 수소인 잔기 -G-R5는, 우선 -OH를, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 바람직하게는 낮은 온도, 예를 들어 -30 내지 20 ℃의 범위에서 할로겐화에 의해, 또는 바람직하게는 유기 술포닐할로겐화물, 예를 들어 메틸술포닐클로라이드와의 반응에 의해 이탈기로 전환시킨 다음, 적절한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 바람직하게는 낮은 온도 (예를 들어, -30 내지 20 ℃의 범위)에서 알칼리 금속 아지드, 예를 들어 나트륨 아지드와 반응시킴으로써 상응하는 아지도 기를 얻은 후, 이를 예를 들어, 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 물의 존재 하에, 바람직하게는 낮은 온도 (예를 들어, -30 내지 20 ℃의 범위)에서 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 아미노 기로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 환원성 아민화 조건 (예를 들어, 화학 식 IIIA의 화합물의 반응에 대해 기재된 바와 같은 조건이 이용될 수 있음) 하에, G-R5 및 R6이 함께 옥소를 형성하는 화합물 (전 단락에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)과 아민 R5-NR8H 또는 R5-NH2의 반응 (별법으로, 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 적절한 복합 하이드라이드, 예를 들어 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재 하에, 그리고 분자체, 예를 들어 분자체 3 Å의 존재 하에 낮은 온도 (예를 들어, -90 내지 -50 ℃)에서, 예를 들어 아민 R5-NR8H 또는 R5-NH2의 아세테이트 염을 이용하여 수행할 수 있음)을 수행하여, G-R5가 NH-R5 또는 NR8-R5인 화학식의 화합물을 생성할 수 있다.
G가 NH이고, R5가 H인 -G-R5 기 (따라서, 예를 들어 전 단락에 따라 암모늄 아세테이트를 이용하여 얻을 수 있는 아미노임)는 알킬화 또는 아실화에 의해, G가 NH이고, R5가 비치환 또는 치환 알킬 또는 아실인 상응하는 기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 상기 아실화는 적절한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 바람직하게는 낮은 온도 (예를 들어, -30 내지 20 ℃의 범위)에서 상응하는 산 할로겐화물 (예를 들어, 클로라이드)을 사용하여 수행할 수 있다. 별법으로, 아실화는 상기 기재된 바와 같은 화학식 XX의 화합물을 사용하여, 기재된 바와 같은 유사한 반응 조건 하에 수행될 수 있다.
어떤 경우, 전환은 보호 형태의 화학식 I의 화합물을 이용하여 수행하는 것이 바람직하고; 이어서, 상기 반응 (a) 및 하기 "일반 공정 조건"에 기재된 바와 같이 보호기를 제거하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 얻을 수 있다.
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화합물을 금속 화합물, 예를 들어 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로 처리하거나, 또는 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예를 들어 상응하는 히드록시드, 카르보네이트 또는 수소 카르보네이트, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨의 히드록시드, 카르보네이트 또는 수소 카르보네이트로 처리하거나, 또는 상응하는 칼슘 화합물로 처리하거나, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있고, 화학량론적인 양 또는 약간 과량의 염-형성제를 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로, 예를 들어 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 얻어진다. 산 또는 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 염, 예를 들어 산 부가염을, 예를 들어 약염기에 의해 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환제로 처리함으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환시킬 수 있고; 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산 및 산 부가염으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성화제로 처리함으로써 전환될 수 있다. 두 경우 모두에서, 적합한 이온 교환제가 사용될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물은 공지된 방식으로 적절한 분리 방법에 의해 그의 상응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 예를 들 어, 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 수행될 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성, 예를 들어 거울상이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성을 통해, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 HPLC (키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기재 사용)에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제할 수 있다.
출발 물질
출발 물질 및 중간체, 및 이들의 합성법에 대한 다음 기재에서, R1, R2, R2*, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T, G, W, X1, X2, X3, X4, X5, y, z 및 PG는 직접적으로 또는 문맥에서 달리 명시되어 있지 않다면, 상기 주어진 의미, 또는 각 출발 물질 또는 중간체에 대한 실시예에서 주어진 의미를 갖는다. 구체적으로 언급되어 있지 않다면, 적절한 단계에서 보호기를 도입 및 제거하여, 상응하는 반응 단계(들)에서 반응이 필요하지 않은 관능기를 보호기에 의해 막을 수 있고, 보호기의 도입 및 제거 방법은 상기 및 하기 (예를 들어, "일반 공정 조건"에서 언급된 문헌)에 기재된 바와 같다. 당업자는 보호기의 유용성 또는 필요성, 및 유용하거나 필요한 보호기의 종류를 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
예를 들어, R7이 수소이고, 나머지 잔기가 화학식 II의 화합물에 대해 정의 된 바와 같은 화학식 II의 화합물은, 하기 화학식 VI의 화합물 중의 이중결합을, 적절한 환원제, 예를 들어 수소의 존재 하에, (i) 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 N-메틸피롤리돈, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물 중에서 귀금속 촉매 (예를 들어, 목탄 상 Pd와 같은 분산물 상태로, 또는 Pd(OAc)2와 같은 균질 촉매와 함께)의 존재 하에 0 내지 50 ℃의 바람직한 온도, 예를 들어 실온에서, 또는 (ii) 적절한 용매, 예를 들어 알콜 중에서 복합 하이드라이드, 특히 나트륨 보로하이드라이드, 및 예를 들어, NiCl2의 존재 하에, 예를 들어 -30 내지 30 ℃의 온도에서, 또는 바람직하게는 톨루엔 중에서 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드의 존재 하에 -50 내지 20 ℃, 예를 들어 -40 내지 0 ℃ 범위의 바람직한 온도에서; 또는 (iii) 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 중에서 환원성 금속, 예를 들어 Mg의 존재 하에 -20 내지 40 ℃의 바람직한 온도에서 환원시켜 화학식 VII의 화합물을 생성한 후, 이를 (원하는 경우, 카르복시 기 및 W가 R1R2N-T- 및 상기 주어진 화학식 IA의 W의 배열로 존재하는 화학식 II의 상응하는 화합물로의 에피머화 하에) 바람직하게는, 예를 들어 (i) 화학식 MeOAlk (식 중, Me는 바람직하게는 알칼리 금속, 예를 들어 Na이고, Alk는 화학식 VI에서 정의된 바와 같음)의 알콜레이트의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 상응하는 알콜 AlkOH, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 (에피머화를 달성하기 위함; 이후, 임의로 물로 가수분해시킴) 중에서, 예를 들어 30 내지 80 ℃의 승온 또는 환류 하에, 또는 (ii) 물의 존재 하에 승온 (예를 들어, 50 ℃ 내지 혼합물의 환류 온도)에서 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 첨가에 의해 가수분해시켜 화학식 II의 상응하는 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 원하거나 유용한 경우, 예를 들어 아미노 또는 히드록시 G-R5, 예를 들어 메톡시메틸 또는 tert-부틸디메틸실릴을 보호하기 위해 보호기를 가수분해 전에 도입할 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00029
(식 중, Alk는 비치환 또는 치환 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬임)
Figure 112007065136585-PCT00030
(식 중, Alk는 화학식 VI의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
예를 들어, G-R5가 OH인 화학식 VI의 화합물은 상응하는 알콜, 예를 들어 메탄올 중에서 알콜레이트, 예를 들어 나트륨 메탄올레이트의 존재 하에, 바람직하게는 승온 (예를 들어, 50 ℃ 내지 환류 온도)에서 하기 화학식 VIII의 에폭시드와의 반응에 의해 화학식 VI의 상응하는 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00031
식 중, Alk는 화학식 VI에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 예를 들어 화학식 VII에서 OH 기로서의 G-R5는 당업계에 잘 열려 있는 반응 (예를 들어, 화학식 VII에서의 OH 기인 G-R5를 할로 또는 톨루올술포닐 또는 메틸술포닐 기로 변형시킨 후, SH 또는 NH2 또는 NHR8 기를 갖는 R5의 전구체로 친핵성 치환함)에 따라, 또는 화학식 VIII의 화합물을 첨가한 후에 탈수시킴으로써, G가 티오, 이미노, 또는 상기 정의된 바와 같은 치환 이미노 (-NR8-)인 상응하는 -G-R5 기로 전환될 수 있다.
예를 들어, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 테트라히드로피리딘을 적절한 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서 -20 내지 20 ℃의 바람직한 온도에서, 예를 들어 약 0 ℃에서 적절한 에폭시화제, 예를 들어 유기 퍼옥소산, 특히 m-클로로퍼벤조산으로 에폭시화시켜 화학식 VIII의 상응하는 에폭시드를 생성함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00032
화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 헥사메틸포스포로아미드 및/또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 강염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에, 바람직하게는 낮은 온도 (예를 들어, -90 내지 -50 ℃)에서 하기 화학식 X의 테트라히드로피리딘 중의 이중 결합을 이동시킴으로써 얻어질 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00033
예를 들어, 화학식 X의 테트라히드로피리딘 화합물은, 상기 반응 (b)에서 기재된 것과 유사한 반응 조건 하에 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00034
(식 중, L은 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고, 나머지 잔기들은 화학식 X의 화합물에 대해 기재된 의미를 가짐)
Figure 112007065136585-PCT00035
(식 중, W는 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같고, Q는 화학식 V의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 -B(OH)2 또는 이탈기임)
W가 화학식 IC (식 중, X1은 산소이고, X2는 N이고, X3 및 X4는 각각 CH이고, R3은 수소 대신에 X4에 결합됨)의 고리인 화학식 X의 화합물은 4-R3-치환 페닐옥사졸과 상기 주어진 화학식 XI의 화합물을 반응시킴으로써, 즉 우선 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 강염기, 예를 들어 부틸리튬의 존재 하에 낮은 온도 (예를 들어, -90 내지 -50 ℃)에서 4-R3-치환 페닐옥사졸을 반응시킨 후에 염화아연으로 처리한 다음, 동일한 용매 중에서 적절한 온도 (예를 들어, -30 내지 30 ℃)에서 화학식 XI의 화합물 및 촉매, 특히 Pd(PPh3)4를 첨가하여 화학식 X의 상응하는 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다.
W가 화학식 IC (식 중, X1은 O이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 N이고, R3은 H 대신에 X3 위치에 결합됨)의 잔기인 화학식 X의 화합물은 상기 주어진 화학식 XI의 화합물로부터 출발하여, 이를 예를 들어, CuI 및 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 및 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 중에서 적절한 온도 (예를 들어, 30 내지 70 ℃)에서 트리메틸실릴-아세틸렌 (Me3-Si-C≡CH)과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 상응하는 화합물을 생성한 후, 이를 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 및/또는 물 중에서 적절한 온도 (예를 들어, 0 내지 50 ℃)에서 (예를 들어, 세슘 플루오라이드에 의한) 탈실릴화 하에 반응시킨 다음, 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 적절한 온도 (예를 들어, 0 내지 50 ℃)에서 유리 아세틸렌 화합물 (SiMe3 기 대신에 수소가 존재하는 화학식 XIII의 화합물)과 하기 화학식 XIV의 카르복스이미도일할로겐화물과 반응시켜, 상기 기재된 바와 같은 고리 IC를 갖는 화학식 X의 상응하는 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00036
Figure 112007065136585-PCT00037
식 중, Hal은 할로겐, 특히 클로로이다.
W가 R3 위치에서 니트로 치환체를 갖는 화학식 X의 화합물에서, 테트라히드로피리딘 고리 중의 니트로 및 이중 결합은 환원에 의해 각각, 아미노 기 및 피페리딘 고리를 생성할 수 있고, 이후 아미노는, 예를 들어 통상적인 조건 하에, 예를 들어 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서 통상적인 온도 (예를 들어, 0 내지 50 ℃)에서 상보적인 산 클로라이드와의 반응에 의해 치환 아미노로 전환됨으로써 화학식 X의 상응하는 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 당업계에 알려져 있는 방법에 따라, 예를 들어 WO 04/002957 또는 US 2003/216441에 기재된 바와 같거나 이와 유사한 방식으로, 또는 예를 들어, L 대신에 히드록시가 존재하는 화학식 XI의 상응하는 화합물로부터 출발하여 통상적인 반응 조건 하에 할로겐화, 수소화붕소 첨가반응 (hydroboration) 또는 아실화 (예를 들어, 테트라플루오로아세테이트 무수물을 사용함)에 의해 제조될 수 있다.
G가 메틸렌 (-CH2-) (R5가 바람직하게는 비치환 또는 치환 알킬, 예를 들어 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬임)인 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 XIA의 화합물로부터 출발하여, 우선 이를 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 바람직하게는 낮은 온도 (예를 들어, -20 내지 25 ℃)에서 강염기, 예를 들어 수소화나트륨과 반응시킨 후에 동일한 온도에서 헥사메틸포스포로아미드의 존재 하에, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드를 첨가하고, 동일한 온도에서 하기 화학식 XXI의 화합물을 첨가함으로써 상응하는 하기 화학식 XIB의 화합물을 생성한 다음, 이를 적절한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 3급 아민, 예를 들어 N,N-디(이소프로필)-N-에틸아민의 존재 하에, 바람직하게는 낮은 온도 (예를 들어, -20 내지 15 ℃)에서 이탈기 L*의 도입을 위한 아실화제, 예를 들어 트리플루오로아세트산 무수물 등과 반응시켜 화학식 XIC의 상응하는 화합물을 생성할 수 있고, 이후 이 화합물을 적절한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 적절한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4의 존재 하에, 그리고 염기, 예를 들어 인산칼륨, 및 물의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 90 ℃의 온도에서, 상기 주어진 화학식 XII (식 중, Q는 -B(OH)2임)의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 상응하는 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00038
Figure 112007065136585-PCT00039
(식 중, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 상기 화학식 XIA보다 앞서 언급된 바와 같고, Hal은 이탈기, 특히 할로겐임)
Figure 112007065136585-PCT00040
(식 중, R5는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112007065136585-PCT00041
(식 중, R5 및 L*는 상기 정의된 바와 같음)
예를 들어, 화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물의 경우와 유사한 방식으로 제조될 수 있다 (단, W 대신에 하기 화학식 ID의 잔기가 존재하는 (예를 들어, 화학식 II의 것들에 상응하는) 출발 물질을 사용함).
Figure 112007065136585-PCT00042
식 중, 기호들은 화학식 IV의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖고, L은 고리 탄소에 결합되고, 별표는 분자의 나머지에 결합되는 지점을 나타낸다. 반응 조건은 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 이용되는 반응 (a)에 기재된 것들과 유사할 수 있고, 출발 물질은 그 부분에서 출발 물질로서 언급된 것들과 유사할 수 있다 (예를 들어, 잔기 W 대신에 화학식 ID의 잔기가 존재하는 화학식 X의 화합물의 유사체가 사용될 수 있음). 상기 반응 조건은 상기 주어진 여타 출발 물질에 대해 기재된 바와 같을 수 있다.
예를 들어, L이 히드록시이고, 그밖의 기호들이 화학식 IV에 대해 주어진 의미를 갖는 화학식 IV의 출발 물질은, 히드록시 L 대신에 보호된 히드록시가 존재하는 전구체로부터 출발하여, 보호기의 제거에 의해, 예를 들어 메톡시메틸의 경우, 적절한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도에서 산, 예를 들어 TFA와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이들 전구체는, 바람직하게는 상기 주어진 상응하는 화합물을 위한 것들과 유사한 조건 하에, L 대신에 보호된 히드록시를 갖는 화학식 ID의 잔기가 W 기 대신에 존재하는 화학식 X 및 II 또는 I의 화합물의 유사체의 경우와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
예를 들어, R2가 (R2의 일부로서의) 메틸렌을 통해 결합된 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물 [예를 들어, 상응하는 산 또는 그의 에스테르로부터 출발하여, 이를 히드록시메틸 기로 환원시킨 후에 -CHO 기로 산화시킴으로써, 예를 들어 우선, 카르복시 관능기를 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 적절한 복합 하이드라이드의 존재 하에 -20 내지 40 ℃의 바람직한 온도에서, 상응하는 히드록시메틸렌 기로 환원시킨 다음, 예를 들어 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및/또는 물 중의) 데스-마르틴 퍼요오디난 또는 (예를 들어, 톨루엔 및/또는 에틸 아세테이트 중의) 2,2,6,6,-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 유리 라디칼의 존재 하에, 그리고 칼륨 브로마이드, 물 및 탄산수소칼륨의 존재 하에 0 내지 50 ℃ 범위의 바람직한 온도에서 알데히드 기로 산화시킴으로써 얻어질 수 있음]을 환원성 아민화 조건 (예를 들어, 상기 화학식 IIIA의 알데히드 전환에 대해 기재된 것과 유사한 조건) 하에 하기 화학식 XVI의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00043
(식 중, R2a는 -CH2-와 함께, 화학식 I의 화합물에서의 상응하는 잔기 R2를 형성하는 잔기 (화학식 III에서 -CH2-에 의해 결합됨)임)
Figure 112007065136585-PCT00044
(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
별법으로, 상기 반응 (b)에서 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물을 통상적인 치환 반응 조건 하에, 예를 들어 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 통상적인 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XVII의 화합물은, LG 대신에 히드록시가 존재하는 전구체로부터 출발하여, LG를 도입함으로써 (예를 들어, 할로숙신이미드로 할로겐화시킴으로써) 얻어질 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00045
식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예를 들어 할로이다.
R2가 수소인 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 니트로 화합물을 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올 중에서 산, 예를 들어 염산의 존재 하에, 예를 들어 10 ℃ 내지 환류 온도에서, 예를 들어 약 60 ℃에서 환원제, 예를 들어 금속, 특히 철 (바람직하게는 분말 형태)로 환원시킴으로써 얻어질 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00046
식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 XII의 화합물에서 Q 대신에, 또는 화학식 IV의 화합물에서 L 대신에, 또는 화학식 XI의 화합물에서 L 대신에 할로 (예를 들어, 브로모) 기를, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 탄화수소, 예를 들어 헥산, 및/또는 테트라히드로푸란 중에서 낮은 온도 (예를 들어, -100 내지 -50 ℃)에서 알킬-알칼리 금속, 예를 들어 n-부틸리튬의 용액과 반응시킨 다음, 트리-저급 알킬보란, 예를 들어 (iPrO)3B를 첨가하고, 0 내지 50 ℃의 바람직한 온도에서 반응시켜 상응하는 출발 물질을 생성함으로써, 상응하는 -B(OH)2 기로 전환시킬 수 있다.
화학식 XV의 출발 물질에서 잔기 R2a, 또는 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII의 화합물에서 잔기 R2 (여기서, R2a 또는 R2는 각각, 히드록시 기 또는 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 인돌의 일부로서의) 이미노 (-NH-) 기를 포함함)의 경우, 상기 히드록시 또는 이미노는, 예를 들어 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 잔기를 이용한 알킬화에 의해, 즉 적절한 용매, 예를 들어 N,N-디-(메틸)-포름아미드 중에서, 예를 들어 칼륨 요오다이드의 존재 하에, 필요한 경우 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에, 예를 들어 -20 내지 80 ℃, 예를 들어 0 내지 60 ℃의 온도에서 상응하는 알킬-할로겐화물 또는 -아릴술포네이트, 예를 들어 C1-C7-알콕시- C1-C7-알킬-할로겐화물 또는 -술포네이트, 특히 상응하는 브로마이드 또는 요오다이드 또는 토실레이트와의 반응에 의해 알킬화시켜 화학식 XV, XVII 또는 XVIII의 상응하는 알킬화 출발 물질을 각각 생성할 수 있다.
또한, 화학식 X의 출발 물질은 하기 화학식 XIX의 상응하는 옥소 화합물을 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 낮은 온도 (예를 들어, -30 내지 20 ℃)에서 강염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킨 다음, 이를 예를 들어, 동일한 반응 혼합물 중에서 0 내지 50 ℃의 바람직한 온도에서 메톡시메틸클로라이드와 반응시킨 후에 적절한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적절한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 -100 내지 -50 ℃의 바람직한 온도에서 트리플루오로아세트산 무수물과의 반응에 의해, 상기 생성된 히드록시기를 반응시켜 L 기로 변형시켜서 히드록시의 보호를 달성함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007065136585-PCT00047
여타 출발 물질, 그의 합성법, 또는 그의 합성을 위한 유사 방법은 당업계에 알려져 있고/거나, 구입가능하고/거나, 실시예에서 찾아볼 수 있거나 실시예로부터 유도될 수 있다.
일반 공정 조건
일반적으로, 다음 기재는 상기 및 하기 언급된 모든 공정에 적용되나, 상기 또는 하기에서 구체적으로 언급된 반응 조건이 바람직하다.
상기 및 하기 언급된 임의의 반응에서, 적절하거나 원하는 경우, 보호기는 구체적으로 언급되지 않더라도, 주어진 반응에 관여하지 않는 관능기를 보호하는 데 사용될 수 있고, 이들은 적절하거나 원하는 단계에서 도입 및/또는 제거될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 보호 및/또는 탈보호에 대한 특정한 언급이 없는 반응이 기재되어 있다면, 보호기의 사용을 포함하는 반응이 가능한 한 포함된다.
본 개시의 범주 내에서, 문맥에서 달리 명시되어 있지 않다면, 화학식 I의 특히 목적하는 최종 생성물의 구성요소가 아닌, 단지 용이하게 제거될 수 있는 기는 "보호기"로 지칭된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 보호기의 도입 및 제거에 적절한 반응은, 예를 들어 표준 참고 문헌, 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해, 또는 별법으로 생리학적 조건 (예를 들어, 효소적 절단) 하에 용이하게 (즉, 원하지 않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 점이다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 대기압 하에 또는 밀폐 용기 내에서, 적절한 경우 가압 하에, 및/또는 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 감온, 상온 또는 승온, 예를 들어 약 -100 내지 약 190 ℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 150 ℃, 예를 들어 -80 내지 -60 ℃, 실온, -20 내지 40 ℃ 또는 환류 온도에서 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예를 들어 양이온 교환제 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용된 시약에 대해 불활성이며 시약을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 하에 또는 통상적으로는 이들의 존재 하에, 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 반응 조건 하에 수행될 수 있다.
공정의 기재에서 달리 명시되어 있지 않다면, 임의의 특정 반응에 적합한 용매로부터 선택될 수 있는 용매로는 구체적으로 언급된 것들, 또는 예를 들어, 물, 에스테르, 예를 들어 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예를 들어 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예를 들어 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예를 들어 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 환형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 수용액이 포함된다. 또한, 상기 용매 혼합물은, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 임의의 공정 단계에서 중간체로서 얻어질 수 있는 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 공정 단계들이 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 유도체의 형태, 예를 들어 보호 형태 또는 염의 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 방법으로 얻어질 수 있는 화합물이 공정 조건 하에 제조되고 동일계에서 추가로 처리되는 공정 형태에 관한 것이다. 본 발명의 공정에서, 바람직한 것으로 기재된 화학식 I의 화합물을 생성하는 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 실시예에서 언급된 것과 동일하거나 유사한 반응 조건이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 신규 출발 화합물 및 중간체, 특히 본원에서 바람직하다고 언급된 화합물을 유도하는 것들에 관한 것이다.
제약 용도, 제약 제제 및 방법
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 레닌 활성의 억제제이고, 따라서 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 불안정성 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근병증, 불안정성 관상동맥 증후군, 확장기 기능장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로 인한 합병증, 예를 들어 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상동맥 혈관의 질환, 혈관성형술 후 재협착, 안압 증가, 녹내장, 비정상적인 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머 질환, 치매, 불안 상태 및 인지 장애 등의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 약리학적 활성 화합물을 단독으로, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 레닌 활성을 억제하고, (특히 부적절한) 레닌 활성과 관련된 증상을 치료하기 위해 인간을 비롯한 포유동물에게 소화관내, 예를 들어 경구 또는 직장내, 경피 및 비경구 투여하기에 적합하다. 이러한 증상으로는 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 불안정성 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근병증, 불안정성 관상동맥 증후군, 확장기 기능장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로 인한 합병증, 예를 들어 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상동맥 혈관의 질환, 혈관성형술 후 재협착, 안압 증가, 녹내장, 비정상적인 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머 질환, 치매, 불안 상태 및 인지 장애 등이 포함된다.
따라서, 본 발명의 약리학적 활성 화합물은 그의 유효량을 소화관내 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 이들과의 혼합물로 포함하는 제 약 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼륨 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우, 추가로
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이 바람직하다.
주사용 조성물은 바람직하게는 등장성 (isotonic) 수용액 또는 현탁액이고, 좌약은 유리하게는, 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 제조된다.
상기 조성물은 멸균되고/거나, 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 치료적으로 가치있는 여타 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 활성 성분을 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％ 함유한다.
경피 도포에 적합한 제제는 치료 유효량의 본 발명 화합물을 담체와 함께 포 함한다. 유익한 담체로는 수용자의 피부를 통한 통과를 보조하는, 약리학상 허용되는 흡수가능한 용매가 포함된다. 특징적으로, 경피용 장치는 지지 부재 (backing member), 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기 (reservoir), 임의로 화합물을 수용자의 피부에 장시간에 걸쳐 제어 및 예정된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 배리어 (barrier), 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴디지 (bandage)의 형태이다.
따라서, 본 발명은 레닌 활성에 의해 매개되는 증상, 바람직하게는 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 불안정성 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근병증, 불안정성 관상동맥 증후군, 확장기 기능장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로 인한 합병증, 예를 들어 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상동맥 혈관의 질환, 혈관성형술 후 재협착, 안압 증가, 녹내장, 비정상적인 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머 질환, 치매, 불안 상태 및 인지 장애의 치료를 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
제약 조성물은 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 또다른 치료제와 함께 (예를 들어, 각각 당업계에 보고된 유효한 치료 용량으로) 함유할 수 있다. 이러한 치료제로는
a) 항당뇨병제, 예를 들어 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체 (mimetic); 인슐린 분비촉진제, 예를 들어 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드 (Glipizide), 글리부리드 및 아마릴 (Amaryl); 인슐린촉진성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예를 들 어 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 (PPAR) 리간드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예를 들어 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예를 들어 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예를 들어 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 억제제, 예를 들어 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예를 들어 BAY R3401; 비구아니드, 예를 들어 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카르보스; GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예를 들어 엑센딘-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예를 들어 LAF237;
b) 지질감소제, 예를 들어 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 (farnesoid) X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만증제, 예를 들어 오를리스타트; 및
d) 항고혈압제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예를 들어 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예를 들어 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프 억제제, 예를 들어 디곡신; 뉴트 랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예를 들어 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; β-아드레날린 수용체 차단제, 예를 들어 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제 (inotropic agent), 예를 들어 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제
가 포함된다.
문헌 [Patel Mona, Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633]의 도 1 내지 7에는 여타 특정 항당뇨병성 화합물이 기재되어 있고, 상기 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에 또는 그 전후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로, 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 식별되는 치료제의 구조는 표준 목록인 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이타베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리게이션스 (IMS World Publications))로부터 취할 수 있다. 상응하는 이들의 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함된다.
따라서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 치료 유효량의 또다른 치료제, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 항당뇨병제, 지질감소제, 항비만증제 또는 항고혈압제, 가장 바람직하게는 항당뇨병제, 항고혈압제 또는 지질감소제로부터 선택된 또다른 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (특히 부적절한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상, 바람직하게는 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 불안정성 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근병증, 불안정성 관상동맥 증후군, 확장기 기능장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로 인한 합병증, 예를 들어 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상동맥 혈관의 질환, 혈관성형술 후 재협착, 안압 증가, 녹내장, 비정상적인 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머 질환, 치매, 불안 상태 및 인지 장애 등의 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합 제제의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한, 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, (특히 부적절한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상의 예방 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, (특히 부적절한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (특히 부적절한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상의 치료가 필요한 온혈 동물, 특히 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
약 50 내지 70 kg의 포유동물을 위한 단위 투여량은 약 1 내지 1000 mg, 유리하게는 약 5 내지 600 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 치료 유효량의 활성 화합물은 온혈 동물의 종 (특히 포유동물, 보다 구체적으로는 인간), 체중, 연령 및 개별 증상, 투여 형태 및 관련 화합물에 따라 결정된다.
또한, 상기 기재에 따르면, 본 발명은, 바람직하게는 항당뇨병제, 지질감소제, 항비만제 또는 항고혈압제로부터 선택된 1종 이상의 또다른 치료제를 포함하는 1종 이상의 제약 조성물과 동시에 또는 순차적으로 사용되며, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료용 조합 제제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 임의의 방법을 위해 사용되는 키트, 즉 부분 키트 (a kit of parts)를 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위한 사용설명서를 포함할 수 있다.
이와 유사하게, 본 발명은 (i) 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 (ii) 항당뇨병제, 지질감소제, 항비만증제 또는 항고혈압제로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 성분 (i) 및 (ii)의 2개 개별 단위 형태로 포함하는 부분 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제2 약물 (상기 제2 약물은 바람직하게는, 예를 들어 상기 명시된 바와 같은 항당뇨병제, 지질감소제, 항비만증제 또는 항고혈압제임)을 동시 에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 상기 치료가 필요한 포유동물에게 투여된다.
바람직하게, 본 발명의 화합물은 (특히 부적절한) 레닌 활성의 조절에 반응하는 질환의 치료에 사용된다.
바람직하게는, (특히 부적절한) 레닌 활성과 관련된 증상은 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 불안정성 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근병증, 불안정성 관상동맥 증후군, 확장기 기능장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병으로 인한 합병증, 예를 들어 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상동맥 혈관의 질환, 혈관성형술 후 재협착, 안압 증가, 녹내장, 비정상적인 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머 질환, 치매, 불안 상태 및 인지 장애로부터 선택된다.
최종적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 치료 유효량의 항당뇨병제, 지질감소제, 항비만증제 또는 항고혈압제와 함께 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
궁극적으로, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
상기 언급된 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 개, 원숭이 또는 이들의 단리된 기관, 조직 및 표본을 이용한 시험관내 및 생체내 시험에 의해 입증될 수 있다. 상기 화합물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 소화관내, 비경구, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로서 적용될 수 있다. 시험관내 농도 수준은 약 10-3 내지 10-10 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.001 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 효소 억제 특성을 갖는다. 특히, 이들은 천연 효소 레닌의 작용을 억제한다. 레닌은 신장에서 혈액으로 통과하여 안지오텐시노겐 (angiotensinogen)의 절단에 영향을 미치고, 그 결과 데카펩티드 안지오텐신 I이 방출되고, 이후 이는 폐, 신장 및 여타 기관에서 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신 II를 형성한다. 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 그리고 부신으로부터 나트륨 이온-보유 호르몬인 알도스테론을 방출시킴으로써 간접적으로 혈압을 증가시키는데, 이때 안지오텐신 II의 작용에서 기인할 수 있는 세포외 유체 부피의 증가가 수반된다. 레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시키고, 결과적으로 보다 적은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 상기 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는 레닌 억제제의 혈압저하 효과의 직접적인 원인이다.
레닌 억제제의 작용은, 특히 시험관내 시험에 의해 실험적으로 입증될 수 있고, 안지오텐신 I 형성의 감소는 다양한 계 (인간 혈장, 정제된 인간 레닌 및 합성 또는 천연 레닌 기질)에서 측정된다.
특히, 다음 시험관내 시험이 이용될 수 있다:
7.5 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (차이니스 햄스터 (Chinese Hamster) 난소 세포에서 발현되고, 표준 방법에 의해 정제됨)을 1 시간 동안 실온에서 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.05％ CHAPS를 함유하는 0.1 M 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4) 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션한다. 합성 펩티드 기질인 Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9를 최종 농도 2 μM로 첨가하고, 마이크로플레이트 분광형광계로 여기 파장 350 nm 및 방출 파장 500 nm에서 형광도의 증가량을 기록한다. 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제 백분율로부터 IC50값을 계산한다 (형광 공명 에너지 전달 (FRET) 분석). 상기 분석에서, 화학식 I의 화합물은, 바람직하게는 1 nM 내지 20 μM 범위의 IC50값을 나타낼 수 있다.
별법으로, 0.5 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (차이니스 햄스터 난소 세포에서 발현되고, 표준 방법에 의해 정제됨)을 2 시간 동안 37 ℃에서 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.05％ CHAPS를 함유하는 0.1 M 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4) 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션한다. 합성 펩티드 기질인 Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9를 최종 농도 4 μM로 첨가하고, 마이크로플레이트 분광형광계로 여기 파장 340 nm 및 방출 파장 485 nm에서 형광도의 증가량을 기록한다. 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제 백분율로부터 IC50값을 계산한다 (형광 공명 에너지 전달 (FRET) 분석). 상기 분석에서, 화학식 I의 화합물은, 바람직하게는 1 nM 내지 20 μM 범위의 IC50값을 나타낼 수 있다.
또다른 분석에서, 0.8 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (차이니스 햄스터 난소 세포에서 발현되고, 표준 방법에 의해 정제됨)이 첨가된 인간 혈장을 2 시간 동안 37 ℃에서 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.05％ (w/v) CHAPS를 함유하는 0.1 M 트리스/HCl (pH 7.4) 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션한다. 합성 펩티드 기질인 Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]를 최종 농도 2.5 μM로 첨가한다. 과량의 차단 억제제를 첨가하여 효소 반응을 중지시킨다. 반응 생성물을 모세관 전기영동법에 의해 분리하고, 505 nm 파장에서의 분광광도계 측정에 의해 정량한다. 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제 백분율로부터 IC50값을 계산한다. 상기 분석에서, 화학식 I의 화합물은, 바람직하게는 1 nM 내지 20 μM 범위의 IC50값을 나타낼 수 있다.
또다른 분석에서, 0.8 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (차이니스 햄스터 난소 세포에서 발현되고, 표준 방법에 의해 정제됨)을 2 시간 동안 37 ℃에서 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.05％ (w/v) CHAPS를 함유하는 0.1 M 트리스/HCl (pH 7.4) 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션한다. 합성 펩티드 기질인 Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]를 최종 농도 2.5 μM로 첨가한다. 과량의 차단 억제제를 첨가하여 효소 반응을 중지시킨다. 반응 생 성물을 모세관 전기영동법에 의해 분리하고, 505 nm 파장에서의 분광광도계 측정에 의해 정량한다. 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제 백분율로부터 IC50값을 계산한다. 상기 분석에서, 화학식 I의 화합물은, 바람직하게는 1 nM 내지 20 μM 범위의 IC50값을 나타낼 수 있다.
염이 결핍된 동물에서, 레닌 억제제는 혈압의 감소를 유발한다. 인간 레닌은 다른 종의 레닌과 다를 수 있다. 인간 레닌 억제제를 시험하기 위해, 영장류, 예를 들어 마모셋 (marmoset; 칼리트릭스 자쿠스 (Callithrix jacchus))을 이용할 수 있다 (인간 레닌 및 영장류 레닌이 효소 활성 영역에서 실질적으로 상동성이기 때문임). 특히, 다음 생체내 시험이 이용될 수 있다:
문헌 (예를 들어, 문헌 [Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516]; 또는 [Schnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993] 참조)에 기재된 바와 같이 영장류에서 화합물을 생체내 시험할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 그 범주의 제한 없이 예시한다.
하기 실시예에서, 중앙의 피페리딘 고리는 특정 배열로 나타낸다. 그러나, 중앙의 피페리딘 고리에 결합된 치환체에 대해 거울상인 화합물도 포함된다. 다시 말하면, 달리 언급되지 않는다면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구체는 사실상, 제시된 화합물과, 중앙의 피페리딘 고리에 결합된 치환체에 대한 거울상의 혼합물로서 존재한다 (다른 키랄 중심이 존재하지 않는 경우에는, 예를 들어 거울상이성질체 혼합물, 특히 라세미체임). 예를 들어, 중앙의 삼치환 피페리딘이
Figure 112007065136585-PCT00048
의 배열로 표시되는 경우, 화학식
Figure 112007065136585-PCT00049
의 거울상 등도 포함된다. 다른 키랄기가 존재하지 않는 경우, 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구체는 라세미체이다. 추가의 키랄기가 존재하는 경우, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 혼합물이 존재할 수 있다.
달리 명시되어 있지 않거나 문맥에서 달리 제안되지 않는다면, 중간체 및 출발 물질에 대해서도 상기와 동일하다.
그러나, 모든 경우에서, 표시된 바와 같은 배열을 갖는 화학식 I의 본질적으로 순수한 화합물은 본 발명의 특히 바람직한 실시양태이다. 이들은, 예를 들어 거울상이성질체의 분리를 위한 표준 절차에 따라 얻어질 수 있다.
HPLC 조건:
컬럼: 뉴클레오실 (Nucleosil) 100-3 C18 HD, 125 × 4.0 mm
유속: 1.0 mL/분
이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)
구배: 20％ B → 100％ B의 선형 구배 (7 분)
검출: 254 nm에서의 UV
약어
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
AcONH4 암모늄 아세테이트
aq 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
염수 염화나트륨 용액 (실온에서 포화됨)
셀라이트 (Celite) 규조토를 기재로 한 여과 조제
(셀라이트 코포레이션의 셀라이트
(등록상표))
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
데스-마르틴 시약 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-
= 데스-마르틴 퍼요오디난 벤즈요오독솔-3(1H)-온-기재 시약
DIEA 또는 DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-
에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ES-MS 전자분무 질량 분석
Et 에틸
Fmoc 플루오렌-9-일메틸
h 시간
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
LAH 리튬 알루미늄하이드라이드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
m-CPBA 3-클로로퍼벤조산
Me 메틸
min 분
MOMCl 메톡시메틸클로라이드
MS 질량 분석
MsCl 메시틸 클로라이드
MS3A 분자체 3 Å
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명 분광법
Ph 페닐
Red-Al Red-Al (등록상표): 톨루엔 중 나트륨 비스
(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드
(시그마-알드리치 컴퍼니
(Sigma-Aldrich Co.))
Rf 전개율 (출발 지점으로부터 용매 이동
거리에 대한 분석물 이동 거리의 비율)
RP 역상
RT 또는 rt 실온
sat. 포화
L-Selectride L-셀렉트라이드 (등록상표)
= L-리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드
(시그마-알드리치 컴퍼니)
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS tert-부틸-디메틸실릴
Tf2O 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TMS 트리메틸실릴
TMSOTf 트리플루오로메탄술폰산-트리메틸실릴에스테 르
t-Bu tert-부틸
Tf 트리플레이트
tRet 체류 시간
WSCD = EDC
Figure 112007065136585-PCT00050
하기 실시예 1 내지 18에서, W, R1 및 R2는 화학식 I에서의 상응하는 잔기들에 대해 정의된 바와 같다.
실시예 1:
Figure 112007065136585-PCT00051
중간체 1.1 (143 mg, 0.22 mmol) 및 HCl의 4 N 디옥산 용액 (3 mL)의 혼합물 을 N2 하에 실온에서 교반하였다. 이를 20 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 실시예 1의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00052
Figure 112007065136585-PCT00053
실시예 2:
Figure 112007065136585-PCT00054
THF 중 중간체 2.1의 화합물 (75 mg, 0.10 mmol), 및 THF 중의 1 M TBAF (0.15 mL, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. CH2Cl2 중 상기 생성된 용액, TMSOTf (56 mg, 0.25 mmol) 및 2,6-루티딘 (54 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 정제 없이 교반하였다. 이후, 소량의 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 RP-HPLC에 의해 정제하여 실시예 2를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00055
실시예 3:
Figure 112007065136585-PCT00056
실시예 1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 3.1 (120 mg, 0.27 mmol)의 탈보호에 의해 실시예 3의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00057
실시예 1 내지 3을 위한 출발 물질을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
중간체 1.1
Figure 112007065136585-PCT00058
DMF (10 mL) 중 중간체 1.2의 화합물 (170 mg, 0.39 mmol), 시클로프로필-(2,3-디클로로-벤질)-아민 (WO 03/093267) (166 mg, 0.77 mmol), EDC (152 mg, 0.77 mmol) 및 HOAt (152 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 10 시간 동안 실온에서 N2 하에 교반한 후, 2 시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 1.1을 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00059
중간체 1.2
Figure 112007065136585-PCT00060
THF (10 mL)/MeOH (3 mL)/H2O (2 mL) 및 8 N KOH 용액 (1 mL) 중 중간체 1.3 (240 mg, 0.53 mmol)의 용액을 15 시간 동안 N2 하에 환류시켰다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 Et2O (30 mL) 및 H2O (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 1 N HCl 용액을 서서히 첨가하여 약산성의 pH로 조정한 후, 생성된 용액을 Et2O (30 mL, 2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척 하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하여 중간체 1.2를 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00061
중간체 1.3
Figure 112007065136585-PCT00062
DIEA (5 mL) 및 DCM (10 mL) 중 중간체 1.4 (411 mg, 1.00 mmol)의 용액에 MOMCl (0.15 mL, 2.00 mmol)을 0 ℃에서 참가하였다. 이를 10 시간 동안 실온에서 교반하고, H2O (15 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 DCM (30 mL, 2x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 1.3을 황색 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00063
중간체 1.4
Figure 112007065136585-PCT00064
MeOH (1:1, 50 mL) 중 중간체 1.5 (283 mg, 0.69 mmol), 및 MeOH 중 NaOMe (56 mg, 1.03 mmol)의 용액을 10 시간 동안 95 ℃에서 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 현탁시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 1.4를 무색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00065
중간체 1.5
Figure 112007065136585-PCT00066
톨루엔 (15 mL) 중 중간체 1.6 (400 mg, 0.97 mmol)의 혼합물을 -40 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 톨루엔 중 65％ Red-Al (0.47 mL, 1.47 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하면서 내부 온도를 -30 ℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간에 걸쳐 0 ℃로 서서히 가온한 후, 포화 NaHSO4 용액 (5 mL)에 첨가하였다. Et2O (50 mL) 및 H2O (35 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 Et2O (30 mL, 2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 1.5를 무색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00067
중간체 1.6
Figure 112007065136585-PCT00068
MeOH (15 mL) 중 중간체 1.7 (128 mg, 0.31 mmol) 및 NaOMe (25 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 95 ℃에서 환류시켰다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 DCM (30 mL, 2x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 1.6을 무색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00069
중간체 1.7
Figure 112007065136585-PCT00070
DCM (10 mL) 중 중간체 1.8 (155 mg, 0.39 mmol)의 용액에 m-CPBA (243 mg, 0.99 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 이를 10 시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3 용액 (15 mL) 및 Na2S2O3 용액 (15 mL)을 0 ℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 DCM (30 mL, 2x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 1.7을 무색의 무정형 물질 형태의 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00071
중간체 1.8
Figure 112007065136585-PCT00072
THF (3 mL) 중 LDA (0.26 mL, 0.52 mmol) 및 HMPA (0.01 mL, 0.52 mmol)의 2 M THF 용액의 혼합물에 THF (5 mL) 중 중간체 1.9 (185 mg, 0.47 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 N2 하에 첨가하고, 5 분간 -78 ℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, 10 분간 0 ℃에서 포화 NH4Cl 용액 (15 mL)에 첨가하였다. H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 Et2O (30 mL, 2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 1.8을 무색 오일로서 얻었 다.
Figure 112007065136585-PCT00073
중간체 1.9
Figure 112007065136585-PCT00074
디옥산 (150 mL) 중 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (14 g, 36 mmol) (WO 04/002957 또는 US 2003/216441에 기재되어 있음), 3-비페닐보론산 (11.9 g, 43 mmol), K3PO4 (15.3 g, 72 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.25 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 80 ℃에서 N2 하에 교반하였다. H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 1.9를 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00075
중간체 2.1
Figure 112007065136585-PCT00076
중간체 1.1의 경우와 유사한 방식으로, 중간체 2.2 (120 mg, 0.27 mmol)와 중간체 2.4 (193 mg, 0.75 mmol)의 축합에 의해 중간체 2.1의 화합물 (75 mg, 0.10 mmol, 20％)을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00077
중간체 2.2
Figure 112007065136585-PCT00078
THF-MeOH (1:1, 3 mL) 중 중간체 2.3의 화합물 (220 mg, 0.41 mmol) 및 2 M LiOH (1.3 mL, 2.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이를 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, THF-MeOH (1:1, 3 mL) 중의 2 M LiOH (2.6 mL, 5.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 시트르산 용액에 의해 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하여 중간체 2.2를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00079
중간체 2.3
Figure 112007065136585-PCT00080
DMF (3 mL) 중 중간체 1.4의 화합물 (300 mg, 0.73 mmol), TBDMSCl (131 mg, 0.87 mmol), 및 1H-이미다졸 (74 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 2.3을 무색 오일 (220 mg, 0.41 mmol, 57％)로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00081
중간체 2.4
Figure 112007065136585-PCT00082
DCM (3 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 2.5 (780 mg, 3.6 mmol), 시클로프로필아민 (410 mg, 7.2 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 NaBH(OAc)3 (1.1 g, 5.4 mmol)의 혼 합물을 0 ℃에서 N2 하에 교반하였다. 이를 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이를 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 2.4를 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00083
중간체 2.5
Figure 112007065136585-PCT00084
DMF (15 mL) 중 인돌-3-카르복스알데히드 (1.0 g, 6.9 mmol), 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (2.1 g, 9.0 mmol) 및 KI (1.1 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 NaH (320 mg, 7.5 mmol)를 0 ℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이를 4 시간 동안 50 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물에 H2O를 보충하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이를 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 2.5를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00085
중간체 3.1
Figure 112007065136585-PCT00086
중간체 1.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 1.2 (120 mg, 0.27 mmol)와 중간체 3.2 (273 mg, 1.09 mmol)의 축합에 의해 중간체 3.1을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00087
중간체 3.2
Figure 112007065136585-PCT00088
중간체 2.4의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 3.3 (2.50 g, 11.1 mmol) 및 시클로프로필아민 (1.16 mL, 16.7 mmol)의 환원성 아민화 (NaBH3CN을 환원제로서 사용함)에 의해 중간체 3.2를 합성하였다. 황색 오일.
Figure 112007065136585-PCT00089
중간체 3.3
Figure 112007065136585-PCT00090
톨루엔 (100 mL) 중 중간체 3.4 (4.2 g, 18.6 mmol) 및 MnO2 (10 g, 115 mmol)의 혼합물을 13.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 추가량의 MnO2 (5 g, 57.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 7 시간 동안 실온에서 더 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 3.3을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00091
중간체 3.4
Figure 112007065136585-PCT00092
THF (110 mL) 중 중간체 3.5 (5 g, 19.7 mmol) 및 LAH (528 mg, 20 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 0 ℃에서 N2 하에 교반하였다. H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이를 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 3.4를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00093
중간체 3.5
Figure 112007065136585-PCT00094
DMF (350 mL) 중 3-메톡시-5-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (23.2 g, 127 mmol), 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (40.7 g, 167 mmol) 및 KI (2.23 g, 13.4 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (53.1 g, 384 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 이를 17 시간 동안 60 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물에 H2O를 보충하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이를 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 3.5를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00095
하기 표 1에 수록된 실시예들 (라세미체, 또는 바람직하게는 본질적으로 순수한 형태임)은 실시예 1 내지 3 또는 앞서 기재된 제법, 또는 상기 및 이하 기재된 방법과 유사한 방식으로 합성하였다. 시판되지 않거나, 또는 본원에 기재된 방 법과 유사한 합성법에 의해 얻어지지 않는다면, 실시예 4 내지 18의 화합물의 제조를 위한 중간체들의 합성 방법은 표 1에 기재되어 있는 것들이다. 별표 (*)는 결합의 말단 (각 잔기는 하기 화학식 분자의 나머지 부분에 결합됨)을 나타낸다.
Figure 112007065136585-PCT00096
Figure 112007065136585-PCT00097
Figure 112007065136585-PCT00098
Figure 112007065136585-PCT00099
중간체 4.1
Figure 112007065136585-PCT00100
중간체 1.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 1.2 (500 mg, 1.13 mmol)와 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아민 히드로클로라이드 염 (387 mg, 1.70 mmol)의 축합에 의해 중간체 4.1을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00101
중간체 5.1
Figure 112007065136585-PCT00102
DCM (2 mL)중 중간체 1.2 (88 mg, 0.26 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로판아민 (67 ㎕, 0.48 mmol)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 이를 0.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 중간체 5.2 (66 mg, 0.22 mmol) 및 Et3N (0.067 mL, 0.48 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 N2 하에 교반하였다. 이를 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 5.1을 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00103
중간체 5.2
Figure 112007065136585-PCT00104
2 시간 동안 실온에서 중간체 5.3 (1.08 g, 2.96 mmol)을 1,4-디옥산 중의 4 N HCl 용액 (10 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 중간체 5.2를 얻었다. 백색 분말.
Figure 112007065136585-PCT00105
중간체 5.3
Figure 112007065136585-PCT00106
THF (20 mL) 중 중간체 5.4 (1.59 g, 4.72 mmol)의 용액에 NaH (208 mg, 5.19 mmol)를 0 ℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이를 0.5 시간 동안 50 ℃에서 교반한 후, 혼합물에 EtI (411 ㎕, 5.19 mmol)를 첨가하고, 12 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 5.3을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00107
중간체 5.4
Figure 112007065136585-PCT00108
THF (20 mL) 중 중간체 5.5 (1.36 g, 5.74 mmol), Boc2O (2.9 g, 12.6 mmol) 및 Et3N (1.92 mL, 7.8 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 N2 하에 교반하였다. H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이를 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 5.4를 무색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00109
중간체 5.5
Figure 112007065136585-PCT00110
EtOH (5 mL) - 5N HCl (0.4 mL, 2 mmol) 중 중간체 5.6 (266 mg, 1 mmol) 및 철 분말 (260 mg, 5 mmol)의 혼합물을 3.5 시간 동안 60 ℃에서 N2 하에 교반하였다. 6 N KOH 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하여 중간체 5.5를 얻었다. 갈색 오일.
Figure 112007065136585-PCT00111
중간체 5.6
Figure 112007065136585-PCT00112
0 ℃에서 DMF (5 mL) 중 6-니트로-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 (582 mg, 3.00 mmol)의 용액에 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (1.1 g, 4.50 mmol) 및 KI (49.8 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8.5 시간 동안 60 ℃에서 교반하고, 물에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다 (Na2SO4). 이를 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 5.6을 얻었다. 황색 분말.
Figure 112007065136585-PCT00113
중간체 6.1
Figure 112007065136585-PCT00114
중간체 1.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 1.2 (70 mg, 0.16 mmol)와 중간체 6.2 (51 mg, 0.19 mmol)의 축합에 의해 중간체 6.1을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00115
중간체 6.2
Figure 112007065136585-PCT00116
THF (3 mL) 중 중간체 3.3 (236 mg, 0.816 mmol), 시클로프로필아민 (0.35 mL, 4.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.3 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석시킨 후, 혼합물을 물 (x2) 및 염수로 세척한 후에 건조시켰다 (Na2SO4). 이를 감압 하에 농축하여 중간체 6.2를 얻었다. 무색 오일.
Figure 112007065136585-PCT00117
중간체 7.1
Figure 112007065136585-PCT00118
중간체 1.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 1.2 (70 mg, 0.16 mmol)와 중간체 7.2 (54 mg, 0.21 mmol)의 축합에 의해 중간체 7.1을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00119
중간체 7.2
Figure 112007065136585-PCT00120
중간체 6.2의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 3.3 (217 mg, 0.75 mmol)과 에틸아민 (0.6 mL, MeOH 중 30-40％)의 축합에 의해 중간체 7.2를 합성하였다. 백색 오일.
Figure 112007065136585-PCT00121
중간체 8.1
Figure 112007065136585-PCT00122
THF (5 mL) 중 중간체 8.2 (271 mg, 0.4 mmol) 및 중간체 3.3 (116 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 NaN(TMS)2 중의 1 M THF 용액 (0.4 mL, 0.4 mmol)을 0 ℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이를 19 시간 동안 40 ℃에서 교반하고, H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켰다 (Na2SO4). 이를 감압 하에 농축하고, RP-HPLC에 의해 처리하여 중간체 8.1을 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00123
중간체 8.2
Figure 112007065136585-PCT00124
중간체 1.1의 경우와 유사한 방식으로, 중간체 1.2 (176 mg, 0.4 mmol)와 트리플루오로에틸아민 (0.038 mL, 0.48 mmol)의 축합에 의해 중간체 8.2의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00125
중간체 9.1
Figure 112007065136585-PCT00126
중간체 1.1의 경우와 유사한 방식으로, 중간체 9.2 (170 mg, 0.41 mmol)와 중간체 2.4 (111 mg, 0.53 mmol)의 축합에 의해 중간체 9.1의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00127
중간체 9.2
Figure 112007065136585-PCT00128
중간체 1.2의 경우와 유사한 방식으로, 8 N KOH (0.5 mL, 4.0 mmol)를 이용한 중간체 9.3 (197 mg, 0.46 mmol)의 가수분해에 의해 중간체 9.2의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00129
중간체 9.3
Figure 112007065136585-PCT00130
DMF (2 mL) 중 중간체 1.4의 화합물 (200 mg, 0.49 mmol), NaH (60％ 오일, 23 mg, 0.59 mmol) 및 CH3I (166 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하여 중간체 9.3을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00131
중간체 10.1
Figure 112007065136585-PCT00132
CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 10.2 (700 mg, 0.92 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 이를 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물 용액 (CH2Cl2 중)에 Et3N (501 ㎕, 3.6 mmol) 및 Boc2O (392 mg, 1.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이를 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N KHSO4 용액으로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 10.1을 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00133
중간체 10.2
Figure 112007065136585-PCT00134
중간체 9.3의 제법과 유사한 방식으로, t-부틸 브로모아세테이트 (138 ㎕, 0.93 mmol)를 이용한 중간체 10.3 (300 mg, 0.465 mmol)의 알킬화에 의해 중간체 10.2를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00135
중간체 10.3
Figure 112007065136585-PCT00136
디옥산 (10 mL) 중 실시예 3의 표제 화합물 (70 mg, 0.13 mmol), 1 N NaOH 수용액 (0.15 mL, 0.15 mmol) 및 Boc2O (42 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 디옥산을 진공 하에 제거하고, 잔류물에 H2O 및 Et2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 10.3을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00137
중간체 11.1
Figure 112007065136585-PCT00138
THF 중 중간체 10.1 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Et3N 및 이소부틸 클로로포르메이트 (16 ㎕, 0.168 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 수성 암모니아 (25％)에 첨가하였다. 이를 1.5 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. RP-HPLC 정제에 의해, 중간체 11.1을 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00139
중간체 12.1
Figure 112007065136585-PCT00140
THF 중 중간체 10.1 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Et3N 및 이소부틸 클로로포르메이트 (16 ㎕, 0.168 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 반응 혼합물로부터 백색 물질을 제거한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물 (THF 중)에 NaBH4 (27 mg, 0.7 mmol) 및 H2O (0.5 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. RP-HPLC 정제에 의해, 중간체 12.1을 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00141
중간체 13.1
Figure 112007065136585-PCT00142
DCM (3 mL) 중 중간체 1.2 (98.4 mg, 0.22 mmol)의 용액에 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸-아민 (44.8 ㎕, 0.33 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이를 30 분간 실온에서 교반한 후, 피리딘 (54.8 ㎕, 0.678 mmol) 및 6-시클로프로필아미노-4-(3-메톡시-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (62.4 mg, 0.226 mmol) (DCM (5 mL) 중에 용해됨)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. H2O를 첨가하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 13.1을 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00143
중간체 14.1
Figure 112007065136585-PCT00144
THF 중 중간체 14.2 (90 mg, 0.117 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 1 N KHSO4 용액으로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 중간체 14.1을 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00145
중간체 14.2
Figure 112007065136585-PCT00146
중간체 2.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.3 (190 mg, 0.35 mmol)과 중간체 2.4 (90.4 mg, 0.35 mmol)의 축합에 의해 중간체 14.2를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00147
중간체 14.3
Figure 112007065136585-PCT00148
중간체 2.2의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.4 (165 mg, 0.35 mmol)의 가수분해에 의해 중간체 14.3을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00149
중간체 14.4
Figure 112007065136585-PCT00150
중간체 2.3의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.5 (150 mg, 0.35 mmol)의 가수분해에 의해 중간체 14.4를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00151
중간체 14.5
Figure 112007065136585-PCT00152
중간체 1.9의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.6 (380 mg, 0.79 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산 (165 mg, 1.18 mmol)의 교차 커플링에 의해 중간체 14.5를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00153
중간체 14.6
Figure 112007065136585-PCT00154
중간체 27.5의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.7 (350 mg, 0.13 mmol)의 술포닐화에 의해 중간체 14.6을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00155
중간체 14.7
Figure 112007065136585-PCT00156
실시예 2의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.8 (500 mg, 0.1.26 mmol)을 탈보호시킨 후에 호보시킴으로써 중간체 14.7을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00157
중간체 14.8
Figure 112007065136585-PCT00158
중간체 1.5의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.9 (1.4 g, 3.56 mmol)의 환원에 의해 중간체 14.8을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00159
중간체 14.9
Figure 112007065136585-PCT00160
중간체 1.6의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.10 (4.2 g, 10.7 mmol)의 이성질체화에 의해 중간체 14.9를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00161
중간체 14.10
Figure 112007065136585-PCT00162
중간체 1.7의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.11 (3.3 g, 8.7 mmol)의 산화에 의해 중간체 14.10을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00163
중간체 14.11
Figure 112007065136585-PCT00164
중간체 1.8의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.12 (4.1 g, 10.8 mmol)의 이성질체화에 의해 중간체 14.11을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00165
중간체 14.12
Figure 112007065136585-PCT00166
중간체 1.3의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 14.13 (5 g, 15 mmol)의 보호에 의해 중간체 14.12를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00167
중간체 14.13
Figure 112007065136585-PCT00168
중간체 1.9의 제법과 유사한 방식으로, 3-페닐보론산 (8.5 g, 61.7 mmol)의 교차 커플링 반응에 의해 중간체 14.12를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00169
중간체 15.1
Figure 112007065136585-PCT00170
실시예 2의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 15.2의 탈보호에 의해 중간체 15.1을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00171
중간체 15.2
Figure 112007065136585-PCT00172
중간체 1.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 15.3의 축합 반응에 의해 중간체 15.2를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00173
중간체 15.3
Figure 112007065136585-PCT00174
중간체 2.2의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 15.4의 가수분해에 의해 중간체 15.3을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00175
중간체 15.4
Figure 112007065136585-PCT00176
중간체 2.3의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 15.5 (450 mg, 0.897 mmol)의 보호에 의해 중간체 15.4를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00177
중간체 15.5
Figure 112007065136585-PCT00178
DMF 중 중간체 14.7의 용액에 K2CO3 (189 mg, 1.37 mmol) 및 3,5-디메톡시벤질 브로마이드 (316 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 이를 17 시간 동안 40 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. RP-HPLC 정제에 의해, 중간체 15.5를 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00179
중간체 16.1
Figure 112007065136585-PCT00180
MeOH 중 중간체 16.2 (500 mg, 0.637 mmol) 및 2 N HCl의 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 감압 하에 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질 (CH2Cl2 5 mL 중)에 Et3N 및 Boc2O를 첨가하였다. 이를 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 16.1을 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00181
중간체 16.2
Figure 112007065136585-PCT00182
중간체 1.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 16.3 (480 mg, 0.97 mmol)과 중간체 3.2 (308 mg, 1.16 mmol)의 축합에 의해 중간체 16.2를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00183
중간체 16.3
Figure 112007065136585-PCT00184
DMF 중 중간체 16.4 (700 mg, 1.84 mmol)의 용액에 이미다졸 (376 mg, 5.52 mmol) 및 TBDMSCl (832 mg, 5.52 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이를 7 일간 교반한 후, 반응 혼합물을 5％ 수성 KHSO4로 희석시키고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 감압 하에 농축하였다. 조 물질 (THF/MeOH/H2O 중)에 LiOH H2O (1.54 mg, 18.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이를 3 일간 교반한 후, 반응 혼합물을 5％ 수성 KHSO4로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 16.3을 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00185
중간체 16.4
Figure 112007065136585-PCT00186
톨루엔 (60 mL) 중 중간체 14.9 (3 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 -40 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 톨루엔 중 65％ Red-Al (3.6 mL, 11.3 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하면서 내부 온도를 -45 ℃ 미만으로 유지시켰다. 이를 3 시간 동안 -40 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 5％ 수성 KHSO4로 켄칭한 후에 Et2O (30 mL, 2x)로 켄칭하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하여 조 물질을 얻었다. MeOH 중 조 물질 및 NaOMe의 혼합물을 5 시간 동안 80 ℃에서 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 및 5％ 수성 KHSO4에 현탁시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 처리하여 중간체 16.4 및 상응하는 에스테르를 백색의 무정형 물질로서 얻었다.
산:
Figure 112007065136585-PCT00187
.
에스테르:
Figure 112007065136585-PCT00188
.
중간체 17.1
Figure 112007065136585-PCT00189
중간체 15.5의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 16.1 (90 mg, 0.15 mmol)의 알킬화에 의해 중간체 17.1을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00190
중간체 18.1
Figure 112007065136585-PCT00191
중간체 1.9의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 18.2 (290 mg, 0.41 mmol) 및 4-페닐보론산 (110 mg, 0.8 mmol)의 교차 커플링 반응에 의해 중간체 18.1을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00192
중간체 18.2
Figure 112007065136585-PCT00193
중간체 27.5의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 18.3 (250 mg, 0.43 mmol)의 술포닐화에 의해 중간체 18.2를 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00194
Figure 112007065136585-PCT00195
하기 실시예 19 내지 23에서, R1, R2, R6 및 W는 화학식 I에서의 상응하는 잔기들에 대해 정의된 바와 같다.
실시예 19:
Figure 112007065136585-PCT00196
실시예 2의 경우와 유사한 방식으로, TMSOTf (0.02 mL, 0.12 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.024 mL, 0.24 mmol)을 이용한 중간체 19.1 (79 mg, 0.12 mmol)의 탈보호에 의해 실시예 19의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00197
실시예 20:
Figure 112007065136585-PCT00198
실시예 1의 경우와 유사한 방식으로, 중간체 20.1 (61 mg, 0.10 mmol)의 탈보호에 의해 실시예 20의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00199
실시예 21:
Figure 112007065136585-PCT00200
실시예 1의 경우와 유사한 방식으로, 중간체 21.1 (18 mg, 0.03 mmol)의 탈보호에 의해 실시예 21의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00201
실시예 22:
Figure 112007065136585-PCT00202
실시예 1의 경우와 유사한 방식으로, 중간체 22.1 (18 mg, 0.03 mmol)의 탈보호에 의해 실시예 22의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00203
실시예 23:
Figure 112007065136585-PCT00204
실시예 1의 경우와 유사한 방식으로, 중간체 23.1 (80 mg, 0.11 mmol)의 탈 보호에 의해 실시예 23의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00205
실시예 19 내지 23을 위한 출발 물질을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
중간체 19.1
Figure 112007065136585-PCT00206
DCM (10 mL) 중 중간체 19.2의 화합물 (80 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DAST (0.035 mL, 0.261 mmol)를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 19.1을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00207
중간체 19.2
Figure 112007065136585-PCT00208
DCM (15 mL) 중 중간체 10.3 (61 mg, 0.10 mmol) 및 데스-마르틴 퍼요오디난 (60 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이를 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 19.2를 무색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00209
중간체 20.1
Figure 112007065136585-PCT00210
THF (15 mL) 중 중간체 20.2 (80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M L-셀렉트라이드의 용액 (0.14 mL, 0.14 mmol)을 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 이를 30 분간 -78 ℃에서 교반한 후, -78 ℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하 고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 20.1을 무색의 무정형 물질로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00211
중간체 20.2
Figure 112007065136585-PCT00212
중간체 19.2의 경우와 유사한 방식으로, 실시예 1의 표제 화합물 (250 mg, 0.50 mmol)의 보호 및 산화에 의해 중간체 20.2를 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00213
중간체 21.1 및 22.1
Figure 112007065136585-PCT00214
THF (15 mL) 중 중간체 20.2 (80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M MeMgBr의 용액 (0.14 mL, 0.14 mmol)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 이를 10 시간 동안 실온에서 교반한 후, 실온에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건 조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 HPLC에 의해 정제하여 중간체 21.1 (
Figure 112007065136585-PCT00215
)을 무색 오일로서, 중간체 22.1 (
Figure 112007065136585-PCT00216
)을 무색 오일로서 얻었다.
중간체 23.1
Figure 112007065136585-PCT00217
THF (15 mL) 중 중간체 10.3 (80 mg, 0.12 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.03 mL, 0.37 mmol)의 용액에 NaH (10.0 mg, 0.24 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 이를 26 시간 동안 실온에서 교반한 후, 0 ℃ 에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 23.1을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00218
Figure 112007065136585-PCT00219
하기 실시예 24 내지 26에서, R1, R2 및 W는 화학식 I에서의 상응하는 잔기들에 대해 정의된 바와 같고, R5*는 연결기 CG를 통해 결합하여 CG와 함께 상응하는 잔기 R5를 형성하는 잔기이다.
실시예 24:
Figure 112007065136585-PCT00220
실시예 1의 경우와 유사한 방식으로, 디옥산 중의 4 N HCl 용액 (3 mL)을 이용한 중간체 24.1 (43 mg, 0.06 mmol)의 탈보호에 의해 실시예 24의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00221
실시예 25:
Figure 112007065136585-PCT00222
실시예 1의 경우와 유사한 방식으로, 중간체 25.1 (46 mg, 0.08 mmol)의 탈보호에 의해 실시예 25의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00223
실시예 26:
Figure 112007065136585-PCT00224
실시예 1의 경우와 유사한 방식으로, 중간체 26.1 (21 mg, 0.031 mmol)의 탈보호 (4 N HCl 사용)에 의해 실시예 26의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00225
실시예 24 및 26을 위한 출발 물질을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
중간체 24.1
Figure 112007065136585-PCT00226
DCM (5 mL) 중 중간체 24.2의 화합물 (80 mg, 0.12 mmol) 및 NEt3 (0.02 mL, 0.11 mmol)의 혼합물에 MsCl (0.01 mL, 0.09 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 DCM 및 H2O로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 24.1을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00227
중간체 24.2
Figure 112007065136585-PCT00228
MeOH (30 mL) 중 중간체 19.2의 화합물 (500 mg, 0.78 mmol), AcONH4 (600 mg, 0.78 mmol) 및 분자체 3 Å (2 g)의 혼합물에 NaBH3CN (50 mg, 0.78 mmol)을 10 분간 -78 ℃에서 첨가하였다. 이를 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 DCM으로 추가로 세척하였다. 여액을 농축하고, DCM 및 포화 NaHCO3 용액으로 희석시켰다. 이를 DCM으로 추출한 후, 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 HPLC에 의해 정제하 여 중간체 24.2를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00229
중간체 25.1
Figure 112007065136585-PCT00230
중간체 24.2의 경우와 유사한 방식으로, 중간체 25.2 (200 mg, 0.36 mmol)의 환원성 아민화에 의해 중간체 25.1의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00231
중간체 25.2
Figure 112007065136585-PCT00232
중간체 19.2 및 10.3의 경우와 유사한 방식으로, 실시예 4 (350 mg, 0.63 mmol)의 보호 및 산화에 의해 중간체 25.2의 화합물을 합성하였다.
Figure 112007065136585-PCT00233
중간체 26.1
Figure 112007065136585-PCT00234
DCM 중 중간체 24.2의 화합물 (80 mg, 0.12 mmol) 및 피리딘 (0.012 mL, 0.15 mmol)의 혼합물에 AcCl (0.009 mL, 0.124 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 H2O 및 DCM으로 희석시켰다. 이를 DCM으로 추출한 후, 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 26.1을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00235
Figure 112007065136585-PCT00236
하기 실시예 27 내지 37에서, W, R1 및 R2는 화학식 I에서의 상응하는 잔기들에 대해 정의된 바와 같다.
실시예 27:
Figure 112007065136585-PCT00237
4 N HCl-디옥산 (3 mL) 중 중간체 27.1 (12.1 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 농축한 후, 생성된 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 실시예 27을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00238
중간체 27.1
Figure 112007065136585-PCT00239
DMF (5 mL) 중 중간체 27.2의 화합물 (44.5 mg, 0.098 mmol), 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아민 (25.6 mg, 0.121 mmol), EDC (27.7 mg, 0.121 mmol), Et3N (0.0338 mL, 0.242 mmol) 및 HOAt (16.46 mg, 0.121 mmol)의 혼합물을 10 시간 동안 실온에서 N2 하에 교반한 후, 밤새 70 ℃에서 교반하였다. H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 27.1을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00240
중간체 27.2
Figure 112007065136585-PCT00241
MeOH (5 mL) 중 중간체 27.3 (55.5 mg, 0.12 mmol)의 용액에 NaOCH3 (25.8 mg, 0.47 mmol)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 65 ℃에서 교반하였다. 1 N KOH (1 mL)를 첨가한 후, 생성된 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 이를 0 ℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 1 N HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 (Na2SO4), 감압 하에 농축하여 중간체 27.2를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00242
중간체 27.3
Figure 112007065136585-PCT00243
MeOH (5 mL) 중 중간체 27.4 (61.1 mg, 0.135 mmol) 및 Mg (57 mg, 2.34 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 N2 하에 교반하였다. 이를 증발시킨 후, NH4Cl을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 (Na2SO4), 감압 하에 농축하여 중간체 27.3을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00244
중간체 27.4
Figure 112007065136585-PCT00245
디옥산 (5 mL) 중 중간체 27.5 (138.7 mg, 0.31 mmol) 및 3-비페닐보론산 (117.4 mg, 0.592 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (57.1 mg, 0.049 mmol) 및 K3PO4 (158 mg, 0.744 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 27.4를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00246
중간체 27.5
Figure 112007065136585-PCT00247
CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 27.6 (99.6 mg, 0.31 mmol) 및 iPr2NEt (0.207 mL, 1.2 mmol)의 용액에 Tf2O (0.18 mmol, 1.089 mmol)를 0 ℃에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 0 ℃에서 교반하였다. 수성 NaHCO3을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 (Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 27.5를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00248
중간체 27.6
Figure 112007065136585-PCT00249
THF (5 mL) 중 중간체 27.7 (552 mg, 2.0 mmol)의 용액에 NaH (81 mg, 2.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 이를 15 분간 0 ℃에서 교반한 후, 2 M LDA (1.0 mL, 2.0 mmol) 및 HMPA (0.7 mL, 4.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 15 분간 0 ℃에서 교반한 후, 생성된 용액에 2-클로로에틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 27.6을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00250
중간체 27.7
Figure 112007065136585-PCT00251
THF (60 mL) 중 메틸 4-옥소-3-피페리딘 카르복실레이트 히드로클로라이드 (10 g, 0.052 mol), Boc2O (11.3 g, 0.052 mol) 및 Et3N (7.24 mL, 0.052 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 NaHCO3을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 27.7을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112007065136585-PCT00252
하기 표 2에 수록된 실시예들 (라세미체, 또는 바람직하게는 본질적으로 순 수한 형태임)은 실시예 27의 제법과 유사한 방식으로, 또는 앞서 기재된 바와 같이 합성하였다. 시판되지 않거나, 또는 본원에 기재된 방법과 유사한 합성법에 의해 얻어지지 않는다면, 실시예 28 내지 37의 화합물의 제조를 위한 중간체들의 합성 방법은 표 2에 기재되어 있는 것들이다. 별표 (*)는 결합의 말단 (각 잔기는 하기 화학식 분자의 나머지 부분에 결합됨)을 나타낸다.
Figure 112007065136585-PCT00253
Figure 112007065136585-PCT00254
Figure 112007065136585-PCT00255
중간체 28.1
Figure 112007065136585-PCT00256
중간체 27.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 28.2 (44.1 mg, 0.094 mmol)와 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아민 (21.4 mg, 0.094 mmol)의 축합에 의해 중간체 28.1을 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00257
중간체 28.2
Figure 112007065136585-PCT00258
중간체 27.2의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 28.3 (894.9 mg, 1.84 mmol)의 이성질체화 및 가수분해에 의해 중간체 28.2를 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00259
중간체 28.3
Figure 112007065136585-PCT00260
중간체 27.3의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 28.4 (1.46 g, 3.02 mmol)의 환원에 의해 중간체 28.3을 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00261
중간체 28.4
Figure 112007065136585-PCT00262
중간체 27.4의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 28.5 (1.56 g, 3.2 mmol) 및 3-비페닐 보론산 (773 mg, 3.9 mmol)의 커플링에 의해 중간체 28.4를 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00263
중간체 28.5
Figure 112007065136585-PCT00264
중간체 27.5의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 28.6 (1.5 g, 4.3 mmol)의 반응에 의해 중간체 28.5를 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00265
중간체 28.6
Figure 112007065136585-PCT00266
중간체 27.6의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 28.7 (2.13 g, 7.8 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.1 mL, 9.36 mmol)의 알킬화에 의해 중간체 28.6을 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00267
중간체 32.1 및 33.1
Figure 112007065136585-PCT00268
중간체 27.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 32.2 및 33.2 (174.5 mg, 0.34 mmol) 및 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아민 (86.6 mg, 0.409 mmol)의 축합에 의해 중간체 32.1 및 33.1을 합성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 두 부분입체이성질체를 분리하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00269
중간체 32.2 및 33.2
Figure 112007065136585-PCT00270
중간체 27.2의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 32.3 및 33.3 (230 mg, 0.437 mmol)의 이성질체화 및 가수분해에 의해 중간체 32.2 및 33.2를 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00271
중간체 32.3 및 33.3
Figure 112007065136585-PCT00272
중간체 27.3의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 32.4 및 33.4 (222.5 mg, 0.42 mmol)의 환원에 의해 중간체 32.3 및 33.3을 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00273
중간체 32.4 및 33.4
Figure 112007065136585-PCT00274
중간체 27.4의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 32.5 및 33.5 (291.5 mg, 0.561 mmol) 및 3-비페닐 보론산 (133.3 mg, 0.673 mmol)의 커플링에 의해 중간체 32.4 및 33.4를 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00275
중간체 32.5 및 33.5
Figure 112007065136585-PCT00276
중간체 27.5의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 32.6 및 33.6 (438.6 mg, 1.13 mmol)의 반응에 의해 중간체 32.5 및 33.5를 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00277
중간체 32.6 및 33.6
Figure 112007065136585-PCT00278
중간체 27.6의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 27.7 (1.822 g, 6.6 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.17 mL, 6.6 mmol)의 알킬화에 의해 중간체 32.6 및 33.6을 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00279
중간체 34.1 및 35.1
Figure 112007065136585-PCT00280
중간체 27.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 34.2 및 35.2 (315.3 mg, 0.74 mmol)와 시클로프로필-[4-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일메틸]아민 (237.6 mg, 0.860 mmol)의 축합에 의해 중간체 34.1 및 35.1을 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00281
중간체 34.2 및 35.2
Figure 112007065136585-PCT00282
중간체 27.2의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 34.3 및 35.3 (2.04 g, 4.6 mmol)의 이성질체화 및 가수분해에 의해 중간체 34.2 및 35.2를 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00283
중간체 34.3 및 35.3
Figure 112007065136585-PCT00284
중간체 27.3의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 34.4 및 35.4 (1.147 g, 0.42 mmol)의 환원에 의해 중간체 34.3 및 35.3을 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00285
중간체 34.4 및 35.4
Figure 112007065136585-PCT00286
중간체 27.4의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 34.5 및 35.5 (2.09 g, 4.8 mmol) 및 3-비페닐 보론산 (1.43 g, 7.23 mmol)의 커플링에 의해 중간체 34.4 및 35.4를 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00287
중간체 34.5 및 35.5
Figure 112007065136585-PCT00288
중간체 27.5의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 34.6 및 35.6 (1.02 g, 3.4 mmol)의 반응에 의해 중간체 34.5 및 35.5를 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00289
중간체 34.6 및 35.6
Figure 112007065136585-PCT00290
중간체 27.6의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 27.7 (2.278 g, 8.3 mmol) 및 메톡시메틸 클로라이드 (0.62 mL, 8.3 mmol)의 알킬화에 의해 중간체 34.6 및 35.6을 합성하였다. 백색의 무정형 물질; 백색 고체.
Figure 112007065136585-PCT00291
중간체 36.1 및 37.1
Figure 112007065136585-PCT00292
중간체 27.1의 제법과 유사한 방식으로, 중간체 27.2 (131.8 mg, 0.3 mmol)와 시클로프로필-[4-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일메틸]아민 (91.1 mg, 0.33 mmol)의 축합에 의해 중간체 36.1 및 37.1을 합성하였다. 백색의 무정형 물질.
Figure 112007065136585-PCT00293
실시예 38: 연질 캡슐
상기 실시예 중 어느 하나에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 활성 성분으로서 각각 0.05 g 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 다음와 같이 제조하였다:
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 리터
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜 (Lauroglykol, 등록상표) (프랑스 생 프리스에 소재한 가테포세 에스.에이. (Gattefosse S.A.)의 프로필렌 글리콜 라우레이트)에 현탁시키고, 습식 분쇄기에서 분쇄하여 약 1 내지 3 ㎛의 입자 크기를 생성하였다. 이후, 캡슐 충전기를 이용하여 혼합물 중 0.419 g을 연질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.
실시예 74: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제
실시예 1 내지 73 중 어느 하나에서의 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 활성 성분으로서 100 mg 포함하는 정제를 하기 표준 절차에 따라 다음 조성으로 제조하였다.
조성
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실 2 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
------------
447 mg
제법: 활성 성분을 담체와 혼합하고, 타정기 (코르쉬 (Korsch) EKO, 스탬프 직경 10 mm)를 이용하여 압축하였다.
아비셀 (Avicel, 등록상표)은 미정질 셀룰로스 (미국 필라델피아주에 소재한 FMC)이다. PVPPXL은 가교 폴리비닐폴리피롤리돈 (독일에 소재한 바스프 (BASF))이다. 에어로실 (Aerosil, 등록상표)은 이산화규소 (독일에 소재한 데구싸 (Degussa))이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007065136585-PCT00294
    식 중,
    R1은 수소, 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알케닐, 비치환 또는 치환 알키닐, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환 시클로알킬이고;
    R2는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알케닐, 비치환 또는 치환 알키닐, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 아실이고;
    W는 하기 화학식 IA, IB 및 IC의 잔기들로부터 선택된 잔기이고
    <화학식 IA>
    Figure 112007065136585-PCT00295
    <화학식 IB>
    Figure 112007065136585-PCT00296
    <화학식 IC>
    Figure 112007065136585-PCT00297
    [식 중,
    별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리의 4-탄소에 결합되는 위치를 나타내고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 탄소 또는 질소로부터 독립적으로 선택되고, 화학식 IB의 X4 및 화학식 IC의 X1은 상기 의미들 중 하나를 갖거나, S 또는 O로부터 선택될 수 있고, 탄소 및 질소 고리 원자는 고리 탄소로부터의 결합 수 4개 및 고리 질소로부터의 결합 수 3개를 완성하기 위해 필요한 개수의 수소 또는 치환체 R3 또는 (하기 주어진 제한 내에 있는 경우) R4를 가질 수 있되; 단, 화학식 IA에서 X1 내지 X5 중 2개 이상이 탄소이고, 화학식 IB 및 IC에서 X1 내지 X4 중 1개 이상이 탄소이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나에만 결합될 수 있는 R3은 비치환 또는 치환 C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환 C2-C7-알케닐, 비치환 또는 치환 C2-C7-알키닐, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 할로, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 비치환 또는 치환 메르캅토, 비치환 또는 치환 술피닐, 비치환 또는 치환 술포닐, 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, 비치환 또는 치환 술파모일, 니트로 또는 시아노이되, 단, R3이 수소인 경우에는 y 및 z가 0이고;
    R4는 y 또는 z가 독립적으로 2 이상인 경우, 비치환 또는 치환 C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환 C2-C7-알케닐, 비치환 또는 치환 C2-C7-알키닐, 할로, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 비치환 또는 치환 메르캅토, 비치환 또는 치환 술피닐, 비치환 또는 치환 술포닐, 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, 비치환 또는 치환 술파모일, 니트로 및 시아노로 구성된 치환체 군으로부터 선택됨];
    G는 메틸렌, 옥시, 티오, 이미노 또는 치환 이미노 -NR8- (식 중, R8은 비치환 또는 치환 알킬임)이고;
    R5는 수소, 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 아릴 또는 아실이거나, 또는 R5는 G가 메틸렌인 경우, 상기 의미들 중 하나를 갖거나, 비치환 또는 치환 알킬옥시일 수 있거나, 또는
    G-R5는 할로이고;
    R6은 수소, C1-C7-알킬 또는 할로이거나, 또는
    G-R5 및 R6은 함께 옥소이고/거나, G-R5는 히드록시이고 R6은 히드록시이고;
    R7은 수소, 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 시클로알킬, 할로-치환 시클로알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 또는 시아노이고;
    T는 카르보닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알케닐, 비치환 또는 치환 알키닐, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환 시클로알킬이고;
    R2가 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알케닐, 비치환 또는 치환 알키닐, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 아실이고;
    W가 제1항에 제시된 화학식 IA, IB 및 IC의 잔기들로부터 선택된 잔기이고
    [여기서,
    별표 (*)는 잔기 W가 화학식 I의 피페리딘 고리의 4-탄소에 결합되는 위치를 나타내고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 탄소 또는 질소로부터 독립적으로 선택되고, 화학식 IB의 X4 및 화학식 IC의 X1은 상기 의미들 중 하나를 갖거나, S 또는 O로부터 선택될 수 있고, 탄소 및 질소 고리 원자는 고리 탄소로부터의 결합 수 4개 및 고리 질소로부터의 결합 수 3개를 완성하기 위해 필요한 개수의 수소 또는 치환체 R3 또는 R4를 가질 수 있되; 단, 화학식 IA에서 X1 내지 X5 중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상이 탄소이고, 화학식 IB 및 IC에서 X1 내지 X4 중 1개 이상이 탄소이고, 바람직하게는 X1 내지 X4 중 2개 이상이 탄소이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    (수소 대신에, 그리고 수소를 대체하여) X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나에만 결합될 수 있는 R3은 비치환 또는 치환 C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환 C2-C7-알케닐, 비치환 또는 치환 C2-C7-알키닐, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 할로, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 비치환 또는 치환 메르캅토, 비치환 또는 치환 술피닐, 비치환 또는 치환 술포닐, 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, 비치환 또는 치환 술파모일, 니트로 또는 시아노이되, 단, R3이 수소인 경우에는 y 및 z가 0이고;
    R4 (바람직하게는, R3이 결합되는 고리 원자가 아닌 고리 원자에 결합됨)는 y 또는 z가 독립적으로 2 이상인 경우, 비치환 또는 치환 C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환 C2-C7-알케닐, 비치환 또는 치환 C2-C7-알키닐, 할로, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 비치환 또는 치환 메르캅토, 비치환 또는 치환 술피닐, 비치환 또는 치환 술포닐, 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, 비치환 또는 치환 술파모일, 니트로 및 시아노로 구성된 치환체 군으로부터 선택됨];
    G가 메틸렌, 옥시, 티오, 이미노 또는 치환 이미노 -NR8- (식 중, R8은 비치환 또는 치환 알킬임)이고;
    R5가 수소, 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 아릴 또는 아실이거나, 또는 R5는 G가 메틸렌인 경우, 상기 의미들 중 하나를 갖거나, 비치환 또는 치환 알킬옥시일 수 있거나, 또는
    G-R5가 할로이고;
    R6이 수소, C1-C7-알킬 또는 할로이거나, 또는
    G-R5 및 R6이 함께 옥소이고/거나, G-R5가 히드록시이고 R6이 히드록시이고;
    R7이 수소, 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 시클로알킬, 할로-치환 시클로알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 또는 시아노이고;
    T가 카르보닐이되;
    언급된 경우,
    할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이되, 단, 할로가 언급된 경우, 이는 예를 들어, 할로-C1-C7-알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸에서 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 할로겐 원자가 존재함을 의미할 수 있고;
    비치환 또는 치환 알킬은 직쇄 또는 (1회, 또는 가능하고 원하는 경우에 2회 이상) 분지된 쇄인, 바람직하게는 C1-C20-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬이고, 이것은 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 (이들은 각각, 비치환 또는 치환 아릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음), 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 특히 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-(C1-C7-알킬)-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라노닐, 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐 또는 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 (이들은 각각, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음), 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들은 각각, 비치환 또는 치환 시클로알킬에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음), 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알 콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오, 예를 들어 트리플루오로메틸티오, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 잔기로 치환되거나 치환되지 않고;
    비치환 또는 치환 알케닐은 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 이중 결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 비치환 또는 치환 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C2-C7-알케닐, 특히 비닐 또는 알릴이고;
    비치환 또는 치환 알키닐은 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 삼중 결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 비치환 또는 치환 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C2-C7-알키닐, 특히 프로프-2-이닐이고;
    비치환 또는 치환 아릴은 바람직하게는 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아릴 잔기, 특히 페닐 (매우 바람직함) 또는 나프틸 (매우 바람직함)이고, 바람직하게는
    - 화학식 -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H [식 중, C0-알킬렌이란 결합된 알킬렌 대신에 결합이 존재함을 의미하고, r 및 s는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, X 및 Y는 각각, 존재하는 경우 서로 독립적으로, -O-, -NV-, -S-, -C(=O)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- (식 중, V는 수소, 또는 하기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환 알킬임)임]의 치환체; 특히, C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 및 할로-C1-C7-알킬; 예를 들어, C1-C7-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예를 들어 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시카르보닐-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 예를 들어 아미노메틸, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-O-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-SO2-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1- C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬옥시, 카르복시-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시카르보닐-C1-C7-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, N-모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬카르보닐, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 히드록시-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, (N-) 모노-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 선택되거나;
    - C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 (특히, 헤테로시클릴에 대해 하기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또 는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-C1-C7-알킬-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라노닐, 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐로부터 선택됨), 페닐- 또는 나프틸- 또는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬 또는 -C1-C7-알킬옥시 (여기서, 헤테로시클릴은 하기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라노닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐 또는 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴로부터 선택됨), 예를 들어 벤질 또는 나프틸메틸, 할로-C1-C7-알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로 또는 클로로, 히드록시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환되거나 치환되지 않음), 할로-C1-C7-알콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 페닐- 또는 나프틸-옥시-C1-C7-알킬옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, 할로-C1-C7-알킬티오, 예를 들어 트리플루오로메틸티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸-, 페닐-, C1-C7-알킬옥시페닐 및/또는 C1-C7-알킬옥시나프틸-)아 미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 4개 이하의 C1-C7-알킬 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며 아릴 잔기의 2개의 인접 고리 원자에 결합된 C1-C7-알킬렌, 아릴 잔기의 2개의 인접 고리 원자에 결합된 C2-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 할로-C1-C7-알킬술포닐, 히드록시-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬술포닐, 아미노-C1-C7-알킬술포닐, N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 선택된 치환체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; 아릴은 보다 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고, 이들은 각각, C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시- C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 히드록시, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르복실-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬옥시, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일-C1-C7-알콕시, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복시, 카르바모일, N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피라졸릴, 피라졸릴-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    비치환 또는 치환 헤테로시클릴은, 바람직하게는 3 내지 22개 (보다 바람직하게는 3 내지 14개)의 고리 원자, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭의 불포화, 부분 포화 또는 포화된 고리계이고, 바람직하게는 아릴에 대해 상기 언급된 치환체들 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 바람직하게는, 헤테로시클릴 (상기 언급된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음)은
    Figure 112007065136585-PCT00298
    Figure 112007065136585-PCT00299
    Figure 112007065136585-PCT00300
    Figure 112007065136585-PCT00301
    Figure 112007065136585-PCT00302
    Figure 112007065136585-PCT00303
    Figure 112007065136585-PCT00304
    로부터 선택되고 (별표는 화학식 I의 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합의 말단을 표시함), NH가 존재하는 각 경우에서, H는 각 헤테로시클릴 잔기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 별표를 갖는 결합으로 대체될 수 있고/거나, H는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 치환체로 대체될 수 있고; 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐 (= 옥소-피라졸리디닐), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3-옥사졸릴, 옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리 디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라노닐 (= 옥소-테트라히드로푸라닐), 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-오닐, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 피리딜, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 1-벤조티오페닐 (이들은 각각, 치환 아릴에 대해 상기 언급된 바와 같은 치환체, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복시, 카르바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상, 예를 들어 3개 이하로 치환되거나 치환되지 않음)이 헤테로시클릴로서 특히 바람직하고; 헤테로사이클이 NH 고리원을 포함하는 경우, 치환체는 탄소 또는 산소 원자를 통해 결합되는 한, H 대신에 질소에서 결합되는 것이 바람직하고;
    비치환 또는 치환 시클로알킬은 1개 이상의 이중 결합 (예를 들어, 시클로알케닐의 경우) 및/또는 삼중 결합 (예를 들어, 시클로알키닐의 경우)을 포함할 수 있는, 바람직하게는 모노- 또는 폴리시클릭, 보다 바람직하게는 모노시클릭의 C3-C10-시클로알킬이고, 바람직하게는 아릴에 대한 치환체로서 상기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 특히 바람직하고;
    아실은 바람직하게는 비치환 또는 치환 아릴-카르보닐 또는 -술포닐, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴카르보닐 또는 -술포닐, 비치환 또는 치환 시클로알킬카르보닐 또는 -술포닐, 포르밀 또는 비치환 또는 치환 알킬카르보닐 또는 -술포닐, 또는 (특히, 아실 R5에서 G가 옥시 또는 바람직하게는 NR8, 특히 이미노 (NH)인 경우) 비치환 또는 치환 알킬옥시카르보닐 또는 -옥시술포닐, 비치환 또는 치환 아릴-옥시카르보닐 또는 -옥시술포닐, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴옥시카르보닐 또는 -옥시술포닐, 비치환 또는 치환 시클로알킬옥시카르보닐 또는 -옥시술포닐 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환 알킬)-아미노카르보닐이되, 단, -옥시카르보닐이 결합한 잔기의 경우, G는 NR8, 바람직하게는 NH이고 (여기서, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 및 비치환 또는 치환 알킬은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같음); C1-C7-알카노일, 예를 들어 아세틸, 3,3-디메틸-부티릴, 2,2-디메틸-프로피오닐 또는 3,3-디메틸-부티릴, 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-(할로 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 벤조일 또는 나프토일, 예를 들어 4-메틸-벤조일, C3-C8-시클로알킬카르보닐, 예를 들어 시클로부틸카르보닐, 비치환 또는 페닐-치환 피롤리디닐카르보닐, 특히 페닐-피롤리디노카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐 (= 메탄술포닐), (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 페닐메탄술포닐, 또는 (비치환 또는 [C1-C7-알킬-, 페닐-, 할로-저급 알킬-, 할로-, 옥소-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬옥시-, 페닐-C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알킬옥시-, 페녹시-, C1-C7-알카노일아미노-, 시아노-, C1-C7-알카노일- 및/또는 C1-C7-알킬술포닐-]치환) (페닐 또는 나프틸)-술포닐, 예를 들어 벤젠술포닐, 나프탈렌-1-술포닐, 나프탈렌-2-술포닐, 톨루엔-4-술포닐, 4-이소프로필-벤젠술포닐, 비페닐-4-술포닐, 2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐, 4-클로로-벤젠술포닐, 3-클로로-벤젠술포닐, 2-클로로-벤젠술포닐, 2,4-디플루오로-벤젠술포닐, 2,6-디플루오로-벤젠술포닐, 2,5-디클로로-벤젠술포닐, 3,4-디클로로-벤젠술포닐, 3,5-디클로로-벤젠술포닐, 2,3-디클로로-벤젠술포닐, 3-메톡시-벤젠술포닐, 4-메톡시-벤젠술포닐, 2,5-디메톡시-벤젠술포닐, 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐, 2-벤질옥시-벤젠술포닐, 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐, 4-페녹시-벤젠술포닐, 4-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐, 4-아세틸아미노-벤젠술포닐, 4-시아노-벤젠술포닐, 2-시아노-벤젠술포닐, 3-시아노-벤젠술포닐, 3-아세틸-벤젠술포닐 또는 4-메탄술포닐-벤젠술포닐, 할로-티오펜-2-술포닐, 예를 들어 5-클로로-티오펜-2-술포닐, 퀴놀린-술포닐, 예를 들어 퀴놀린-8-술포닐, (C1-C7-알카노일아미노 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 티아졸-술포닐, 예를 들어 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐, (할로 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 피라졸술포닐, 예를 들어 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐, 피리딘-술포닐, 예를 들어 피리딘-3-술포닐, 및/또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, (비치환 또는 할로-치환) 페닐 또는 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노카르보닐, 예를 들어 N-tert-부틸-아미노카르보닐, (3-클로로-페닐)-아미노카르보닐, N-벤질-아미노카르보닐, N-시클로헥실-아미노카르보닐, C1-C7-알킬아미노카르보닐 또는 페닐-C1-C7-알킬아미노카르보닐, 또는 (C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-옥시카르보닐, 예를 들어 C1-C7-알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 또는 이소부틸옥시카르보닐, 또는 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐이 특히 바람직하고;
    "-옥시카르보닐-"은 -O-C(=O)-를 의미하고, "아미노카르보닐"은 일치환의 경우 -NH-C(=O)-를 의미하며, 또한 이치환의 경우에는 제2 수소가 상응하는 잔기로 대체되고;
    에테르화 또는 에스테르화 히드록시는 특히, 상기 (특히, C1-C7-알카노일옥시에서) 정의된 바와 같은 아실로 에스테르화되거나; 또는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 (이들은 각각, 치환되거나 치 환되지 않으며, 바람직하게는 상응하는 비치환 또는 치환 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같음)로 에테르화된 히드록시이고; 여기서,
    - 비치환 또는 특히 치환 C1-C7-알킬옥시 [특히, C1-C7-알콕시; 페닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라노닐, 옥세티디닐, 3-(C1-C7-알킬)-옥세티디닐, 피리딜 또는 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐 {이들은 각각, C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 바람직하게는 3회 이하 치환되거나 치환되지 않음), 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 바람직하게는 3회 이하 치환되거나 치환되지 않음); 할로, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복시, N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 모르폴리노, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 피라졸릴, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 예를 들어 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음}로부터; 또는 모르폴리노로부터 선택된 치환체로 치환됨];
    - 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 아릴을 갖는 비치환 또는 치환 아릴옥시, 특히 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 바람직하게는 3회 이하 치환되거나 치 환되지 않은 페닐을 갖는 페닐옥시; 또는
    - 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 헤테로시클릴을 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴옥시, 바람직하게는 테트라히드로피라닐옥시
    가 특히 바람직하고;
    치환 메르캅토는 상기 기재된 바와 같은 아실, 특히 저급 알카노일옥시로 티오에스테르화되거나; 또는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 (이들은 각각, 치환되거나 치환되지 않으며, 바람직하게는 상응하는 비치환 또는 치환 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같음)로 티오에테르화된 메르캅토이고; 비치환 또는 특히 치환 C1-C7-알킬티오, 또는 비치환 또는 치환 아릴티오 (상기 "에테르화 히드록시"에서 상응하는 잔기에 대해 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 C1-C7-알킬 또는 아릴을 가짐)가 특히 바람직하고;
    치환 술피닐 또는 술포닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 (이들은 각각, 치환되거나 치환되지 않으며, 바람직하게는 상응하는 비치환 또는 치환 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같음)로 치환되고; 비치환 또는 특히 치환 C1-C7-알킬술피닐 또는 -술포닐, 또는 비치환 또는 치환 아릴술피닐 또는 -술포닐 (상기 "에테르화 히드록시"에서 상응하는 잔기에 대해 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환 C1-C7-알킬 또는 아릴을 가짐)이 특히 바람직하고;
    일치환 또는 이치환 아미노에서, 아미노는 1개의 아실, 특히 C1-C7-알카노 일, 페닐카르보닐, C1-C7-알킬술포닐 또는 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 기로 치환되거나 치환되지 않음)로부터; 그리고 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 (이들은 각각, 치환되거나 치환되지 않으며, 바람직하게는 상응하는 비치환 또는 치환 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같음)로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되는 것이 바람직하고; C1-C7-알카노일아미노, 모노- 또는 디-(페닐, 나프틸, C1-C7-알콕시-페닐, C1-C7-알콕시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-카르보닐아미노 (예를 들어, 4-메톡시벤조일아미노), 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노 또는 모노- 또는 디-(페닐, 나프틸, C1-C7-알콕시-페닐, C1-C7-알콕시나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-나프틸-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시-페닐-C1-C7-알킬)-아미노가 특히 바람직하고;
    에스테르화 카르복시는 바람직하게는 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐 또는 시클로알킬옥시카르보닐 (여기서, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않고, 상응하는 잔기 및 그의 치환체는 바람직하게는 상기 기재된 바와 같음)이고; C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐, 페녹시카르보닐 또는 나프톡시카르보닐이 특히 바람직하고;
    아미드화 카르복시에서, 아미도 관능기 (D2N-C(=O)-) (식 중, 각 D는 서로 독립적으로 수소 또는 아미노 치환체임)의 카르보닐에 결합된 아미노 부분은 치환 아미노에 대해 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않지만, 바람직하게는 아미노 치환체로서의 아실을 갖지 않고; 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시페닐, C1-C7-알킬옥시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐이 특히 바람직하고;
    치환 술파모일에서, 술파모일 관능기의 술포닐에 결합된 아미노 부분은 치환 아미노에 대해 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않지만, 바람직하게는 아미노 치환체로서의 아실을 갖지 않고; 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노술포닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬옥시페닐, C1-C7-알킬옥시나프틸, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노술포닐이 특히 바람직하고;
    비치환 또는 치환 C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환 C2-C7-알케닐, 및 비치환 또는 치환 C2-C7-알키닐 및 이들의 치환체는 상응하는 (비)치환 알킬, (비)치환 알케닐 및 (비)치환 알키닐 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같으나, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기에 대해 주어진 개수의 탄소 원자를 갖는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소, C3-C8-시클로알킬, C1-C7-알킬 또는 할로-저급 알킬이고;
    R2가 페닐-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐은 C1-C7-알킬, 할로, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬옥시 및 C1-C7-알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 잔기로 치환되거나 치환되지 않음); 인돌릴, 또는 벤즈옥사지노닐 (약간 덜 바람직함), 인돌릴- 또는 벤즈옥사지노닐-C1-C7-알킬 (언급된 경우, 인돌릴 및 벤즈옥사지닐은 할로, C1-C7-알킬옥시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)이고;
    W가 화학식 IA (식 중, X1 및 X2 중 하나는 질소 또는 CH이고, 다른 하나와 X3, X4 및 X5는 CH임)의 잔기; 또는 청구항 1에 제시된 화학식 IC (식 중, X1은 CH2, NH, S 또는 O이고, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CH임)의 잔기 (단, 1개 이상의 고리 질소 N, 또는 (X1의 경우) NH가 존재함)이고;
    z 및 y가 0이고;
    R3이 페닐 또는 페닐-C1-C7-알콕시 (두 경우 모두에서, 페닐은 히드록시 또는 C1-C7-알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 잔 기로 치환되거나 치환되지 않음)이되, 단, R3은 W가 화학식 IA의 잔기인 경우, X3 또는 X4 또는 X1 또는 X2에 결합하거나, 또는 W가 화학식 IA의 잔기인 경우, X3 또는 X4, 또는 X2에 결합하거나; 또는 피리딜, 예를 들어 2-피리딜 (약간 덜 바람직함)이고;
    G가 메틸렌, 옥시, 티오, 이미노 또는 치환 이미노 -NR8- (식 중, R8은 C1-C7-알킬 또는 비치환 또는 할로-치환 페닐-C1-C7-알킬임)이고;
    R5가 수소, 또는 페닐, C1-C7-알콕시 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 잔기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬이거나; 또는 G가 메틸렌인 경우, R5가 상기 언급된 의미들 중 하나를 갖거나, 또는 페닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로부터 선택될 수 있거나; 또는 G가 옥시, 티오, 이미노 또는 -NR8-인 경우, R5가 수소, 또는 페닐, C1-C7-알콕시 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 잔기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬, 또는 C1-C7-알카노일, 예를 들어 아세틸, 3,3-디메틸-부티릴, 2,2-디메틸-프로피오닐 또는 3,3-디메틸-부티릴, 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-(할로 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 벤조일 또는 나프토일, 예를 들어 4-메틸- 벤조일, C3-C8-시클로알킬카르보닐, 예를 들어 시클로부틸카르보닐, 비치환 또는 페닐-치환 피롤리디닐카르보닐, 특히 페닐-피롤리디노카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐 (= 메탄술포닐), (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 페닐메탄술포닐, 또는 (비치환 또는 [C1-C7-알킬-, 페닐-, 할로-저급 알킬-, 할로-, 옥소-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬옥시-, 페닐-C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알킬옥시-, 페녹시-, C1-C7-알카노일아미노-, 시아노-, C1-C7-알카노일- 및/또는 C1-C7-알킬술포닐-]치환) (페닐 또는 나프틸)-술포닐, 예를 들어 페닐술포닐, 나프탈렌-1-술포닐, 나프탈렌-2-술포닐, 톨루엔-4-술포닐, 4-이소프로필-벤젠술포닐, 비페닐-4-술포닐, 2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐, 4-클로로-벤젠술포닐, 3-클로로-벤젠술포닐, 2-클로로-벤젠술포닐, 2,4-디플루오로-벤젠술포닐, 2,6-디플루오로-벤젠술포닐, 2,5-디클로로-벤젠술포닐, 3,4-디클로로-벤젠술포닐, 3,5-디클로로-벤젠술포닐, 2,3-디클로로-벤젠술포닐, 3-메톡시-벤젠술포닐, 4-메톡시-벤젠술포닐, 2,5-디메톡시-벤젠술포닐, 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐, 2-벤질옥시-벤젠술포닐, 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐, 4-페녹시-벤젠술포닐, 4-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐, 4-아세틸아미노-벤젠술포닐, 4-시아노-벤젠술포닐, 2-시아노-벤젠술포닐, 3-시아노-벤젠술포닐, 3-아세틸-벤젠술포닐 또는 4-메탄술포닐-벤젠술포닐, 할로-티오펜-2-술포닐, 예를 들어 5-클로로-티오펜-2-술포닐, 퀴놀린-술포닐, 예를 들어 퀴놀린-8-술포닐, (C1-C7-알카노일아미노 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 티아졸-술포닐, 예 를 들어 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐, (할로 및/또는 C1-C7-알킬)-치환 피라졸술포닐, 예를 들어 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐, 피리딘-술포닐, 예를 들어 피리딘-3-술포닐, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, (비치환 또는 할로-치환) 페닐 또는 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노카르보닐, 예를 들어 N-tert-부틸-아미노카르보닐, (3-클로로-페닐)-아미노카르보닐, N-벤질-아미노카르보닐, N-시클로헥실-아미노카르보닐, C1-C7-알킬아미노카르보닐 또는 페닐-C1-C7-알킬아미노카르보닐, 및 (C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-옥시카르보닐, 예를 들어 C1-C7-알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 또는 이소부틸옥시카르보닐, 또는 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐로부터; 특히, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 C1-C7-알콕시카르보닐로부터 선택될 수 있거나; 또는 G-R5가 할로, 특히 플루오로이고;
    R6이 수소, C1-C7-알킬 또는 할로, 특히 플루오로이거나; 또는 G-R5 및 R6이 함께 그 자체로 옥소이고/거나 2개의 히드록시 기로서의 수화된 형태로 옥소이고;
    R7이 수소이고;
    T가 카르보닐인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 A에 주어진 상대 배열을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 A>
    Figure 112007065136585-PCT00305
    식 중, R1, R2, R5, R6, R7, T, W 및 G는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같되, 단, G-R5 및 R6이 함께 옥소는 아니다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 B에 주어진 상대 배열을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 B>
    Figure 112007065136585-PCT00306
    식 중, R1, R2, R5, R6, R7, T, W 및 G는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같되, 단, G-R5 및 R6이 함께 옥소는 아니다.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112007065136585-PCT00307
    의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 경상체 (antipode), 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 경상체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112007065136585-PCT00308
    식 중, R1, R2, W, Ra 및 Rb는 하기 표에 주어진 의미를 갖는다.
    Figure 112007065136585-PCT00309
    Figure 112007065136585-PCT00310
    Figure 112007065136585-PCT00311
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112007065136585-PCT00312
    의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 경상체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112007065136585-PCT00313
    의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 경상체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112007065136585-PCT00314
    의 화합물인 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 경상체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 경상체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112007065136585-PCT00315
    식 중, R1, R2, W, Ra 및 Rb는 하기 표에 주어진 의미를 갖는다.
    Figure 112007065136585-PCT00316
    Figure 112007065136585-PCT00317
    Figure 112007065136585-PCT00318
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물의 진단적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제8항에 따라 레닌 활성-의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 레닌 활성-의존성 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. 레닌 활성-의존성 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
  17. 레닌 활성-의존성 질환의 치료가 필요한 온혈 동물, 특히 인간에게 제약상 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법.
  18. (a) 하기 화학식 II의 탄산 화합물 또는 그의 활성 유도체를 하기 화학식 III의 아민과 반응시키고, 보호기를 제거하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 생성하거나, 또는
    (b) R3이 비치환 또는 치환 아릴, 또는 비치환 또는 치환 알킬옥시이고, W가 제1항에 주어진 화학식 IA의 잔기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 보호기를 제거하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 생성하고,
    원하는 경우, 상기 언급된 공정들 중 임의의 하나 이상을 수행한 후, 얻어질 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호 형태를 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고/거나, 얻어질 수 있는 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고/거나, 얻어질 수 있는 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전 환시키고/거나, 얻어질 수 있는 화학식 I의 화합물의 이성질체 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 것을 포함하며,
    여기서, 임의의 출발 물질에서, 언급된 특정 보호기 이외에도 추가의 보호기가 존재할 수 있고, 임의의 보호기를 적절한 단계에서 제거하여 화학식 I의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 얻는 것인, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007065136585-PCT00319
    (식 중, W, G, R5, R6, R7 및 -G-R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임)
    <화학식 III>
    Figure 112007065136585-PCT00320
    (식 중, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 IV>
    Figure 112007065136585-PCT00321
    (식 중, R1, R2, T, G, R5, R6, R7, X1, X2, X3, X4, X5, z 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기이고, L은 이탈기 또는 히드록시임)
    <화학식 V>
    Figure 112007065136585-PCT00322
    (식 중, R3은 상기 정의된 바와 같고, Q는 -B(OH)2 또는 이탈기임)
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