KR20080013933A - 레닌 억제제로서의 치환된 피페리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3,4- 치환된 또는 보다 다치환된 피페리딘 화합물; 레닌의 활성에 의존적인 질환 치료용 제약 제제의 제조에 있어서의 그의 용도; 레닌의 활성에 의존적인 질환의 치료에서의 상기 부류의 화합물의 용도; 온혈동물의 진단학적 및 치료학적 치료, 특히 레닌의 활성에 의존적인 질환 (= 장애)의 치료에 사용하기 위한 이들 화합물; 상기 화합물을 포함하는 제약 제제 또는 제품; 및/또는 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법; 상기 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라, 그의 합성을 위한 신규한 중간체, 출발 물질 및/또는 부분적 단계에 관한 것이다. 화합물은 바람직하게는 화학식 I로 표시되고, 여기서 잔기 R1, R2, R11 및 W는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
<화학식 I>
레닌, 고혈압, 피페리딘 화합물
Description
본 발명은 3,4- 치환된 또는 보다 다치환된 피페리딘 화합물; 레닌의 활성에 의존적인 질환 치료용 제약 제제의 제조에 있어서의 그의 용도; 레닌의 활성에 의존적인 질환의 치료에서의 상기 부류의 화합물의 용도; 온혈동물의 진단학적 및 치료학적 치료, 특히 레닌의 활성에 의존적인 질환 (= 장애)의 치료에 사용하기 위한 이들 화합물; 상기 화합물을 포함하는 제약 제제 또는 제품; 및/또는 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법; 상기 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라, 그의 합성을 위한 신규한 중간체, 출발 물질 및/또는 부분적 단계에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬이고;
R2는 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 또는 아실이고;
W는 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 아릴이고;
R11은 수소, 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 시클로알킬, 할로-치환된 시클로알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 또는 시아노이다.
본 발명의 화합물은 천연 효소 레닌에 대한 억제 활성을 나타낸다. 따라서 화학식 I의 화합물은, 특히 하기 상세히 제공된 질환들이 레닌 억제에 의해 조절될 (보다 특히는 유리하게 영향받을) 수 있는 한, 특히 이들 질환들로부터 선택된 하나 이상의 장애 또는 질환의 치료 (이 용어는 또한 예방을 포함함)에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 그의 용도 및 합성, 출발 물질 및 중간체 등을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의가 하기 열거되었다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 부분으로서 특정 예에 달리 제한되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 1개의, 1개 초과의 또는 모든 일반적 표현 또는 기호를 대체하여 본 발명의 바람직한 실시양태를 생성함으로써 바람직하게는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어에 대해 적용한다.
용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된 분지형 (한 번 이상) 또는 직쇄 잔기를 의미한다. 저급 또는 C1-C7-알킬은 예를 들면 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 또는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 명백하게 또는 함축적으로 달리 명시되지 않는다면, 할로는 또한 알킬, 알카노일 등과 같은 잔기에서 (예를 들면, 트리플루오로메틸, 트리플루오로아세틸에서) 1개 초과의 할로겐 치환기를 의미할 수 있다.
비치환 또는 치환된 알킬은 직쇄형이거나 분지된 (한 번, 또는 적절한 경우 가능하다면 여러 번), 바람직하게는 C1-C20-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬이며, 이는 치환되지 않거나, 또는 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 아릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨), 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세 티디닐, 3-(C1-C7-알킬)-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸란-오닐, 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐 및 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨), 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 시클로알킬에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨), 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 (예컨대 트리플루오로메톡시), 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오 (예컨대 트리플루오로메틸티오), C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 나프틸- 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술페닐 (-S-OH), 술피닐 (-S(=O)-OH), C1-C7-알킬술피닐 (C1-C7-알킬-S(=O)-), 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐 (-S(O)2OH), C1-C7-알킬술포닐 (C1-C7-알킬-SO2-), 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 잔기로 치환된다.
비치환 또는 치환된 알케닐은 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 이중결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 비치환 또는 치환된 알킬 에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환된 C2-C7-알케닐이다. 예를 들면 비닐 또는 알릴이 있다.
비치환 또는 치환된 알키닐은 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 삼중결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 비치환 또는 치환된 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환된 C2-C7-알키닐이다. 예를 들면 프로프-2-이닐이 있다.
비치환 또는 치환된 아릴은 바람직하게는 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴 잔기, 특히 페닐 (매우 바람직함), 나프틸 (매우 바람직함), 인데닐, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 페닐레닐 또는 페난트릴이며, 이는 치환되지 않거나, 또는 화학식 -(C0-C7-알킬렌)-(K)p-(C1-C7-알킬렌)-(L)q-(C0-C7-알킬렌)-H [여기서, C0-알킬렌은 결합된 알킬렌 대신에 결합이 존재한다는 것을 의미하고, p 및 q는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 존재하는 경우에 K 및 L은 서로 독립적으로 -O-, -NM-, -S-, -C(=O)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NM-CO-; -CO-NM-; -NM-SO2-, -SO2-NM; -NM-CO-NM-, -NM-CO-O-, -O-CO-NM-, -NM-SO2-NM-이며, 여기서 M은 수소, 또는 하기 정의한 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 특히 C1-C7-알킬로부터 선택된 것, 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 및 할로-C1-C7-알킬임]의 치환기 (예를 들면, C1-C7-알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert- 부틸), 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 (예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸), C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시카르보닐-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬 (예컨대 아미노메틸), (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-O-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-SO2-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬옥시, 카르복시-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시카르보닐-C1-C7-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, N-모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬카르보닐, (N-) 모노 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노- C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 히드록시-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, (N-) 모노-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노술포닐);
C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 (특히 헤테로시클릴에 대해 하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-C1-C7-알킬-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸란-오닐, 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐로부터 선택됨), 페닐- 또는 나프틸- 또는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬 또는 -C1-C7-알킬옥시 (여기서, 각각의 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환되고, 헤테로시클릴은 하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸란-오닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐- 또는 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴으로부터 선택됨); 예컨대 벤질 또는 나프틸메틸, 할로-C1-C7-알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, 할로 (특히 플루오로 또는 클로로), 히드록시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환 또는 비치환됨), 할로-C1-C7-알콕시 (예컨대 트리플루오로메톡시), 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 페닐- 또는 나프틸-옥시-C1-C7-알킬옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, 할로-C1-C7-알킬티오 (예컨대 트리플루오로메틸티오), 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노 또는 N,N-디-(나프틸-, 페닐-, C1-C7-알킬옥시페닐 및/또는 C1-C7-알킬옥시나프틸-)아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 4개 이하의 C1-C7-알킬 치환기로 치환 또는 비치환되고 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합된 C1-C7-알킬렌, 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합된 C2-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술 피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 할로-C1-C7-알킬술포닐, 히드록시-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬술포닐, 아미노-C1-C7-알킬술포닐, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 바람직하게 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되고; 여기서 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴은 이 단락에서 언급되는 각각의 경우에 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알케닐, C1-C7-알키닐, 할로-C1-C7-알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 할로 (특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알카노일)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 술포, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 잔기로, 또는 바람직한 치환기가 언급되는 경우에는 바람직하게는 하나 이상의 이러한 언급된 치환기로 치환된다.
특히 바람직한 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, 할로 (특히 플루오로, 클로로 또는 브로모), 히드록시, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아 노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨); 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르복실-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬옥시, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일-C1-C7-알콕시, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복시, 카르바모일, N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피라졸릴, 피라졸릴-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환기로 치환된다.
비치환 또는 치환된 폴리시클릭 아릴은 2개 이상의 환화된 고리를 갖는 아릴, 특히 바이-, 트리- 또는 테트라시클릭 아릴이고, 여기서 적어도 1개의 고리는 불포화된다 (= 고리 원자 사이에 최대로 가능한 공액 이중결합 개수를 함유함). 바람직하게는, 각각 치환된 아릴에 대해 상기 언급한 치환기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 폴리시클릭 아릴은 하기 잔기의 군으로부터 선택된다.
여기서, 별표가 있는 결합은 각각의 잔기가 분자의 나머지에 결합되는, 화학식 I (및 상응하는 중간체 및 출발 물질)에서 나타난 결합을 표시한다 (그래서 이러한 잔기에 존재하는 임의의 1개의 H는 각각의 헤테로시클릴 잔기를 분자의 나머지에 연결하는 별표가 있는 결합으로 대체될 수 있고, 반면 1개 이상의 다른 H 원자는 1개 이상의 치환기가 바로 전에 기재된 바와 같이 존재한다면 치환기로 대체될 수 있음).
특히, 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 아릴은 나프틸, 플루오레닐 및 인데닐 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴을 위한 치환기로서 언급한 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 잔기로 치환된다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 3 내지 22개 (보다 바람직하게는 3 내지 14개)의 고리 원자 및 질소 (=N-, -NH- 또는 치환된 -NH-), 산소 및 황 (-S-, S(=O)- 또는 S-(=O)2-)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 불포화, 부분 포화 또는 포화된 고리계의 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 잔기이고, 이는 치환되지 않거나, 또는 아릴에 대해 상기 언급한 치환기 및 옥소 (=O) 및 티옥소 (=S)로부터 바람직하게 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 하기 잔기로부터 선택된다.
여기서, 별표가 있는 결합은 각각의 잔기가 분자의 나머지에 결합되는, 화학식 I (및 상응하는 중간체 및 출발 물질)에서 나타난 결합을 표시한다 (그래서 이러한 잔기에 존재하는 임의의 1개의 H는 각각의 헤테로시클릴 잔기를 분자의 나머지에 연결하는 별표가 있는 결합으로 대체될 수 있고, 반면 1개 이상의 다른 H 원자는 1개 이상의 치환기가 바로 전에 기재된 바와 같이 존재한다면 치환기로 대체 될 수 있음).
비치환 또는 치환된 폴리시클릭 헤테로시클릴은 2개 이상의 환화된 고리를 갖는 헤테로시클릴, 특히 바이-, 트리- 또는 테트라시클릭 헤테로시클릴, 특히 헤테로시클릴의 정의에서 상기 화학식으로 나타낸 바이시클릭 잔기 또는 하기 화학식으로 표시되는 군으로부터 선택된 잔기이다.
여기서, 각각의 폴리시클릭 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, 또는 치환된 헤테로시클릴을 위한 치환기로서 언급한 것들, 특히 C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되고; 별표가 있는 결합은 각각의 잔기가 분자의 나머지에 결합되는, 화학식 I (및 상응하는 중간체 및 출발 물질)에서 나타난 결합을 표시한다 (그래서 이러한 잔기에 존재하는 임의의 1개의 H는 각각의 헤테로시클릴 잔기를 분자의 나머지에 연결하는 별표가 있는 결합으로 대체될 수 있고, 반면 1개 이상의 다른 H 원자는 1개 이상의 치환기가 바로 전에 기재된 바와 같이 존재한다면 치환기로 대체될 수 있음).
특히, 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 헤테로시클릴은 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카르바졸릴, 9-티아플루오레닐 및 9-옥사플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 치환된 헤테로시클릴을 위한 치환기로서 언급한 것들, 특히 C1-C7-알킬, 또는 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시 카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환된다.
비치환 또는 치환된 시클로알킬은 1개 이상의 이중결합 (예를 들면 시클로알케닐에서) 및/또는 삼중결합 (예를 들면 시클로알키닐에서)을 포함할 수 있는 (완전 불포화 고리계 (예를 들면, 아릴)를 형성하기 위해 필요한 것보다 적은 이중결합 및/또는 삼중결합을 포함함), 바람직하게는 모노- 또는 폴리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭, 보다 더욱 바람직하게는 모노시클릭 C3-C16-, 보다 바람직하게는 C3-C10-시클로알킬이다. 바람직하게는, 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬은 포화된다. 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬은 치환되지 않거나 또는 아릴을 위한 치환기로서 상기 언급한 것들로부터 바람직하게 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
아실은 바람직하게는 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴-카르보닐 또는 -술포닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴카르보닐 또는 -술포닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬카르보닐 또는 -술포닐, 포르밀, 또는 (비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴-C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, 또는 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로 알킬-C1-C7-알킬)-카르보닐 또는 -술포닐이거나, 또는 (특히 N, S 또는 O에 결합되는 경우에는) 비치환 또는 치환된 알킬옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴-옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴-C1-C7-옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-C1-C7-옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬-C1-C7-옥시카르보닐, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴-C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬-C1-C7-알킬, 또는 비치환 또는 치환된 알킬)-아미노카르보닐 또는 -아미노술포닐이되, 단 -옥시카르보닐 결합된 잔기는 바람직하게는 분자의 나머지에서 질소에 결합된다. C1-C7-알카노일, 비치환 또는 (할로)-일치환-, 이치환- 또는 삼치환된 벤조일 또는 나프토일, 비치환 또는 페닐-치환된 피롤리디닐카르보닐, 특히 페닐-피롤리디노카르보닐, C1-C7-알킬술포닐 또는 (비치환된, 할로-, C1-C7-알킬- 또는 할로-C1-C7-알킬-치환된)-페닐술포닐, C1-C7-알 콕시카르보닐 또는 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐이 바람직하다. 아실 R2로서는, 인돌릴-C1-C7-알카노일, 예를 들면 인돌릴카르보닐, 퀴놀릴-C1-C7-알카노일, 예를 들면 퀴놀리닐카르보닐, 또는 페닐-C1-C7-알카노일, 예를 들면 페닐아세틸 (여기서, 인돌릴, 퀴놀릴 및 페닐은 치환되지 않거나 또는 화학식 -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H [여기서, C0-알킬렌은 결합된 알킬렌 대신에 결합이 존재한다는 것을 의미하고, 알킬렌은 각각의 경우에 직쇄형이거나 분지될 수 있고, 치환되지 않거나 또는 (덜 바람직하게는) 예를 들어 치환된 알킬에 대해 정의한 1개 이상의 잔기, 특히 할로 (특히 플루오로), 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 나프틸옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐 또는 시아노로 치환되고, r 및 s는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 존재하는 경우에 X 및 Y는 서로 독립적으로 -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-이며, 여기서 V는 수소, 또는 하기 정의한 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 특히 C1-C7-알킬, 또는 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 또는 할로-C1-C7-알킬임]의 치환기; 및 임의로는 치환된 아 릴에 대해 언급한 다른 치환기로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 이하의 추가의 치환기로 치환됨)이다. 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬 및 비치환 또는 치환된 알킬은 이들이 아실의 일부로서 언급되는 경우에 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다. "-옥시카르보닐-"은 -O-C(=O)-를 의미하고, "아미노카르보닐"은 일치환의 경우에는 -NH-C(=O)-를 의미하고, 이치환의 경우에는 또한 제2 수소가 상응하는 잔기로 대체된 것을 의미한다. 예를 들면, C1-C7-알콕시카르보닐은 C1-C7-알킬-O-C(=O)-이고, N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노카르보닐은 (C1-C7-알킬)2N-C(=O)-이다.
일반적으로, 치환기가 존재할 경우에, 치환기는 예를 들어 R1 및/또는 R2의 경우에 수소를 대체한다.
화학식 I의 잔기 및 기호의 하기 바람직한 실시양태는 보다 일반적인 정의를 대체하여 하기의 본 발명의 특히 바람직한 실시양태를 한정하도록 서로 독립적으로 이용될 수 있고, 여기서 다른 잔기에 대한 나머지 정의는 각각 상기 정의한 본 발명의 실시양태에서 정의한 바와 같이 광범위하게 유지될 수 있다.
R1
에 대한 바람직한 정의
R1은 바람직하게는 수소, C1-C7-알킬, 특히 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, 특히 시클로프로필 또는 시클로부틸, 및 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 시클로프 로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R1은 C3-C8-시클로알킬, 특히 시클로프로필 또는 시클로부틸, 가장 바람직하게는 시클로프로필이다.
R2
에 대한 바람직한 정의
제1 실시양태에서, R2는 바람직하게는 치환된 알킬이며, 여기서 바람직한 치환기는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 알킬의 바람직한 예는 분지형 또는 직쇄 C1-C7-알킬이다. 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 가장 바람직하게는 메틸을 포함한다. 알킬 잔기는 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 보다 바람직하게는 일치환된다. 알킬 잔기의 적합한 치환기는 본원에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이다.
치환된 알킬의 아릴 잔기는 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐이다. 아릴 잔기가 치환되는 경우에는 바람직하게는 일치환 또는 이치환된다. 가장 바람직하게는 아릴은 이치환된다. 적합한 치환기는 본원에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, -O-할로-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, 시아노, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알 킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-할로알킬카르바모일-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, 예컨대 플루오로, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 특히 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시이다.
치환된 알킬의 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭, 보다 바람직하게는 바이시클릭이다. 방향족 고리계 또는 부분 포화 고리계 (특히 고리 중 1개는 방향족이고 다른 고리는 포화 또는 부분 포화됨)가 바람직하고, 방향족이 가장 바람직하다. 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 O, N 또는 S, 보다 바람직하게는 O 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개, 가장 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 특히 바람직한 예는 바이시클릭 9원 또는 10원 고리 또는 모노시클릭 5원 또는 6원 고리, 예컨대 바람직하게는 질소 원자를 함유하는 10원 고리, 특히 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-오닐 또는 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐; 바람직하게는 N 원자를 함유하는 바이시클릭 9원 고리계, 특히 인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조[1,2-a]피리딜 또는 3H-벤조옥사졸-2-오닐; 또는 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리, 예컨대 피리딜, 피롤릴 및 피리미디닐을 포함하고, 보다 바람직하게는 헤테로시클릴은 인돌릴 또는 피리딜, 가장 바람직하게는 인돌릴이며, 여기서 각각의 헤테로시클릴은 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, -O-할로-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, 시아노, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N- C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-할로알킬카르바모일-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, 예컨대 플루오로, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 특히 할로, 예컨대 F, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및 히드록시-C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 바람직하게 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는 헤테로시클릴은 치환된다.
제2 실시양태에서 R2는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴은 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭, 보다 바람직하게는 바이시클릭이다. 방향족 고리계 또는 부분 포화 고리계 (특히 고리 중 1개는 방향족이고 다른 고리는 포화 또는 부분 포화됨)가 바람직하고, 부분 포화된 것이 가장 바람직하다. 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 O, N 또는 S, 보다 바람직하게는 O 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개, 가장 바람직하게는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 고리계는 바람직하게는 옥소 잔기를 함유한다. 특히 바람직한 예는 바이시클릭 9원 또는 10원 고리 또는 모노시클릭 5원 또는 6원 고리, 예컨대 바람직하게는 질소 원자를 함유하는 10원 고리, 특히 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-오닐, 또는 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐; 바람직하게는 N 원자를 함유하는 바이시클릭 9원 고리계, 특히 인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조[1,2-a]피리딜 또는 3H-벤조옥사졸-2-오닐; 또는 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리, 예컨대 피리딜, 피롤릴 및 피리미디닐을 포함하고, 보다 바람직하게는 헤테로시클릴은 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐 또는 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐; 가장 바람직하게는 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐이며, 여기서 각각의 헤테로시클릴은 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, -O-할로-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, 시아노, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, N-C1-C7-알카노일-N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬카르 바모일-C1-C7-알킬, N-C1-C7-할로알킬카르바모일-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬카르바모일-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르바모일 및 N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, 예컨대 플루오로, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 특히 할로, 예컨대 F 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 바람직하게 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하, 바람직하게는 1개 또는 3개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는 헤테로시클릴은 치환된다.
한 실시양태에서, R2는 바람직하게는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 인돌릴-C1-C7-알킬 및 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐, 나프틸, 인돌릴 또는 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐은 치환되지 않거나 또는 바람직하게는 할로, 특히 플루오로, C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬옥시 및 C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 2개 이하의 잔기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R2는 바람직하게는 페닐, 페닐-C1-C7-알킬, 인돌릴, 인돌릴-C1-C7-알킬, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐-C1-C7-알킬, 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐, 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐-C1-C7-알킬, 피리딜 및 피리딜-C1-C7-알킬이고, 여기서 각각의 페닐, 인돌릴, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐, 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐-C1-C7-알킬, 피리딜 또는 피리딜-C1-C7-알킬은 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, 예컨대 플루오로, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 잔기로 치환된다.
W에 대한 바람직한 정의
제1 실시양태에서, W는 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 아릴이다. 이 실시양태에서, 폴리시클릭 아릴은 바람직하게는 나프틸, 플루오레닐 또는 인데닐, 가장 바람직하게는 나프틸이다. 아릴 잔기가 치환되는 경우에는 바람직하게는 일치환 또는 이치환된다. 적합한 치환기는 본원에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, -O-할로-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, 시아노, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알 콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알킬 및 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 카르복시, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨), 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬, 할로, 예컨대 F, 카르복시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알킬 및 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 카르복시, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)이다. 가장 바람직하게는, 폴리시클릭 아릴은 치환되지 않는다.
바람직한 제2 실시양태에서, W는 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 헤테로시클릴이다. 이 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭, 보다 바람직하게는 바이시클릭 또는 트리시클릭, 가장 바람직하게는 바이시클릭이다. 방향족 고리계 또는 부분 포화 고리계 (특히 고리 중 1개는 방향족이고 다른 고리는 포화 또는 부분 포화됨)가 바람직하고, 방향족이 가장 바람직하다. 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 O, N 또는 S, 보다 바람직하게는 S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개, 가장 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 특히 바람직한 예는 바이시클릭 9원 또는 10원 고리 또는 트리시클릭 12원 내지 14원 고리, 예컨대 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 9원 또는 10원 고리, 특히 인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴, 또는 13원 고리, 예컨대 카르바졸릴, 9-옥사-플루오레닐 및 9-티아-플루오레닐을 포함한다. 헤테로시클릴 잔기가 치환되는 경우에는 바람직하게는 일치환 또는 이치환되고, 보다 바람직하게는 일치환된다. 헤테로시클릴 잔기가 질소를 함유하는 경우에는, 치환은 바람직하게는 질소 상에서 일어난다. 적합한 치환기는 본원에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 C1-C7-알킬, -O-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, -O-할로-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, 시아노, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알킬 및 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 카르복시, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨), 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 할로, 예컨대 F, 카르복시-C1-C7-알콕시, 예컨대 카르복시-(CH2)4-O-, 카르복시-C1-C7-알킬, 예 컨대 카르복시-(CH2)4-, 및 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 예컨대 벤질 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 카르복시, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노, 보다 바람직하게는 C1-C7-알콕시 (예컨대 메톡시)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)이다. 가장 바람직하게는 폴리시클릭 헤테로아릴은, 특히 트리시클릭 고리 또는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴으로부터 선택된다면 치환되지 않는다. 가장 바람직하게는 폴리시클릭 헤테로아릴이 인돌릴이라면, 이는 본원에 기재된 바와 같이 치환된다.
한 실시양태에서, W는 바람직하게는 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카르바졸릴, 9-옥사-플루오레닐 및 9-티아-플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-C7-알콕시 및 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 잔기로 치환된 다.
또다른 실시양태에서, W는 바람직하게는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카르바졸릴, 9-티아플루오레닐 또는 9-옥사플루오레닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬, 할로, 예컨대 F, 카르복시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알킬 및 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 카르복시, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환된다.
R11
에 대한 바람직한 정의
R11은 바람직하게는 히드록시, 할로, C1-C7-알콕시, 시아노 또는 가장 특히 수소이다.
상기 및 하기 모든 정의에서, 당업자라면 과도한 실험 또는 고찰 없이 어느 것이 특히 관련이 있어 (예를 들면, 존재시 제약 제조를 위해 충분히 안정한, 예컨대 30 초 초과, 바람직하게는 1 주일 초과의 반감기를 갖는 화합물을 제공하는 것들), 본 발명의 청구범위에 바람직하게 포함되는지와, 단지 화학적으로 가능한 결합 및 치환 (예를 들어 이중결합 또는 삼중결합의 경우에, 호변이성질체화를 피하기 위해 수소를 갖는 아미노기 또는 히드록시기 등을 피할 수 있음) 뿐만 아니라 존재한다면, 호변이성질체 형태가 특히 평형 상태의 호변이성질체 형태가 포함된다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 바람직하게는, 안정성 또는 화학적 가능성 때문에, 쇄에서 직접적으로 인접한 원자들은, 충분히 안정한 고리계 등이 존재하는 경우를 제외하고는 옥시와 옥시, 티오와 옥시, 옥시와 티오 또는 티오와 티오로부터 선택되지 않는 것이 바람직하다. 이들의 일부인 O (예를 들어 C1-C7-알콕시에서) 또는 S를 통해 결합하는 치환기는 예를 들어 고리에서 질소에 결합하지 않는 것이 바람직하다.
염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 염은 염기성 또는 산성 기와 같은 염 형성기가 존재하는 경우에 형성되어, 예를 들어 pH 4 내지 10 범위의 수용액 중에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 특히 고체, 특히 결정질 형태로 단리될 수 있다.
이러한 염은 예를 들어, 염기성 질소 원자 (예컨대 이미노 또는 아미노)를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기 산으로 산 부가염으로서, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산과 같은 할로겐 산이다. 적합한 유기산은 예를 들면, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산 (예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산), 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자 산 (예컨대 아스코르브산)이다.
카르복시 또는 술포와 같은 음전하 라디칼이 존재하는 경우에, 염은 또한 염기로 형성될 수 있는데, 예를 들면 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3차 모노아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민), 또는 헤테로시클릭 염기 (예를 들어, N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진)로 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염), 또는 암모늄염이 형성될 수 있다.
염기성 기와 산 기가 동일한 분자에 존재하는 경우에, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (적용가능한 경우, 제약 제제에 포함됨), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태의 화합물과 그의 염의 형태 (예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함함) 사이의 밀접한 관계를 고려할 때, 상기 및 하기에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체", 특히 화학식 I의 화합물(들) 또는 그의 전구체를 언급하는 것은 달리 명확하게 언급되지 않는다면 적절하고 합당한 것으로서 그의 하나 이상의 염, 또는 상응하는 유리 화합물과 그의 하나 이상의 염의 혼합물도 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 이들 각 각은 또한 화학식 I의 화합물의 임의의 용매화물, 대사 전구체, 예컨대 에스테르 또는 아미드, 또는 이들 중 임의의 하나 이상의 염을 포함하는 것으로 간주된다. 상이한 결정형이 수득가능할 수 있으며, 이들 또한 포함된다.
복수형이 화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 사용되는 경우에, 이는 1개 (바람직함) 또는 여러 개의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것으로 간주되고, 단수형 또는 부정 관사 ("a", "an")가 사용되는 경우에는 이는 복수형 (예를 들면, 동일한 화합물의 상이한 배위이성질체, 예컨대 라세미체로서 거울상이성질체 등) 또는 바람직하게는 단수형 ("1개")을 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 치환기의 선택에 따라 2개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 바람직한 절대 배열은 본원에서 구체적으로 나타낸 바와 같다. 그러나, 임의의 가능한 단리된 또는 순수한 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 기하 거울상이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
상기 기재된 본 발명의 화합물은 레닌 활성의 억제제이고, 따라서 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병에 기인한 합병증 (예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증), 관상 혈관 질환, 혈관성형술 후의 재협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상적 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머병, 치매, 불안 상태 및 인지 장애 등의 치료에, 특히 (특히 부적절한) 레닌 활성의 억제가 필요한 경우에 사용될 수 있다.
"부적절한" 레닌 활성은 바람직하게는 레닌이 주어진 상황에서 매우 높은 레닌 활성을 나타내고/내거나 (예컨대 오조절, 과발현 (예컨대 유전자 증폭 또는 염색체 재배열, 또는 이상 유전자를 발현하는 바이러스와 같은 미생물에 의한 감염으로 인한 것), 비정상적 활성 (예컨대 잘못된 기질 특이성을 유도하는 것) 또는 과반응성 레닌 (예컨대 정상적인 양으로 초래됨), 매우 낮은 활성의 레닌 활성 산물 제거 경로, 높은 기질 농도 등 중의 하나 이상으로 인한 것임), 예를 들면 매우 높은 레닌 활성에 의해 상기 및 하기에 언급한 레닌 의존적 질환 또는 장애를 유도하거나 또는 이를 지속시키는 온혈동물, 특히 인간의 상태를 말하는 것이다. 이러한 부적절한 레닌 활성은 예를 들어 정상보다 높은 활성, 또는 추가로 정상이거나 정상보다 훨씬 낮은 범위이지만, 이전, 동시 및/또는 후속 과정, 예컨대 신호전달, 다른 과정에 대한 조절 효과, 보다 높은 기질 또는 산물 농도 등으로 인해 질환 또는 장애를 직접적 또는 간접적으로 지속 또는 유지하는 활성 및/또는 임의의 다른 방식으로 질환 또는 장애의 발생 및/또는 존재를 지지하는 활성을 포함할 수 있다. 레닌의 부적절한 활성은 장애 또는 질환을 지속시키는 동시의 다른 메카니즘에 의존적일 수 있거나 또는 의존적이지 않을 수 있고/거나, 예방학적 또는 치료학적 효과는 레닌의 억제 이외에 다른 메카니즘을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 따라서, "의존적"은 "특히 의존적" (특히 질환 또는 장애가 실제로 오로지 레닌에만 의존적인 경우에), 바람직하게는 "주로 의존적", 보다 바람직하게는 "단지 실질적으로 의존적"으로서 해석되어야 한다. 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 의존적인 질환은 또한 단순히 레닌 활성의 조절에 반응하는 것, 특히 레닌 억제의 경우에 이로운 방식으로 (예컨대 혈압 강하) 반응하는 것일 수 있다.
레닌의 (특히 부적절한) 활성에 의존적인 (= "의존하다", "의존하는") 질환 또는 장애가 언급되는 경우 (예를 들면, 하기 단락에서 "용도"의 정의에서처럼), 또한 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하게는 부적절한 레닌 활성에 의존적인 질환 또는 장애의 치료인 진단학적 또는 치료학적 치료에서의 용도에 대해 언급되는 경우, 이는 바람직하게는 천연 레닌 및/또는 그의 하나 이상의 변성되거나 또는 돌연변이된 형태의 부적절한 활성에 의존적인 임의의 하나 이상의 질환 또는 장애를 지칭한다.
용어 "용도"가 (동사 또는 명사로서) (화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 또는 그의 사용 방법에 관해) 앞으로 또는 상기에서 언급되는 경우, 이는 (문맥에서 다르게 또는 다르게 해석되도록 언급되지 않는다면) 개별적으로 (달리 언급하지 않는다면) 본 발명의 하기 실시양태 중 임의의 하나 이상을 포함한다: 달리 명시되지 않는다면 적절하고 합당한 것으로서 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 의존적인 질환 또는 장애의 치료에서의 용도, 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 의존적인 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도; 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 의존적인 질환 또는 장애의 치료에서 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 사용 방법; 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 의존적인 질환 또는 장애의 치료를 위한 제 약 제제; 및 온혈동물, 특히 인간의 질환 또는 장애, 바람직하게는 레닌의 (특히 부적절한) 활성에 의존적인 질환의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물.
용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료법"은 상기 질환(들) 또는 장애(들), 특히 상기 또는 하기에서 언급한 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방학적 (예컨대 질환 또는 장애의 발병을 지연 또는 방지함) 또는 바람직하게는 치료학적 (방지, 발병 및/또는 진행의 지연, 경감, 치유, 증상-완화, 증상-감소, 환자 상태 개선, 레닌-조절 및/또는 레닌-억제를 포함하나 이에 제한되지는 않는) 치료를 지칭한다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태
하기에 언급한 본 발명의 바람직한 실시양태의 기들은, 예를 들어 일반적 표현 또는 기호를 보다 구체적인 정의로 대체하기 위해 다소 한정된 것으로서 여겨져서는 안되고, 화합물의 그러한 기의 부분은 상기 주어진 정의를 사용하여 상호교환 또는 교체되거나, 또는 적절한 경우 생략될 수 있고, 서로 독립적인 보다 구체적인 정의가 각각 다른 보다 일반적인 표현 또는 기호에 대한 하나 이상의 다른 보다 구체적인 정의와 함께 또는 독립적으로 도입될 수 있다.
제1 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 특히
R1이 수소, 알킬, 시클로알킬 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
R2가 치환기가 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
W가 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 아릴이고;
R11이 수소인,
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 본 발명에 따른 이러한 화합물 또는 염의 용도에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은
R1이 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C7-알킬이고;
R2가 페닐, 페닐-C1-C7-알킬, 인돌릴, 인돌릴-C1-C7-알킬, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐-C1-C7-알킬 (여기서, 각각의 페닐, 인돌릴 또는 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, 예컨대 플루오로, C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)이고;
W가 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카르바졸릴, 9-티아플루오레닐 또는 9-옥사플루오레닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬 및 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디- (C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되고;
R11이 수소인,
화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염; 또는 본 발명에 따른 이러한 화합물 또는 염의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기의 화학식 I의 화합물 중에서 하기 화학식 IA로 주어진 배열을 갖는 것들 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이 매우 바람직하다.
식 중, R1, R2, R11 및 W는 상기 또는 하기에서 정의한 바와 같다.
본 발명, 특히 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염의 특정 실시양태가 실시예에서 제공되고, 따라서 본 발명은 매우 바람직한 실시양태에서 실시예에서 주어진 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 이들의 용도에 관한 것이다.
제조 방법
화학식 I의 신규한 화합물을 위한 방법이 적어도 유사한 방법으로서 신규하도록 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 다른 화합물에 대하여 원칙적으로 당업계 에 공지된 방법과 유사하게, 특히 본원에서 예시적 실시예에 기재된 바와 같이 또는 이에 기재된 방법 또는 그의 별법과 유사하게, 바람직하게는 일반적으로
하기 화학식 II의 탄산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시키고,
필요한 경우, 상기 축합 반응 다음에, 화학식 I의 수득가능한 화합물 또는 그의 보호된 형태를 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 I의 화합물의 이성질체의 수득가능한 혼합물을 개개의 이성질체로 분리함으로써 제조되고;
여기서, 화학식 II 및/또는 III의 모든 출발 물질에는 언급한 특정 보호기 외에도 추가의 보호기가 존재할 수 있고, 임의의 보호기는 화학식 I의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 수득하기 위해 적절한 단계 (특히 "필요한 경우" 다음에 언급한 반응 전 또는 그 후)에서 제거된다.
(식 중, PG는 보호기이고, W 및 R11은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
(식 중, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
바람직한 반응 조건
상기 언급한 반응 뿐만 아니라, 변형 및 전환을 위한 바람직한 반응 조건은 하기와 같다 (또는 실시예에서 사용된 방법과 유사하거나 또는 실시예에 기재된 바와 같음).
화학식 II의 탄산 또는 그의 반응성 유도체의 축합은 바람직하게는 통상의 축합 조건하에서 일어나고, 여기서 화학식 II의 산의 가능한 반응성 유도체 중에서는 반응성 에스테르 (예컨대 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 펜타플루오로페닐, 4-니트로페닐 또는 N-히드록시숙신이미드 에스테르), 산 할로겐화물 (예컨대 산 염화물 또는 브롬화물) 또는 반응성 무수물 (예컨대 저급 알칸산과 혼합된 무수물 또는 대칭 무수물)이 바람직하다. 반응성 탄산 유도체는 또한 바람직하게는 동일반응계 내에서 형성될 수 있다. 화학식 II 및 III의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면 할로겐화된 탄화수소 (예컨대 염화메틸렌), N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 염화메틸렌, 또는 2종 이상의 이들 용매의 혼합물에 용해시킴으로써, 또한 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 N-메틸모르폴린, 및 화학식 II의 산의 반응성 유도체가 동일반응계 내에서 형성된다면, 동일반응계 내에서 탄산의 바람직한 반응성 유도체를 형성하는 적합한 커플링제, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 또는 /1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt), 또는 단독의 HOAt, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (DMT-MM) 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민 (= 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민)과 조합된 HOAt를 첨가함으로써 반응을 수행한다. 몇몇 다른 가능한 커플링제에 대한 개관은 예를 들어, 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463]을 참조한다. 반응 혼합물을 바람직하게는 대략 -20 내지 50℃, 특히 0℃ 내지 30℃, 예를 들면 실온에서 교반한다. 반응은 바람직하게는 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체하에서 수행할 수 있다.
보호된 상태에서 또다른 전환이 필요하지 않다면 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서, 보호기 (예를 들면 PG), 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 벤질, 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐 또는 2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐의 후속 제거가 표준 조건하에서 일어나며, 또한 하기 일반적인 공정 조건 하에 언급되는 문헌을 참조한다. 예를 들어, tert-부톡시카르보닐은 통상의 온도, 예컨대 실온에서 적절한 용매, 예컨대 에테르 (예컨대 디옥산) 또는 알코올 (예컨대 이소프로판올) 중에서 산, 예컨대 할로겐화수소산 (예컨대 HCl)의 존재하에 제거되고, 벤질의 제거는 예 를 들면, 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 승온, 예를 들면 80 내지 110℃에서 에틸클로로포르메이트와 반응시킨 다음, 적절한 용매, 예를 들면 알코올 (예컨대 에탄올) 중에서 승온에서, 예를 들면 80 내지 120℃에서 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물 (예컨대 수산화칼륨)의 존재하에 가수분해함으로써, 또는 3차 질소 염기 (예컨대 2,6-루티딘)의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소 (예컨대 염화메틸렌) 중에서 트리메틸실릴 트리플루오로아세테이트에 의해 제거함으로써 생성된 에톡시카르보닐기를 후속 제거하여 달성될 수 있고, 2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐의 제거는 예를 들면, 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 할로겐화된 탄화수소 (예컨대 염화메틸렌) 및/또는 니트릴 (예컨대 아세토니트릴) 중에서, 바람직하게는 승온에서, 예를 들면 환류 조건하에서, 테트라-저급 알킬암모늄 플루오라이드, 예컨대 테트라에틸암모늄플루오라이드와 반응시킴으로써 달성될 수 있고, 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐 보호기의 제거는 적절한 용매, 예를 들면 할로겐화된 탄화수소 (예컨대 염화메틸렌) 중에서 0 내지 50℃의 바람직한 온도 (예를 들면 대략 실온)에서 2차 아민, 특히 피페리딘의 존재하에 달성될 수 있다.
임의의 반응 및 전환
특별히 언급하지 않더라도 전환을 위한 출발 물질로서 후에 포함되는 상기 절차 중 어느 하나에 따라 수득된 그대로의 (전환이 필요한 경우에는 상기 언급한 축합 반응에서 또는 보호기를 새로 도입한 후에 보호기의 제거가 필요하지 않다는 것을 의미함) 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 형태는 필요한 경우 또는 목적 하는 경우에, 보호기의 제거 후에 공지된 절차에 따라 화학식 I의 상이한 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서 R1이 수소인 경우에, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 다음과 같은 환원성 아미노화 조건하에서 하기 화학식 IV의 화합물과의 반응에 의해 R1이 수소 이외의 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 바람직하게는 환원성 아미노화를 위한 통상의 조건하에서, 예를 들면 적절한 수소화제 (예컨대 촉매 존재하의 수소 또는 착수소화물, 예를 들면 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드)의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소 (예를 들면 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄) 및 임의로는 탄산, 예를 들면 아세트산 중에서, -10℃ 내지 50℃의 바람직한 온도에서, 예를 들면 0℃ 내지 실온에서 일어난다.
(식 중,
R1*은 수소 이외의 화학식 I의 화합물에서 R1으로서 정의된 것이고,
Q는 이탈기 (예를 들어 바람직하게는 할로 (예를 들면 클로로)로부터, 비치환 또는 치환된 아릴-술포닐옥시 (예를 들면 톨루올술포닐옥시)로부터, 비치환 또는 치환된 알킬술포닐옥시 (예컨대 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시)로부터 선택되면 반응이 예를 들면 염기, 예컨대 약산의 알칼리 금속염 (예를 들면 알칼리 금속 탄산염 및/또는 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들면 나트륨 또는 칼륨 탄산염 및/또는 나트륨 또는 칼륨 탄산수소염 (NaHCO3 또는 KHCO3)))의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들면 디옥산 및/또는 H2O 중에서, -20 내지 50℃의 바람직한 온도에서, 예를 들면 -5 내지 30℃에서 일어남)이거나, 또는
Q는 -CHO (따라서 화학식 IV의 화합물은 알데히드임)이면, R1*은 메틸렌기를 포함하는 잔기 R1에 대한 보완 잔기 (화학식 R1*-CH2-의 R1기를 초래)임)
예를 들어 아릴로 치환된 알킬 R1, R2에서 아릴의 치환기로서 또는 다른 아릴 치환기에서 히드록시 치환기는 예를 들면, 염기 (예를 들면 탄산칼륨)의 존재하에 적절한 용매 (예를 들면 N,N-디메틸포름아미드) 중에서, 예를 들어 0 내지 50℃의 바람직한 온도에서 상응하는 비치환 또는 치환된 알킬할로겐화물, 예를 들면 요오드화물로의 알킬화 반응에 의해 비치환 또는 치환된 알콕시로 변형될 수 있다.
카르복시 치환기는 예를 들면 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 축합 반응 하에 상기 기재된 것과 유사한 축합 조건하에서 상응하는 알코올, 예를 들면 C1-C7-알칸올과의 반응에 의해 에스테르화된 카르복시로, 또는 상응하는 아민과의 반응에 의해 아미드화된 카르복시로 전환될 수 있다.
에스테르화된 카르복시 치환기는 예를 들면, 적절한 용매 (예를 들면 테트라히드로푸란) 중에서 바람직하게는 승온, 예를 들면 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 염기 (예를 들면 수산화칼륨)의 존재하에서 가수분해에 의해 자유 카르복 시로 전환될 수 있다.
몇몇 경우에, 전환은 바람직하게는 보호된 형태의 화학식 I의 화합물에서 일어나고; 보호기의 후속 제거는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 축합 반응에 대해 상기 기재된 바와 같이 또한 "일반적인 공정 조건" 하에 하기 기재된 바와 같이 달성되어, 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.
1개 이상의 염-형성기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속염 (예컨대 2-에틸헥산산의 나트륨염)으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염 (예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨)으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있고, 여기서 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 초과하는 양의 염-형성제가 사용된다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예컨대 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산 및 염기성 염-형성기, 예컨대 자유 카르복시기 및 자유 아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 내부 염은 예컨대 산 부가염과 같은 염을 예컨대 약염기를 이용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있는 데, 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 시약으로 처리함으로써 전환될 수 있다. 두 경우 모두, 적합한 이온 교환체가 사용될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물은 적절한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배, 및 유사 절차에 의해 그의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 중 하나의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어 거울상이성질체-순수한 키랄 산으로의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용한 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예컨대 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다. 또한 다른 화합물과 함께 유사하게 사용될 수 있는 몇몇 가능한 방법을 실시예에서 찾을 수 있다.
출발 물질
출발 물질 (이 용어는 중간체도 포함함) 및 그의 합성에 관한 하기 설명에서, R1, R2, R2*, R11, W 및 PG는 직접적으로 또는 문맥에 의해 달리 명시되지 않는 다면, 각각의 출발 물질 또는 중간체에 대해서 상기 주어진 의미 (특히 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 대해서) 또는 특히 실시예에서 주어진 의미를 갖는다. 보호기는, 구체적으로 언급되지 않는다면, 관능기의 반응이 상응하는 반응 단계 또는 단계들에서 바람직하지 않는 관능기가 반응에 참여하는 것을 방지하기 위해 적절한 단계에서 도입 및 제거될 수 있고, 이용되는 보호기, 그의 도입 및 제거 방법은 상기 또는 하기, 예를 들면 "일반적인 공정 조건" 하에 언급한 문헌에 기재된 바와 같다. 당업자라면 보호기가 유용하거나 필요할지, 또한 어떤 보호기가 유용하거나 필요한지를, 그리고 어느 단계에서 보호기를 도입, 교환 및/또는 제거하는 것이 적절한지를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
R11이 수소인 화학식 II의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 V의 테트라히드로피리딘 화합물을 R11이 수소인 화학식 II의 상응하는 화합물로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 환원은 통상의 조건하에서, 예를 들면 (i) 적절한 용매, 예를 들면 알코올 (예컨대 에탄올) 또는 N-메틸피롤리돈 중에서 또는 2종 이상의 이들의 혼합물 중에서, 0 내지 50℃의 바람직한 온도에서, 예를 들면 실온에서, 귀금속 촉매, 예를 들면 목탄상 Pd와 같은 분산액으로 또는 Pd(OAc)2와 같은 균일 촉매로 촉매 존재하의 수소로; (ii) 적절한 용매, 예컨대 알코올 중에서, 예를 들면 -30 내지 30℃의 온도에서 착수소화물, 특히 나트륨 보로히드라이드, 및 예를 들면 NiCl2의 존재하에; 또는 (iii) 적절한 용매, 예를 들면 알코올 (예컨대 메탄올) 중에서, -20 내지 40℃의 바람직한 온도에서 Mg와 같은 환원 금속의 존재하에 일어나 하기 화학식 VI의 화합물을 생성할 수 있고, 이어서 화학식 VI의 화합물은 필요에 따라 에피머화 하에 바람직하게는 카르복시기와 W가 상기 주어진 화학식 IA에서의 R1R2N-C(=O)-와 W의 배열로 존재하는 화학식 II의 상응하는 화합물로 가수분해될 수 있고, 예를 들면 (i) 화학식 MetOAlk의 알코올레이트 (여기서, Met는 바람직하게는 알칼리 금속, 예를 들면 Na이고 Alk는 화학식 V 하에 정의한 바와 같음)의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들면 상응하는 알코올 AlcOH (예를 들면, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 에피머화한 후에 예를 들어 30 내지 80℃의 승온 또는 환류하에 물로의 가수분해에 의해, 또는 (ii) 승온, 예를 들면 50℃ 내지 혼합물의 환류 온도에서 물의 존재하에 금속 수산화물, 예를 들면 수산화칼륨의 첨가에 의해 화학식 II의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
(식 중, Alk는 알코올의 잔기, 예를 들면 메틸 또는 에틸임)
화학식 V의 테트라히드로피리딘 화합물은, 예를 들면 하기 화학식 VII의 화 합물을 통상의 반응 조건하에서 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있는데, 예를 들어 L이 이탈기인 화학식 VII의 화합물과 X가 -B(OH)2 또는 -B(OY)2인 화학식 VIII의 화합물 반응이 일어난다면, L은 바람직하게는 브로모 또는 요오도와 같은 할로 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시이고, 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예컨대 디옥산 중에서, 물, 염기성 완충 물질, 예를 들면 인산칼륨 또는 탄산칼륨, 및 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4의 존재하 또는 부재하에, 바람직하게는 승온에서, 예를 들면 50℃ 내지 혼합물의 환류 온도에서 일어난다. L이 히드록시인 화학식 VII의 화합물과 X가 이탈기인 화학식 VIII의 화합물 반응이 일어나는 경우에는, 이탈기는 바람직하게는 브로모 또는 요오도와 같은 할로이고 커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 바람직하게는 승온에서, 예를 들면 30 내지 80℃에서 일어난다. 보호기의 제거는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응 후의 보호기의 제거에 대해 상기 기재된 바와 같이 또한 일반적인 공정 조건 하에 하기 기재된 바와 같이 일어날 수 있다.
(식 중, L은 이탈기, 예를 들면 화학식 IV의 화합물에 대해 기재된 바와 같 고, 다른 잔기들은 화학식 V의 화합물에 대해 기재된 의미를 가짐)
(식 중, W는 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같고, X는 -B(OH)2 또는 -B(OY)2 (여기서 2개의 Y는 함께 메틸렌, 에틸렌 또는 4개 이하의 메틸 잔기로 치환되는 상응하는 브리지, 예를 들면 피나콜 보레이트기를 형성함), 또는 화학식 III의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 이탈기임)
히드록시 R11은 다양한 단계에서 출발 물질에 도입될 수 있는데, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 저온에서 예를 들면 -100 내지 -50℃ (예를 들면 -78℃)에서 리튬 헥사메틸디실라지드 (LHMDS) 또는 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기로 처리하여 R11에 의해 치환될 수소를 제거한 다음 예를 들면 데이비스(Davis)에 따른 옥사지리딘 유도체 (예를 들면 2-tert-부톡시카르보닐-3-트리클로로메틸-옥사지리딘 또는 2-(페닐술포닐 또는 톨릴술포닐)-3-페닐-옥사지리딘 또는 (예를 들어 입체선택적 합성을 위해서는) (+)- 또는 (-)-(캄포르술포닐)옥사지리딘)의 첨가에 의한 산화로 상응하는 히드록시 화합물을 제공함으로써 화학식 VI의 (바람직하게는 적절하게 보호된) 화합물에서 도입될 수 있다. 예를 들면 문헌 [Julia Marc.; Bulletin de la Societe Chimique de France, 1996, 15-24]을 참조한다.
히드록시 R11은 이어서 추가로 표준 절차에 따라 에스테르화 또는 에테르화 되어 R11이 할로, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 또는 시아노인 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
별법으로, 화학식 VI의 화합물은 바로 전에 언급한 바와 같은 강염기로 처리된 다음, C1-C7-알킬할로겐화물, 시클로알킬할로겐화물, 할로-C1-C7-알킬토실레이트 또는 할로-시클로알킬토실레이트와 반응하여 상응하는 잔기 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 시클로알킬 또는 할로-치환된 시클로알킬을 도입할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Taylor, G. Marc.; Tetrahedron Letters, 1996, 1297-1300] 및 문헌 [Coppola, Gary M.; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 2439-2442]을 참조한다.
화학식 III의 화합물은, 예를 들면 하기 화학식 IX의 아미노 화합물을 예를 들어 다음과 같은 반응 조건하에서 하기 화학식 X의 알데히드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상응하는 반응 (환원성 아미노화)은 통상의 조건하에서, 예를 들면 적절한 수소화제, 예컨대 촉매 존재하의 수소 또는 착수소화물, 예를 들면 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소 (예를 들면 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄) 및/또는 알코올 (예를 들면 메탄올), 및 임의로는 탄산 (예를 들면 아세트산) 중에서, -10℃ 내지 50℃의 바람직한 온도에서, 예를 들면 0℃ 내지 실온에서 일어날 수 있다.
(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
(식 중, R2*는 메틸렌기를 포함하는 잔기 R2에 대한 보완 잔기 (화학식 R2*-CH2-의 R2기를 초래)임)
R2*가 고리에서 NH를 포함하는 헤테로시클릴, 예컨대 인돌릴인 화학식 X의 화합물에서, H는 예를 들어 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 상응하는 할로겐화물 염, 예를 들면 요오드화칼륨, 및 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸-포름아미드 등의 존재하에 예를 들어 -10 내지 50℃의 온도에서, 예를 들면 0 내지 25℃의 온도에서 상응하는 (비치환 또는 치환된 알킬)-할로겐화물 또는 -토실레이트 (톨루올술포닐옥시기 포함)와의 반응에 의해 비치환 또는 치환된 알킬로 대체되어 N-결합된 비치환 또는 치환된 알킬을 갖는 화학식 X의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
이와 마찬가지로, 화학식 VIII의 화합물에서 W가 고리 요소로서 NH를 포함하는 폴리시클릭 헤테로시클릴인 경우에, H는 상기 단락에서 화학식 X의 화합물에 대해 바로 전에 언급한 조건에 대응하는 조건하에서 상응하는 비치환 또는 치환된 알킬-할로겐화물, 예를 들면 브롬화물의 반응에 의해 비치환 또는 치환된 알킬, 예컨 대 (C1-C7-알킬옥시-일치환 또는 이치환된 페닐)-C1-C7-알킬로 대체될 수 있다.
W가 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같고 X가 -B(OY)2-인 화학식 VIII의 화합물은 염기, 예를 들면 알칼리 금속 아세테이트 (칼륨 아세테이트) 및 적절한 촉매, 예를 들면 PdCl2(dppf)의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 디메틸술폭사이드 중에서, 또한 통상의 온도 조건하에서, 예를 들면 0 내지 50℃의 온도 (예를 들면 실온)에서 하기 화학식 XI의 화합물과의 반응에 의해 하기 화학식 VIII*의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 VIII*>
W-X*
(식 중, X*는 할로, 예를 들면 브로모임)
(식 중, Y는 상기 기재된 바와 같음)
화학식 X의 화합물은 적절한 조건하에서, 예를 들면 이산화망간 및 적절한 용매, 예를 들면 에스테르 (예컨대 에틸 아세테이트)의 존재하에, 적절한 온도에서, 예를 들면 20 내지 80℃의 온도 (예를 들면 약 60℃)에서 하기 화학식 XII의 상응하는 히드록시메틸렌 전구체를 환원시킴으로서 수득될 수 있다.
화학식 XII의 히드록시메틸렌 화합물은, 예를 들면 적절한 조건하에서, 예를 들면 적절한 착수소화물 (예컨대 수소화알루미늄리튬)의 존재하에, 통상의 용매, 예컨대 시클릭 에테르 (예를 들면 테트라히드로푸란) 중에서 예를 들어 -30 내지 50℃의 온도에서, 예를 들면 약 0℃에서 환원에 의해 하기 화학식 XIII의 탄산 에스테르로부터 수득될 수 있다.
R2*가 히드록시메틸렌기 (또한 다른 치환기도 가능)를 갖는 치환된 아릴인 화학식 X 또는 XIII의 화합물에서, 히드록시메틸렌기는 예를 들어 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 상응하는 할로겐화물 염, 예를 들면 요오드화칼륨 및 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등의 존재하에, 예를 들면 -10 내지 50℃의 온도에서, 예를 들면 0 내지 25℃에서 비치환 또는 치환된 알킬-토실레이트, 예를 들면 C1-C7-알콕시-C1-C7-토실레이트와 반응하여 상응하는 비치환 또는 치환된 알킬-옥시-메톡시 치환기, 예를 들면 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-메틸을 갖는 (추가로 치환 또는 비치환된) 아릴을 갖는 화학식 X 또는 XIII의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
다른 출발 물질, 예를 들면 화학식 III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 출발 물질은 당업계에 공지되어 있고/있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고/있거나, 시판되거나, 또는 하기 주어진 실시예에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
일반적인 공정 조건
하기의 것을 상기 및 하기에 언급한 모든 공정에 일반적으로 (가능한 경우) 적용하지만, 상기 또는 하기에 구체적으로 언급한 반응 조건이 바람직하다.
상기 및 하기에서 언급한 임의의 반응에서, 보호기는 구체적으로 언급되지 않더라도 적절하거나 필요한 경우, 주어진 반응에 참여하지 않아야 하는 관능기를 보호하기 위해 사용될 수 있고, 적절하거나 목적하는 단계에서 도입 및/또는 제거될 수 있다. 따라서, 보호기의 사용을 포함하는 반응은 가능하다면 본 명세서에서 보호 및/또는 탈보호의 특정 언급이 없는 반응이 기재된 모든 곳에 포함된다.
문맥에서 달리 언급하지 않는다면, 본 명세서의 범주 내에서 화학식 I의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 손쉽게 제거가능한 기가 "보호기"로 명시된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 이의 도입 및 제거를 위한 적절한 반응은 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], 문헌 ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], 문헌 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 문헌 [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 문헌 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의하거나 또는 별법으로 생리적 조건 하에 (예컨대 효소 분리에 의해) 손쉽게 (즉, 목적하지 않는 제2 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
모든 상기-언급한 공정 단계는 그 자체로 공지된 반응 조건하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급한 반응 조건하에서, 감온, 정상 온도 또는 승온, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃ 또는 환류 온도에서, 대기압 또는 밀폐된 용기 안에서, 적절하다면, 압력하에 및/또는 비활성 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기하에서 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용되는 시약에 대해 비활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재하에 또는 통상적으로는 존재하에, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 H+ 형태의 양이온 교환체의 부재하 또는 존재하에 수행될 수 있다.
임의의 특정 반응을 위해 적합한 용매가 선택될 수 있는 용매들은 구체적으로 언급한 것들, 또는 공정에 대한 설명에서 달리 명시하지 않는다면 예를 들어, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되어 나머지 공정 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건하에서 제조되어 동일반응계 내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 공정에서 바람직한 것으로서 기재된 화학식 I의 화합물이 초래되는 그러한 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 실시예에서 언급한 것과 동일하거나 유사한 반응 조건이 특히 바람직하다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 신규한 출발 화합물 및 중간체, 특히 화학식 I의 신규한 화합물 또는 본원에서 바람직한 것으로 언급한 화학식 I의 화합물을 유도하는 것들에 관한 것이다.
제약 용도, 제약 제제 및 방법
상기 기재된 화학식 I의 화합물은 레닌 활성의 억제제이고, 따라서 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병에 기인한 합병증 (예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증), 관상 혈관 질환, 혈관성형술 후의 재협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상적 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머병, 치매, 불안 상태 및 인지 장애 등의 치료에 사용될 수 있다. 적어도 치료할 질환의 한 구성요소로서 고혈압이 특히 바람직하고, 이는 고혈압 단독 또는 하나 이상의 (특히 언급한) 다른 질환을 동반한 고혈압이 (예방학적으로 및/또는 치료학적으로) 치료될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 약리 활성 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 레닌 활성을 억제하기 위해, 또한 (특히 부적절한) 레닌 활성과 연관있는 증상을 치료하기 위해 인간을 비롯한 포유동물에 경 장, 예컨대 경구 또는 직장, 경피 및 비경구 투여하기에 적합한 것들이다. 그러한 증상은 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병에 기인한 합병증 (예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증), 관상 혈관 질환, 혈관성형술 후의 재협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상적 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머병, 치매, 불안 상태 및 인지 장애 등을 포함한다. 고혈압을 포함하는 질환, 보다 특히는 고혈압 자체가 특히 바람직하고, 여기서 제약 조성물로의 치료 또는 제약 조성물의 합성을 위한 화학식 I의 화합물의 용도는 예방학적으로 및/또는 (바람직하게는) 치료학적으로 유용하다.
따라서, 화학식 I의 약리 활성 화합물은 그의 유효량을 경장 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 이와 혼합하여 포함하는 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 활성 성분을,
a) 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에는 또한
c) 결합제, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우에는
d) 붕해제, 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제가 바람직하다.
주사가능한 조성물은 바람직하게는 수성 등장액제 또는 현탁액제이고, 좌제는 지방 유탁액 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다.
상기 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료학상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법 각각으로 제조되며, 활성 성분을 약 0.1-75％, 바람직하게는 약 1-50％로 함유한다.
경피 투여를 위해 적합한 제제는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 담체를 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하기 위한 흡수성의 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 백킹재, 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 화합물을 장기간에 걸쳐 제어 및 예정된 속도로 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
따라서, 본 발명은 레닌 활성에 의해 매개되는 증상, 바람직하게는 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질 환, 간 섬유증, 당뇨병에 기인한 합병증 (예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증), 관상 혈관 질환, 혈관성형술 후의 재협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상적 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머병, 치매, 불안 상태 및 인지 장애의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
제약 조성물은 치료 유효량의 본원에서 정의한 화학식 I의 화합물을, 단독으로 또는 또다른 치료제와 함께 함유할 수 있고, 예를 들어 이들을 각각 당업계에 보고된 효과적인 치료 투여량으로 함유한다. 이러한 치료제는
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아 (예컨대 글리피지드(Glipizide), 글리부리드(Glyburide) 및 아마릴(Amaryl)); 인슐린분비성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드 (예컨대 나테글리니드 및 레파글리니드); 페록시좀 증식인자 활성화 수용체 (PPAR) 리간드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존적 글루코스 공수송인자 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘(Exendin)-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 LAF237;
b) 지질저하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제 (예컨대, 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴); 스쿠알렌 합성효소 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티르아민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제, 예컨대 오를리스타트; 및
d) 항고혈압제, 예컨대 고리형 이뇨제 (예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; β-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 합성효소 억제제를 포함한다.
다른 특정 항당뇨병성 화합물은 본원에 참고로 포함된 문헌 [Patel Mona, Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, 도면 1 내지 7]에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에 또는 그의 전후에, 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인된 치료제의 구조는 표준 개론서 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참고로 포함된다.
따라서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을, 단독으로 또는 치료 유효량의 다른 치료제, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 또는 항고혈압제, 가장 바람직하게는 항당뇨병제, 항고혈압제 및 지질저하제로부터 선택되는 치료제와 조합하여 포함하는 제약 제품 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 의약으로서 유용한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 (특히 부적절한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상, 바람직하게는 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 불안정 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상동맥 증후군, 이완기능 장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 당뇨병에 기인한 합병증 (예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증), 관상 혈관 질환, 혈관성형술 후의 재협착, 안압 상승, 녹내장, 비정상적 혈관 성장 및/또는 고알도스테론혈증, 및/또는 추가로 인지 손상, 알츠하이머병, 치매, 불안 상태 및 인지 장애 등의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 유용한 화학식 I의 화합물, (특히 부적절한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체 물질과 함께 포함하는, (특히 부적절한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 (특히 부적절한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상의 치료가 필요한 온혈동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, (특히 부적절한) 레닌 활성에 의해 매개되는 증상의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 투여량은 약 1 mg 내지 1000 mg, 유리하게는 약 5 내지 600 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 화합물의 치료 유효량은 온혈동물의 종 (특히 포유동물, 보다 특히 인간), 체중, 연령 및 개체 상태, 투여 형태, 및 관련된 화합물에 따라 달라진다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 또다른 치료제, 바람직하게는 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 또는 항고혈압제로부터 선택되는 또다른 치료제를 적어도 포함하는 1종 이상의 제약 조성물과 동시에 또는 순차적으로 사용되는, 화학식 I의 화 합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 예컨대 본원에서 정의한 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 치료 조합물을 포함하는 제약 제품, 예컨대 키트, 부분들의 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명은 성분 (i) 내지 (ii)의 2개의 독립된 단위 형태로 (i) 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 (ii) 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제, 항고혈압제로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 부분들의 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 적어도 바람직하게는 예컨대 상기 언급한 바와 같은 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 또는 항고혈압제인 제2 약물 물질의 공동-투여, 예컨대 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 이것이 필요한 포유동물에게 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 (특히 부적절한) 레닌 활성의 조절에 대해 반응하는 질환, 특히 상기 언급한 특정 질환 중 하나 이상의 치료를 위해 사용된다.
마지막으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 치료 유효량의 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 또는 항고혈압제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
궁극적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
상기-인용한 특성은 유리하게는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개, 원숭이, 또는 분리된 기관, 조직 및 그의 표본을 사용한 시험관내 및 생체내 시험으로 입증할 수 있다. 상기 화합물은 시험관내에서는 용액, 예컨대 바람직하게는 수용액의 형태로, 또한 생체내에서는 경장, 비경구, 유리하게는 정맥내로, 예컨대 현탁액으로서 또는 수용액으로서 적용될 수 있다. 시험관내 농도 수준은 약 10-3 내지 10-10 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.001 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
상기 기재된 본 발명의 화합물은 효소-억제 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 천연 효소 레닌의 작용을 억제한다. 레닌은 신장으로부터 혈액 중으로 이동하면서 안지오텐시노겐의 분해를 초래하여 데카펩티드 안지오텐신 I을 방출하고 이어서 폐, 신장 및 다른 기관에서 분해되어 옥타펩티드 안지오텐신 II를 형성한다. 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 및 안지오텐신 II의 작용 때문일 수 있는 세포외액 부피의 증가를 수반하는 나트륨-이온-보존 호르몬 알도스테론을 부신으로부터 유리시킴으로써 간접적으로 혈압을 상승시킨다. 레닌의 효소 활성 억제제는 안지오텐신 I의 형성의 감소를 유도하고, 그 결과 더 적은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 상기 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는 레닌 억제제의 혈압강하 효과의 직접적 요인이다.
레닌 억제제의 작용은, 특히 안지오텐신 I의 형성의 감소가 다양한 계 (인간 혈장, 합성 또는 천연 레닌 기질과 함께 정제된 인간 레닌)에서 측정되는 시험관내 시험에 의해 실험적으로 입증될 수 있다.
특히 하기 시험관내 시험이 사용될 수 있다.
7.5 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (중국산 햄스터 난소 세포에서 발현되고, 표준 방법을 사용하여 정제된 것)을 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.05％ CHAPS를 함유하는 pH 7.4인 0.1 M 트리스-HCl 완충액 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9를 2 μM의 최종 농도가 되도록 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 형광분광계의 350 nm의 여기 파장 및 500 nm의 방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제율로부터 IC50 값을 계산하였다 (형광 공명 에너지 전이(FRET) 분석법). 이 분석에서 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 1 nM 내지 20 μM의 IC50 값을 나타내었다.
별법으로, 0.5 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (중국산 햄스터 난소 세포에서 발현되고, 표준 방법을 사용하여 정제된 것)을 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.05％ CHAPS를 함유하는 pH 7.4인 0.1 M 트리스-HCl 완충액 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9를 4 μM의 최종 농도가 되도록 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 형광분광계의 340 nm의 여기 파장 및 485 nm의 방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도 의 함수로서 레닌 활성의 억제율로부터 IC50 값을 계산하였다 (형광 공명 에너지 전이(FRET) 분석법). 이 분석에서 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 1 nM 내지 20 μM의 IC50 값을 나타내었다. 다른 분석법에서, 0.8 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (중국산 햄스터 난소 세포에서 발현되고, 표준 방법을 사용하여 정제된 것)으로 스파이크된 인간 혈장을 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.025％ (w/v) CHAPS를 함유하는 pH 7.4인 0.1 M 트리스/HCl 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]를 2.5 μM의 최종 농도가 되도록 첨가하였다. 과량의 차단 억제제를 첨가하여 효소 반응을 중지시켰다. 반응 산물을 모세관 전기영동에 의해 분리하고, 505 nM 파장에서의 분광광도 측정에 의해 정량화하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제율로부터 IC50 값을 계산하였다. 이 분석에서 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 1 nM 내지 20 μM의 IC50 값을 나타내었다.
또다른 분석법에서, 0.8 nM 농도의 재조합 인간 레닌 (중국산 햄스터 난소 세포에서 발현되고, 표준 방법을 사용하여 정제된 것)을 0.05 M NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.025％ (w/v) CHAPS를 함유하는 pH 7.4인 0.1 M 트리스/HCl 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]를 2.5 μM의 최종 농도가 되도록 첨가하였다. 과량의 차단 억제제를 첨가하여 효소 반응을 중 지시켰다. 반응 산물을 모세관 전기영동에 의해 분리하고, 505 nM 파장에서의 분광광도 측정에 의해 정량화하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제율로부터 IC50 값을 계산하였다. 이 분석에서 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 1 nM 내지 20 μM의 IC50 값을 나타내었다.
염이 결핍된 동물에서, 레닌 억제제는 혈압의 감소를 야기한다. 인간 레닌은 다른 종의 레닌과 상이할 수 있다. 인간 레닌과 영장류 레닌은 효소적으로 활성인 영역이 실질적으로 유사하기 때문에, 인간 레닌의 억제제를 시험하기 위해서 영장류, 예컨대 마모셋 (칼리트릭스 야쿠스(Callithrix jacchus))이 사용될 수 있다. 특히 하기 생체내 시험이 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 문헌에 기재된 바와 같이 영장류에서 생체내 시험될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Schnell CR et al., Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am. J. Physiol 264 (Heart Circ. Physiol. 33). 1993: 1509-1516] 또는 문헌 [Schnell CR et al., Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993] 참조).
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낼 뿐만 아니라, 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하는 역할을 한다.
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-벤조푸란은 매이브리지(MAYBRIDGE)로부터, 퀴놀린-6-보론산은 아심켐(ASYMCHEM)으로부터, 3-퀴놀린 보론산은 아크로스(ACROS)로부터의 것이다. 다른 모든 보론산은 알드리치(ALDRICH)로부터의 것이다.
약어
Ac 아세틸
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
염수 포화 염화나트륨 용액
셀라이트 규조토를 기재로 하는 여과 보조제의 셀라이트 코포레이 션(Celite Corp.)의 상표명
conc. 농축
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
DMT-MM 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로 라이드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라 이드
ES-MS 전기분무 질량분석법
Et 에틸
에테르 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간(들)
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IPr 이소프로필
LAH 수소화알루미늄리튬
Me 메틸
min 분(들)
mL 밀리리터(들)
MOMCl 메톡시메틸 클로라이드
MS 질량분석법
MsCl 메틸술포닐클로라이드
n-Hex n-헥실
NaOMe 나트륨 메톡실레이트
NMR 핵자기공명
Ph 페닐
RT 실온
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 테트라플루 오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMS 트리메틸실릴
TMSOTf 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴 에스테르
WSCD = EDC
tRet HPLC 조건에 의해 측정한 HPLC 체류 시간 (분)
합성
실리카겔 (머크(Merck); 40 - 63 ㎛)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 박층 크로마토그래피를 위해 예비-코팅된 실리카겔 (머크 60 F254; 독일 담슈타트 소재의 머크 KgaA) 플레이트를 사용하였다. 1NMR 측정은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 브루커(Bruker) DXR 400 분광계 상에서 수행하였다. 화학적 이동 (δ)을 테트라메틸실란으로부터의 낮은 장(downfield) 이동 (ppm)으로 표시하였다. 전기분무 질량 스펙트럼은 피손즈 인스트루먼츠 VG 플랫폼 II (Fisons Instruments VG Platform II)로 얻었다. 시판되는 용매 및 화학물을 합성에 사용하였다.
HPLC
조건
컬럼: 뉴클레오실(Nucleosil) 100-3 C18 HD, 125 x 4.0 mm.
유량: 1.0 ml/분
이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)
구배: 7 분간 20％ B → 100％ B의 선형 구배
검출: 254 nm의 UV
HPLC 조건은 실시예에 주어진 TRet 값의 아래 첨자 접두어로 확인할 수 있다.
하기 실시예에서는 오직 1개의 (바람직한) 배열이 나타나 있지만, 실제로는 거울상이성질체 혼합물이 존재한다. 단일 거울상이성질체는 예를 들면 거울상이성질체적으로 순수한 염 형성 키랄 이온으로의 부분입체이성질체 염의 전형적인 결정화 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 수득할 수 있다.
<반응식>
중간체 INT2, INT3, INT4는 라세미체 혼합물로서 수득되거나, 적절한 키랄 아민 (예컨대 신코니딘, 신코닌, 퀴닌 또는 퀴니딘)을 사용하여 INT2를 광학적으로 분리하여 상응하는 거울상이성질체적으로 순수한 INT2를 수득하였다. INT3 또는 최종 생성물 INT4는 키랄 크로마토그래피와 같은 통상의 기술로 순수한 거울상이성 질체로 분리될 수 있다.
실시예
1:
DCM (3 mL) 중의 중간체 1.1 (127 mg, 0.21 mmol) 및 2,6-루티딘 (86 ㎕, 0.74 mmol)의 혼합물을 TMSOTf (96 ㎕, 0.53 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 수성 포화 NaHCO3 및 MeOH를 첨가하였다. 이어서 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 실시예 1을 백색 고체로서 수득하였다; ES-MS: M+H = 502; HPLC: tRet = 3.50 분.
중간체 1.1:
DMF (1.5 mL) 중의 중간체 1.4 (153 mg, 0.42 mmol), 중간체 1.2 (131 mg, 0.51 mmol), EDC (121 mg, 0.63 mmol) 및 HOAt (86 mg, 0.63 mol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 60℃에서 교반하였다. H2O 및 Et2O를 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)하여 중간체 1.1을 백색 비결정성 물질로서 수득하였다; ES-MS: M+H = 602; HPLC: tRet = 5.55 분.
중간체 1.2:
DCM (3 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 중간체 1.3 (780 mg, 3.6 mmol), 시클로프로필아민 (410 mg, 7.2 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 NaBH(OAc)3 (1.1 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 N2하에 0℃에서 교반하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 1.2를 황색 오일로서 제공하였다; ES-MS: M+H = 202; HPLC: tRet = 2.67 분.
중간체 1.3:
DMF (15 mL) 중의 인돌-3-카르복스알데히드 (1.0 g, 6.9 mmol), 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (2.1 g, 9.0 mmol) 및 KI (1.1 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 NaH (320 mg, 7.5 mmol)를 N2하에 0℃에서 첨가하였다. 50℃에서 4 시간 동안 교반한 후에, H2O를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 1.3을 무색 오일로서 제공하였다; ES-MS: M+H = 218, HPLC: tRet = 3.18 분.
중간체 1.4:
디옥산 (3.8 mL) 중의 중간체 1.5 (672 mg, 1.88 mmol)의 용액에 8 N KOH (3.8 mL)를 첨가하였다. 2 시간 동안 환류한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시트르산을 서서히 첨가하여 약산성 pH로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1.4를 백색 비결정성 물질로서 제공하였다; ES-MS: M-tBu = 306; HPLC: tRet = 4.22 분.
중간체 1.5:
MeOH (22.3 mL) 중의 중간체 1.6 (834 mg, 2.23 mmol)의 용액에 Mg (651 mg, 26.8 mmol)를 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 희석하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔류물 및 NaOMe (2.0 mL, 25 중량％ MeOH 용액, 9.28 mmol)를 MeOH에 용해시켰다. H2O를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 농축시켜 중간체 1.5를 백색 비결정성 물질로서 제공하였다; ES-MS: M-tBu = 320; HPLC: tRet = 4.91 분.
중간체 1.6:
디옥산 (19 mL) 및 H2O (3.8 mL) 중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.84 g, 4.73 mmol) (예를 들면 WO 2004/002957 또는 US 2003/216441 참조), 1-벤조티오펜 보론산 (1.01 g, 5.67 mmol), K3PO4 (1.20 g, 5.68 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (546 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 1.6을 백색 비결정성 물질로서 제공하였다; ES-MS: M-tBu = 318; HPLC: tRet = 4.89 분.
실시예
2:
실시예 2는 실시예 1의 제조와 유사하게 중간체 2.1 (210 mg, 0.33 mmol)의 탈보호에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 536; HPLC: tRet = 3.67 분.
중간체 2.1:
중간체 2.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 2.2 (200 mg, 0.50 mmol) 및 중간체 1.2 (170 mg, 0.66 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 636; HPLC: tRet = 5.67 분.
중간체 2.2:
중간체 2.2는 중간체 1.5 및 1.4의 제조와 유사하게 중간체 2.3 (2.15 g, 5.13 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-tBu = 340; HPLC: tRet = 4.49 분.
중간체 2.3:
중간체 2.3은 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (2.0 g, 5.13 mmol) 및 디벤조푸란-4-보론산 (1.41 g, 6.68 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 고체; ES-MS: M+H = 352; HPLC: tRet = 5.07 분.
실시예
3:
실시예 3은 실시예 1의 제조와 유사하게 중간체 3.1 (114 mg, 0.16 mmol)의 탈보호에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 635; HPLC: tRet = 3.82 분.
중간체 3.1:
중간체 3.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 3.2 (152 mg, 0.31 mmol) 및 중간체 1.2 (95 mg, 0.37 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 735; HPLC: tRet = 5.53 분.
중간체 3.2:
중간체 3.2는 중간체 1.4의 제조와 유사하게 중간체 3.3 (158 mg, 0.31 mmol)의 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M-tBu = 439; HPLC: tRet = 4.49 분.
중간체 3.3:
중간체 3.3은 중간체 1.5의 제조와 유사하게 중간체 3.4 (164 mg, 0.32 mmol)의 1,4-환원 및 에피머화에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-tBu = 453; HPLC: tRet = 5.05 분.
중간체 3.4:
중간체 3.5 (250 mg, 0.51 mmol)를 중간체 1.5의 제조와 유사하게 1,4-환원시켰다. 이어서 DMF (3mL) 중의 조 물질, 3,5-디메톡시벤질 브로마이드 (231 mg, 1.0 mmol) 및 NaH (30 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 3.4를 백색 비결정성 물질로서 제공하였다; ES-MS: M-tBu = 453; HPLC: tRet = 5.03 분.
중간체 3.5:
중간체 3.5는 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.08 g, 2.77 mmol) 및 1-(페닐술포닐)-3-인돌보론산 (1.0 g, 3.3 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 고체; ES-MS: M-Boc = 397; HPLC: tRet = 4.75 분.
하기 표 1에 열거된 실시예들은 실시예 1 내지 3의 제조와 유사하게 합성하였다. 시판되지 않는다면, 실시예 4 내지 15의 화합물의 제조를 위한 중간체의 합성은 표 1 다음에 기재되어 있다. 별표 (*)는 잔기가 분자의 나머지에 결합되는 결합의 말단을 표시한다.
중간체 4.1:
중간체 4.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 4.2 (210 mg, 0.59 mmol) 및 중간체 1.2 (198 mg, 0.77 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 596; HPLC: tRet = 5.49 분.
중간체 4.2:
중간체 4.2는 중간체 1.5 및 1.4의 제조와 유사하게 중간체 4.3 (2.7 g, 7.34 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-tBu = 300; HPLC: tRet = 4.20 분.
중간체 4.3:
중간체 4.3은 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (3.01 g, 7.73 mmol) 및 1-나프틸보론산 (1.61 g, 9.36 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 황색 고체;
중간체 5.1:
중간체 5.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 5.2 (210 mg, 0.61 mmol) 및 중간체 1.2 (204 mg, 0.79 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 586; HPLC: tRet = 5.12 분.
중간체 5.2:
중간체 5.2는 중간체 1.5 및 1.4의 제조와 유사하게 중간체 5.3 (1.37 g, 3.85 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-tBu = 290; HPLC: tRet = 3.93 분.
중간체 5.3:
중간체 5.3은 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.5 g, 3.85 mmol) 및 5-벤조푸라닐보론산 (814 mg, 5.02 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 고체; ES-MS: M-tBu = 302; HPLC: tRet = 4.52 분.
중간체 6.1:
중간체 6.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 6.2 (210 mg, 0.59 mmol) 및 중간체 1.2 (198 mg, 0.77 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 596; HPLC: tRet = 5.47 분.
중간체 6.2:
중간체 6.2는 중간체 1.5 및 1.4의 제조와 유사하게 중간체 6.3 (1.89 g, 5.13 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-tBu = 300; HPLC: tRet = 4.24 분.
중간체 6.3:
중간체 6.3은 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (2.0 g, 5.13 mmol) 및 2-나프틸보론산 (1.14 g, 6.68 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 고체; ES-MS: M-tBu = 312; HPLC: tRet = 4.92 분.
중간체 7.1:
중간체 7.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 7.2 (208 mg, 0.60 mmol) 및 중간체 1.2 (202 mg, 0.78 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 586; HPLC: tRet = 5.45 분.
중간체 7.2:
중간체 7.2는 중간체 1.5 및 1.4의 제조와 유사하게 중간체 7.3 (770 mg, 2.15 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-tBu = 290; HPLC: tRet = 4.09 분.
중간체 7.3:
중간체 7.3은 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (2.0 g, 5.13 mmol) 및 2-벤조푸라닐보론산 (1.66 g, 10.3 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 고체; ES-MS: M-tBu = 290; HPLC: tRet = 4.67 분.
중간체 8.1:
중간체 8.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 8.2 (200 mg, 0.55 mmol) 및 중간체 1.2 (186 mg, 0.72 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 602; HPLC: tRet = 5.42 분.
중간체 8.2:
중간체 8.2는 중간체 1.5 및 1.4의 제조와 유사하게 중간체 8.3 (2.8 g, 7.5 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-tBu = 320; HPLC: tRet = 4.74 분.
중간체 8.3:
중간체 8.3은 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (3.07 g, 7.88 mmol) 및 벤조티오펜-3-보론산 (1.74 g, 9.77 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 황색 고체;
중간체 9.1:
중간체 9.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 7.2 (210 mg, 0.61 mmol) 및 중간체 9.1 (210 mg, 0.79 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 593; HPLC: tRet = 5.09 분.
중간체 9.1:
중간체 9.1은 중간체 1.2의 제조와 유사하게 중간체 9.2 (10.3 g, 45.9 mmol) 및 시클로프로필아민 (6.4 mL, 91.8 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; 
중간체 9.2:
EtOAc (200 mL) 중의 중간체 9.3 (12.9 g, 57 mmol) 및 MnO2 (17.5 g, 과량)의 혼합물을 N2하에 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. MnO2를 제거하는 여과 후에, 여과물을 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 9.2를 무색 오일로서 제공하였다;
중간체 9.3:
THF (12 mL) 중의 중간체 9.4 (824 mg, 3.3 mmol) 및 LAH (174 mg, 6.6 mmol)의 혼합물을 N2하에 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 9.3을 제공하였다. 백색 분말; HPLC: AtRet = 2.52 분; Rf = 0.21 (EtOAc:n-Hex = 1:1).
중간체 9.4:
중간체 9.4는 중간체 1.3의 제조와 유사하게 3-(히드록시메틸)-5-메톡시-벤조산 메틸에스테르 (1.85 g, 9.4 mmol) (예를 들면 문헌 [Synthetic Communications, 2001, 31, 1921-1926] 참조)의 알킬화에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 255; HPLC: AtRet = 3.44 분.
중간체 10.1:
중간체 10.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 6.2 (205 mg, 0.58 mmol) 및 중간체 9.1 (199 mg, 0.75 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 603; HPLC: tRet = 5.03 분.
중간체 11.1:
중간체 11.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 8.2 (205 mg, 0.57 mmol) 및 중간체 9.1 (196 mg, 0.74 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 609; HPLC: tRet = 5.10 분.
중간체 12.1:
중간체 12.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 12.2 (210 mg, 0.51 mmol) 및 중간체 9.1 (176 mg, 0.66 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 659; HPLC: tRet = 5.49 분.
중간체 12.2:
중간체 12.2는 중간체 1.5 및 1.4의 제조와 유사하게 중간체 12.3 (1.78 g, 4.2 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-tBu = 356; HPLC: tRet = 4.64 분.
중간체 12.3:
중간체 12.3은 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.66 g, 4.27 mmol) 및 2-디벤조티에닐보론산 (0.99 g, 4.34 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 황색 고체;
중간체 13.1:
중간체 13.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 13.2 (296 mg, 0.83 mmol) 및 중간체 1.2 (258 mg, 1.00 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 597; HPLC: tRet = 3.53 분.
중간체 13.2:
중간체 13.2는 중간체 1.5 및 1.4의 제조와 유사하게 중간체 13.3 (398 mg, 1.07 mmol)의 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 357; HPLC: tRet = 2.72 분.
중간체 13.3:
중간체 13.3은 중간체 9.2의 제조와 유사하게 중간체 13.4 (524 mg, 1.41 mmol)의 산화에 의해 합성하였다. 무색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 371; HPLC: tRet = 2.82 및 2.92 분.
중간체 13.4:
중간체 13.4는 중간체 1.5의 제조와 유사하게 중간체 13.5 (1.67 g, 4.53 mmol)의 1,4-환원에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 371 및 M+ = 373; HPLC: tRet = 2.81 및 2.91 분. 두 화합물을 모두 다음 반응 단계에 혼합물로서 사용하였다.
중간체 13.5:
중간체 13.5는 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.77 g, 4.54 mmol) 및 퀴놀린-6-보론산 (943 mg, 5.45 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 고체; ES-MS: M+H = 369; HPLC: tRet = 2.80 분.
중간체 14.1:
중간체 14.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 12.2 (205 mg, 0.498 mmol) 및 중간체 1.2 (167 mg, 0.648 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-H = 650; HPLC: tRet = 5.80 분.
중간체 16.1:
중간체 16.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 16.2 (202 mg, 0.57 mmol) 및 중간체 1.2 (176 mg, 0.68 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 597; HPLC: tRet = 3.45 분.
중간체 16.2:
중간체 16.2는 중간체 1.5 및 1.4의 제조와 유사하게 중간체 16.3 (2.32 g, 6.26 mmol)의 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 357; HPLC: tRet = 2.57 분.
중간체 16.3:
중간체 16.3은 중간체 1.5의 제조와 유사하게 중간체 16.4 (2.32 g, 6.30 mmol)의 1,4-환원에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 371; HPLC: tRet = 2.82 분.
중간체 16.4:
중간체 16.4는 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (7.73 g, 19.9 mmol) 및 퀴놀린-2-보론산 (4.27 g, 24.7 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 고체; ES-MS: M+H = 369; HPLC: tRet = 2.90 분.
중간체 18.1:
중간체 18.1은 중간체 1.5, 1.4 및 1.1의 제조와 유사하게 중간체 18.2 (1.7 g, 4.6 mmol)의 1,4-환원, 에피머화, 가수분해 및 축합에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 597; HPLC: tRet = 3.38 분.
중간체 18.2:
중간체 18.2는 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.92 g, 4.92 mmol) 및 퀴놀린-4-보론산 (1.02 g, 5.90 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 369; HPLC: tRet = 2.79 분.
중간체 19.1:
중간체 19.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 19.2 (210 mg, 0.42 mmol) 및 중간체 1.2 (121 mg, 0.46 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 735; HPLC: tRet = 5.49 분.
중간체 19.2:
중간체 19.2는 중간체 1.4 및 1.5의 제조와 유사하게 중간체 19.3 (2.59 g, 5.11 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H-But = 439; HPLC: tRet = 4.37 분.
중간체 19.3:
중간체 19.3은 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (2.67 g, 5.27 mmol) 및 중간체 19.4 (2.08 g, 5.28 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 오렌지색 고무;
중간체 19.4:
DMSO (40 mL) 중의 중간체 19.5 (2.65 g, 7.65 mmol) 및 비스(피나콜)디보레이트 (2.0 g, 8.42 mmol)의 탈산소화된 용액에 KOAc (2.34 g, 23.0 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.69 g, 0.77 mmol)를 N2하에 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 24 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 처리하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc 및 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 중간체 19.4를 밝은 녹색 결정체로서 수득하였다:
중간체 19.5:
DMF (26 mL) 중의 4-브로모인돌 (1.74 g, 8.87 mmol) 용액에 NaH (60％, 485 mg, 10.6 mmol) 및 3,5-디메톡시벤질 브로마이드 (2.54 g, 10.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물에 부었다. EtOAc로 추출한 후에, 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 중간체 19.5를 황색 오일로서 수득하였다:
중간체 21.1:
중간체 21.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 21.2 (150 mg, 0.3 mmol) 및 중간체 1.2 (94 mg, 0.36 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 735; HPLC: tRet = 5.50 분.
중간체 21.2:
중간체 21.2는 중간체 1.4 및 1.5의 제조와 유사하게 중간체 21.3 (1 g, 2.0 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 495; HPLC: tRet = 4.40 분.
중간체 21.3:
중간체 21.3은 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (6.31 g, 16.2 mmol) 및 중간체 21.4 (6.37 g, 16.2 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 밝은 황색 고체;
중간체 21.4:
중간체 21.4는 중간체 19.4의 제조와 유사하게 중간체 21.5 (6.81 g, 19.67 mmol)의 교차-커플링에 의해 합성하였다. 밝은 황색 고체;
중간체 21.5:
중간체 21.5는 중간체 19.5의 제조와 유사하게 5-브로모-인돌 (4.20 g, 21.42 mmol)의 N-벤질화에 의해 합성하였다. 백색 결정체:
중간체 23.1:
중간체 23.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 23.2 (59 mg, 0.17 mmol) 및 중간체 1.2 (51 mg, 0.2 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 599; HPLC: tRet = 5.20 분.
중간체 23.2:
중간체 23.2는 중간체 1.4 및 1.5의 제조와 유사하게 중간체 23.3 (3.4 g, 9.2 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 359; HPLC: tRet = 3.47 분.
중간체 23.3:
AcOH (40 mL) 중의 N-메틸 인돌 (2.4 g, 18 mmol)의 용액에 4-옥소-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (6.7 g, 35 mmol) 및 2 N H3PO4 (10 mL)를 첨가하였다. 110℃에서 17 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 톨루엔과 함께 공비 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL) 중의 Boc2O (15.7 g, 72 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)로 처리하였다. 실온에서 19 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 중간체 23.3을 황색 오일로서 수득하였다: ES-MS: M+H = 371; HPLC: tRet = 4.43 분.
중간체 24.1:
중간체 24.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 3.2 (143 mg, 0.29 mmol) 및 중간체 24.2 (96 mg, 0.35 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 753; HPLC: tRet = 5.60 분.
중간체 24.2:
중간체 24.2는 중간체 1.2의 제조와 유사하게 중간체 24.3 (640 mg, 2.70 mmol) 및 시클로프로필아민 (308 mg, 5.40 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 277; HPLC: AtRet = 2.57 분.
중간체 24.3:
중간체 24.3은 중간체 1.3의 제조와 유사하게 5-플루오로-인돌-3-카르브알데히드 (500 mg, 3.10 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (973 mg, 3.90 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 황색 오일; ES-MS: M+H = 236; HPLC: AtRet = 3.22 분.
중간체 25.1:
중간체 25.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 3.2 (132 mg, 0.27 mmol) 및 중간체 9.1 (78 mg, 0.29 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 742; HPLC: tRet = 5.14 분.
중간체 26.1:
중간체 26.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 8.2 (154 mg, 0.43 mmol) 및 중간체 24.2 (141 mg, 0.51 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 620; HPLC: tRet = 5.50 분.
중간체 27.1:
DCM (1 mL) 중의 중간체 8.2 (110 mg, 0.31 mmol) 및 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민 (49 ㎕, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분 동안 교반한 후에, DCM (1.5 mL) 중의 중간체 27.2 (84 mg, 0.31 mmol) 및 피리딘 (32 ㎕, 0.40 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. H2O 및 CH2Cl2를 첨가하고 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)하여 중간체 27.1을 무색 오일로서 수득하였다; ES-MS: M+H = 620; HPLC: tRet = 4.70 분.
중간체 27.2:
DMF (7 mL) 중의 중간체 27.3 (680 mg, 3.3 mmol)의 혼합물에 NaH (160 mg, 4.0 mmol)를 N2하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 톨루엔-4-술폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 (1.2 g, 4.9 mmol) 및 KI (99 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, H2O를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 27.2를 담황색 고체 오일로서 제공하였다; ES-MS: M+H = 277, HPLC: tRet = 2.67 분.
중간체 27.3:
중간체 27.4 (1.6 g, 6.0 mmol)의 혼합물에 EtOH (80 mL) 중의 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 및 Zn (2.7 g, 42 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 환류한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 희석하였다. 유기상을 H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 건조시키고, 진공하에 증발시켜 중간체 27.3을 담적색 고체로서 수득하였다; ES-MS: M+H = 205, HPLC: tRet = 1.97 분.
중간체 27.4:
CH3CN (20 mL) 중의 중간체 27.5 (4 g, 20.6 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (4.7 g, 30.8 mmol) 및 K2CO3 (4.8 g, 35.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)하여 중간체 27.4를 오렌지색 오일 물질로서 수득하였다; ES-MS: M+H = 264; HPLC: tRet = 3.48 분.
중간체 27.5:
(1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (3.9 g, 23.4 mmol)을 AcOH (80 mL) 및 MeOH (20 mL) 중의 4-아미노-2-니트로페놀 (3 g, 19.5 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 생성 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 추가로 사용하였다. BF3-EtO2 (3 mL, 23.4 mmol)를 THF (20 mL) 중의 NaBH4 (889 mg, 23.4 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 이어서, THF (80 mL) 중의 잔류물을 -40℃에서 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조시켰다. 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 27.5를 적색 고체로서 제공하였다; ES-MS: M+H = 195; HPLC: tRet = 3.47.
중간체 28.1:
중간체 28.1은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 3.2 (135 mg, 0.27 mmol)로부터 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 721; HPLC: tRet = 5.37 분.
중간체 29.1:
중간체 29.1은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 3.2 (156 mg, 0.32 mmol) 및 중간체 27.2 (87 mg, 0.32 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 753; HPLC: tRet = 4.82 분.
중간체 30.1:
중간체 30.1은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 19.2 (152 mg, 0.31 mmol) 및 중간체 27.2 (85 mg, 0.31 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 753; HPLC: tRet = 4.84 분.
중간체 31.1:
MeOH 중의 중간체 31.2 (90 mg, 0.122 mmol)의 용액에 수성 NaOH (1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 4 시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC 정제로 중간체 31.1을 백색 비결정성으로서 수득하였다; ES-MS: M+H = 722; HPLC: AtRet = 4.39 분.
중간체 31.2:
DMF 중의 중간체 31.3 (120 mg, 0.193 mmol)의 용액에 Cs2CO3 및 5-브로모펜탄산 메틸 에스테르 (57 mg, 0.29 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 16 시간 동안 60℃에서 교반한 후에, H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하고 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC 정제로 중간체 31.2를 황색 비결정성으로서 수득하였다; ES-MS: M+H = 736; HPLC: AtRet = 5.02 분.
중간체 31.3:
중간체 31.3은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 31.4 (400 mg, 1.07 mmol)의 시클로프로필[3-메톡시 5-(3-메톡시프로폭시)벤질]아민 (340 mg, 1.28 mmol)과의 축합에 의해 합성하였다. 황색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 622; HPLC: tRet = 4.22 분.
중간체 31.4:
MeOH 중의 중간체 31.5 (550 mg, 1.28 mmol)의 용액에 Mg (583 mg, 24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 19 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 5％ 수성 KHSO4로 희석하고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 염수와 함께 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 조 물질을 제공하였다.
MeOH (10 mL) 중의 상기 조 물질 및 12％ NaOMe의 혼합물을 환류하에 교반하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, 1 N 수성 NaOH를 반응 혼합물에 첨가하였다. 80℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 5％ 수성 KHSO4로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수와 함께 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 중간체 31.4를 백색 비결정성으로서 수득하였다; ES-MS: [M-tBu+H]+ = 319; HPLC: AtRet = 3.25 분.
중간체 31.5:
디옥산 (38 mL) 및 H2O (4 mL) 중의 중간체 31.6 (3.2 g, 7.5 mmol) 및 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (3.5 g, 9 mmol, WO 2004002957)의 용액에 K3PO4 (1.9 g, 9 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.81 g, 0.7 mmol)를 N2 분위기하에 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후에, H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하고 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 중간체 31.5를 갈색 비결정성 물질로서 수득하였다; ES-MS: [M+H-tBu]+ = 485; HPLC: tRet = 4.75 분.
중간체 31.6:
CH2Cl2 중의 중간체 31.7 (2 g, 6.6 mmol) 및 피리디늄 트리브로마이드 (2.5 g, 9 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기층을 수성 Na2SO3 (2회), H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다.
THF (100 mL) 중의 상기 조 물질의 용액에 n-부틸리튬 (n-헥산 중 1.6 M, 4.7 mL, 7.6 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, 2-이소프로폭시 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란 (1.47 g, 7.9 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 5％ 수성 KHSO4로 켄칭하고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 염수와 함께 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 중간체 31.6을 무색 오일로서 수득하였다; ES-MS: [M+H]+ = 428; HPLC: AtRet = 4.82 분.
중간체 31.7:
DMF (300 mL) 중의 5-히드록실인돌 (4 g, 35.4 mmol)의 용액에 광유 중의 60％ NaH 분산액 (3.5 g, 88 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 토실 클로라이드 (17 g, 88.5 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 반응물을 5％ 수성 KHSO4로 켄칭하여 보라색 고체를 제공하였고, 이를 여과에 의해 수집하였다.
THF (200 mL) 중의 상기 고체의 용액에 MeOH 중의 NaOMe (25％ w/w, 10 mL)를 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 5％ 수성 KHSO4로 켄칭하고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 염수와 함께 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 조 물질을 제공하였다.
DMF (100 mL) 중의 조 물질의 용액에 광유 중의 60％ NaH 분산액 (1.4 g, 35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 요오도메탄 (5 g, 35 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5％ 수성 KHSO4로 켄칭하였다. 생성 고체 물질을 여과에 의해 수집한 후에 Et2O로 세척하여 중간체 31.7을 갈색 고체 물질로서 제공하였다; ES-MS: [M+H]+ = 302; HPLC: AtRet = 4.20 분.
중간체 32.1:
중간체 32.1은 중간체 31.1의 제조와 유사하게 중간체 32.2의 가수분해에 의해 합성하였다. 황색 비결정성 물질; ES-MS: [M+H]+ = 726; HPLC: tRet = 4.59 분.
중간체 32.2:
디옥산 (1 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중의 중간체 32.3 (160 mg, 0.21 mmol) 및 4-메틸카르보닐페닐보론산 (61 mg, 0.34 mmol)의 용액에 K3PO4 (72 mg, 0.34 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol)를 N2 분위기하에 첨가한 후에, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭하고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. RP-HPLC 정제로 중간체 32.2를 황색 비결정성 물질로서 제공하였다; ES-MS: [M+H]+ = 740; HPLC: tRet = 5.37 분.
중간체 32.3:
CH2Cl2 (1 mL) 중의 중간체 31.3 (140 mg, 0.225 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (170 mg, 1.35 mmol) 및 Tf2O (96 mg, 0.34 mmol)를 0℃에서 첨가한 후에, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 5％ 수성 KHSO4, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 중간체 32.3을 황색 오일 물질로서 제공하였다; ES-MS: [M+H]+ = 754; HPLC: tRet = 5.32 분.
중간체 33.1:
MeOH (2 mL) 중의 중간체 33.2 (59.5 mg, 0.085 mmol)의 용액에 1 N 수성 NaOH (0.5 mL)를 첨가하고 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 진공하에 증발시킨 후에, 생성 혼합물을 시트르산 용액으로 산성화하고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 중간체 33.1을 제공하였고, 이를 정제하지 않고 그대로 사용하였다.
중간체 33.2:
DMF (2 mL) 중의 중간체 33.3 (102.1 mg, 0.14 mmol), TBAF (112.0 mg, 0.43 mmol) 및 에틸렌디아민 (61 ㎕, 0.91 mmol)의 혼합물을 N2하에 50℃에서 7 시간 동안 교반한 후에, 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. DMF (2 mL) 중의 잔류물, 메틸 5-브로모발레레이트 (30 ㎕, 0.21 mmol) 및 NaH (8.4 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 얼음 및 H2O를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 중간체 33.2를 황색 오일로서 수득하였다; ES-MS: M+H = 699; HPLC: tRet = 5.29 분.
중간체 33.3:
중간체 33.3은 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 33.4 (503.5 mg, 1.06 mmol) 및 중간체 1.2 (328.9 mg, 1.27 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+ = 715; HPLC: tRet = 5.92 분.
중간체 33.4:
중간체 33.4는 중간체 1.4 및 1.5의 제조와 유사하게 중간체 33.5 (2.72 g, 5.59 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M+H = 475; HPLC: tRet = 4.93 분.
중간체 33.5:
중간체 33.5는 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (3.30 g, 8.49 mmol) 및 중간체 33.6 (3.17 g, 8.49 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 무색 고체; ES-MS: M+H = 487; HPLC: tRet = 5.50 분.
중간체 33.6:
중간체 33.6은 중간체 19.4의 제조와 유사하게 중간체 33.7 (3.35 g, 10.20 mmol)의 교차-커플링에 의해 합성하였다. 밝은 황색 고체; ES-MS: M+H = 374; HPLC: tRet = 5.67 분.
중간체 33.7:
DMF (40 mL) 중의 6-브로모인돌 (2 g, 10.20 mmol) 및 NaH (448.9 mg, 11.22 mmol)의 혼합물에 SEMCl (1.99 mL, 4.3 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 33.7을 무색 오일로서 제공하였다; ES-MS: M+H = 326; HPLC: tRet = 5.58 분.
중간체 34.1:
중간체 34.1은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 2.2 (151.1 mg, 0.38 mmol) 및 중간체 27.2 (105.6 mg, 0.38 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 654; HPLC: tRet = 4.70 분.
중간체 35.1:
중간체 35.1은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 12.2 (207.3 mg, 0.50 mmol) 및 중간체 27.2 (139.2 mg, 0.5 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 670; HPLC: tRet = 4.91 분.
중간체 36.1:
중간체 36.1은 중간체 33.1의 제조와 유사하게 중간체 36.2 (83.5 mg, 0.12 mmol)의 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 703; HPLC: tRet = 4.05 분.
중간체 36.2:
중간체 36.2는 중간체 33.2의 제조와 유사하게 중간체 36.3 (320.1 mg, 0.44 mmol)의 탈보호 및 알킬화에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 717; HPLC: tRet = 4.55 분.
중간체 36.3:
중간체 36.3은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 33.4 (553.1 mg, 1.17 mmol) 및 중간체 27.2 (322 mg, 1.17 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M = 733; HPLC: tRet = 5.39 분.
중간체 37.1:
중간체 37.1은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 19.2 (200.1 mg, 0.40 mmol) 및 중간체 37.2 (123.1 mg, 0.40 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 781; HPLC: tRet = 5.03 분.
중간체 37.2:
THF (5 mL) 중의 중간체 27.3 (200 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Boc2O (240 mg, 1.10 mmol) 및 DMAP (134 mg, 1.10 mmol)를 N2하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, H2O를 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 37.2를 무색 비결정성으로서 제공하였다; ES-MS: M+H = 305; HPLC: AtRet = 3.77 분.
중간체 38.1:
THF (0.38 ㎕, 0.38 mmol) 중의 중간체 38.2 (126.3 mg, 0.15 mmol) 및 TBAF의 혼합물을 N2하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 중간체 38.2를 백색 비결정성 물질로서 제공하였다; ES-MS: M+H = 713; HPLC: tRet = 4.14 분.
중간체 38.2:
중간체 38.2는 중간체 1.1의 제조와 유사하게 중간체 19.2 (134.0 mg, 0.27 mmol) 및 {2-[3-tert-부틸디메틸실라닐옥시]프로폭시}-3-메틸피리딘-4-일메틸}-시클로프로필아민 (95.6 mg, 0.27 mmol) (예를 들면 WO 2005/054244 참조)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 827; HPLC: tRet = 6.12 분.
중간체 39.1:
중간체 39.1은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 39.2 (103.2 mg, 0.27 mmol) 및 중간체 27.2 (90.08 mg, 0.326 mmol)의 커플링 반응에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 638; HPLC: tRet = 4.55 분.
중간체 39.2:
중간체 39.2는 중간체 1.5 및 1.4의 제조와 유사하게 중간체 39.3 (213.1 mg, 0.544 mmol)의 1,4-환원, 에피머화 및 가수분해에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-tBu+H = 324; HPLC: tRet = 3.95 분.
중간체 39.3:
중간체 39.3은 중간체 1.6의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (801.5 mg, 2.058 mmol) 및 중간체 39.4 (484.2 mg, 2.47 mmol)의 커플링 반응에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M-tBu+H = 336; HPLC: AtRet = 4.57 분.
중간체 39.4:
THF (5 mL) 중의 중간체 39.5 (93.5 mg, 0.61 mmol)의 용액에 N2하에 -78℃에서 n-BuLi (0.57 ml, 헥산 중 1.60 M)를 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 트리메톡시보론산 에스테르 (0.108 mL, 0.915 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 그 온도에서 수분간 교반하였다. 이어서, 1 N 수성 HCl을 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 생성 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피하여 중간체 39.4를 시럽으로서 제공하였다. Rf = 0.38 (헥산/EtOAC = 1/1) HPLC: AtRet = 2.82 분.
중간체 39.5:
THF (200 mL) 중의 벤조티오펜 (2.67 g, 0.0198 mol)의 용액에 N2하에 -78℃에서 n-BuLi (18.6 ml, 헥산 중 1.60 M)를 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, N-플루오로벤젠술폰이미드 (12.48 g, 0.0396 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 그 온도에서 수분간 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 생성 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피하여 중간체 TAI097.5를 시럽으로서 제공하였다. Rf = 0.77 (헥산/EtOAC = 10/1) HPLC: AtRet = 4.02 분. (문헌 [Tetrahedron Lett. 1977, 2797-2800] 참조)
중간체 40.1:
중간체 40.1은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 8.2 (200 mg, 0.55 mmol) 및 중간체 40.2 (189.8 mg, 0.608 mmol)의 커플링에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 656; HPLC: tRet = 4.82 분.
중간체 40.2:
중간체 40.2는 중간체 27.2의 제조와 유사하게 중간체 40.3 (2.38 g, 9.9 mmol)의 N-알킬화에 의해 합성하였다. 백색 결정체; ES-MS: M+H = 313; HPLC: CtRet = 1.94 분.
중간체 40.3:
MeOH (1.4 mL) 중의 중간체 40.4 (140 mg, 0.42 mmol) 및 탄산칼륨 (210 mg, 2.1 mmol)을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 농축시키고 재결정화하여 중간체 40.3을 제공하였다. 백색 결정체; ES-MS: M+H = 241: CtRet = 1.73 분.
중간체 40.4:
DMF (25 mL) 중의 중간체 40.5 (1.7 g, 4.08 mmol) 및 탄산칼륨 (843 mg, 6.11 mmol)을 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 증발된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 농축시키고 재결정화하여 중간체 40.4를 제공하였다: 백색 분말; ES-MS: M+H = 337: CtRet = 1.81 분.
중간체 40.5:
THF (15 mL) 중의 중간체 40.6 (1.25 g, 4.8 mmol), 탄산칼륨 (1.66 g, 12 mmol) 및 브로모 디플루오로아세틸 클로라이드 (1.02 g, 5.28 mmol)를 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 수성 KHSO4를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 40.5를 제공하였다: 황색 결정체; ES-MS: M+H = 417: CtRet = 1.82 분.
중간체 40.6:
EtOH (60 mL) 중의 중간체 40.7 (13 g, 44.8 mmol)의 용액에 NH4Cl (4.8 g, 89.6 mmol), 물 (60 mL) 및 Zn (14.6 g, 224 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 케이크를 EtOH 및 EtOAc로 세척하였다. 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 40.6을 제공하였다: 적색 결정체; ES-MS: M+H = 261: CtRet = 1.31 분.
중간체 40.7:
디클로로메탄 (200 mL) 중의 중간체 40.8 (19 g, 82.4 mmol) 및 피리딘 (32.6 g, 412 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (25 g, 247 mmol)을 0℃에서 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 2 M 수성 HCl (83 mL)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 농축시키고 재결정화하여 중간체 40.7을 제공하였다: 황색 결정체; ES-MS: M+H = 291: CtRet = 1.82 분.
중간체 40.8:
EtOAc (50 mL) 중의 중간체 40.9 (23 g, 92 mmol)를 소량의 물을 함유하는 EtOAc 중의 4 M HCl에 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고 고체를 EtOAc로 세척하여 중간체 40.8을 제공하였다: 황색 분말; ES-MS: M+H-HCl = 195: CtRet = 1.78 분.
중간체 40.9:
중간체 40.9는 중간체 27.5의 제조와 유사하게 중간체 40.10 (29 g, 130 mmol)의 환원에 의해 합성하였다. 적색 오일; ES-MS: M+H = 239; HPLC: CtRet = 1.83 분.
중간체 40.10:
디클로로메탄 (300 mL) 중의 중간체 27.5 (29.1 g, 130 mmol)의 용액에 N,N-에틸디이소프로필아민 (67 g, 520 mmol) 및 MOMCl (10.5 g, 130 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 1 M 수성 HCl로 중화한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 농축시켜 중간체 40.10을 제공하였다: 적색 오일; ES-MS: M+H = : CtRet = 1.82 분.
중간체 41.1:
중간체 41.1은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 39.2 (151.0 mg, 0.398 mmol) 및 중간체 41.2 (116 mg, 0.398 mmol)의 커플링에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 654; HPLC: tRet = 4.72 분.
중간체 41.2:
중간체 41.2는 공지된 방법 (예를 들면 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967] 또는 EP 432893 참조)과 유사하게 중간체 41.3 (228 mg, 1.0 mmol)의 알킬화에 의해 합성하였다. 오렌지색 고체; ES-MS: M+H = 293; HPLC: AtRet = 3.70 분.
중간체 41.3:
중간체 41.3은 중간체 27.3의 제조와 유사하게 중간체 41.4 (143 g, 0.5 mmol)의 환원에 의해 합성하였다. 갈색 고체; ES-MS: M+H = 221; HPLC: AtRet = 2.87 분.
중간체 41.4:
DMF (10 mL) 중의 중간체 41.5 (4.73 g, 2.4 mmol), 메틸티오글리콜레이트 (237 ㎕, 2.65 mmol) 및 NaH (115 mg, 2.88 mmol)의 혼합물을 N2하에 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 농축시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 중간체 41.4를 오렌지색 오일로서 제공하였다; ES-MS: M+H = 283; HPLC: AtRet = 3.84 분.
중간체 41.5:
중간체 41.5는 중간체 27.5의 제조와 유사하게 4-플루오로-3-니트로아닐린 (3.25 g, 40.0 mmol)의 시클로프로판화에 의해 합성하였다. 오렌지색 오일; ES-MS: M+H = 197; HPLC: AtRet = 3.82 분.
중간체 42.1:
중간체 42.1은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 8.2 (200 mg, 0.55 mmol) 및 중간체 41.2 (160.8 mg, 0.55 mmol)의 커플링에 의해 합성하였다. 백색 고체; ES-MS: M+H = 636; HPLC: tRet = 4.52 분.
중간체 43.1:
중간체 43.1은 중간체 27.1의 제조와 유사하게 중간체 43.2 (166.4 mg, 0.44 mmol) 및 중간체 27.2 (133.3 mg, 0.48 mmol)의 축합에 의해 합성하였다. 백색 비결정성 물질; ES-MS: M+H = 638; HPLC: tRet = 4.39 분.
중간체 43.2:
중간체 43.2는 중간체 1.4, 1.5 및 9.2의 제조와 유사하게 중간체 43.3 (206.1 g, 0.53 mmol)의 1,4-환원 (Mg-MeOH), 산화 (MnO2), 에피머화 (NaOMe) 및 가수분해에 의해 합성하였다. 무색 오일; ES-MS: M-tBu = 324; HPLC: tRet = 3.84 분.
중간체 43.4:
디클로로메탄 (40 ml) 중의 5-플루오로-벤조[b]티오펜-3(2H)-온 (1.41 g, 7.81 mmol) (예를 들면 WO 2004/099191 참조)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.3 mL, 19.53 mmol) 및 트리플루오로메탄술포닐 무수물 (1.3 mL, 9.37 mmol)을 -78℃에서 첨가한 후에, 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축시켜 상응하는 트리플레이트를 제공하였다.
중간체 43.4는 중간체 1.6의 제조와 유사하게 중간체 43.5 (2.64 g, 7.19 mmol) 및 상기 트리플레이트의 축합에 의해 합성하였다. 오렌지색 비결정성 물질; ES-MS: M-tBu = 336; HPLC: tRet = 4.38 분.
중간체 43.5:
중간체 43.5는 중간체 19.4의 제조와 유사하게 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (2.13 g, 5.74 mmol)의 교차-커플링에 의해 합성하였다. 밝은 황색 고체; ES-MS: M-tBu = 312; HPLC: tRet = 4.03 분.
중간체 44.1 ＆ 45.1:
라세미체 중간체 27.1의 두 거울상이성질체를 키랄 분리용 HPLC (HPLC, 키랄셀 OD-H, n-헥산/EtOH/MeOH 90/5/5)에 의해 분리하여 중간체 44.1 (eut)을 백색 비결정성 물질로서 수득하였다: tR (HPLC, 키랄 OD, 20 um, 0.46 x 25 cm, n-헥산/EtOH/MeOH 90/5/5) 12.032 분 (피크 1). 중간체 45.1 (dist) 또한 백색 비결정성 물질로서 분리되었다: tR (HPLC, 키랄 OD, 20 um, 0.46 x 25 cm, n-헥산/EtOH/MeOH 90/5/5) 14.741 분 (피크 2).
실시예
46: 연질
캡슐제
:
각각 활성 성분으로서 상기 실시예 중 어느 하나에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 0.05 g 포함하는 5000 연질 젤라틴 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다:
| 조성 | |
| 활성 성분 | 250 g |
| 라우로글리콜 | 2 L |
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(Lauroglykol; 등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 세인트 프리스트에 소재하는 가떼뽀스 에스.에이.(Gattefosse S.A.)) 중에 현탁시키고, 습윤화 분쇄기로 연마하여 약 1 내지 3 μm의 입도를 초래하였다. 이어서 0.419 g 분량의 혼합물을 캡슐-충전 기기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐제에 주입하였다.
실시예
32: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제:
활성 성분으로서 상기 실시예 중 어느 하나의 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 100 mg 포함하는 정제를 표준 절차에 따라 하기 조성으로 제조하였다:
| 조성 | |
| 활성 성분 | 100 mg |
| 결정질 락토스 | 240 mg |
| 아비셀(Avicel) | 80 mg |
| PVPPXL | 20 mg |
| 에어로실(Aerosil) | 2 mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 5 mg |
| 447 mg |
제조: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고, 타정기 (코르쉬(Korsch) EKO, 스탬프 직경 10 mm)로 압착하였다.
아비셀 (등록상표)은 미정질 셀룰로스 (미국 필라델피아 소재의 FMC)이다. PVPPXL은 가교된 폴리비닐폴리피롤리돈 (독일 소재의 BASF)이다. 에어로실 (등록상표)은 이산화규소 (독일 소재의 데구사(Degussa))이다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.<화학식 I>
식 중,R1은 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬이고;R2는 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 또는 아실이고;W는 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 아릴이고;R11은 수소, 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 시클로알킬, 할로-치환된 시클로알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 또는 시아노이다. - 제1항에 있어서,R1이 수소, 알킬, 시클로알킬 치환된 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로알킬이고;R2가 치환기가 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된 것인 치환된 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;W가 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 아릴이고;R11이 수소인,화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반적인 표현이 언급된다면,"저급" 또는 "C1-C7-"은 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된 분지형 (한 번 이상) 또는 직쇄 잔기를 의미하고;할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; 명백하게 또는 함축적으로 달리 명시되지 않는다면, 할로는 또한 잔기에서 1개 초과의 할로겐 치환기를 의미할 수 있고;비치환 또는 치환된 알킬은 직쇄형이거나 분지된 C1-C20-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬이며, 이는 치환되지 않거나, 또는 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 아릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨), 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-(C1-C7-알킬)-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸란-오닐, 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐 및 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨), 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 시클로알킬에 대해 하기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨); 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 (예컨대 트리플루오로메톡시), 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오 (예컨대 트리플루오로메틸티오), C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시- C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 나프틸- 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 잔기로 치환되고;비치환 또는 치환된 알케닐은 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지 며 1개 이상의 이중결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 비치환 또는 치환된 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환된 C2-C7-알케닐이며, 바람직한 예로는 비닐 또는 알릴이 있고;비치환 또는 치환된 알키닐은 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 삼중결합을 포함하고, 보다 바람직하게는 비치환 또는 치환된 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환된 C2-C7-알키닐이며, 바람직한 예로는 프로프-2-이닐이 있고;비치환 또는 치환된 아릴은 바람직하게는 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴 잔기, 특히 페닐 (매우 바람직함), 나프틸 (매우 바람직함), 인데닐, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 페닐레닐 또는 페난트릴이며, 이는 치환되지 않거나, 또는 화학식 -(C0-C7-알킬렌)-(K)p-(C1-C7-알킬렌)-(L)q-(C0-C7-알킬렌)-H [여기서, C0-알킬렌은 결합된 알킬렌 대신에 결합이 존재한다는 것을 의미하고, p 및 q는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 존재하는 경우에 K 및 L은 서로 독립적으로 -O-, -NM-, -S-, -C(=O)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NM-CO-; -CO-NM-; -NM-SO2-, -SO2-NM; -NM-CO-NM-, -NM-CO-O-, -O-CO-NM-, -NM-SO2-NM-이며, 여기서 M은 수소, 또는 하기 정의한 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 특히 C1-C7-알킬로부터 선택된 것, 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 및 할로-C1-C7-알킬임]의 치환기 (예를 들면, C1-C7-알킬 (예 컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 (예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸), C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시카르보닐-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬 (예컨대 아미노메틸), (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-O-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-SO2-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬옥시, 카르복시-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알킬옥시카르보닐-C1-C7-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, N-모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬카르보닐, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노- C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 히드록시-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, (N-) 모노-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노술포닐);C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 (특히 헤테로시클릴에 대해 하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 3-C1-C7-알킬-옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸란-오닐, 테트라히드로-피라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 또는 2H,3H-1,4-벤조디옥시닐로부터 선택됨), 페닐- 또는 나프틸- 또는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬 또는 -C1-C7-알킬옥시 (여기서, 각각의 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환되고, 헤테로시클릴은 하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디노닐, N-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-피라졸리디노닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥세티디닐, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸란-오닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다자닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐- 또는 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴으로부터 선택됨); 예컨대 벤질 또는 나프틸메틸, 할로-C1-C7-알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, 할로 (특히 플루오로 또는 클로로), 히드록시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환 또는 비치환됨), 할로-C1-C7-알콕시 (예컨대 트리플루오로메톡시), 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 페닐- 또는 나프틸-옥시-C1-C7-알킬옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, 할로-C1-C7-알킬티오 (예컨대 트리플루오로메틸티오), 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노 또는 N,N-디-(나프틸-, 페닐-, C1-C7-알킬옥시페닐 및/또는 C1-C7-알킬옥시나프틸-)아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 4개 이하의 C1-C7-알킬 치환기로 치환 또는 비치환되고 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합된 C1-C7-알킬렌, 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합된 C2-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술 피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 할로-C1-C7-알킬술포닐, 히드록시-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬술포닐, 아미노-C1-C7-알킬술포닐, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 바람직하게 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되고; 여기서, 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴은 이 단락에서 언급되는 각각의 경우에 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알케닐, C1-C7-알키닐, 할로-C1-C7-알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 할로 (특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일 및/또 는 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알카노일)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 술포, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 잔기로, 또는 바람직한 치환기가 언급되는 경우에는 바람직하게는 하나 이상의 이러한 언급된 치환기로 치환되고;비치환 또는 치환된 아릴이 특히 페닐 또는 나프틸일 경우에는, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬, 할로 (특히 플루오로, 클로로 또는 브로모), 히드록시, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨); 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르복실-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬옥시, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일-C1-C7-알콕시, 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피리딜-C1-C7-알콕시, 아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복시, 카르바모일, N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피라졸릴, 피라졸릴-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬피페리딘-1-일, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환기로 치환되고;비치환 또는 치환된 폴리시클릭 아릴은 2개 이상의 환화된 고리를 갖는 아릴, 특히 바이-, 트리- 또는 테트라시클릭 아릴이고, 여기서 적어도 1개의 고리는 불포화되고; 바람직하게는, 각각 치환된 아릴에 대해 상기 언급한 치환기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 폴리시클릭 아릴은 하기 잔기의 군으로부터 선택되고
(여기서, 별표가 있는 결합은 각각의 잔기가 분자의 나머지에 결합되는, 화학식 I (및 상응하는 중간체 및 출발 물질)에서 나타난 결합을 표시함);특히, 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 아릴은 나프틸, 플루오레닐 및 인데닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴을 위한 치환기로서 언급한 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 잔기로 치환되고;비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 3 내지 22개 (보다 바람직 하게는 3 내지 14개)의 고리 원자 및 질소 (=N-, -NH- 또는 치환된 -NH-), 산소 및 황 (-S-, S(=O)- 또는 S-(=O)2-)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 불포화, 부분 포화 또는 포화된 고리계의 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 잔기이고, 이는 치환되지 않거나, 또는 아릴에 대해 상기 언급한 치환기 및 옥소 (=O) 및 티옥소 (=S)로부터 바람직하게 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 3개 이하의 치환기로 치환되고, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 하기 잔기로부터 선택되고
(여기서, 별표가 있는 결합은 각각의 잔기가 분자의 나머지에 결합되는, 화학식 I에서 나타난 결합을 표시함);비치환 또는 치환된 폴리시클릭 헤테로시클릴은 2개 이상의 환화된 고리를 갖는 헤테로시클릴, 특히 바이-, 트리- 또는 테트라시클릭 헤테로시클릴, 특히 헤테로시클릴의 정의에서 상기 화학식으로 나타낸 바이시클릭 잔기 또는 하기 화학식 으로 표시되는 군으로부터 선택된 잔기이고;
여기서, 각각의 폴리시클릭 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, 또는 치환된 헤테로시클릴을 위한 치환기로서 언급한 것들; 특히 C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되고; 별표가 있는 결합은 각각의 잔기가 분자의 나머지에 결합되는, 화학식 I에서 나타난 결합을 표시하고; 특히, 비치환 또는 치환된 폴리시클릭 헤테로시클릴은 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카르바졸릴, 9-티아플루오레닐 및 9-옥사플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 치환된 헤테로시클릴을 위한 치환기로서 언급한 것들, 특히 C1-C7-알킬, 또는 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되고;비치환 또는 치환된 시클로알킬은 1개 이상의 이중결합 및/또는 삼중결합을 포함할 수 있는 (완전 불포화 고리계를 형성하기 위해 필요한 것보다 적은 이중결합 및/또는 삼중결합을 포함함), 모노- 또는 폴리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭, 보다 더욱 바람직하게는 모노시클릭 C3-C16-, 보다 바람직하게는 C3-C10-시클로알킬이고, 바람직하게는, 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬은 포화되 고; 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬은 치환되지 않거나 또는 아릴을 위한 치환기로서 상기 언급한 것들로부터 바람직하게 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들면 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;아실은 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴-카르보닐 또는 -술포닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴카르보닐 또는 -술포닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬카르보닐 또는 -술포닐, 포르밀, 또는 (비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴-C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, 또는 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬-C1-C7-알킬)-카르보닐 또는 -술포닐, 또는 비치환 또는 치환된 알킬옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴-옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴-C1-C7-옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-C1-C7-옥시카르보닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬-C1-C7-옥시카르보닐, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시 클릭 아릴-C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬-C1-C7-알킬, 또는 비치환 또는 치환된 알킬)-아미노카르보닐 또는 -아미노술포닐이되, 단 -옥시카르보닐 결합된 잔기는 바람직하게는 분자의 나머지에서 질소에 결합되고; C1-C7-알카노일, 비치환 또는 (할로)-일치환-, 이치환- 또는 삼치환된 벤조일 또는 나프토일, 비치환 또는 페닐-치환된 피롤리디닐카르보닐, 특히 페닐-피롤리디노카르보닐, C1-C7-알킬술포닐 또는 (비치환된, 할로-, C1-C7-알킬- 또는 할로-C1-C7-알킬-치환된)-페닐술포닐, C1-C7-알콕시카르보닐 또는 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐이 바람직하고, 아실 R2로서는, 인돌릴-C1-C7-알카노일, 예를 들면 인돌릴카르보닐, 퀴놀릴-C1-C7-알카노일, 예를 들면 퀴놀리닐카르보닐, 또는 페닐-C1-C7-알카노일, 예를 들면 페닐아세틸 (여기서, 인돌릴, 퀴놀릴 및 페닐은 치환되지 않거나 또는 화학식 -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H [여기서, C0-알킬렌은 결합된 알킬렌 대신에 결합이 존재한다는 것을 의미하고, 알킬렌은 각각의 경우에 직쇄형이거나 분지될 수 있고, 치환되지 않거나 또는 예를 들어 치환된 알킬에 대해 정의한 1개 이상의 잔기, 특히 할로 (특히 플루오로), 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 나프틸옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 아미노, 모노- 또 는 디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐 또는 시아노로 치환되고, r 및 s는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 존재하는 경우에 X 및 Y는 서로 독립적으로 -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-이며, 여기서 V는 수소, 또는 하기 정의한 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 특히 C1-C7-알킬, 또는 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 또는 할로-C1-C7-알킬임]의 치환기; 및 임의로는 치환된 아릴에 대해 언급한 다른 치환기로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 2개 이하의 추가의 치환기로 치환됨)이 특히 바람직하고, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 알킬은 이들이 아실의 일부로서 언급되는 경우에 상기 정의한 바와 같고, "-옥시카르보닐-"은 -O-C(=O)-를 의미하고, "아미노카르보닐"은 일치환의 경우에는 -NH-C(=O)-를 의미하고, 이치환의 경우에는 또한 제2 수소가 상응하는 잔기로 대체된 것을 의미하는,화학식 I의 화합물 또는 그의 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C7-알킬, 바람직하게는 C3-C8-시클로알킬이고;R2가 페닐, 페닐-C1-C7-알킬, 인돌릴, 인돌릴-C1-C7-알킬, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐-C1-C7-알킬 (여기서, 각각의 페닐, 인돌릴 또는 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, 예컨대 플루오로, C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)이고;W가 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카르바졸릴, 9-티아플루오레닐 또는 9-옥사플루오레닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬 및 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되고;R11이 수소인,화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염; 또는 본 발명에 따른 이러한 화합물 또는 염의 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 수소, C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C7-알킬, 바람직하게는 C3-C8-시클로알킬이고;R2가 페닐, 페닐-C1-C7-알킬, 인돌릴, 인돌릴-C1-C7-알킬, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐-C1-C7-알킬, 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐, 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐-C1-C7-알킬, 피리딜 및 피리딜-C1-C7-알킬이고, 여기서 각각의 페닐, 인돌릴, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-오닐, 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐, 4H-벤조[1,4]티아진-3-오닐-C1-C7-알킬, 피리딜 또는 피리딜-C1-C7-알킬은 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로, 예컨대 플루오로, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 잔기로 치환되고;W가 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카르바졸릴, 9-티아플루오레닐 또는 9-옥사플루오레닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C1-C7-알킬, 할로, 예컨대 F, 카르복시-C1-C7-알콕시, 카르복시-C1-C7-알킬 및 페닐-C1- C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 할로, 카르복시, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되고;R11이 수소인,화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염; 또는 본 발명에 따른 이러한 화합물 또는 염의 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IA로 주어진 배열을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염.<화학식 IA>
식 중, R1, R2, R11 및 W는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물로 이 루어진 군으로부터 선택되고, 각각이 각각의 거울상의 화합물이 존재하는 경우에는 거울상이성질체 혼합물, 예를 들면 라세미체로서 존재하거나, 또는 바람직하게는 화학식으로 나타난 순수한 거울상이성질체로서 존재할 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 및 하기 표에서의 그의 잔기의 정의에 의해 표시되는 화학식 I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각이 각각의 거울상의 화합물이 존재하는 경우에는 거울상이성질체 혼합 물, 예를 들면 라세미체로서 존재하거나, 또는 바람직하게는 화학식으로 나타난 순수한 거울상이성질체로서 존재할 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈동물의 진단학적 또는 치료학적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 레닌의 활성에 의존적인 질환, 특히 고혈압의 치료에 제8항에 따라 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 레닌의 활성에 의존적인 질환, 특히 고혈압 치료용 제약 조성물의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 레닌의 활성에 의존적인 질환, 특히 고혈압의 치료에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 언급된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질을 포함하는 제약 제제.
- 제약상 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 언급된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 레닌의 활성에 의존적인 질환의 치료가 필요한 온혈동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 레닌의 활성에 의존적인 질환의 치료 방법.
- 하기 화학식 II의 탄산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시키고,필요한 경우, 상기 축합 반응 다음에, 화학식 I의 수득가능한 화합물 또는 그의 보호된 형태를 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 I 의 화합물의 이성질체의 수득가능한 혼합물을 개개의 이성질체로 분리하는 것을 포함하고,여기서, 화학식 II 및/또는 III의 모든 출발 물질에는 언급한 특정 보호기 외에도 추가의 보호기가 존재할 수 있고, 임의의 보호기는 화학식 I의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 수득하기 위해 적절한 단계 (특히 "필요한 경우" 다음에 언급한 반응 전 또는 그 후)에서 제거되는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 주어진 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.<화학식 II>
(식 중, PG는 보호기이고, W 및 R11은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)<화학식 III>R1-NH-R2(식 중, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
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