JP2008542221A - レニン阻害剤としての置換ピペリジン - Google Patents
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Abstract
本発明は、置換３，４−ピペリジン化合物またはより置換度の高いピペリジン化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置を目的とした医薬製剤の製造のための使用；レニンの活性に依存する疾患の処置における当該クラスの化合物の使用；温血動物の診断処置および治療処置に用いるため、特にレニンの活性に依存する疾患の処置のためのこれら化合物；当該化合物を含む医薬製剤または製品；および／または当該化合物を投与することを含む処置方法、当該化合物の製造方法、ならびにそれらの合成のための新規な中間体、出発材料および／または部分的段階に関する。これらの化合物は好ましくは式Ｉを有し、部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＷは本明細書に定義されている通りである。
【化１】
【化１】
Description
本発明は、置換３，４−ピペリジン化合物またはより置換度の高いピペリジン化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置を目的とした医薬製剤の製造；レニンの活性に依存する疾患の処置における当該クラスの化合物の使用；温血動物の診断処置および治療処置に用いるため、特にレニンの活性に依存する疾患の処置のためのこれら化合物；当該化合物を含む医薬製剤または製品；および／または当該化合物を投与することを含む処置方法、当該化合物の製造方法、ならびにそれらの合成のための新規な中間体、出発材料および／または部分的段階に関する。
本発明は特に、式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｗは、非置換もしくは置換多環式ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換多環式アリールであり；かつ、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、ハロ−置換シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはシアノである］
の化合物またはその（好ましくは医薬上許容される）塩に関する。
Ｒ１は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｗは、非置換もしくは置換多環式ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換多環式アリールであり；かつ、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、ハロ−置換シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはシアノである］
の化合物またはその（好ましくは医薬上許容される）塩に関する。
本発明の化合物は、天然酵素レニンに対して阻害活性を示す。よって、式Ｉの化合物は、特に疾患がレニン阻害により調節され得る（さらに特に有益には影響を受ける）限り、特に以下に詳細に示される疾患から選択される１以上の障害または疾患の処置（この用語は予防も含む）に使用することができる。
以下に、本発明の化合物、ならびにそれらの使用および合成、出発材料および中間体などについて記載するために用いる種々の用語の定義を挙げる。これらの定義は、本発明の本開示において用いられる１つ、１を越える、または全ての一般表現または記号を置き換えて、本発明の好ましい態様を得ることにより、個々に、またはより大きな基の一部として具体例で限定されない限り、本明細書で用いられるような用語にも適宜当てはまる。
「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」とは、最大７を含め７まで、特に最大４を含め４までの炭素原子を有する部分を定義し、該部分は分枝型（１回以上）または直鎖型であり、末端炭素または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチル、または好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。そうではないことが明示または暗示されていなければ、ハロはまた、部分内の１を越えるハロゲン置換基、例えば、アルキル、アルカノイルなどを表すことができる（例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチルの場合）。
非置換もしくは置換アルキルは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは直鎖型または分枝型（１回または所望であり、可能であれば、複数回）であって、非置換型であるか、あるいは以下に記載されているような非置換もしくは置換アリール、特に、フェニルもしくはナフチル（各々、置換型であるか、または非置換もしくは置換アリールに関して以下に記載されているように置換されている）、以下に記載されているような非置換もしくは置換ヘテロシクリル、特に、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ，３Ｈ−１，４−ベンゾジオキシニルおよびベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル（各々、非置換型であるか、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルに関して以下に記載されているように置換されている）；以下に記載されているような非置換もしくは置換シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（各々、非置換であるか、または非置換もしくは置換シクロアルキルに関して以下に記載されているように置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（トリフルオロメトキシなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ（トリフルオロメチルチオなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−および／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル（−Ｓ−ＯＨ）、スルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＳＯ２−）、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから独立に選択される１以上、例えば３個までの部分で置換されている。
非置換もしくは置換アルケニルは好ましくは２〜２０個の炭素原子を有し、１以上の二重結合を含み、より好ましくは、非置換であるか、または非置換もしくは置換アルキルに関して以上に記載されているように置換されているＣ２−Ｃ７−アルケニルである。一例として、ビニルまたはアリルがある。
非置換もしくは置換アルキニルは好ましくは２〜２０個の炭素原子を有し、１以上の三重結合を含み、より好ましくは、非置換型であるか、または非置換もしくは置換アルキルに関して以上に記載されているように置換されているＣ２−Ｃ７−アルキニルである。一例として、プロプ−２−イニルがある。
非置換もしくは置換アリールは好ましくは単環式もしくは多環式、特に、６〜２２個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリール部分、特に、フェニル（極めて好ましい）、ナフチル（極めて好ましい）、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換型であるか、または好ましくは、式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｋ）ｐ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｌ）ｑ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ｛ここでＣ０−アルキレンは、結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｐおよびｑは各々互いに独立に０または１であり、ＫおよびＬは各々、存在する場合には互いに独立に−Ｏ−、−ＮＭ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＭ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＭ−；−ＮＭ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＭ；−ＮＭ−ＣＯ−ＮＭ−、−ＮＭ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＭ−、−ＮＭ−ＳＯ２−ＮＭ−（ここで、Ｍは水素または以下で定義されているような非置換もしくは置換アルキルである）である｝の置換基からなる群から独立に選択される；特には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチルなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（アミノメチルなど）、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリルから、特に、ヘテロシクリルに関して以下に定義されているように、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルもしくは２Ｈ，３Ｈ−１，４−ベンゾジオキシニル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ｛ここで、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルは各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されており、ヘテロシクリルは以下に定義されているように、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−もしくはベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル（ベンジルもしくはナフチルメチルなど）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（トリフルオロメチルなど）、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（特に、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、フェニルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（トリフルオロメトキシなど）、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ（トリフルオロメチルチオなど）、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル(C1-C7-alkyloxynapthtyl)−）アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン（非置換型であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換され、かつ、そのアリール部分の２つの隣接する環原子と結合している）、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン（そのアリール部分の２つの隣接する環原子と結合している）、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから選択される｝から選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されており；ここで、この段落の以下に記載される各場合で、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（トリフルオロメチルなど）、ハロ（特に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル）−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルおよびニトロからなる群から選択される１以上の、特に３個までの部分で、あるいは好ましい置換基が記載されている場合は、記載されているこれら置換基の１以上で置換されている。
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリルから、特に、ヘテロシクリルに関して以下に定義されているように、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルもしくは２Ｈ，３Ｈ−１，４−ベンゾジオキシニル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ｛ここで、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルは各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されており、ヘテロシクリルは以下に定義されているように、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−もしくはベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル（ベンジルもしくはナフチルメチルなど）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（トリフルオロメチルなど）、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（特に、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、フェニルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（トリフルオロメトキシなど）、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ（トリフルオロメチルチオなど）、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル(C1-C7-alkyloxynapthtyl)−）アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン（非置換型であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換され、かつ、そのアリール部分の２つの隣接する環原子と結合している）、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン（そのアリール部分の２つの隣接する環原子と結合している）、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから選択される｝から選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されており；ここで、この段落の以下に記載される各場合で、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（トリフルオロメチルなど）、ハロ（特に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル）−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルおよびニトロからなる群から選択される１以上の、特に３個までの部分で、あるいは好ましい置換基が記載されている場合は、記載されているこれら置換基の１以上で置換されている。
特に好ましいアリールはフェニルまたはナフチルであり、これらは各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（特に、フルオロ、クロロまたはブロモ）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノからなる群から独立に選択される１以上、例えば３個までの置換基で置換されている。
非置換もしくは置換多環式アリールは、２以上のアニーリング環を有するアリール、特に、二環式、三環式もしくは四環式アリールであり、ここで少なくとも１つの環は不飽和型である（すなわち、環原子の間に、あり得る最も多い数の共役二重結合を含む）。好ましくは、その各々が非置換型であるか、または置換アリールに関して上述されている置換基から独立に選択される１以上の置換基で置換されている多環式アリールは次の部分群：
から選択され、
ここで、アスタリスクの付いた結合は、その個々の部分が分子の残りの部分と結合している（これにより、当該部分に存在しているいずれか１つのＨは、個々のヘテロシクリル部分と分枝の残りの部分とをつなぐアスタリスクの付いた結合で置換されていてもよく、１以上の他のＨ原子は、１以上の置換基がまさに記載されているように存在していれば、置換基により置換されていてもよい）式Ｉ（ならびに対応する中間体および出発材料）中に示される結合を表す。
ここで、アスタリスクの付いた結合は、その個々の部分が分子の残りの部分と結合している（これにより、当該部分に存在しているいずれか１つのＨは、個々のヘテロシクリル部分と分枝の残りの部分とをつなぐアスタリスクの付いた結合で置換されていてもよく、１以上の他のＨ原子は、１以上の置換基がまさに記載されているように存在していれば、置換基により置換されていてもよい）式Ｉ（ならびに対応する中間体および出発材料）中に示される結合を表す。
特に、非置換もしくは置換多環式アリールは、各々、非置換型であるか、または置換アリールに関する置換基として記載されているものから独立に選択される１以上、好ましくは３個までの部分で置換されている、ナフチル、フルオレニルおよびインデニルからなる群から選択される。
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは３〜２２個（より好ましくは３〜１４個の）環原子と窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−もしくは置換−ＮＨ−）、酸素および硫黄（−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）−もしくはＳ−（＝Ｏ）２−）から独立に選択される１以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、非置換型であるか、またはアリールに関して上述されている置換基(substitutents)から、また、オキソ（＝Ｏ）およびチオキソ（＝Ｓ）から独立に好ましく選択される１以上、例えば、３個までの置換基で置換されている、不飽和型、部分飽和型または飽和型の環構造を有する単環式または多環式、特に、単環式または二環式複素環式部分である。好ましくは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは次の部分：
ここで、アスタリスクの付いた結合は、その個々の部分が分子の残りの部分と結合している（これにより、当該部分に存在しているいずれか１つのＨは、個々のヘテロシクリル部分と分枝の残りの部分とをつなぐアスタリスクの付いた結合で置換されていてもよく、１以上の他のＨ原子は、１以上の置換基がまさに記載されているように存在していれば、置換基により置換されていてもよい）式Ｉ（ならびに対応する中間体および出発材料）中に示される結合を表す。
非置換もしくは置換多環式ヘテロシクリルは、２以上のアニーリング環、特に、二環式、三環式または四環式ヘテロシクリル、特に、上式でヘテロシクリル(heterocycyclyl)の定義に示されているような二環式部分を有するヘテロシクリル、または下式：
で表される群から選択される部分を有するヘテロシクリルであり；
ここで、各多環式ヘテロシクリルは非置換型であるか、または置換ヘテロシクリルの置換基として記載されているもの、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）から独立に選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されており、ここで、アスタリスクの付いた結合は、その個々の部分が分子の残りの部分と結合している（これにより、当該部分に存在しているいずれか１つのＨは、個々のヘテロシクリル部分と分枝の残りの部分とをつなぐアスタリスクの付いた結合で置換されていてもよく、１以上の他のＨ原子は、１以上の置換基がまさに記載されているように存在していれば、置換基により置換されていてもよい）式Ｉ（ならびに対応する中間体および出発材料）中に示される結合を表す。
ここで、各多環式ヘテロシクリルは非置換型であるか、または置換ヘテロシクリルの置換基として記載されているもの、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）から独立に選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されており、ここで、アスタリスクの付いた結合は、その個々の部分が分子の残りの部分と結合している（これにより、当該部分に存在しているいずれか１つのＨは、個々のヘテロシクリル部分と分枝の残りの部分とをつなぐアスタリスクの付いた結合で置換されていてもよく、１以上の他のＨ原子は、１以上の置換基がまさに記載されているように存在していれば、置換基により置換されていてもよい）式Ｉ（ならびに対応する中間体および出発材料）中に示される結合を表す。
特に、非置換もしくは置換多環式ヘテロシクリルは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、９−チアフルオレニルおよび９−オキサフルオレニル｛各々、非置換型であるか、または置換ヘテロシクリルの置換基として記載されているもの、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）からなる群から選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されている｝からなる群から選択される。
非置換もしくは置換シクロアルキルは、１以上の二重結合（例えば、シクロアルケニルの場合）および／または三重結合（例えば、シクロアルキニルの場合）を有する（この二重結合および／または三重結合は完全不飽和型の環（例えば、アリール）構造を形成するのに必要とされる数より少ない）、好ましくは単環式Ｃ３−Ｃ１６−、より好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルである。好ましくは、単環式もしくは二環式シクロアルキルは飽和型である。この単環式もしくは二環式シクロアルキルは非置換型であるか、またはアリールに関する置換基として上述されているものから独立に好ましく選択される１以上、例えば、１〜３個の置換基で置換されている。
アシルは好ましくは、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−カルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは（非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルボニルもしくは−スルホニル、または（特に、Ｎ、ＳまたはＯと結合している場合）非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−オキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルオキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換アルキル）−アミノカルボニルもしくは−アミノスルホニルであり、ただし、−オキシカルボニル結合部分は好ましくは、分子の残りの部分の窒素と結合している。好ましいものは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換または一、二もしくは三−（ハロ）−置換ベンゾイルもしくはナフトイル、非置換もしくはフェニル置換ピロリジニルカルボニル、特に、フェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは（非置換、ハロ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換）−フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルである。アシルＲ２としては、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えば、インドリルカルボニル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル（例えば、キノリニルカルボニル）、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル（例えば、フェニルアセチル）［ここで、インドリル、キノリルおよびフェニルは非置換型であるか、または式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ｛ここで、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、各場合においてアルキレンは直鎖型であっても分枝型であってもよく、かつ、非置換型であっても、（低級が好ましい場合は）例えば置換アルキルに関して定義されているような１以上の部分で、特に、ハロ（特に、フルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはシアノで置換されていてもよく、ｒおよびｓは各々互いに独立に０または１であり、ＸおよびＹは各々、存在する場合には互いに独立に−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここで、Ｖは水素または以下に定義されているような非置換もしくは置換アルキル、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）である｝の置換基；ならびに場合により、置換アリールに関して記載されている他の置換基から選択される１以上、例えば２個までのさらなる置換基で置換されている］が特に好ましい。非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキルおよび非置換もしくは置換アルキルは、いずれの箇所であれ、それらがアシルの一部として記載されている上記定義の通りである。「−オキシカルボニル−」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、「アミノカルボニル」は一置換の場合は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、二置換の場合も、第二の水素が相当する部分で置換されていることを意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルはＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノカルボニルは（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
一般に、置換基が存在する場合、それらは、例えばＲ１および／またはＲ２の場合では、水素を置換している。
式Ｉ中の部分および記号の次の好ましい態様は、互いに独立に、より一般的な定義に代えて、本発明の特に好ましい態様を定義するために使用できるが、この場合、残りの他の部分の定義はそれぞれ、下記の最初に定義される本発明の態様に定義されているように幅広い範囲をなお維持しているものとする。
Ｒ１に関する好ましい定義
Ｒ１は好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル（特に、シクロプロピルまたはシクロブチル）、およびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特に、シクロプロピルメチル）から選択される。最も好ましくは、Ｒ１はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（特に、シクロプロピルまたはシクロブチル）、最も好ましくはシクロプロピルである。
Ｒ１は好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル（特に、シクロプロピルまたはシクロブチル）、およびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特に、シクロプロピルメチル）から選択される。最も好ましくは、Ｒ１はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（特に、シクロプロピルまたはシクロブチル）、最も好ましくはシクロプロピルである。
Ｒ２に関する好ましい定義
第一の態様では、Ｒ２は好ましくは、置換アルキルであり、好ましい置換基は本明細書に定義されている通りである。アルキルの好ましい例は、分枝型もしくは直鎖型Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。好ましい例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくはメチルが挙げられる。アルキル部分は好ましくは、一置換、二置換もしくは三置換、より好ましくは一置換されている。アルキル部分に関する好適な置換基は本明細書に定義されている通りであり、好ましくは、本明細書に定義されているような非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリル(heterocylyl)である。
第一の態様では、Ｒ２は好ましくは、置換アルキルであり、好ましい置換基は本明細書に定義されている通りである。アルキルの好ましい例は、分枝型もしくは直鎖型Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。好ましい例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくはメチルが挙げられる。アルキル部分は好ましくは、一置換、二置換もしくは三置換、より好ましくは一置換されている。アルキル部分に関する好適な置換基は本明細書に定義されている通りであり、好ましくは、本明細書に定義されているような非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリル(heterocylyl)である。
置換アルキルのアリール部分は好ましくは、フェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルである。アリール部分が置換されている場合、一置換または二置換が好ましい。最も好ましくは、アリールは二置換されている。好適な置換基は本明細書に定義されている通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（フルオロなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシである。
置換アルキルのヘテロシクリル部分は好ましくは、単環式もしくは二環式、より好ましくは二環式である。芳香環構造または、特に環の一方が芳香族であって他方が飽和または部分飽和型である部分飽和環構造が好ましく、芳香族が最も好ましい。ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳから、より好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個、より好ましくは１または２個、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、二環式９員もしくは１０員環または単環式５員もしくは６員環、例えば、好ましくは窒素原子を含む１０員環、特に、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、または４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル；好ましくはＮ原子を含む二環式９員環構造、特に、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルまたは３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オニル；またはＮ原子を含む５員もしくは６員環、例えば、ピリジル、ピロリルおよびピリミジニルが挙げられ、より好ましくは、ヘテロシクリルはインドリルまたはピリジル、最も好ましくは、インドリルであり、ここで、各ヘテロシクリルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（フルオロなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、特に、ハロ（Ｆなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から独立に好ましく選択される１以上、例えば３個まで、好ましくは１または２個の置換基で置換されている。好ましくは、ヘテロシクリルは置換型である。
第二の態様では、Ｒ２は好ましくは、置換または非置換ヘテロシクリルである。ヘテロシクリルは好ましくは、単環式または二環式、より好ましくは二環式である。芳香環構造または、特に環の一方が芳香族であって他方が飽和または部分飽和型である部分飽和環構造が好ましく、部分飽和型が最も好ましい。ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳから、より好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個、より好ましくは１または２個、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。この環構造は好ましくはオキソ部分を含む。特に好ましい例としては、二環式９員もしくは１０員環または単環式５員もしくは６員環、例えば、好ましくは窒素原子を含む１０員環、特に、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、または４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル；好ましくはＮ原子を含む二環式９員環構造、特に、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルまたは３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オニル；またはＮ原子を含む５員もしくは６員環、例えば、ピリジル、ピロリルおよびピリミジニルが挙げられ、より好ましくは、ヘテロシクリルは２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、または４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニルであり、最も好ましくは、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルであり、ここで、各ヘテロシクリルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（フルオロなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、特に、ハロ（Ｆなど）、およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルからなる群から独立に好ましく選択される１以上、例えば３個まで、好ましくは１または３個の置換基で置換されている。好ましくは、ヘテロシクリルは置換型である。
一つの態様では、Ｒ２は好ましくは、フェニル、ナフチル、インドリル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルから選択され、ここでフェニル、ナフチル、インドリルまたは２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルは各々、非置換型であるか、または好ましくは、ハロ（特に、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルからなる群から独立に選択される１以上、好ましくは３個まで、特に、２個までの部分で置換されている。
もう１つの態様では、Ｒ２は好ましくは、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル、およびピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで、フェニル、インドリル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル(only)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル、またはピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルは各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（フルオロなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１以上、特に３個までの部分で置換されている。
Ｗに関する好ましい定義
第一の態様では、Ｗは非置換または置換多環式アリールである。この態様では、多環式アリールは好ましくはナフチル、フルオレニルまたはインデニル、最も好ましくはナフチルである。このアリール部分が置換されている場合、一置換または二置換が好ましい。好適な置換基は本明細書に定義されている通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで、フェニルまたはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノ、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（Ｆなど）、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル｛ここで、フェニルまたはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている｝から独立に選択される３個までの部分で置換されている。最も好ましくは、多環式アリールは非置換型である。
第一の態様では、Ｗは非置換または置換多環式アリールである。この態様では、多環式アリールは好ましくはナフチル、フルオレニルまたはインデニル、最も好ましくはナフチルである。このアリール部分が置換されている場合、一置換または二置換が好ましい。好適な置換基は本明細書に定義されている通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで、フェニルまたはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノ、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（Ｆなど）、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル｛ここで、フェニルまたはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている｝から独立に選択される３個までの部分で置換されている。最も好ましくは、多環式アリールは非置換型である。
好ましい第二の態様では、Ｗは非置換または置換多環式ヘテロシクリルである。この態様では、ヘテロシクリル部分は好ましくは二環式、三環式または四環式、より好ましくは二環式または三環式、最も好ましくは二環式である。芳香環構造または、特に環の一方が芳香族であって他方が飽和または部分飽和型である部分飽和環構造が好ましく、芳香族が最も好ましい。ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳから、より好ましくはＳまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個、より好ましくは１または２個、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、二環式９員もしくは１０員環または三環式１２〜１４員環、例えば、好ましくは窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む９員もしくは１０員環、特に、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリル、もしくはイソキノリル、またはカルバゾリル、９−オキサ−フルオレニルおよび９−チア−フルオレニルなどの１３員環が挙げられる。ヘテロシクリル部分が置換されている場合、一置換または二置換が好ましく、一置換が最も好ましい。ヘテロシクリル部分が窒素を含む場合、置換は窒素上にあるのが好ましい。好適な置換基は本明細書に定義されている通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル｛ここで、フェニルまたはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノ、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（メチルなど）、ハロ（Ｆなど）、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（カルボキシ−（ＣＨ２）４−Ｏ−など）、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（カルボキシ−（ＣＨ２）４−など）、およびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ベンジルなど）（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノ、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（メトキシなど）から独立に選択される３個までの部分で置換されている）から独立に選択される３個までの部分で置換されている｝である。最も好ましくは、多環式ヘテロアリールは、特に、三環式環またはベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、およびイソキノリルから選択される場合は非置換型である。最も好ましくは、多環式ヘテロアリールがインドリルである場合、それは本明細書に記載されている通りに置換されている。
一態様では、Ｗは好ましくは、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、９−オキサ−フルオレニルおよび９−チア−フルオレニルからなる群から選択され、これらは各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（特に、フルオロ、クロロまたはブロモ）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびフェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル｛ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている｝からなる群から独立に選択される１以上、特に３個までの部分で置換されている。
もう１つの態様では、Ｗは好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、９−チアフルオレニルまたは９−オキサフルオレニルであり、これらは各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（Ｆなど）、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル｛ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）から独立に選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されている。
Ｒ１１に関する好ましい定義
Ｒ１１は好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、シアノまたは最も特には水素である。
Ｒ１１は好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、シアノまたは最も特には水素である。
上記および下記の全ての定義において、当業者ならば、過度な実験や努力なく、特に適切なもの（例えば、存在すれば、医薬の製造に十分安定なもの、例えば半減期が３０秒を超える、好ましくは１週間を超える化合物が得られるもの）、従って、本特許請求の範囲に好ましく包含されること、および化学的に実現可能な結合および置換（例えば、二重結合または三重結合の場合は、互変異性を避けるための水素含有アミノまたはヒドロキシ基などを避ければよい）だけ、ならびに特に平衡状態で存在する場合は、互変異性型も包含されることを認識できるであろう。例えば好ましくは、安定性または化学的実現可能性の理由で、十分安定な環構造が存在する場合を除き、鎖内の直接隣接する原子は好ましくはオキシとオキシ、チオとオキシ、オキシとチオまたはチオとチオからは選択されない。それらの一部であるＯ（例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシの場合）またはＳを介して結合する置換基は好ましくは、例えば環内の窒素とは結合しない。
塩は、特に、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩である。これらの塩は、例えば、水溶液中４〜１０のｐＨ範囲など、少なくとも部分的に解離した形態で存在し得る塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に形成可能であり、あるいは特に固体、特に結晶形態で単離することができる。
このような塩は例えば、塩基性窒素原子（例えば、イミノまたはアミノ）を有する式Ｉの化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、特に医薬上許容される塩として形成される。好適な無機酸としては例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸またはリン酸がある。好適な有機酸としては、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸（グルタミン酸またはアスパラギン酸など）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸がある。
カルボキシまたはスルホなどの負電荷を有する基の存在下では、塩はまた、塩基、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩）などの金属塩またはアンモニウム塩、あるいはアンモニア、または例えば、第三級モノアミン（例えば、トリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン）、または複素環式塩基（例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンなどの好適な有機アミンとのアンモニウム塩を伴って形成され得る。
塩基性基と酸性基が同じ分子に存在する場合、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成することもできる。
単離または精製目的では、医薬上許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。治療用としては、医薬上許容される塩または遊離化合物だけが用いられる（適用可能であれば、医薬製剤に含まれる）ので、これらが好ましい。
遊離形態の化合物と、中間体として使用可能なそれらの塩を含むそれらの塩の形態の化合物との間の密接な関係からして、例えば、化合物またはその塩の精製または同定において、以上および以下で特に式Ｉの化合物またはそれらの前駆体に関して「化合物」、「出発材料」および「中間体」という場合には、その１以上の塩、または対応する遊離化合物とその１以上の塩の混合物もさすものとし、それらは各々、適宜かつ便宜であり、そうではないことが明示されていない限り、式Ｉの化合物の溶媒和物、代謝前駆体（エステルもしくはアミドなど）、またはこれらのいずれか１以上の塩も含むものとする。種々の結晶形も得ることができることから、それらもまた含まれる。
化合物、出発材料、中間体、塩、医薬製剤、疾患および障害などに対して複数形が用いられる場合、１（好ましい）またはそれを超える単一化合物、塩、医薬製剤、疾患または障害などを意味するものとし、単数形または不定冠詞（“a”、“an”）が用いられる場合は、複数（例えばまた、同じ化合物の異なる構造異性体、例えば、ラセミ体の鏡像異性体など）または好ましくは単数形（「１」）を含むものとする。
本発明の化合物は、置換基の選択によって２以上の不斉中心を有する場合がある。好ましい絶対配置は本明細書に具体的に示されている通りである。しかし、存在し得る単離された、または純粋なジアステレオ異性体、鏡像異性体または幾何鏡像異性体、およびそれらの混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体混合物も本発明に包含される。
上記のように、本発明の化合物はレニン活性の阻害剤であることから、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心繊維症、梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張不全、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症（腎症、血管症および神経障害など）、冠動脈血管の疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管増殖および／またはアルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、痴呆、不安状態および認知障害など、特に（特に不適切な）レニン活性の阻害が必要な場合の処置に使用可能である。
「不適切な」レニン活性は好ましくは、レニンが、ある状況において高すぎるレニン活性（例えば、１以上の調節不全、過剰発現によるもの、例えば、遺伝子増幅または染色体再配列または異常な遺伝子を発現するウイルスなどの微生物による感染によるもの、例えば、誤った基質特異性もしくは例えば正常な量で産生される機能亢進レニンをもたらす異常な活性、レニン活性産物除去経路の低すぎる活性および／または高い基質濃度など）を示し、かつ／または例えばレニン活性が高すぎることにより、以上および以下に述べられているレニン依存性疾患または障害をもたらすか、または助長する、温血動物、特にヒトの状態に関する。このような不適切なレニン活性は例えば、正常よりも高い活性、またはさらには正常もしくは正常範囲よりも低くさえあるが、先行プロセス、並行プロセスおよび／または後続プロセス、例えば、シグナル伝達、他のプロセスに対する調節作用、より高い基質もしくは産物濃度などによって疾患または障害の直接的または間接的な助長または維持をもたらす活性、および／または他の何らかの経路で疾患または障害の出現および／または存在を助長する活性を含み得る。この不適切なレニン活性はその障害または疾患を助長する他の並行機構に依存する場合も依存しない場合もあり、かつ／またはこの予防作用または治療作用はレニン阻害の他の含む場合も含まない場合もある。よって、「依存する」は、「とりわけ依存する」（特に、疾患または障害が実際に排他的にレニンだけに依存する場合）として、好ましくは「主として依存する」として、より好ましくは「本質的に〜だけに依存する」として読み取ることができる。（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患はまた、レニン阻害の場合に特に有益な経路（例えば、血圧の降下に応答するレニン活性の変調に単に応答するに過ぎないものであってもよい。
（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害が記載されている場合（次の段落における「使用」の定義の場合など）およびまた特に式Ｉの化合物が、好ましくは不適切なレニン活性に依存する疾患または障害の処置における使用を目的に記載される場合には、好ましくは、天然レニンおよび／またはその１以上の変更形態もしくは突然変異形態の不適切な活性に依存するいずれか１以上の疾患または障害を指す。
下記または上記で（式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用、あるいはその使用方法に関して）「使用」（動詞または名詞として）とは、（違ったことが示されていない限り、または文脈上違った解釈をすべきでない限り）、本発明の下記の態様（適宜かつ便宜であり、そうではないことが明示されていない限り）：（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における使用、（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における使用を目的とした医薬組成物の製造のための使用、（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における式Ｉの１以上の化合物の使用方法、（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置のための、式Ｉの１以上の化合物を含む医薬製剤、（特に不適切な）レニンの活性に依存する温血動物、特にヒトにおける疾患または障害、好ましくは疾患の処置に用いるための式Ｉの１以上の化合物のそれぞれ１以上を含む（そうではないことが示されていない限り）。
［処置する」、「処置」または「療法」とは、当該疾患または障害、特に以上または以下に記載されている１以上の疾患または障害の予防処置（例えば、疾患または障害の発症を遅延させる、または防ぐ）または好ましくは治療処置（限定されるものではないが、発症および／または進行の遅延、緩和、治癒、症状の緩解、症状の軽減、患者の症状の改善、レニンの調節および／またはレニンの阻害を含む）を指す。
本発明の好ましい態様
以下に記載されている本発明の好ましい態様群は排他的なものとはみなされず、むしろ例えば、一般的な表現または記号をより具体的な定義に置き換えるために、これらの化合物群の一部を上記で示された定義を用いて相互交換もしくは交換したり、適当であれば省いたりすることができ、これらのより具体的な定義は各々、他とは独立に、他のより一般的な表現または記号に対するより具体的な他の１以上の定義とは独立に、またはそれらとともに導入することができる。
以下に記載されている本発明の好ましい態様群は排他的なものとはみなされず、むしろ例えば、一般的な表現または記号をより具体的な定義に置き換えるために、これらの化合物群の一部を上記で示された定義を用いて相互交換もしくは交換したり、適当であれば省いたりすることができ、これらのより具体的な定義は各々、他とは独立に、他のより一般的な表現または記号に対するより具体的な他の１以上の定義とは独立に、またはそれらとともに導入することができる。
第一の好ましい態様では、本発明は特に、
Ｒ１が水素、アルキル、シクロアルキル置換アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２が置換基が非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される置換アルキルであるか、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｗが非置換もしくは置換多環式ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換多環式アリールであり；かつ
Ｒ１１が水素である、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、あるいは本発明の当該化合物もしくは塩の使用に関する。
Ｒ１が水素、アルキル、シクロアルキル置換アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２が置換基が非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される置換アルキルであるか、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｗが非置換もしくは置換多環式ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換多環式アリールであり；かつ
Ｒ１１が水素である、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、あるいは本発明の当該化合物もしくは塩の使用に関する。
より好ましくは、本発明は、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ２がフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニル、インドリルまたは２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルは各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（フルオロなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１以上、特に３個までの部分で置換されている）であり；
Ｗがナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、９−チアフルオレニルまたは９−オキサフルオレニルであり、各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）から独立に選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されており；かつ
Ｒ１１が水素である、
式Ｉの化合物、または（好ましくは医薬上許容される）その塩、あるいは本発明の当該化合物または塩の使用に関する。
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ２がフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニル、インドリルまたは２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルは各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（フルオロなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１以上、特に３個までの部分で置換されている）であり；
Ｗがナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、９−チアフルオレニルまたは９−オキサフルオレニルであり、各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）から独立に選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されており；かつ
Ｒ１１が水素である、
式Ｉの化合物、または（好ましくは医薬上許容される）その塩、あるいは本発明の当該化合物または塩の使用に関する。
以上および以下の式Ｉの化合物の中でも、下式ＩＡ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＷは本明細書の以上または以下で定義されている通りである）
で示される構造を有するもの、または（好ましくは、医薬上許容される）その塩が極めて好ましい。
で示される構造を有するもの、または（好ましくは、医薬上許容される）その塩が極めて好ましい。
本発明の、特に式Ｉの化合物および／またはその塩の特定の態様を実施例に示すが、本発明は、極めて好ましい態様において、実施例に示される化合物から選択される式Ｉの化合物またはその塩、ならびに本発明に従うその使用に関する。
製造方法
式Ｉの化合物またはその塩は、他の化合物に関して当技術分野で基本的に知られている方法と同様にして（従って、式Ｉの新規な化合物に関してその方法は少なくとも類似の方法として新規である）、特に本明細書において例示的実施例またはその改変法で記載されているように、または記載されている方法と同様にして、好ましくは一般に、式ＩＩ
（式中、ＰＧは保護基であり、ＷおよびＲ１１は式Ｉの化合物に関して定義されている通りである）
の炭酸またはその反応性誘導体と式ＩＩＩ
Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に関して定義されている通りである）
のアミノ化合物を反応させること、および所望により、この縮合反応の後に、得ることができる式Ｉの化合物またはその保護形態を式Ｉの別の化合物に変換すること、得ることができる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換すること、得ることができる式Ｉの遊離化合物をその塩に変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体へ分割すること、式ＩＩおよび／またはＩＩＩの出発材料のいずれかにおいて、記載されている特定の保護基の他にさらなる保護基が存在してもよく、対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るために、適当な段階で（特に「所望により」の後に記載されている反応の前または後に）保護基が除去されることにより製造される。
式Ｉの化合物またはその塩は、他の化合物に関して当技術分野で基本的に知られている方法と同様にして（従って、式Ｉの新規な化合物に関してその方法は少なくとも類似の方法として新規である）、特に本明細書において例示的実施例またはその改変法で記載されているように、または記載されている方法と同様にして、好ましくは一般に、式ＩＩ
の炭酸またはその反応性誘導体と式ＩＩＩ
Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に関して定義されている通りである）
のアミノ化合物を反応させること、および所望により、この縮合反応の後に、得ることができる式Ｉの化合物またはその保護形態を式Ｉの別の化合物に変換すること、得ることができる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換すること、得ることができる式Ｉの遊離化合物をその塩に変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体へ分割すること、式ＩＩおよび／またはＩＩＩの出発材料のいずれかにおいて、記載されている特定の保護基の他にさらなる保護基が存在してもよく、対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るために、適当な段階で（特に「所望により」の後に記載されている反応の前または後に）保護基が除去されることにより製造される。
好ましい反応条件
上記反応、ならびに成分置換および変化の好ましい反応条件は次の通りである（または実施例で用いられている方法と類似、またはそこに記載されている通りである）。
上記反応、ならびに成分置換および変化の好ましい反応条件は次の通りである（または実施例で用いられている方法と類似、またはそこに記載されている通りである）。
式ＩＩの炭酸またはその反応性誘導体の縮合は好ましくは、通例の縮合条件下で行い、ここでは式ＩＩの酸の可能性のある反応性誘導体の中でも、反応性エステル（ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなど）、酸ハロゲン化物（酸塩化物もしくは臭化物など）または反応性無水物（低級アルカン酸もしくは不斉無水物との無水混合物）が好ましい。反応性炭酸誘導体はまた、好ましくはｉｎ ｓｉｔｕで形成させることもできる。この反応は、好適な溶媒、例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または２種類以上のこのような溶媒の混合物などのハロゲン化炭化水素中、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン、および式ＩＩの酸の反応性誘導体がｉｎ ｓｉｔｕで形成される場合には、ｉｎ ｓｉｔｕで式ＩＩＩの炭酸の好ましい反応性誘導体を形成する好適なカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴもしくはＥＤＣ／ＨＯＡｔ）、ＨＯＡｔ単独、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）の添加により、または１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（＝１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン）を用いて、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を溶解させることにより行われる。いくつかの他の可能性のあるカップリング剤に関しては、例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。反応混合物は好ましくはおよそ−２０〜５０℃の間、特に０℃〜３０℃の間、例えば室温で攪拌される。この反応は好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行うことができる。
式Ｉの化合物を得るために、保護状態におけるさらなる変化が望まれない場合には、その後の保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルなどのＰＧの除去は標準的な条件下で行う（「一般法の条件」として以下に記載されている文献も参照）。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、適当な溶媒中、例えばジオキサンなどのｅ−テリウイルスまたはアルコール、例えばイソプロパノール中、通例の温度、例えば室温で、酸、例えばＨＣｌなどのハロゲン化水素酸の存在下で除去され、ベンジルの除去は、例えば、高温、例えば８０〜１１０℃にて、好適な溶媒、例えばトルエン中、エチルクロロホルメートと反応させ、その後、高温、例えば８０〜１２０℃にて、好適な溶媒、例えばエタノールなどのアルコール中、塩基、例えば水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下での加水分解により生じたエトキシカルボニル基を除去するか、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンなどの適当な溶媒中、２，６−ルチジンなどの第三級窒素塩基の存在下でのトリフルオロ酢酸トリメチルシリルの手段によって除去することにより達成することができ；２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルの除去は、例えば、好ましくは高温下、例えば還流条件下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、および／またはアセトニトリルなどのニトリル中、フッ化テトラエチルアンモニウムなどのテトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリドとの反応により達成することができ；また、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル保護基の除去は、０〜５０℃の好ましい温度、例えば室温を超える温度で、適当な溶媒、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素中、第二級アミン、特にピペリジンの存在下で達成することができる。
任意選択の反応および変換
具体的に述べられていなくとも、変換の出発材料と同様にその後に含められる前記手順のいずれか１つに従って直接得られた式Ｉの化合物またはその保護形態（変換が望まれる場合でも、上述の縮合反応中、または新たに保護基を導入した後に保護基の除去を必要としないことを意味する）は、保護基の除去後に必要な、または望まれる既知の手順に従って式Ｉの別の化合物に変換することができる。
具体的に述べられていなくとも、変換の出発材料と同様にその後に含められる前記手順のいずれか１つに従って直接得られた式Ｉの化合物またはその保護形態（変換が望まれる場合でも、上述の縮合反応中、または新たに保護基を導入した後に保護基の除去を必要としないことを意味する）は、保護基の除去後に必要な、または望まれる既知の手順に従って式Ｉの別の化合物に変換することができる。
式Ｉの化合物においてＲ１が水素である場合、式ＩＶ
Ｒ１＊−Ｑ （ＩＶ）
［式中、Ｒ１＊は水素以外で式Ｉの化合物においてＲ１として定義され、Ｑは脱離基（例えば、好ましくは、ハロ（例えば、クロロ）から、非置換もしくは置換アリール−スルホニルオキシ（トルオールスルホニルオキシ）から、非置換もしくは置換アルキルスルホニルオキシ（メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシなど）である］
の化合物との反応により、Ｒ１が式Ｉの化合物に関して示されている水素以外の意味を有する対応する化合物に変換することができ、例えばこの反応は、−２０〜５０℃の好ましい温度、例えば−５〜３０℃にて、適当な溶媒、例えばジオキサンおよび／またはＨ２Ｏ中、弱酸のアルカリ金属塩（例えばアルカリ金属炭酸塩）、炭酸ナトリウムもしくはカリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム（ＮａＨＣＯ３もしくはＫＨＣＯ３）などのアルカリ金属炭酸水素塩といった塩基の存在下で進行させ、あるいはＱが−ＣＨＯ（従って、式ＩＶの化合物はアルデヒドである）であれば、Ｒ１＊は、例えば次のような還元的アミノ化条件下でメチレン基を含む（結果として式Ｒ１＊−ＣＨ２−のＲ１基）を含むＲ１部分の相補的部分である：この反応は好ましくは−１０℃〜５０℃、例えば０℃〜室温の間の好ましい温度にて、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは１，２，−ジクロロエタン、および所望により炭酸、例えば酢酸中、触媒、または複合水素化物、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素の存在下、例えば水素などの適当な水素化剤の存在下、還元的アミノ化のための通例の条件下で行う。
Ｒ１＊−Ｑ （ＩＶ）
［式中、Ｒ１＊は水素以外で式Ｉの化合物においてＲ１として定義され、Ｑは脱離基（例えば、好ましくは、ハロ（例えば、クロロ）から、非置換もしくは置換アリール−スルホニルオキシ（トルオールスルホニルオキシ）から、非置換もしくは置換アルキルスルホニルオキシ（メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシなど）である］
の化合物との反応により、Ｒ１が式Ｉの化合物に関して示されている水素以外の意味を有する対応する化合物に変換することができ、例えばこの反応は、−２０〜５０℃の好ましい温度、例えば−５〜３０℃にて、適当な溶媒、例えばジオキサンおよび／またはＨ２Ｏ中、弱酸のアルカリ金属塩（例えばアルカリ金属炭酸塩）、炭酸ナトリウムもしくはカリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム（ＮａＨＣＯ３もしくはＫＨＣＯ３）などのアルカリ金属炭酸水素塩といった塩基の存在下で進行させ、あるいはＱが−ＣＨＯ（従って、式ＩＶの化合物はアルデヒドである）であれば、Ｒ１＊は、例えば次のような還元的アミノ化条件下でメチレン基を含む（結果として式Ｒ１＊−ＣＨ２−のＲ１基）を含むＲ１部分の相補的部分である：この反応は好ましくは−１０℃〜５０℃、例えば０℃〜室温の間の好ましい温度にて、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは１，２，−ジクロロエタン、および所望により炭酸、例えば酢酸中、触媒、または複合水素化物、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素の存在下、例えば水素などの適当な水素化剤の存在下、還元的アミノ化のための通例の条件下で行う。
例えば、アリールＲ１、Ｒ２により置換されているアルキル中、または他のアリール置換基中のアリールの置換基としてのヒドロキシ置換基は、例えば、０〜５０℃の間の好ましい温度にて、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、対応する非置換もしくは置換アルキルハロゲニド、例えばヨージドとのアルキル化反応により、非置換もしくは置換アルコキシに変換することができる。
カルボキシ置換基は、対応するアルコール、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルカノールとの反応によりエステル化カルボキシに変換することができ、あるいは例えば、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の間の縮合反応として上記のものと類似の縮合反応条件下での対応するアミンとの反応によりアミド化カルボキシに変換することができる。
エステル化カルボキシ置換基は、好ましくは高温、例えば５０℃からその反応混合物の還流温度までで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば水酸化カリウムなどの塩基の存在下での加水分解により遊離カルボキシに変換することができる。
場合によっては、これらの変換は好ましくは、保護形態の式Ｉの化合物を用いて行い、その後の保護基の除去は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の間の縮合反応に関して上記されたように、また「一般法の条件」として以下に記載されているように達成することができ、これにより式Ｉの対応する化合物が得られる。
少なくとも１つの塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体公知の方法で製造することができる。例えば、酸基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、これらの化合物を好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などの金属化合物と、または対応する水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムなどの有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物と、または対応するカルシウム化合物と、またはアンモニアもしくは好適な有機アミンで処理することにより形成することができ、好ましくは化学量論的量のまたは単に小過剰の塩形成剤が用いられる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、例えば、これらの化合物を酸または好適な陰イオン交換試薬で処理することによるなど、通例の方法で得られる。酸および塩基形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の内部塩は、例えば酸付加塩などの塩を、例えば弱塩基で等電点まで中和することによるか、あるいはイオン交換体で処理することにより形成させることができる。
式Ｉの化合物の塩は、通例の方法で遊離化合物に変換することができ、金属塩およびアンモニウム塩は例えば好適な酸で処理することにより、また、酸付加は好適な塩基性剤で処理することにより変換することができる。両場合とも、好適なイオン交換体が使用可能である、
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物は、それ自体公知の方法で適当な分割法により、それらの対応する異性体に分割することができる。例えばジアステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分液、および類似の手法により、それらの個々のジアステレオマーに分割することができる。この分割は出発化合物の１つのレベルで行うこともできるし、あるいは式Ｉの化合物自体で行うこともできる。鏡像異性体は、例えば鏡像異性体的に純粋なキラル酸との塩形成によりジアステレオマー塩の形成を介して、あるいはキラルリガンドを含むクロマトグラフィー支持体を用いるクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分割することができる。
中間体および最終生成物は後処理し、かつ／または例えばクロマトグラフィー法、分液法、（再）結晶などを用いる標準的な方法に従って精製することができる。他の化合物とも同様に併用可能ないくつかの可能性のある方法が実施例に見出せる。
出発材料
以下、出発材料（この用語はまた中間体も含む）およびそれらの合成に関する記載では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊、Ｒ１１、ＷおよびＰＧは、そうではないことが直接または文脈上示されていない限り、（特に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物に関して）または個々の出発材料もしくは中間体に関する実施例に示されている意味を有する。保護基は、明示されていなければ、対応する反応ステップまたはステージでその反応がその反応に関与することが望ましくない官能基を保護するために適当なステップまたはステージで導入および除去することができ、保護基の使用、それらの導入および除去のための方法は、以上または以下に記載され、例えば「一般法の条件」として記載されている通りである。当業者ならば、保護基が有用または必要かどうか、また、どの保護基が有用または必要か、さらにはどのステージで保護基を導入、交換および／または除去するのが適当か、容易に判断することができる。
以下、出発材料（この用語はまた中間体も含む）およびそれらの合成に関する記載では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊、Ｒ１１、ＷおよびＰＧは、そうではないことが直接または文脈上示されていない限り、（特に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物に関して）または個々の出発材料もしくは中間体に関する実施例に示されている意味を有する。保護基は、明示されていなければ、対応する反応ステップまたはステージでその反応がその反応に関与することが望ましくない官能基を保護するために適当なステップまたはステージで導入および除去することができ、保護基の使用、それらの導入および除去のための方法は、以上または以下に記載され、例えば「一般法の条件」として記載されている通りである。当業者ならば、保護基が有用または必要かどうか、また、どの保護基が有用または必要か、さらにはどのステージで保護基を導入、交換および／または除去するのが適当か、容易に判断することができる。
Ｒ１１が水素である式ＩＩの化合物は、例えば、式Ｖ
（式中、Ａｌｋはアルコール、例えばメチルまたはエチルの部分である）
のテトラヒドロピリジン化合物を還元して、Ｒ１１が水素である、対応する式ＩＩの化合物とすることにより製造することができる。この還元は通例の条件下、例えば、（ｉ）０〜５０℃の範囲の好ましい温度、例えば室温にて、適当な溶媒、例えばエタノールなどのアルコール、またはＮ−メチルピロリドン、またはそれら２種類以上の混合物中、貴金属触媒の存在下、例えばＰｄ／炭素などの分散物中で水素を用いて、またはＰｄ（ＯＡｃ）２などの均質な触媒を用いて；（ｉｉ）例えば−３０〜３０℃の温度にて、アルコールなどの適当な溶媒中、複合水素化物、特に水素化ホウ素ナトリウムおよび例えばＮｉＣｌ２の存在下；または（ｉｉｉ）−２０〜４０℃の好ましい温度にて、適当な溶媒、例えばメタノールなどのアルコール中、Ｍｇなどの還元金属の存在下で行うことができ、式ＶＩ
の化合物が得られ、次にこれを所望によりエピマー化の下、好ましくは加水分解して、そのカルボキシ基およびＷがＲ１Ｒ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−の配置で存在する式ＩＩの対応する化合物とすることができ、上記で示されている式ＩＡのＷを、例えば、（ｉ）適当な溶媒、例えば対応するアルコールＡｌｃＯＨ、例えばメタノールまたはエタノールの存在下、式ＭｅｔＯＡｌｋ（ここで、Ｍｅｔは好ましくはアルカリ金属、例えばＮａであり、Ａｌｋは式Ｖで定義された通りである）のアルコレートの存在下でエピマー化を達成した後、例えば３０〜８０℃の高温、または還流下、水で加水分解することによるか、あるいは（ｉｉ）例えば５０℃からその混合物の還流温度までの高温にて、水の存在下、金属水酸化物、例えば水酸化カリウムを添加することにより、対応する式ＩＩの化合物に変換することができる。
のテトラヒドロピリジン化合物を還元して、Ｒ１１が水素である、対応する式ＩＩの化合物とすることにより製造することができる。この還元は通例の条件下、例えば、（ｉ）０〜５０℃の範囲の好ましい温度、例えば室温にて、適当な溶媒、例えばエタノールなどのアルコール、またはＮ−メチルピロリドン、またはそれら２種類以上の混合物中、貴金属触媒の存在下、例えばＰｄ／炭素などの分散物中で水素を用いて、またはＰｄ（ＯＡｃ）２などの均質な触媒を用いて；（ｉｉ）例えば−３０〜３０℃の温度にて、アルコールなどの適当な溶媒中、複合水素化物、特に水素化ホウ素ナトリウムおよび例えばＮｉＣｌ２の存在下；または（ｉｉｉ）−２０〜４０℃の好ましい温度にて、適当な溶媒、例えばメタノールなどのアルコール中、Ｍｇなどの還元金属の存在下で行うことができ、式ＶＩ
式Ｖのテトラヒドロピリジン化合物は例えば、式ＶＩＩ
（式中、Ｌは、例えば式ＩＶの化合物に関して記載されているような脱離基であり、他の部分は、式Ｖの化合物に関して記載されている意味を有する）の化合物と
Ｗ−Ｘ （ＶＩＩＩ）
｛式中、Ｗは、式Ｉの化合物に関して記載されている通りであり、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＹ）２（式中、２つのＹは一緒になってメチレン、エチレンまたは４つまでのメチル部分で置換されている対応する架橋（例えば、ホウ酸ピナコール基）を形成している、あるいは式ＩＩＩの化合物に関して定義されているような脱離基である｝の化合物を、例えば、その反応が、Ｌが脱離基である式ＶＩＩの化合物と、また、Ｘが−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＹ）２であって、Ｌが好ましくはハロ（ブロモもしくはヨードなど）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである式ＶＩＩＩの化合物と起こる場合には、通例の反応条件下で反応させることにより製造することができ、この反応は好ましくは、例えば５０℃〜その混合物の還流温度の間の好ましい高温にて、水、塩基性緩衝物質、例えばリン酸カリウムまたは炭酸カリウム、および触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下または不在下、ジオキサンなどの適当な溶媒中で行われる。ここで反応は、Ｌがヒドロキシである式ＶＩＩの化合物と、また、Ｘが脱離基であり、この脱離基が好ましくはハロ、例えばブロモもしくはヨードである式ＶＩＩＩの化合物と起こり、このカップリング反応は、好ましくは高温、例えば３０〜８０℃にて、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行うことが好ましい。保護基の除去は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応の後に保護基の除去に関して、また、一般法の条件で下記に記載されているように行うことができる。
Ｗ−Ｘ （ＶＩＩＩ）
｛式中、Ｗは、式Ｉの化合物に関して記載されている通りであり、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＹ）２（式中、２つのＹは一緒になってメチレン、エチレンまたは４つまでのメチル部分で置換されている対応する架橋（例えば、ホウ酸ピナコール基）を形成している、あるいは式ＩＩＩの化合物に関して定義されているような脱離基である｝の化合物を、例えば、その反応が、Ｌが脱離基である式ＶＩＩの化合物と、また、Ｘが−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＹ）２であって、Ｌが好ましくはハロ（ブロモもしくはヨードなど）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである式ＶＩＩＩの化合物と起こる場合には、通例の反応条件下で反応させることにより製造することができ、この反応は好ましくは、例えば５０℃〜その混合物の還流温度の間の好ましい高温にて、水、塩基性緩衝物質、例えばリン酸カリウムまたは炭酸カリウム、および触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下または不在下、ジオキサンなどの適当な溶媒中で行われる。ここで反応は、Ｌがヒドロキシである式ＶＩＩの化合物と、また、Ｘが脱離基であり、この脱離基が好ましくはハロ、例えばブロモもしくはヨードである式ＶＩＩＩの化合物と起こり、このカップリング反応は、好ましくは高温、例えば３０〜８０℃にて、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行うことが好ましい。保護基の除去は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応の後に保護基の除去に関して、また、一般法の条件で下記に記載されているように行うことができる。
ヒドロキシＲ１１は、例えば、−１００〜−５０℃、例えば、−７８℃などの低温下、テトラヒドロフラン中、リチウムヘキサメチルジシアラジド（ＬＨＭＤＳ）または好ましくはリチウムジイソプロピルアミドなど、水素を除去してＲ１１で置換するための強塩基で処理した後、例えば、デービス(Davis)のオキサジリジン誘導体（例えば、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−トリクロロメチル−オキサジリジンまたは２−（フェニルスルホニルもしくはトリルスルホニル）−３−フェニル−オキサジリジンまたは（例えば、立体選択的合成のためには）（＋）−もしくは（−）−（カンファースルホニル）オキサジリジン））を添加することによる酸化を行い、対応するヒドロキシ化合物を得ることによるなど（例えば、Julia Marc.; Bulletin de la Societe Chimique de France, 1996, 15-24参照）、例えば式ＶＩの化合物（好ましくは適宜保護されている）において種々の段階で出発材料に導入することができる。
次に、ヒドロキシＲ１１を、標準的な手順に従ってさらにエステル化またはエーテル化し、Ｒ１１がハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはシアノである対応する化合物を得ることもできる。
あるいは、式ＶＩの化合物を先ほど記載したように強塩基で処理した後、Ｃ１−Ｃ７−アルキルハロゲニド、シクロアルキルハロゲニド、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルトシレートまたはハロ−シクロアルキルトシレートと反応させて、対応するＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキルまたはハロ置換シクロアルキル部分を導入することもできる（例えば、Taylor, G. Marc.; Tetrahedron Letters, 1996, 1297-1300およびCoppola, Gary M.; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 2439-2442参照）。
式ＩＩＩの化合物は例えば、式ＩＸ
Ｒ１−ＮＨ２ （ＩＸ）
（式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に関して定義されている通りである）
のアミノ化合物を式Ｘ
Ｒ２＊−ＣＨＯ （Ｘ）
｛式中、Ｒ２＊はメチレン基を含む部分Ｒ２の相補的部分である（その結果、式Ｒ２＊−ＣＨ２−のＲ２基となる）｝のアルデヒドと、例えば次のような反応条件下で反応させることにより製造することができる。この対応する反応（還元的アミノ化）は通例の条件下、例えば、１０℃〜５０℃、例えば０℃〜室温の間の好ましい温度にて、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンもしくは１，２，−ジクロロエタン、および／またはメタノールなどのアルコールなど、および場合により炭酸、例えば酢酸などの適当な溶媒中、水素などの適当な水素化剤の存在下、触媒または複合水素化物、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行うことができる。
Ｒ１−ＮＨ２ （ＩＸ）
（式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に関して定義されている通りである）
のアミノ化合物を式Ｘ
Ｒ２＊−ＣＨＯ （Ｘ）
｛式中、Ｒ２＊はメチレン基を含む部分Ｒ２の相補的部分である（その結果、式Ｒ２＊−ＣＨ２−のＲ２基となる）｝のアルデヒドと、例えば次のような反応条件下で反応させることにより製造することができる。この対応する反応（還元的アミノ化）は通例の条件下、例えば、１０℃〜５０℃、例えば０℃〜室温の間の好ましい温度にて、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンもしくは１，２，−ジクロロエタン、および／またはメタノールなどのアルコールなど、および場合により炭酸、例えば酢酸などの適当な溶媒中、水素などの適当な水素化剤の存在下、触媒または複合水素化物、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行うことができる。
Ｒ２＊が、インドリルなど、環内にＮＨを含むヘテロシクリルである式Ｘの化合物では、例えば、−１０〜５０℃、例えば０〜２５℃の範囲の温度にて、例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基、例えばヨウ化カリウムなどの対応するハロゲニド塩、および例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの適当な溶媒の存在下で、対応する（非置換もしくは置換アルキル）−ハロゲニドもしくは−トシレート（トルオルスルホニルオキシ基を含む）と反応させることで、Ｈを非置換もしくは置換アルキルで置換し、Ｎ結合非置換もしくは置換アルキルを有する、対応する式Ｘの化合物を得ることができる。
これに対し、式ＶＩＩＩの化合物において、Ｗが環要素としてＮＨを含む多環式ヘテロシクリルである場合、前記段落で式Ｘの化合物に関して記載したものに匹敵する条件下で、対応する非置換もしくは置換アルキル−ハロゲニド、例えばブロミドの反応により、Ｈを（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−モノ−もしくは二置換フェニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換することができる。
Ｗが式Ｉの化合物に関して記載されている通りであり、Ｘが−Ｂ（ＯＹ）２である式ＶＩＩＩの化合物は、対応する式ＶＩＩＩ＊
Ｗ−Ｘ＊ （ＶＩＩＩ＊）
（式中、Ｘ＊はハロ、例えばブロモである）
の化合物から、式ＸＩ
（ＹＯ）２Ｂ−Ｂ−（ＯＹ）２ （ＸＩ）
（式中、Ｙは上記の通りである）
の化合物と、例えば０〜５０℃の温度、例えば室温などの通例の温度条件下、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、塩基、例えば酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、および例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの適当な触媒の存在下で反応させることにより製造することができる。
Ｗ−Ｘ＊ （ＶＩＩＩ＊）
（式中、Ｘ＊はハロ、例えばブロモである）
の化合物から、式ＸＩ
（ＹＯ）２Ｂ−Ｂ−（ＯＹ）２ （ＸＩ）
（式中、Ｙは上記の通りである）
の化合物と、例えば０〜５０℃の温度、例えば室温などの通例の温度条件下、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、塩基、例えば酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、および例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの適当な触媒の存在下で反応させることにより製造することができる。
式Ｘの化合物は、対応する式ＸＩＩ
Ｒ２＊−ＣＨ２−ＯＨ （ＸＩＩ）
のヒドロキシメチレン前駆体を、例えば２０〜８０℃、例えば約６０℃などの適当な温度にて、二酸化マンガン、および適当な溶媒、例えば酢酸エチルなどのエステルの存在下といった適当な条件下で還元することによって得ることができる。
Ｒ２＊−ＣＨ２−ＯＨ （ＸＩＩ）
のヒドロキシメチレン前駆体を、例えば２０〜８０℃、例えば約６０℃などの適当な温度にて、二酸化マンガン、および適当な溶媒、例えば酢酸エチルなどのエステルの存在下といった適当な条件下で還元することによって得ることができる。
式ＸＩＩのヒドロキシメチレン化合物は例えば式ＸＩＩＩ
Ｒ２＊−ＣＯＯＡｌｋ （ＸＩＩＩ）
（式中、Ａｌｋはアルコール、例えばメチルまたはエチルの部分である）の炭酸エステルから、例えば−３０〜５０℃、例えば約０℃の温度にて、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランなどの通例の溶媒中、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの適当な複合水素化物の存在下といった好適な条件下で還元することにより得ることができる。
Ｒ２＊−ＣＯＯＡｌｋ （ＸＩＩＩ）
（式中、Ａｌｋはアルコール、例えばメチルまたはエチルの部分である）の炭酸エステルから、例えば−３０〜５０℃、例えば約０℃の温度にて、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランなどの通例の溶媒中、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの適当な複合水素化物の存在下といった好適な条件下で還元することにより得ることができる。
Ｒ２＊がヒドロキシメチレン基（また、他の置換基の可能性もある）を有する置換アリールである式ＸまたはＸＩＩＩの化合物では、ヒドロキシメチレン基を、例えば−１０〜５０℃、例えば０〜２５℃の範囲の温度にて、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムなどの塩基、例えばヨウ化カリウムなどの対応するハロゲニド塩、および例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、非置換もしくは置換アルキル−トシレート、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−トシレートと反応させ、対応する非置換もしくは置換アルキル−オキシ−メチル置換基、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−メチルとともに（さらなる非置換型または置換型）アリールを有する式ＸまたはＸＩＩＩの対応する化合物を得ることができる。
他の出発材料（式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩの出発材料なども当技術分野で知られている）当技術分野で公知の方法に従って製造することができ、かつ／または市販されており、あるいは以下に示されている実施例に記載される方法と同様にして製造することができる。
一般法の条件
一般に（可能である限り）次のことは以上および以下に記載されている全てのプロセスに当てはまるが、以上または以下に明示される反応条件が好ましい。
一般に（可能である限り）次のことは以上および以下に記載されている全てのプロセスに当てはまるが、以上または以下に明示される反応条件が好ましい。
以上および以下に記載されている反応ではいずれの場合も、それが明示されていなくとも、適宜または所望であれば、所定の反応への関与を意図しない官能基を保護するために保護基を用いてもよく、これらの保護基は適宜または所望の段階で導入および／または除去することができる。従って、本明細書で保護および／または脱保護について明示せずに反応が記載されている場合にも保護基の使用を含む反応が可能性として含まれる。
本開示の範囲内で、特に断りのない限り、式Ｉの特定の目的最終生成物の構成要素ではない、容易に除去できる基だけを「保護基」と呼ばれる。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、ならびにそれらの導入および除去に適当な反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts,” Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in ”The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteoins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考文献に記載されている。保護基の特徴は、例えば、可溶媒分解、還元、光分解、あるいはまた生理学的条件下（例えば酵素切断による）により、容易に除去できる（すなわち、望ましくない二次反応が起こらない）ことである。
上述の方法のステップは全て、それ自体公知の、好ましくは明示されている反応条件下、大気圧下、または適当であれば加圧下の密閉容器中、および／または例えばアルゴンもしくは窒素雰囲気などの不活性雰囲気下、低温、常温または高温、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲の温度、好ましくはおよそ−８０℃〜およそ１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度にて、溶媒もしくは希釈剤、好ましくは、用いる試薬に対して不活性であり、それらを溶かす溶媒もしくは希釈剤の不在下、または通例には存在下、反応および／または反応物の性質に応じて触媒、縮合剤または中和剤、例えば陽イオン交換体（例えば、Ｈ＋型）などのイオン交換体の不在下または存在下で行うことができる。
特定の反応に好適な溶媒が選択され得る溶媒としては、これらの方法の記載において特に断りのない限り、明示されているもの、または例えば水、エステル（低級アルキル−低級アルカノエートなど、例えば、酢酸エチル）、エーテル（脂肪族エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル）、または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）、液体芳香族炭化水素（ベンゼンもしくはトルエンなど）、アルコール（メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノールなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムなど）、酸性アミド（ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなど）、塩基（複素環式窒素塩基など、例えば、ピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）無水カルボン酸（無水低級アルカン酸など、例えば、無水酢酸）、環状、直鎖または分枝型炭化水素（シクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン）、またはこれらの混合物、例えば水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分液による後処理でも使用可能である。
本発明は、その方法のいずれかの段階で中間体として得られる化合物が出発材料として使用されて後の方法工程が行われるか、またはそれらの反応条件下で出発材料が形成されるか、または誘導体の形態で、例えば保護形態で、もしくは塩の形態で使用されるか、または本発明の方法により得ることができる化合物がそれらの方法条件下で製造され、さらにｉｎ ｓｉｔｕで処理される方法形態にも関する。本発明の方法では、好ましいと記載されている式Ｉの化合物を生じる出発材料が好ましく使用される。実施例に記載されているものと同じまたは類似の反応条件が特に好ましい。本発明はまた、本明細書に記載されている新規な出発化合物および中間体、特に式Ｉの新規な化合物または本明細書に好ましいと記載されている式Ｉの化合物をもたらすものに関する。
医薬的使用、医薬製剤および方法
上記のように、式Ｉの化合物はレニン活性の阻害剤であることから、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心繊維症、梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張不全、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症（腎症、血管症および神経障害など）、冠動脈血管の疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管増殖および／またはアルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、痴呆、不安状態および認知障害などの処置に使用可能である。処置する疾患の少なくとも一成分としての高血圧症が特に好ましく、これは高血圧症単独、または１を超える他の疾患（特に記載されているもの）との合併症が（予防的および／または治療的に）処置可能であることを意味する。
上記のように、式Ｉの化合物はレニン活性の阻害剤であることから、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心繊維症、梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張不全、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症（腎症、血管症および神経障害など）、冠動脈血管の疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管増殖および／またはアルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、痴呆、不安状態および認知障害などの処置に使用可能である。処置する疾患の少なくとも一成分としての高血圧症が特に好ましく、これは高血圧症単独、または１を超える他の疾患（特に記載されているもの）との合併症が（予防的および／または治療的に）処置可能であることを意味する。
本発明はさらに、治療上有効な量の、治療上有効な式Ｉの化合物を単独または１以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、レニン活性の阻害、および（特に不適切な）レニン活性と関連のある症状の処置を目的とする、ヒトを含む哺乳類に対する経口投与または直腸投与などの腸内投与、経皮投与および非経口投与に好適なものである。このような症状としては、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心繊維症、梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張不全、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症（腎症、血管症および神経障害など）、冠動脈血管の疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管増殖および／またはアルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、痴呆、不安状態および認知障害などが挙げられる。特に好ましいのは高血圧症を含む疾患、さらに特には高血圧症自体であり、この場合、医薬組成物による処置またはその合成のための式Ｉの化合物の使用が予防上および／または（好ましくは）治療上有用である。
よって、式Ｉの薬理学的に有効な化合物は、その有効量を腸内適用または非経口適用のいずれかに好適な賦形剤または担体と組み合わせて、または混合して含む医薬組成物の製造に用いることができる。有効成分を
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用としてはまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
とともに含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用としてはまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
とともに含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
注射組成物は好ましくは、水性等張性液または懸濁液、坐剤は脂肪エマルションまたは懸濁液から有利に製造される。
前記組成物は滅菌可能であり、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整のための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含み得る。さらに、前記組成物はまた、他の治療上有用な物質も含み得る。前記組成物は、それぞれ通常の混合、造粒、またはコーティング法に従って製造され、約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用に好適な製剤としては、治療上有効な量の本発明の化合物を担体とともに含む。有利な担体としては、宿主の皮膚通過を助けるために吸収性の薬理学上許容される溶媒を含む。特徴的には、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体とともに化合物を含むリザーバー、所望により、長期間、制御された所定の速度で宿主の皮膚へ化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚への送達を確保するための手段を含む包帯の形態である。
よって、本発明は、レニン活性が介在する症状、好ましくは、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心繊維症、梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張不全、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症（腎症、血管症および神経障害など）、冠動脈血管の疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管増殖および／またはアルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、痴呆、不安状態および認知障害の処置に関して以上に記載されているような医薬組成物、ならびにそれらの使用方法を提供する。
これらの医薬組成物は、治療上有効な量の、本明細書に定義されている式Ｉの化合物を単独または別の治療薬と組み合わせて含み得る（各有効治療用量は当技術分野で報告されている通りである）。このような治療薬としては、
ａ）インスリン、インスリン誘導体およびミメティクスなどの抗糖尿病薬；スルホニル尿素、例えば、グリピジド(Glipizide)、グリブリド(glyburide)およびアマリール(Amaryl)などのインスリン分泌促進薬；メグリチニド(meglitinide)、例えばナテグリニド(nateglinide)およびレパグリニド(repaglinide)などのインスリン向性スルホニル尿素受容体リガンド；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド；ＰＴＰ−１１２などのタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５などのＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４などのＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５などのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１などのグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンなどのビグアニド；アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンジン(Exendin)−４およびＧＬＰ−１ミメティクスなどのＧＬＰ−１類似体；ならびにＬＡＦ２３７などのＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン(lovastatin)、ピタバスタチン(pitavastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、メバスタチン(mevastatin)、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)およびリバスタチン(rivastatin)などの低脂血薬；スクワレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイド(farnesoid)Ｘ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）オルリスタット(orlistat)などの抗肥満薬；ならびに
ｄ）抗高血圧薬、例えば、エタクリン酸、フロセミド(furosemide)およびトルセミド(torsemide)などのループ利尿薬；ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル(captopril)、エナラプリル(enalapril)、フォシノプリル(fosinopril)、リシノプリル(lisinopril)、モエキシプリル(moexipril)、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)およびトランドラプリル(trandolapril)などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンなどのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；ニュートラレンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラット(omapatrilat)、サムパトリラット(sampatrilat)およびファシドトリル(fasidotril)などのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン(candesartan)、エプロサルタン(eprosartan)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン(losartan)、テルミサルタン(telmisartan)およびバルサルタン(valsartan)、特に、バルサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アセブトロール(acebutolol)、アテノロール(atenolol)、ベタキソロール(betaxolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、メトプロロール(metoprolol)、ナドロール(nadolol)、プロプラノロール(propranolol)、ソタロール(sotalol)およびチモロール(timolol)などのβ−アドレナリン受容体遮断薬；ジゴキシン(digoxin)、ドブタミン(dobutamine)およびミルリノン(milrinone)などの変力作用薬；アムロジピン(amlodipine)、ベプリジル(bepridil)、ジルチアゼム(diltiazem)、フェロジピン(felodipine)、ニカルジピン(nicardipine)、ニモジピン(nimodipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニソルジピン(nisoldipine)およびベラパミル(verapamil)などのカルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤が挙げられる。
ａ）インスリン、インスリン誘導体およびミメティクスなどの抗糖尿病薬；スルホニル尿素、例えば、グリピジド(Glipizide)、グリブリド(glyburide)およびアマリール(Amaryl)などのインスリン分泌促進薬；メグリチニド(meglitinide)、例えばナテグリニド(nateglinide)およびレパグリニド(repaglinide)などのインスリン向性スルホニル尿素受容体リガンド；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド；ＰＴＰ−１１２などのタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５などのＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４などのＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５などのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１などのグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンなどのビグアニド；アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンジン(Exendin)−４およびＧＬＰ−１ミメティクスなどのＧＬＰ−１類似体；ならびにＬＡＦ２３７などのＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン(lovastatin)、ピタバスタチン(pitavastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、メバスタチン(mevastatin)、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)およびリバスタチン(rivastatin)などの低脂血薬；スクワレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイド(farnesoid)Ｘ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）オルリスタット(orlistat)などの抗肥満薬；ならびに
ｄ）抗高血圧薬、例えば、エタクリン酸、フロセミド(furosemide)およびトルセミド(torsemide)などのループ利尿薬；ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル(captopril)、エナラプリル(enalapril)、フォシノプリル(fosinopril)、リシノプリル(lisinopril)、モエキシプリル(moexipril)、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)およびトランドラプリル(trandolapril)などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンなどのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；ニュートラレンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラット(omapatrilat)、サムパトリラット(sampatrilat)およびファシドトリル(fasidotril)などのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン(candesartan)、エプロサルタン(eprosartan)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン(losartan)、テルミサルタン(telmisartan)およびバルサルタン(valsartan)、特に、バルサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アセブトロール(acebutolol)、アテノロール(atenolol)、ベタキソロール(betaxolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、メトプロロール(metoprolol)、ナドロール(nadolol)、プロプラノロール(propranolol)、ソタロール(sotalol)およびチモロール(timolol)などのβ−アドレナリン受容体遮断薬；ジゴキシン(digoxin)、ドブタミン(dobutamine)およびミルリノン(milrinone)などの変力作用薬；アムロジピン(amlodipine)、ベプリジル(bepridil)、ジルチアゼム(diltiazem)、フェロジピン(felodipine)、ニカルジピン(nicardipine)、ニモジピン(nimodipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニソルジピン(nisoldipine)およびベラパミル(verapamil)などのカルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤が挙げられる。
他の特定の抗糖尿病化合物は、Patel MonaがExpert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１〜７に記載しており、これらは出典明示により本明細書の一部とする。式Ｉの化合物は他の有効成分と同時、または前、または後のいずれかで、同じもしくは異なる投与経路で個々に、または同じ医薬製剤で一緒に投与することができる。
コードナンバー、一般名または商標で識別される治療薬の構造は、標準的な概要“The Merck Index”の最新版から、または例えばPatents International (例えば、IMS World Publications)などのデータベースから入手することができる。それらの対応する内容は出典明示により本明細書の一部とする。
よって、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を単独で、または治療上有効な量の別の治療薬、好ましくは抗糖尿病薬、低脂血剤、抗肥満薬および抗高血圧薬、最も好ましくは、上記のような抗糖尿病薬、抗高血圧薬および低脂血薬から選択されるものと組み合わせて含む医薬製品または組成物を提供する。
本発明はさらに、薬剤として用いる上記のような医薬組成物に関する。
本発明はさらに、（特に不適切な）レニン活性が介在する症状、好ましくは、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心繊維症、梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張不全、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症（腎症、血管症および神経障害など）、冠動脈血管の疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管増殖および／またはアルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、痴呆、不安状態および認知障害などの処置用薬剤の製造のための、上記のような医薬組成物または組合せの使用に関する。
よって、本発明はまた、薬剤として用いられる式Ｉの化合物、（特に不適切な）レニン活性が介在する症状の予防および／または治療用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、および式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される希釈剤または担体物質とともに含む、（特に不適切な）レニン活性が介在する症状に用いられる医薬組成物に関する。
本発明はさらに、（特に不適切な）レニン活性が介在する症状を予防および／または治療する方法であって、このような処置を必要とする温血動物、特にヒトに治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
約５０〜７０ｋｇの哺乳類に対する単位用量は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇの間、有利には約５〜６００ｍｇの間の有効成分を含み得る。有効化合物の治療上有効な用量は、温血動物の種（特に哺乳類、さらに特にはヒト）、体重、齢および個々の症状、投与形態および含まれる化合物によって異なる。
以上によれば、本発明はまた、少なくとも別の治療薬、好ましくは抗糖尿病薬、低脂血薬、抗肥満薬または抗高血圧薬から選択されるものを含む少なくとも１つの医薬組成物と並行して、または逐次に用いられる式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む、例えば本明細書に定義されているような方法のいずれかで用いるための、治療組合せ、例えばキット、複数パーツのキットを含む医薬製品も提供する。このキットはその投与に関する説明書も含み得る。
同様に、本発明は、（ｉ）本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物と、（ｉｉ）抗糖尿病薬、低脂血薬、抗肥満薬または抗高血圧薬から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩を成分（ｉ）および（ｉｉ）の２つの個別単位の形態で含む医薬組成物を含むパーツキットを提供する。
同様に、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩と、少なくとも第二の薬剤物質（この第二の薬剤物質は好ましくは、例えば上記に示されているような抗糖尿病薬、低脂血薬、抗肥満薬または抗高血圧薬である）との同時投与、例えば並行投与または逐次投与を含む、上記で定義されているような方法を提供する。
好ましくは、本発明の化合物はそれを必要とする哺乳類に投与される。
好ましくは、本発明の化合物は、（特に不適切な）レニン活性の調節に応答する疾患、特に上述の特定の疾患の１以上の処置に用いられる。
最後に、本発明は、式Ｉの化合物を治療上有効な量の抗糖尿病薬、低脂血薬、抗肥満薬または抗高血圧薬と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
最終的には、本発明は、式Ｉの化合物を本明細書に記載されているような医薬組成物の形態で投与することを含む方法または使用を提供する。
上記で挙げた特性は、有利にも哺乳類、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離された器官、組織およびその調製物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで実証することができる。当該化合物は溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態でｉｎ ｖｉｔｒｏ適用することができ、また、例えば懸濁液または水溶液としてｉｎ ｖｉｖｏで腸内適用、非経口適用、有利には静脈内適用することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける濃度レベルは約１０−３モル〜１０−１０モル濃度の範囲であり得る。ｉｎ ｖｉｖｏにおける治療上有効な量は投与経路にもよるが、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
上記のように、本発明の化合物は酵素阻害特性を有する。特に、本発明の化合物は天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から血中に受け渡され、そこでアンギオテンシノーゲンの切断を果たし、デカペプチドであるアンギオテンシンＩを放出し、これはその後、肺、腎臓およびその他の器官で切断されてオクタペプチドであるアンギオテンシンＩＩを形成する。このオクタペプチドは、動脈の血管収縮により直接的に、また、副腎からナトリウムイオン保持ホルモンであるアルドステロンを放出することにより間接的に血圧を上昇させ、細胞外液の用量の増加を伴い、この増加はアンギオテンシンＩＩの作用に帰することができる。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の低下をもたらし、結果として少量のアンギオテンシンＩＩしか産生されない。この有効なペプチドホルモンの濃度の低下がレニン阻害剤の血圧降下作用の直接的原因である。
このレニン阻害剤の作用は、とりわけｉｎ ｖｉｔｒｏ試験により実験的に示すことができ、アンギオテンシンＩの形成の低下は種々の系で測定される（合成または天然レニン基質とともにヒト血漿、精製ヒトレニン）。
とりわけ次のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を使用することができる。
７．５ｎＭ濃度の組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現され、標準的な方法を用いて精製されたもの）を、０．０５Ｍ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．０５％ＣＨＡＰＳを含む０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中、室温で１時間、種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を終濃度２μＭまで加え、蛍光の増強をマイクロプレートスペクトロフルオリメーターにて励起波長３５０ｎｍ、発光波長５００ｎｍで記録する。試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害率（％）からＩＣ５０値を算出する（蛍光共鳴エネルギー移動ＦＲＥＴアッセイ）。このアッセイでは、式Ｉの化合物は好ましくは１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
７．５ｎＭ濃度の組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現され、標準的な方法を用いて精製されたもの）を、０．０５Ｍ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．０５％ＣＨＡＰＳを含む０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中、室温で１時間、種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を終濃度２μＭまで加え、蛍光の増強をマイクロプレートスペクトロフルオリメーターにて励起波長３５０ｎｍ、発光波長５００ｎｍで記録する。試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害率（％）からＩＣ５０値を算出する（蛍光共鳴エネルギー移動ＦＲＥＴアッセイ）。このアッセイでは、式Ｉの化合物は好ましくは１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
あるいは、０．５ｎＭ濃度の組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現され、標準的な方法を用いて精製されたもの）を、０．０５Ｍ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．０５％ＣＨＡＰＳを含む０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中、３７℃で２時間、種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を終濃度４μＭまで加え、蛍光の増強をマイクロプレートスペクトロフルオリメーターにて励起波長３４０ｎｍ、発光波長４８５ｎｍで記録する。試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害率（％）からＩＣ５０値を算出する（蛍光共鳴エネルギー移動ＦＲＥＴアッセイ）。このアッセイでは、式Ｉの化合物は好ましくは１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示し得る。別のアッセイでは、０．８ｎＭ濃度の組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現され、標準的な方法を用いて精製されたもの）で刺激したヒト血漿を、０．０５Ｍ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．０２５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含む０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中、３７℃で２時間、種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を終濃度２．５μＭまで加える。過剰量のブロッキング阻害剤を加えることで酵素反応を停止する。この反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、５０５ｎＭ波長での分光光度測定により定量する。試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害率（％）からＩＣ５０値を算出する。このアッセイでは、式Ｉの化合物は好ましくは１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
別のアッセイでは、０．８ｎＭ濃度の組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現され、標準的な方法を用いて精製されたもの）を、０．０５Ｍ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．０２５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含む０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中、３７℃で２時間、種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を終濃度２．５μＭまで加える。過剰量のブロッキング阻害剤を加えることで酵素反応を停止する。この反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、５０５ｎＭ波長での分光光度測定により定量する。試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害率（％）からＩＣ５０値を算出する。このアッセイでは、式Ｉの化合物は好ましくは１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
塩が欠乏している動物では、レニン阻害剤は血圧の降下をもたらす。ヒトレニンは他種のレニンと異なる可能性がある。ヒトレニンの阻害剤を試験するため、霊長類、例えば、マーモセット(Callithrix jacchus)を使用することができるが、これはヒトレニンと霊長類レニンの酵素活性領域が実質的に相同であるためである。とりわけ、次のｉｎ ｖｉｖｏ試験が使用可能である。
式Ｉの化合物は、文献に記載されているように霊長類にてｉｎ ｖｉｖｏで試験することができる（例えば、Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516;またはSchnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993参照）。
以下の実施例は本発明の好ましい態様を表すとともに、その範囲を限定することなく本発明を示すのに役立つ。
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランはＭＡＹＢＲＩＤＧＥから、キノリン−６−ボロン酸はＡＳＹＭＣＨＥＭから、３−キノリンボロン酸はＡＣＲＯＳからのものである。他のボロン酸は全てＡＬＤＲＩＣＨからのものである。
省略形
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ブライン 飽和塩化ナトリウム溶液
セライト Celite Corp.の商標、kieselguhrに基づく濾過助剤
ｃｏｎｃ． 濃
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ−ＭＭ ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳ−ＭＳ エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ エチル
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰｒ イソプロピル
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＯＭＣｌ 塩化メトキシメチル
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ 塩化メチルスルホニル
ｎ−Ｈｅｘ ｎ−ヘキシル
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシレート
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｈ フェニル
ＲＴ 室温
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル
ＷＳＣＤ ＝ＥＤＣ
ｔＲｅｔ ＨＰＬＣ条件で測定されたＨＰＬＣ保持時間（分）
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ブライン 飽和塩化ナトリウム溶液
セライト Celite Corp.の商標、kieselguhrに基づく濾過助剤
ｃｏｎｃ． 濃
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ−ＭＭ ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳ−ＭＳ エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ エチル
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰｒ イソプロピル
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＯＭＣｌ 塩化メトキシメチル
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ 塩化メチルスルホニル
ｎ−Ｈｅｘ ｎ−ヘキシル
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシレート
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｈ フェニル
ＲＴ 室温
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル
ＷＳＣＤ ＝ＥＤＣ
ｔＲｅｔ ＨＰＬＣ条件で測定されたＨＰＬＣ保持時間（分）
合成
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ；４０〜６３μｍ）を用いて行う。薄層クロマトグラフィーにはプレコートシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４； Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ））プレートを用いる。１ＮＭＲ測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＸＲ ４００分光計にて、内部標準としてテトラメチルシランを用いて行う。化学シフト（δ）はテトラメチルシランから下方領域でｐｐｍにて表す。エレクトロスプレー質量スペクトルはＦｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＶＧプラットフォームＩＩを用いて得る。合成には市販の溶媒および化学物質を用いる。
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ；４０〜６３μｍ）を用いて行う。薄層クロマトグラフィーにはプレコートシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４； Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ））プレートを用いる。１ＮＭＲ測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＸＲ ４００分光計にて、内部標準としてテトラメチルシランを用いて行う。化学シフト（δ）はテトラメチルシランから下方領域でｐｐｍにて表す。エレクトロスプレー質量スペクトルはＦｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＶＧプラットフォームＩＩを用いて得る。合成には市販の溶媒および化学物質を用いる。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８ ＨＤ、１２５×４．０ｍｍ
流速：１．０ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００ ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０．１／１００ ｖ／ｖ）
勾配：７分で２０％Ｂから１００％Ｂの直線勾配
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８ ＨＤ、１２５×４．０ｍｍ
流速：１．０ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００ ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０．１／１００ ｖ／ｖ）
勾配：７分で２０％Ｂから１００％Ｂの直線勾配
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
ＨＰＬＣ条件は、実施例に示されているＴＲｅｔ値の下付き文字により識別することができる。
以下の実施例では、１つだけの（好ましい）配置を示すが、実際には鏡像異性体混合物が存在する。単独の鏡像異性体は、例えば、鏡像異性体的に純粋な塩形成キラルイオンとのジアステレオマー塩の従来の結晶化またはキラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
一般スキーム
中間体ＩＮＴ２、ＩＮＴ３、ＩＮＴ４はラセミ混合物として得られ、または適当なキラルアミン（シンコニジン、シンコニン、キニーネまたはキニジンなど）を用いたＩＮＴ２の光学分離により、対応する鏡像異性体的に純粋なＩＮＴ２が得られる。そして、ＩＮＴ３または最終生成物ＩＮＴ４は、キラルクロマトグラフィーのような一般技術により純粋な鏡像異性体へと分離することができる。
実施例１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、中間体１．１（１２７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（８６μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃にてＴＭＳＯＴｆ（９６μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）で処理する。３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＭｅＯＨを加える。その後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、実施例１が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．５０分。
中間体１．１
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、中間体１．４（１５３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、中間体１．２（１３１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（８６ｍｇ，０．６３ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１．５時間攪拌する。Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏを加え、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により、中間体１．１が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．５５分。
中間体１．２
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、中間体１．３（７８０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（４１０ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下０℃で攪拌する。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１．２が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２．６７分。
中間体１．３
Ｎ２下０℃で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、インドール−３−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（２．１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（３２０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加える。５０℃で４時間攪拌した後、反応混合物にＨ２Ｏを加え、次にこれをＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１．３が無色のオイルとして得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１８，ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．１８分。
中間体１．４
ジオキサン（３．８ｍＬ）中、中間体１．５（６７２ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｎ ＫＯＨ（３．８ｍＬ）を加える。２時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、クリチック酸(critic acid)をゆっくり加えることで弱酸性ｐＨに調整し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、中間体１．４が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３０６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．２２分。
中間体１．５
Ｎ２下０℃で、ＭｅＯＨ（２２．３ｍＬ）中、中間体１．６（８３４ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（６５１ｍｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加える。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。続いて減圧下で濃縮する。残渣およびＮａＯＭｅ（２．０ｍＬ，２５重量％ＭｅＯＨ溶液，９．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させる。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮すると、中間体１．５が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３２０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．９１分。
中間体１．６
ジオキサン（１９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．８ｍＬ）中、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１．８４ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）（例えば、ＷＯ２００４／００２９５７またはＵＳ２００３／２１６４４１参照）、１−ベンゾチオフェンボロン酸（１．０１ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２０ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１．６が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３１８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．８９分。
実施例２
実施例２は、実施例１の製造と同様に、中間体２．１（２１０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の脱保護により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．６７分。
中間体２．１
中間体２．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体２．２（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と中間体１．２（１７０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．６７分。
中間体２．２
中間体２．２は、中間体１．５および１．４の製造と同様に、中間体２．３（２．１５ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３４０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．４９分。
中間体２．３
中間体２．３は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２．０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）とジベンゾフラン−４−ボロン酸（１．４１ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．０７分。
実施例３
実施例３は、実施例１の製造と同様に、中間体３．１（１１４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の脱保護により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．８２分。
中間体３．１
中間体３．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体３．２（１５２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と中間体１．２（９５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．５３分。
中間体３．２
中間体３．２は、中間体１．４の製造と同様に、中間体３．３（１５８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の加水分解により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝４３９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．４９分。
中間体３．３
中間体３．３は、中間体１．５の製造と同様に、中間体３．４（１６４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−還元およびエピマー化により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝４５３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．０５分。
中間体３．４
中間体１．５の製造と同様に、中間体３．５（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−還元を行う。その後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、粗物質、３，５−ジメトキシベンジルブロミド（２３１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体３．４が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝４５３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．０３分。
中間体３．５
中間体３．５は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１．０８ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）と１−（フェニルスルホニル）−３−インドールボロン酸（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｂｏｃ＝３９７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．７５分。
表１に挙げられている次の実施例は実施例１〜３の製造と同様に合成される。市販されていない場合、実施例４〜１５の化合物の製造のための中間体の合成が下表１に示されている。アスタリスク（＊）は、ある部分が分子の残りの部分と結合している結合の終点を表す。
表１
中間体４．１
中間体４．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体４．２（２１０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と中間体１．２（１９８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．４９分。
中間体４．２
中間体４．２は、中間体１．５および１．４の製造と同様に、中間体４．３（２．７ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３００；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．２０分。
中間体４．３
中間体４．３は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．０１ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）と１−ナフチルボロン酸（１．６１ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。黄色固体；Ｒｆ＝０．４１（ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３）；1H NMR (CDCl3)δ1.52 (s, 9H), 2.42-2.62 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (d, 1H)。
中間体５．１
中間体５．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体５．２（２１０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）と中間体１．２（２０４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．１２分。
中間体５．２
中間体５．２は、中間体１．５および１．４の製造と同様に、中間体５．３（１．３７ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝２９０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．９３分。
中間体５．３
中間体５．３は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１．５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）と５−ベンゾフラニルボロン酸（８１４ｍｇ，５．０２ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．５２分。
中間体６．１
中間体６．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体６．２（２１０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および中間体１．２（１９８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．４７分。
中間体６．２
中間体６．２は、中間体１．５および１．４の製造と同様に、中間体６．３（１．８９ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３００；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．２４分。
中間体６．３
中間体６．３は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２．０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）と２−ナフチルボロン酸（１．１４ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３１２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．９２分。
中間体７．１
中間体７．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体７．２（２０８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）と中間体１．２（２０２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．４５分。
中間体７．２
中間体７．２は、中間体１．５および１．４の製造と同様に、中間体７．３（７７０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝２９０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．０９分。
中間体７．３
中間体７．３は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２．０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）と２−ベンゾフラニルボロン酸（１．６６ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝２９０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．６７分。
中間体８．１
中間体８．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体８．２（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と中間体１．２（１８６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．４２分。
中間体８．２
中間体８．２は、中間体１．５および１．４の製造と同様に、中間体８．３（２．８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３２０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．７４分。
中間体８．３
中間体８．３は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．０７ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）とベンゾチオフェン−３−ボロン酸（１．７４ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。黄色固体；Ｒｆ＝０．３８（ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３）；1H NMR (CDCl3)δ1.50 (s, 9H), 2.52-2.59 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H)。
中間体９．１
中間体９．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体７．２（２１０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）と中間体９．１（２１０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．０９分。
中間体９．１
中間体９．１は、中間体１．２の製造と同様に、中間体９．２（１０．３ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（６．４ｍＬ，９１．８ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；Ｒｆ＝０．２０（ＡｃＯＥｔ：ＤＣＭ＝２：１）；1H NMR (CDCl3)δ0.33-0.45 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.54-3.63 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.85 (s, 1H)。
中間体９．２
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中、中間体９．３（１２．９ｇ，５７ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１７．５ｇ，過剰量）の混合物をＮ２下６０℃で４時間攪拌する。ＭｎＯ２を濾過除去した後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体９．２が無色のオイルとして得られる；Ｒｆ＝０．４５（ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）；1H NMR (CDCl3)δ3.39 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)。
中間体９．３
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、中間体９．４（８２４ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ（１７４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下０℃で３時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体９．３が得られる。白色粉末；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．５２分；Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）。
中間体９．４
中間体９．４は、中間体１．３の製造と同様に、３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．８５ｇ，９．４ｍｍｏｌ）のアルキル化により合成される（例えば、Synthetic Communications, 2001, 31, 1921-1926参照）。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．４４分。
中間体１０．１
中間体１０．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体６．２（２０５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）と中間体９．１（１９９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．０３分。
中間体１１．１
中間体１１．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体８．２（２０５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と中間体９．１（１９６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．１０分。
中間体１２．１
中間体１２．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体１２．２（２１０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と中間体９．１（１７６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．４９分。
中間体１２．２
中間体１２．２は、中間体１．５および１．４の製造と同様に、中間体１２．３（１．７８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３５６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．６４分。
中間体１２．３
中間体１２．３は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１．６６ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）と２−ジベンゾチエニルボロン酸（０．９９ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。黄色固体；Ｒｆ＝０．４０（ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３）；1H NMR (CDCl3)δ1.52 (s, 9H), 2.58-2.61 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 4.70 (brs, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H)。
中間体１３．１
中間体１３．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体１３．２（２９６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と中間体１．２（２５８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．５３分。
中間体１３．２
中間体１３．２は、中間体１．５および１．４の製造と同様に、中間体１３．３（３９８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のエピマー化および加水分解により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２．７２分。
中間体１３．３
中間体１３．３は、中間体９．２の製造と同様に、中間体１３．４（５２４ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の酸化により合成される。無色の非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２．８２および２．９２分。
中間体１３．４
中間体１３．４は、中間体１．５の製造と同様に、中間体１３．５（１．６７ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の１，４−還元により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７１およびＭ＋＝３７３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２．８１および２．９１分。両化合物とも混合物として次の反応段階に用いる。
中間体１３．５
中間体１３．５は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１．７７ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）とキノリン−６−ボロン酸（９４３ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２．８０分。
中間体１４．１
中間体１４．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体１２．２（２０５ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）と中間体１．２（１６７ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝６５０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．８０分。
中間体１６．１
中間体１６．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体１６．２（２０２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と中間体１．２（１７６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．４５分。
中間体１６．２
中間体１６．２は、中間体１．５および１．４の製造と同様に、中間体１６．３（２．３２ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）のエピマー化および加水分解により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２．５７分。
中間体１６．３
中間体１６．３は、中間体１．５の製造と同様に、中間体１６．４（２．３２ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）の１，４−還元により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２．８２分。
中間体１６．４
中間体１６．４は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（７．７３ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）とキノリン−２−ボロン酸（４．２７ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２．９０分。
中間体１８．１
中間体１８．１は、中間体１．５、１．４および１．１の製造と同様に、中間体１８．２（１．７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化、加水分解および縮合により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．３８分。
中間体１８．２
中間体１８．２は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１．９２ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）とキノリン−４−ボロン酸（１．０２ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２．７９分。
中間体１９．１
中間体１９．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体１９．２（２１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および中間体１．２（１２１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．４９分。
中間体１９．２
中間体１９．２は、中間体１．４および１．５の製造と同様に、中間体１９．３（２．５９ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−Ｂｕｔ＝４３９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．３７分。
中間体１９．３
中間体１９．３は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２．６７ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）と中間体１９．４（２．０８ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。橙色のガム質；Ｒｆ０．４６（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：４）、1H-NMR: 1.52 (s, 9H), 2.60-2.67 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 4.28-4.33 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.20 (d, 2H, J=1.0), 6.28-6.31 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.0), 7.10 (d, J=3.0), 7.15 (t, J=8.0), 7.21 (J=8.0)。
中間体１９．４
Ｎ２下、室温にて、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中、中間体１９．５（２．６５ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）およびビス−（ピナコール）ジボレート（２．０ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に、ＫＯＡｃ（２．３４ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６９ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で２４時間攪拌した後、この混合物を水で処理し、セライトパッドで濾過する。濾液をＥｔＯＡｃおよびエーテルで抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体１９．４が淡緑色の結晶として得られる：Ｒｆ０．４２（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）、1H-NMR: 1.39 (s, 12H), 3.70 (s, 6H), 5.26 (s, 2H), 6.27 (d, 2H, J=1.0), 6.33 (t, J=1.0), 7.04 (d, J=3.0), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.38 (d, J=9.0), 7.62 (d, J=9.0)。
中間体１９．５
０℃にて、ＤＭＦ（２６ｍＬ）中、４−ブロモインドール（１．７４ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，４８５ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシベンジルブロミド（２．５４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加える。０℃〜室温で１時間攪拌した後、この混合物を水に注ぐ。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、中間体１９．５が黄色油状物として得られる：Ｒｆ０．４６（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１），1H-NMR: 3.72 (s, 6H), 5.24 (s, 2H), 6.22 (d, 2H, J=1.0), 6.36 (t, J=1.0), 6.59 (d, J=3.0), 7.01 (t, J=9.0), 7.17 (d, J=3.0), 7.24 (d, J=9.0), 7.27 (d, J=9.0)。
中間体２１．１
中間体２１．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体２１．２（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と中間体１．２（９４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．５０分。
中間体２１．２
中間体２１．２は、中間体１．４および１．５の製造と同様に、中間体２１．３（１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．４０分。
中間体２１．３
中間体２１．３は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（６．３１ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）と中間体２１．４（６．３７ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。淡黄色固体；Ｒｆ０．４４（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：４），1H-NMR: 1.50 (s, 9H), 2.49-2.56 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.21 (d, 2H, J=1.0), 6.32 (t, J=1.0), 6.51 (d, J=3.0), 6.89 (d, J=9.0), 7.06 (s), 7.11 (d, J=3.0), 7.55 (d, J=9.0)。
中間体２１．４
中間体２１．４は、中間体１９．４の製造と同様に、中間体２１．５（６．８１ｇ，１９．６７ｍｍｏｌ）のクロスカップリングにより合成される。淡黄色固体；Ｒｆ０．４７（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１），1H-NMR: 1.35 (s, 12H), 3.70 (s, 6H), 5.29 (s, 2H), 6.24 (d, J=1.0), 6.35 (t, J=1.0), 6.54 (d, J=3.0), 7.14 (d, J=3.0), 7.57 (d, J=9.0), 7.63 (d, J=9.0), 7.87 (s)。
中間体２１．５
中間体２１．５は、中間体１９．５の製造と同様に、５−ブロモ−インドール（４．２０ｇ，２１．４２ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル化により合成される。白色結晶：Ｒｆ０．４４（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：２），1H-NMR: 3.71 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 6.22 (d, 2H, J=1.0), 6.36 (t, J=1.0), 6.50 (d, J=3.0), 7.09 (t, J=3.0), 7.18 (d, J=9.0), 7.43 (s), 7.48 (d, J=9.0)。
中間体２３．１
中間体２３．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体２３．２（５９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と中間体１．２（５１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．２０分。
中間体２３．２
中間体２３．２は、中間体１．４および１．５の製造と同様に、中間体２３．３（３．４ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．４７分。
中間体２３．３
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中、Ｎ−メチルインドール（２．４ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（６．７ｇ，３５ｍｍｏｌ）および２Ｎ Ｈ３ＰＯ４（１０ｍＬ）を加える。１１０℃で１７時間攪拌した後、反応混合物をトルエンと共沸濃縮する。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中、Ｂｏｃ２Ｏ（１５．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）で処理する。室温で１９時間攪拌した後、この混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、中間体２３．３が黄色油状物として得られる：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．４３分。
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中、Ｎ−メチルインドール（２．４ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（６．７ｇ，３５ｍｍｏｌ）および２Ｎ Ｈ３ＰＯ４（１０ｍＬ）を加える。１１０℃で１７時間攪拌した後、反応混合物をトルエンと共沸濃縮する。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中、Ｂｏｃ２Ｏ（１５．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）で処理する。室温で１９時間攪拌した後、この混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、中間体２３．３が黄色油状物として得られる：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．４３分。
中間体２４．１
中間体２４．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体３．２（１４３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）と中間体２４．２（９６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．６０分。
中間体２４．２
中間体２４．２は、中間体１．２の製造と同様に、中間体２４．３（６４０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（３０８ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．５７分。
中間体２４．３
中間体２４．３は、中間体１．３の製造と同様に、５−フルオロ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）とトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（９７３ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．２２分。
中間体２５．１
中間体２５．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体３．２（１３２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と中間体９．１（７８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．１４分。
中間体２６．１
中間体２６．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体８．２（１５４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および中間体２４．２（１４１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．５０分。
中間体２７．１
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、中間体８．２（１１０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン（４９μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌する。３０分間攪拌した後、この反応混合物に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、中間体２７．２（８４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とピリジン（３２μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を加え、室温で３時間攪拌する。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により、中間体２７．１が無色の油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．７０分。
中間体２７．２
Ｎ２下０℃で、ＤＭＦ（７ｍＬ）中、中間体２７．３（６８０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加える。室温で３０分間攪拌した後、この反応混合物に室温で、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（１．２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（９９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加える。６０℃で２時間攪拌した後、この反応混合物にＨ２Ｏを加え、その後、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、真空蒸発させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体２７．２が淡黄色固体油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７７，ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２．６７分。
中間体２７．３
室温にて、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中、中間体２７．４（１．６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２．７ｇ，４２ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の混合物にを加える。１時間還流させた後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、セライトで濾過する。濾液を乾燥させ、真空蒸発させると、中間体２７．３が淡赤色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０５，ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１．９７分。
中間体２７．４
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、中間体２７．５（４ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（４．７ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌する。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣の（ヘキサン／酢酸エチル）により、中間体２７．４が橙色の油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．４８分。
中間体２７．５
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、４−アミノ−２−ニトロフェノール（３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（３．９ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を７０℃で３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、真空蒸発させ、残渣をさらに用いる。０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＮａＢＨ４（８８９ｍｇ，２３．４ｍｍｏｌ）に、ＢＦ３−ＥｔＯ２（３ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）を滴下する。その後、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の残渣を−４０℃で３０分かけて滴下する。０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体２７．５が赤色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９５ＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．４７。
中間体２８．１
中間体２８．１は、中間体１．１の製造と同様に、中間体３．２（１３５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．３７分。
中間体２９．１
中間体２９．１は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体３．２（１５６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と中間体２７．２（８７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．８２分。
中間体３０．１
中間体３０．１は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体１９．２（１５２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と中間体２７．２（８５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．８４分。
中間体３１．１
室温にて、ＭｅＯＨ中、中間体３１．２（９０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で攪拌する。６０℃で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により、中間体３１．１が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．３９分。
中間体３１．２
室温にて、ＤＭＦ中、中間体３１．３（１２０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３および５−ブロモペンタン酸メチルエステル（５７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で攪拌する。６０℃で１６時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えることで反応をクエンチし、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により、中間体３１．２が黄色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５．０２分。
中間体３１．３
中間体３１．３は、中間体１．１の製造と同様に、中間体３１．４（４００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）とシクロプロピル［３−メトキシ５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミン（３４０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。黄色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＝６２２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．２２分。
中間体３１．４
室温にて、ＭｅＯＨ中、中間体３１．５（５５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（５８３ｍｇ，２４ｍｍｏｌ）を加える。室温で１９時間攪拌した後、反応混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗物質が得られる。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、上記粗物質と１２％ＮａＯＭｅの混合物を還流下で攪拌する。３時間攪拌した後、反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加える。８０℃で攪拌した後、反応混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮すると、中間体３１．４が白色非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝３１９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．２５分。
中間体３１．５
Ｎ２雰囲気下、ジオキサン（３８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中、中間体３１．６（３．２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．５ｇ，９ｍｍｏｌ，ＷＯ２００４００２９５７）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．９ｇ，９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８１ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を６０℃で攪拌する。１．５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えることにより反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製すると、中間体３１．５が褐色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋＝４８５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．７５分。
中間体３１．６
ＣＨ２Ｃｌ２中、中間体３１．７（２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）および三臭化ピリジニウム(pyridiniumin tribromide)（２．５ｇ，９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で攪拌する。１時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ３水溶液で２回、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮すると、粗物質が得られる。
−７８℃にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、上記の粗物質の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ，４．７ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を加える。−７８℃で０．５時間攪拌した後、この混合物に２−イソプロポキシ４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン（１．４７ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を加える。−７８℃で１時間攪拌した後、反応混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮すると、中間体３１．６が無色の油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．８２分。
中間体３１．７
０℃にて、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中、５−ヒドロキシルインドール（４ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中、ＮａＨ６０％分散物（３．５ｇ，８８ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を０℃で攪拌する。０℃で１時間攪拌した後、この混合物に塩化トシル（１７ｇ，８８．５ｍｍｏｌ）を加え、その後、この混合物を０℃で攪拌する。０℃で１時間攪拌した後、５％ＫＨＳＯ４水溶液により反応をクエンチすると純粋な固体が得られ、これを濾取する。
０℃にて、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、上記の固体の溶液に、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（２５％ｗ／ｗ，１０ｍＬ）を加えた後、この混合物を０℃で攪拌する。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液によりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮すると、粗物質が得られる。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、上記粗物質の溶液に、鉱油中、ＮａＨ６０％分散物（１．４ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で攪拌する。室温で１時間攪拌した後、０℃にてこの混合物にヨードメタン（５ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加え、その後、この混合物を０℃で１時間攪拌する。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液によりクエンチする。得られた固体物質を濾取した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると、中間体３１．７が褐色固体物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２０分。
中間体３２．１
中間体３２．１は、中間体３１．１の製造と同様に、中間体３２．２の加水分解により合成される。黄色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．５９分。
中間体３２．２
Ｎ２雰囲気下、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中、中間体３２．３（１６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および４−メチルカルボニルフェニルボロン酸（６１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（７２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を６０℃で攪拌する。３時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により、中間体３２．２が黄色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．３７分。
中間体３２．３
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、中間体３１．３（１４０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１７０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（９６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を０℃で攪拌する。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を５％ＫＨＳＯ４水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、中間体３２．３が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．３２分。
中間体３３．１
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、中間体３３．２（５９．５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌する。室温まで冷却した後、真空蒸発させ、得られた混合物をクエン酸溶液で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると中間体３３．１が得られ、これを精製せずにそのまま用いる。
中間体３３．２
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、中間体３３．３（１０２．１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１１２．０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（６１μＬ，０．９１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、５０℃で７時間、その後、７０℃で１時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。ＤＭＦ（２ｍＬ）中、残渣、５−ブロモ吉草酸メチル（３０μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（８．４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌する。氷とＨ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、中間体３３．２が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．２９分。
中間体３３．３
中間体３３．３は、中間体１．１の製造と同様に、中間体３３．４（５０３．５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）と中間体１．２（３２８．９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７１５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．９２分。
中間体３３．４
中間体３３．４は、中間体１．４および１．５の製造と同様に、中間体３３．５（２．７２ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．９３分。
中間体３３．５
中間体３３．５は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．３０ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）と中間体３３．６（３．１７ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。無色の固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．５０分。
中間体３３．６
中間体３３．６は、中間体１９．４の製造と同様に、中間体３３．７（３．３５ｇ，１０．２０ｍｍｏｌ）のクロスカップリングにより合成される。淡黄色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．６７分。
中間体３３．７
０℃にて、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、６−ブロモインドール（２ｇ，１０．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４４８．９ｍｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＥＭＣｌ（１．９９ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌した後、反応混合物を氷でクエンチし、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体３３．７が無色の油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．５８分。
中間体３４．１
中間体３４．１は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体２．２（１５１．１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と中間体２７．２（１０５．６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．７０分。
中間体３５．１
中間体３５．１は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体１２．２（２０７．３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と中間体２７．２（１３９．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．９１分。
中間体３６．１
中間体３６．１は、中間体３３．１の製造と同様に、中間体３６．２（８３．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の加水分解により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．０５分。
中間体３６．２
中間体３６．２は、中間体３３．２の製造と同様に、中間体３６．３（３２０．１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の脱保護およびアルキル化により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．５５分。
中間体３６．３
中間体３６．３は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体３３．４（５５３．１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）と中間体２７．２（３２２ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７３３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．３９分。
中間体３７．１
中間体３７．１は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体１９．２（２００．１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と中間体３７．２（１２３．１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７８１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．０３分。
中間体３７．２
Ｎ２下、０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、中間体２７．３（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２４０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加える。室温で１６時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体３７．２が無色の非晶質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．７７分。
中間体３８．１
中間体３８．２（１２６．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中ＴＢＡＦ（０．３８μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、室温で１時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、中間体３８．２が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．１４分。
中間体３８．２
中間体３８．２は、中間体１．１の製造と同様に、中間体１９．２（１３４．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ］プロポキシ｝−３−メチルピリジン−４−イルメチル｝−シクロプロピルアミン（９５．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の縮合により合成される（例えば、ＷＯ２００５／０５４２４４参照）。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８２７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝６．１２分。
中間体３９．１
中間体３９．１は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体３９．２（１０３．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と中間体２７．２（９０．０８ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）のカップリング反応により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．５５分。
中間体３９．２
中間体３９．２は、中間体１．５および１．４の製造と同様に、中間体３９．３（２１３．１ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）の１，４−還元、エピマー化および加水分解により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＝３２４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．９５分。
中間体３９．３
中間体３９．３は、中間体１．６の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸(dicaroxylic acid)１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（８０１．５ｍｇ，２．０５８ｍｍｏｌ）および中間体３９．４（４８４．２ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のカップリング反応により合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＝３３６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅ＝４．５７分。
中間体３９．４
Ｎ２下、−７８℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、中間体３９．５（９３．５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５７ｍＬ，ヘキサン中１．６０Ｍ）を加える。この温度で１時間攪拌した後、トリメトキシボロン酸エステル（０．１０８ｍＬ，０．９１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで温め、この温度で数分攪拌する。その後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、室温で５分間攪拌する。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付すと、中間体３９．４がシロップとして得られる。Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１／１）ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．８２分。
中間体３９．５
Ｎ２下、−７８℃にて、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ベンゾチオフェン（２．６７ｇ，０．０１９８ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１８．６ｍＬ，ヘキサン中１．６０Ｍ）を加える。この温度で１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド(N-fluorobenzenesulofoneimide)（１２．４８ｇ，０．０３９６ｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで温め、この温度で数分間攪拌する。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付すと、中間体ＴＡＩ０９７．５がシロップとして得られる。Ｒｆ＝０．７７（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１０／１）ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．０２分。Tetrahedron Lett. 1977, 2797-2800参照。
中間体４０．１
中間体４０．１は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体８．２（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と中間体４０．２（１８９．８ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）のカップリングにより合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．８２分。
中間体４０．２
中間体４０．２は、中間体２７．２の製造と同様に、中間体４０．３（２．３８ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のＮ−アルキル化により合成される。白色結晶；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１３；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．９４分。
中間体４０．３
ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中、中間体４０．４（１４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間攪拌する。水を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、再結晶により、中間体４０．３が得られる。白色結晶；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１：ＣｔＲｅｔ＝１．７３分。
中間体４０．４
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、中間体４０．５（１．７ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８４３ｍｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を７０℃で５時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。蒸発残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮し、再結晶により、中間体４０．４が得られる：白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３７：ＣｔＲｅｔ＝１．８１分。
中間体４０．５
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、中間体４０．６（１．２５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２ｍｍｏｌ）および塩化ブロモジフルオロアセチル（１．０２ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間攪拌する。ＫＨＳＯ４水溶液を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体４０．５が得られる：黄色結晶；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１７：ＣｔＲｅｔ＝１．８２分。
中間体４０．６
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、中間体４０．７（１３ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（４．８ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）およびＺｎ（１４．６ｇ，２２４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、このセライトケーキをＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄する。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体４０．６が得られる：赤色結晶；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６１：ＣｔＲｅｔ＝１．３１分。
中間体４０．７
０℃にて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、中間体４０．８（１９ｇ，８２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３２．６ｇ，４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（２５ｇ，２４７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌する。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（８３ｍＬ）を加えた後、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮し、再結晶により、中間体４０．７が得られる：黄色結晶；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１：ＣｔＲｅｔ＝１．８２分。
中間体４０．８
室温にて、少量の水を含むＥｔＯＡｃ中、４Ｍ ＨＣｌに、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中、中間体４０．９（２３ｇ，９２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を１５分間攪拌し、得られた黄色沈殿を濾取し、その固体をＥｔＯＡｃで洗浄すると、中間体４０．８が得られる：黄色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ＝１９５：ＣｔＲｅｔ＝１．７８分。
中間体４０．９
中間体４０．９は、中間体２７．５の製造と同様に、中間体４０．１０（２９ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の還元により合成される。赤色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３９；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．８３分。
中間体４０．１０
０℃にて、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、２７．５の中間体（２９．１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６７ｇ，５２０ｍｍｏｌ）およびＭＯＭＣｌ（１０．５ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩攪拌する。１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和した後、反応混合物をジクロロメタン(dichlomethane)で抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮すると、中間体４０．１０が得られる：赤色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝：ＣｔＲｅｔ＝１．８２分。
中間体４１．１
中間体４１．１は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体３９．２（１５１．０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）と中間体４１．２（１１６ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）のカップリングにより合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．７２分。
中間体４１．２
中間体４１．２は、既知の方法（例えば、European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967またはＥＰ４３２８９３参照）と同様にして製造される中間体４１．３（２２８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアルキル化により合成される。橙色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．７０分。
中間体４１．３
中間体４１．３は、中間体２７．３の製造と同様に、中間体４１．４（１４３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の還元により合成される。褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．８７分。
中間体４１．４
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体４１．５（４．７３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、メチルチオグリコレート（２３７μＬ，２．６５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（１１５ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、０℃で１時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体４１．４が橙色の油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．８４分。
中間体４１．５
中間体４１．５は、中間体２７．５の製造と同様に、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（３．２５ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のシクロプロパン化により合成される。橙色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．８２分。
中間体４２．１
中間体４２．１は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体８．２（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と中間体４１．２（１６０．８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のカップリングにより合成される。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．５２分。
中間体４３．１
中間体４３．１は、中間体２７．１の製造と同様に、中間体４３．２（１６６．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と中間体２７．２（１３３．３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の縮合により合成される。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．３９分。
中間体４３．２
中間体４３．２は、中間体１．４、１．５および９．２の製造と同様に、中間体４３．３（２０６．１ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の１，４−還元（Ｍｇ−ＭｅＯＨ）、酸化（ＭｎＯ２）、エピマー化（ＮａＯＭｅ）および加水分解により合成される。無色の油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３２４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．８４分。
中間体４３．４
−７８℃にて、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン（１．４１ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）（例えば、ＷＯ２００４／０９９１９１参照）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ，１９．５３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホニル（１．３ｍＬ，９．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、１．５時間攪拌する。水を加えた後、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮すると、対応するトリフレートが得られる。
中間体４３．４は、中間体１．６の製造と同様に、中間体４３．５（２．６４ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）と上記のトリフレートの縮合により合成される。橙色の非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．３８分。
中間体４３．５
中間体４３．５は、中間体１９．４の製造と同様に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２．１３ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）のクロスカップリングにより合成される。淡黄色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３１２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．０３分。
中間体４４．１および４５．１
ラセミ中間体２７．１のこの２つの鏡像異性体は、キラル分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ，ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ９０／５／５）により分割され、中間体４４．１（ｅｕｔ）が白色非晶質物質として得られる：ｔＲ（ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌ ＯＤ，２０μｍ，０．４６×２５ｃｍ，ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ９０／５／５）１２．０３２分（ピーク１）。中間体４５．１（ｄｉｓｔ）もまた白色非晶質物質として単離される：ｔＲ（ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌ ＯＤ，２０μｍ，０．４６×２５ｃｍ，ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ９０／５／５）１４．７４１分（ピーク２）。
実施例４６：軟カプセル剤
有効成分として前記実施例のいずれか１つに記載されている式Ｉの化合物のいずれか１つを各０．０５ｇ含む５０００個のゼラチン軟カプセル剤を次のように製造する。
組成
有効成分 ２５０ｇ
ラウログリコール ２リットル
製造法：粉砕した有効成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｓ．Ａ．，Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）に懸濁させ、湿式粉砕機で粉砕し、粒径約１〜３μｍとする。その後、この混合物を０．４１９ｇずつ、カプセル充填機を用いてゼラチン軟カプセルに導入する。
有効成分として前記実施例のいずれか１つに記載されている式Ｉの化合物のいずれか１つを各０．０５ｇ含む５０００個のゼラチン軟カプセル剤を次のように製造する。
組成
有効成分 ２５０ｇ
ラウログリコール ２リットル
製造法：粉砕した有効成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｓ．Ａ．，Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）に懸濁させ、湿式粉砕機で粉砕し、粒径約１〜３μｍとする。その後、この混合物を０．４１９ｇずつ、カプセル充填機を用いてゼラチン軟カプセルに導入する。
実施例３２：式Ｉの化合物を含む錠剤
有効成分として前記実施例のいずれか１つの式Ｉの化合物のいずれか１つを１００ｍｇ含む錠剤を、標準的な手順に従い、以下の組成で製造する。
組成
有効成分 １００ｍｇ
結晶性ラクトース ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
４４７ｍｇ
製造：有効成分を担体物質と混合し、打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫＯ，スタンプ径１０ｍｍ）で圧縮する。
有効成分として前記実施例のいずれか１つの式Ｉの化合物のいずれか１つを１００ｍｇ含む錠剤を、標準的な手順に従い、以下の組成で製造する。
組成
有効成分 １００ｍｇ
結晶性ラクトース ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
４４７ｍｇ
製造：有効成分を担体物質と混合し、打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫＯ，スタンプ径１０ｍｍ）で圧縮する。
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）は微晶質セルロースである（ＦＭＣ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）。ＰＶＰＰＸＬは架橋型ポリビニルポリピロリドンである（ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）は二酸化ケイ素である（Ｄｅｇｕｓｓａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
Claims (15)
- 式Ｉ
Ｒ１は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｗは、非置換もしくは置換多環式ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換多環式アリールであり；かつ、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、ハロ−置換シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはシアノである］
の化合物またはその塩。 - Ｒ１が水素、アルキル、シクロアルキル置換アルキルまたはシクロアルキル、好ましくは、シクロアルキルであり；
Ｒ２が置換アルキル（ここで、置換基は非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択されるか、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルである）であり；
Ｗが非置換もしくは置換多環式ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換多環式アリールであり；かつ、
Ｒ１１が水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。 - 記載されている範囲で、一般表現が次の意味：
「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」は、最大７を含め７まで、特に最大４を含め４までの炭素原子を有する部分を定義し、該部分は分枝型（１回以上）または直鎖型であり、末端炭素または非末端炭素を介して結合しており；
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そうではないことが明示または暗示されていなければ、ハロはまた、部分内の１を越えるハロゲンを表すことができ；
非置換もしくは置換アルキルは、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは直鎖型または分枝型であって、非置換型であるか、あるいは以下に記載されているような非置換もしくは置換アリール、特に、フェニルもしくはナフチル（各々、非置換型であるか、または非置換もしくは置換アリールに関して以下に記載されているように置換されている）、以下に記載されているような非置換もしくは置換ヘテロシクリル、特に、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ，３Ｈ−１，４−ベンゾジオキシニルおよびベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル（各々、非置換型であるか、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルに関して以下に記載されているように置換されている）；以下に記載されているような非置換もしくは置換シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（各々、非置換型であるか、または非置換もしくは置換シクロアルキルに関して以下に記載されているように置換されている）；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（トリフルオロメトキシなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ（トリフルオロメチルチオなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−および／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから独立に選択される１以上、例えば３個までの部分で置換されており；
非置換もしくは置換アルケニルは好ましくは２〜２０個の炭素原子を有し、１以上の二重結合を含み、より好ましくは、非置換であるか、または非置換もしくは置換アルキルに関して以上に記載されているように置換されているＣ２−Ｃ７−アルケニルであり（ここで、ビニルまたはアリルが好ましい例である）；
非置換もしくは置換アルキニルは好ましくは２〜２０個の炭素原子を有し、１以上の三重結合を含み、より好ましくは、非置換型であるか、または非置換もしくは置換アルキルに関して以上に記載されているように置換されているＣ２−Ｃ７−アルキニルであり（ここで、好ましい例はプロプ−２−イニルである）；
非置換もしくは置換アリールは好ましくは単環式もしくは多環式、特に、６〜２２個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリール部分、特に、フェニル（極めて好ましい）、ナフチル（極めて好ましい）、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換型であるか、または好ましくは、式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｋ）ｐ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｌ）ｑ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ｛ここでＣ０−アルキレンは、結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｐおよびｑは各々互いに独立に０または１であり、ＫおよびＬは各々、存在する場合には互いに独立に−Ｏ−、−ＮＭ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＭ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＭ−；−ＮＭ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＭ；−ＮＭ−ＣＯ−ＮＭ−、−ＮＭ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＭ−、−ＮＭ−ＳＯ２−ＮＭ−（ここで、Ｍは水素または以下で定義されているような非置換もしくは置換アルキルである）｝の置換基からなる群から選択される；特には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチルなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（アミノメチルなど）、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリルから、特に、ヘテロシクリルに関して以下に定義されているように、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルもしくは２Ｈ，３Ｈ−１，４−ベンゾジオキシニル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ｛ここで、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルは各々非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されており、ヘテロシクリルは以下に定義されているように、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−もしくはベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル（ベンジルもしくはナフチル−メチルなど）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（トリフルオロメチルなど）、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（特に、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、フェニルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（トリフルオロメトキシなど）、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ（トリフルオロメチルチオなど）、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル(C1-C7-alkyloxynapthtyl)−）アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン（非置換型であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換され、かつ、そのアリール部分の２つの隣接する環原子と結合している）、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン（そのアリール部分の２つの隣接する環原子と結合している）、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、または１以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから選択される｝から選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されており；ここで、この段落の以下に記載される各場合で、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（トリフルオロメチルなど）、ハロ（特に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル）−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルおよびニトロからなる群から選択される１以上の、特に３個までの部分で、あるいは好ましい置換基が記載されている場合は、記載されているこれら置換基の１以上で置換されており；
特に、非置換もしくは置換アリールがフェニルまたはナフチルである場合、これらは各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（特に、フルオロ、クロロまたはブロモ）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノからなる群から独立に選択される１以上、例えば３個までの置換基で置換されており；
非置換もしくは置換多環式アリールは、２以上のアニーリング環を有するアリール、特に、二環式、三環式もしくは四環式アリールであり、ここで少なくとも１つの環は不飽和型であり、好ましくは、その各々が非置換型であるか、または置換アリールに関して上述されている置換基から独立に選択される１以上の置換基で置換されている多環式アリールは次の部分群：
ここで、アスタリスクの付いた結合は、その個々の部分が分子の残りの部分と結合している式Ｉ（ならびに中間体および出発材料）中に示される結合を表し；特に、非置換もしくは置換多環式アリールは、ナフチル、フルオレニルおよびインデニル（各々、非置換型であるか、または置換アリールの置換基に関して記載されているものから独立に選択される１以上、好ましくは３個までの部分で置換されている）からなる群から選択され；
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは３〜２２個（より好ましくは３〜１４個の）環原子と窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−もしくは置換−ＮＨ−）、酸素および硫黄（−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）−もしくはＳ−（＝Ｏ）２−）から独立に選択される１以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、非置換型であるか、またはアリールに関して上述されている置換基(substitutents)から、また、オキソ（＝Ｏ）およびチオキソ（＝Ｓ）から独立に好ましく選択される１以上、例えば、３個までの置換基で置換されている、不飽和型、部分飽和型または飽和型の環構造を有する単環式または多環式、特に、単環式または二環式複素環式部分であり、好ましくは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは次の部分：
ここで、アスタリスクの付いた結合は、その個々の部分が分子の残りの部分と結合している式Ｉ中に示される結合を表し；
非置換もしくは置換多環式ヘテロシクリルは、２以上のアニーリング環、特に、二環式、三環式または四環式ヘテロシクリル、特に、上式でヘテロシクリル(heterocycyclyl)の定義に示されているような二環式部分を有するヘテロシクリル、または下式：
ここで、各多環式ヘテロシクリルは非置換型であるか、または置換ヘテロシクリルの置換基として記載されているもの、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）から独立に選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されており、ここで、アスタリスクの付いた結合は、その個々の部分が分子の残りの部分と結合している式Ｉ中に示される結合を表し；特に、非置換もしくは置換多環式ヘテロシクリルは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、９−チアフルオレニルおよび９−オキサフルオレニル｛各々、非置換型であるか、または置換ヘテロシクリルの置換基として記載されているもの、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）からなる群から選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されている｝からなる群から選択され；
非置換もしくは置換シクロアルキルは、１以上の二重結合および／または三重結合を有する（この二重結合および／または三重結合は完全不飽和型の環構造を形成するのに必要とされる数より少ない）、単環式もしくは多環式、より好ましくは単環式もしくは二環式、いっそう好ましくは単環式のＣ３−Ｃ１６−、より好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり；好ましくは、単環式もしくは二環式シクロアルキルは飽和型であり；この単環式もしくは二環式シクロアルキルは非置換型であるか、またはアリールの置換基として上述されているものから独立に好ましく選択される１以上、例えば、１〜３個の置換基で置換されており；
アシルは、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−カルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは（非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルボニルもしくは−スルホニル、または非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−オキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルオキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換アルキル）−アミノカルボニルもしくは−アミノスルホニルであり、ただし、−オキシカルボニル結合部分は好ましくは、分子の残りの部分の窒素と結合しており；好ましいものは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換または一、二もしくは三−（ハロ）−置換ベンゾイルもしくはナフトイル、非置換もしくはフェニル置換ピロリジニルカルボニル、特に、フェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは（非置換、ハロ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換）−フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルであり、アシルＲ２としては、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えば、インドリルカルボニル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル（例えば、キノリニルカルボニル）、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル（例えば、フェニルアセチル）［ここで、インドリル、キノリルおよびフェニルは非置換型であるか、または式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ｛ここで、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、各場合においてアルキレンは直鎖型であっても分枝型であってもよく、かつ、非置換型であっても、例えば置換アルキルに関して定義されているような１以上の部分で、特に、ハロ（特に、フルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはシアノで置換されていてもよく、ｒおよびｓは各々互いに独立に０または１であり、ＸおよびＹは各々、存在する場合には互いに独立に−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここで、Ｖは水素または以下に定義されているような非置換もしくは置換アルキル、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）である｝の置換基；ならびに場合により、置換アリールに関して記載されている他の置換基から選択される１以上、例えば２個までのさらなる置換基で置換されている］が特に好ましく；ここで、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキルおよび非置換もしくは置換アルキルは、いずれの箇所であれ、それらがアシルの一部として記載されている上記定義の通りであり、「−オキシカルボニル−」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、「アミノカルボニル」は一置換の場合は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、二置換の場合も、第二の水素が相当する部分で置換されていることを意味する］
で示される請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその塩。 - Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ２がフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル｛ここで、フェニル、インドリルまたは２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルは各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（フルオロなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１以上、特に３個までの部分で置換されている｝であり；
Ｗがナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、９−チアフルオレニルまたは９−オキサフルオレニル｛各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）から独立に選択される１以上、特に１〜３個の部分で置換されている｝であり；かつ
Ｒ１１が水素である、
請求項１または２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその（好ましくは医薬上許容される）塩；あるいは本発明のこのような化合物または塩の使用。 - Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ２がフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル、およびピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル｛ここで、フェニル、インドリル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル(only)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル、またはピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（フルオロなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１以上、特に３個までの部分で置換されている｝であり；
Ｗがインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、９−チアフルオレニルまたは９−オキサフルオレニル｛各々、非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ（Ｆなど）、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルおよびシアノから独立に選択される３個までの部分で置換されている）から独立に選択される１以上、特に１〜３個の部分により置換されている）であり；かつ
Ｒ１１が水素である、
請求項１または２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその（好ましくは医薬上許容される）塩；あるいは本発明のこのような化合物または塩の使用。 - 下式ＩＡ
で示される構成を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその（好ましくは医薬上許容される）塩。 - 式：
- 下式および下表中のその部分の定義で表される式Ｉの化合物群（各々、個々の鏡像化合物が存在する場合は、鏡像異性体混合物、例えばラセミ体として、または好ましくは、式に示されるような純粋な鏡像異性体として存在し得る）から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその（好ましくは医薬上許容される）塩。
- 温血動物の診断処置または治療処置に用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。
- レニンの活性に依存する疾患、特に高血圧症の処置における請求項８に記載の使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。
- レニンの活性に依存する疾患、特に高血圧症の処置を目的とした医薬組成物の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- レニンの活性に依存する疾患、特に高血圧症の処置のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩と少なくとも一種類の医薬上許容される担体物質とを含む、医薬製剤。
- レニンの活性に依存する疾患の処置方法であって、当該処置を必要とする温血動物、特にヒトに、医薬上有効な量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 請求項１〜８のいずれか一項で示される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を製造する方法であって、
式ＩＩ
Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に関して定義されている通りである）
のアミノ化合物を反応させること、および
所望により、この縮合反応の後に、得ることができる式Ｉの化合物またはその保護形態を式Ｉの別の化合物へ変換すること、得ることができる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換すること、得ることができる式Ｉの遊離化合物をその塩に変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体へ分割すること
を含み、
式ＩＩおよび／またはＩＩＩの出発材料のいずれかにおいて、記載されている特定の保護基の他にさらなる保護基が存在してもよく、対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るために、適当な段階で（特に「所望により」の後に記載されている反応の前または後に）保護基が除去される、方法。
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