JP2011225580A - レニン阻害剤としての3,4−置換ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、メルク・アンド・カンパニー・インク(Merck & Co.,Inc.)とアクテリオン製薬(Actelion Pharmaceuticals Ltd.)との間の共同研究契約の範囲内の活動の成果としてなされたものである。この契約は2003年12月4日に締結された。本発明の分野は、下に記載のとおりである。
本出願は、それぞれ2008年8月7日及び2008年5月5日に出願された米国特許仮出願第61/188,303号及び同第61/126,529号の恩恵を請求する。
本発明は、一般式(I)の新規なレニン阻害剤に関する。本発明はまた、この化合物の調製方法、式(I)の1つ以上の化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、特に心血管系イベント及び腎不全におけるレニン阻害剤としてのその使用を含む、関連する態様にも関する。
本発明は、特定の化合物、及びレニン系に関連することが知られている病状の治療を含む、レニン酵素の阻害におけるその使用に関する。
本発明は、式(I):
R1は、C1−C6−アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C3−C6シクロアルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群より選択され、ここで前述の各々は1〜3個のハロゲン及び/又はC1−C5アルコキシで置換されていてもよく;
R2及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C5アルケニル、C3−C8シクロアルケニル、C2−C5アルキニル、シアノ、C1−C5アルコキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、当該ヘテロアリールは、独立してN、O及びSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ここで各々のNは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のSはS(=O)及びS(=O)2からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここで当該アリール及びヘテロアリールは、1〜4個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここで当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル及びアルコキシは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、その各々は独立してハロゲン、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、シアノ及びC1−C5アルコキシからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Wは、シクロプロピルであり、非置換であるか又はフッ素で一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換され;
Xは、OR4、R4、−(C1−C5アルキレン)−(O)0−1−アリール及び−(C1−C5アルキレン)−(O)0−1−ヘテロアリールからなる群より選択され、
R4は、水素、C1−C5アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C5アルケニル、C3−C8シクロアルケニル、C2−C5アルキニル、C1−C5−シアノ、−(C1−C5アルキレン)−O−R5、−(C1−C5アルキレン)−N(−R5)−C(=O)−(C1−C5アルキル)、−(C1−C5アルキレン)−C(=O)−N(−R5)−(C1−C5アルキル)、−(C1−C5アルキレン)−N(−R5)−C(=O)−O−(C1−C5アルキル)、−(C1−C5アルキレン)−O−C(=O)−N(−R5)−(C1−C5アルキル);−(C1−C5アルキレン)−N(−R5)−(C1−C5アルキル)、−(C1−C5アルキレン)−S−(C1−C5アルキル)、−(C1−C5アルキレン)−S(=O)−(C1−C5アルキル)及び−(C1−C5アルキレン)−S(=O)2−(C1−C5アルキル)からなる群より選択され、
ここでR4は、水素を除いて、ハロゲン、C(=O)OH、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル及びC1−C5アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここで−(C1−C5アルキレン)−(O)0−1−ヘテロアリールのヘテロアリールは、N、O及びSからなる群より独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ここで各々のNは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のSはS(=O)及びS(=O)2からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここでそれぞれ−(C1−C5アルキレン)−(O)0−1−アリール及び−(C1−C5アルキレン)−(O)0−1−ヘテロアリールのアリール及びヘテロアリールは、1〜4個のハロゲンで置換されていてもよく、そして
ここでR5は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C3−C6シクロアルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Zは、C1−C2アルキレンであって、ハロゲン、C1−C3アルキル及びC3シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで前述のアルキル及びシクロアルキル置換基は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
n1は、0又は1であり;
Yは、
(i)5員若しくは6員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の単環(「単環」)、又は、
(ii)5員若しくは6員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環であって、5員若しくは6員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の環に縮合されており(「縮合環」)、
ここで(i)又は(ii)の該複素環は、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ここで各々のNは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のSはS(=O)及びS(=O)2からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここで(i)又は(ii)の複素環若しくは炭素環の環は、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換又は六置換されていてもよく、各々の置換基は独立して:
(1)ハロゲン、
(2)−OH、
(3)−NH(R6)、
(4)オキソ、
(5)−C(=O)−R6、
(6)−OC(=O)−R6、
(7)C1−C5アルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(8)C3−C8シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(9)C2−C5アルケニル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(10)C3−C8シクロアルケニル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(11)C2−C5アルキニル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(12)C1−C5アルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(13)シアノ、
(14)C1−C5−シアノ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(15)−OCF3、
(16)−C(R7)3、
(17)−(C1−C5アルキレン)−OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(18)−N(R6)−(C1−C5アルキレン)−OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(19)−O−(C1−C5アルキレン)−OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(20)−S−(C1−C5アルキレン)−OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(21)−S(=O)−(C1−C5アルキレン)−OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(22)−S(=O)2−(C1−C5アルキレン)−OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(23)−(C1−C5アルキレン)−N(R6)−C(=O)−(C1−C5アルキレン)−R8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(24)−(C1−C5アルキレン)−N(R6)−C(=O)−OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(25)−(C1−C5アルキレン)−N(R6)(R8)(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(26)−O−(C1−C5アルキレン)−C(R6)2−C(=O)OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(27)−(C1−C5アルキレン)−C(R6)2−C(=O)OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(28)−O−(C1−C5アルキレン)−モルホリン(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(29)−OC(=O)−モルホリン、
(30)−SR8、
(31)−S(=O)−R8、
(32)−S(=O)2−R8、
(33)−N(R6)(R8)、
(34)−(C1−C5アルキレン)−C(R6)2−(R8)(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(35)−(R9)0−1R10、
(36)C2−C5アルケニル−OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(37)C2−C5アルキニル−OR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(38)−(C1−C5アルキレン)−C(=O)−(C1−C5アルキレン)−R8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(39)−(C1−C5アルキレン)−O−C(=O)−(C1−C5アルキレン)−R8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(40)−(C1−C5アルキレン)−C(=O)−N(R6)(R8)(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(41)−(C1−C5アルキレン)−O−C(=O)−N(R6)(R8)(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(42)−(C1−C5アルキレン)−SR8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(43)−(C1−C5アルキレン)−S(=O)−R8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(44)−(C1−C5アルキレン)−S(=O)2−R8(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、からなる群より選択され、
ここでR6は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
R7は、ハロゲンであり、
R8は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
R9は、−C(H)(OH)−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−OC(=O)O−、C1−C5アルキレン、C2−C5アルケニレン、−N(R6)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R6)−C(=O)−、−C(=O)−N(R6)−、−OC(=O)−N(R6)−、−N(R6)−C(=O)O−、−N(R6)−S(=O)2−、−S(=O)2−N(R6)−からなる群より選択され、前述のアルキレン及びアルケニレン置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、ここでR6は上記で規定されており、そして
R10は、5員若しくは6員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の環であって、一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよく、ここで各々の置換基は独立して、ハロゲン、−OH、−SR6、−N(R6)(R8)、C1−C5アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C5アルケニル、C3−C6シクロアルケニル、C2−C5アルキニル、C1−C5アルコキシ、シアノ及びC1−C5−シアノからなる群より選択され、ここで当該複素環はN、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ここで各々のNは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のSはS(=O)又はS(=O)2からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、ここでR6及びR8は上記で規定される]を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1は、C1−C2アルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)であり、
R2及びR3は、独立して水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ及び−O−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−3−CH3からなる群より選択され、ここでこのアルキル、アルコキシ及び−O−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−3−CH3はハロゲン、C1−C5アルキル(1〜3個の置換基で置換されていてもよい)及びC1−C5アルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、水素、−OH及びC1−C5アルコキシからなる群より選択され、そして
Zは、C1−C2アルキレンである。
Aは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル、
(4)C1−C5アルコキシ、及び
(5)−S−(CH2)0−3−CH3、
からなる群より選択され、ここで(3)及び(4)は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
Bは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル、
(4)C1−C5アルコキシ、
(5)−OH、
(6)−CF3、
(7)−C(=O)−CH3、
(8)−O−(C1−C5アルキレン)−O−シクロプロピル、
(9)−O−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
(10)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
(11)−OC(=O)−モルホリン、
(12)−O−(C1−C5アルキレン)−モルホリン、
(13)−O−(C1−C5アルキレン)−C(CH3)2−C(=O)OH、
(14)−O−(C1−C5アルキレン)−C(CH3)2−C(=O)OCH3、
(15)
Cは:
(1)水素、
(2)C1−C5アルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(3)C1−C5アルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
からなる群より選択され、そして
Dは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル、
(4)C1−C5アルコキシ、
(5)C1−C5−シアノ、
(6)C2−C5アルケニレン−O−(CH2)0−2−CH3、
(7)−(C1−C5アルキレン)−N(H)−C(=O)−O−(CH2)0−2−CH3、
(8)−(C1−C5アルキレン)−N(H)−C(=O)−(CH2)0−2−CH3、
(9)−(C1−C5アルキレン)−O−CHF2、
(10)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
(11)−O−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
(12)−(C1−C5アルキレン)−OH、
(13)−S−(C1−C5アルキレン)−OH、
(14)−SCF3、
(15)−N(H)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、及び
(16)
式中R11は−CH2−、−C(H)(OH)−及び−C(=O)−からなる群より選択される)、からなる群より選択され、
ここで(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)及び(15)は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここでR1、R2、R3、X及び(Z)n1は、式Iに記載のとおりである]の化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供する。
Aは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(4)C1−C5アルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(5)シアノ、からなる群より選択され、そして
Bは、水素及びハロゲンから選択され、
Cは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(4)C1−C5アルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(5)シアノ、からなる群より選択され、そして
Dは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(4)C1−C5アルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(5)(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(6)シアノ、からなる群より選択され、そして
Eは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル、
(4)C1−C5アルケニル、
(5)C1−C5アルコキシ、
(6)シアノ、
(7)−(C1−C5アルキレン)−C(CF3)2(H)、
(8)−(C1−C5アルキレン)−N(H)−C(=O)−(CH2)0−2−CH3、
(9)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
(10)
ここで、(3)、(4)、(5)、(7)、(8)及び(9)は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここで(10)、(11)、(12)及び(13)は、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ここでR1、R2、R3、X及び(Z)n1は、式Iに記載のとおりである]の化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体を提供する。
Aは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル、
(4)C1−C5アルコキシ、
(5)シアノ、
(6)C1−C5−シアノ、
(7)−(C1−C5アルキレン)−N(H)−C(=O)−(CH2)0−2−CH3、
(8)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、及び
(9)−N(H)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
からなる群より選択され、ここで(3)、(4)、(6)、(7)、(8)及び(9)は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、そして
ここでR1、R2、R3、X及び(Z)n1は、式Iに上記のとおりである。
式中、
Aは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル、
(4)C1−C5アルコキシ、及び
(5)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
からなる群より選択され、ここで(3)、(4)及び(5)は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、そして、
Bは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル、
(4)C1−C5アルコキシ、
(5)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、及び
(6)−N(H)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
からなる群より選択され、ここで(3)、(4)、(5)及び(6)は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、ここでR1、R2、R3、X及び(Z)n1は、式Iに記載のとおりである。
トランス−N−シクロプロピル−N−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例1)
トランス−N−[{5−クロロ−2−[3−(メチルオキシ)プロピル]−4−ピリジニル}メチル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例2)
トランス−N−({2−クロロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例3)
トランス−N−({2−クロロ−5−[2−(メチルオキシ)エチル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例4)
トランス−N−シクロプロピル−N−({2,3−ジクロロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例5)
トランス−N−シクロプロピル−N−({2,3−ジクロロ−5−[2−(メチルオキシ)エチル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例6)
トランス−N−シクロプロピル−N−({2−メチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例7)
トランス−N−シクロプロピル−N−({2−メチル−5−[2−(メチルオキシ)エチル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例8)
トランス−N−シクロプロピル−N−({2,3−ジフルオロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例9)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−(メチルオキシ)−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例10)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−{[2−(メチルオキシ)−エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例11)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−{[2−(メチルオキシ)−エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例12)
トランス−N−シクロプロピル−N−({3−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−4−(l,5,6−トリメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例13)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−5−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例14)
トランス−N−シクロプロピル−N−{[2,3−ジクロロ−5−(3−シアノプロピル)フェニル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例15)
トランス−N−{[5−(3−シアノプロピル)−2,3−ジフルオロフェニル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例16)
トランス−N−シクロプロピル−N−{[2,3−ジクロロ−5−(4−ヒドロキシブチル)フェニル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例17)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1−ナフタレニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例18)
トランス−メチル(2−{3,4−ジクロロ−5−[(シクロプロピル{[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}エチル)カルバメート(実施例19)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−(8−キノリニルメチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例20)
トランス−N−シクロプロピル−N−(8−イソキノリニルメチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例21)
トランス−N−シクロプロピル−N−(5−イソキノリニルメチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例22)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−(5−キノリニルメチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例23)
トランス−N−シクロプロピル−N−(1−イソキノリニルメチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例24)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({2−[3−(メチルオキシ)プロピル]−4−キノリニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例25)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({6−[3−(メチルオキシ)プロピル]−8−キノリニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例26)
トランス−N−[(5−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例27)
トランス−N−({3−クロロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル)メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例28)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例29)
トランス−N−シクロプロピル−N−{[2,3−ジクロロ−5−(2−シアノエチル)フェニル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例30)
トランス−エチル(2−{3,4−ジクロロ−5−[(シクロプロピル{[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}エチル)カルバメート(実施例31)
トランス−N−{{3−ブロモ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例32)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({5−[3−(メチルオキシ)プロピル]−3−ビフェニルイル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例33)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[[3−(メチルオキシ)プロピル]−5−(3−ピリジニル)フェニル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例34)
トランス−N−シクロプロピル−N−[(2,3−ジクロロ−5−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}フェニル)メチル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例35)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−[(3−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1−ナフタレニル)メチル]−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例36)
トランス−N−{[6−(2−シアノエチル)−8−キノリニル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例37)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−ナフタレニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例38)
トランス−N−{{3−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−ナフタレニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例39)
トランス−N−[(2−ブロモフェニル)メチル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例40)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例41)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例42)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例43)
トランス−N−[(1−ブチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例44)
トランス−N−シクロプロピル−N−{{1−[3−(エチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例45)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[3,3,3−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−インドール−3イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例46)
トランス−N−({1−[3−(アセチルアミノ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例47)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[3−(プロパノイルアミノ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例48)
トランス−N−({1−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例49)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[2−(プロパノイルアミノ)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例50)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(2−プロペン−1−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例51)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例52)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(2−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例53)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(3−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例54)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(4−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例55)
トランス−N−シクロプロピル−N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例56)
トランス−N−{{1−[(4−クロロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例57)
トランス−N−シクロプロピル−N−({1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例58)
トランス−N−{{1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例59)
トランス−N−({1−[(3−シアノフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例60)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例61)
トランス−N−シクロプロピル−N−({5−フルオロ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例62)
トランス−N−{[6−ブロモ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例63)
トランス−N−シクロプロピル−N−{[1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−(メチルオキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例64)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[4−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例65)
トランス−N−{[4−シアノ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例66)
トランス−N−シクロプロピル−N−{[4−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例67)
トランス−N−シクロプロピル−N−({4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例68)
トランス−N−シクロプロピル−N−({4−フルオロ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例69)
トランス−N−({4−クロロ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例70)
トランス−N−{[4−クロロ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例71)
トランス−N−{[4−ブロモ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例72)
トランス−N−({4−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例73)
トランス−N−{{ブロモ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例74)
トランス−N−シクロプロピル−N−[(4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例75)
トランス−N−シクロプロピル−N−{[4−フルオロ−1−(3−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例76)
トランス−N−シクロプロピル−N−{[4−フルオロ−1−(4−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例77)
トランス−N−{{3−アセチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例78)
トランス−N−({1,3−ビス[3−(メチルオキシ)プロピル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例79)
トランス−N−シクロプロピル−N−({2,3−ジメチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例80)
トランス−N−[(2−クロロ−5−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例81)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−(2−ナフタレニルメチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例82)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例83)
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N{[5−[3−(メチルオキシ)プロピル]−2−(メチルチオ)フェニル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例84)
トランス−N−({3−ブロモ−4−メチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例85)
トランス−N−[3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例86)
トランス−N−シクロプロピル−N−[3−(3−メトキシプロピル)−5−メチルベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例87)
トランス−N−[2−ブロモ−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例88)
トランス−N−[2−クロロ−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例89)
トランス−N−シクロプロピル−N−[2−メトキシ−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例90)
トランス−N−シクロプロピル−N−[3−(3−メトキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例91)
トランス−N−シクロプロピル−N−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例92)
トランス−N−(3−ベンゾイル−5−ブロモベンジル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例93)
トランス−N−{3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1イル]ベンジル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例94)
トランス−N−{3−ブロモ−5−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]ベンジル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例95)
トランス−N−シクロプロピル−N−[3−[2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ]−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例96)
トランス−N−シクロプロピル−N−{3−(3−メトキシプロピル)−5−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]ベンジル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例97)
トランス−3−[(シクロプロピル{[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)メチル]−5−(3−メトキシプロピル)フェニル4−モルホリンカルボキシレート(実施例98)
トランス−N−シクロプロピル−N−[6−(3−メトキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例99)
トランス−N−シクロプロピル−N−[7−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例100)
トランス−N−[3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例101)
トランス−N−[3−ブロモ−5−(3−エトキシプロピル)−4−メチルベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例102)
トランス−N−{3−ブロモ−5−[3−(ジフルオロメトキシ)プロピル]−4−メチルベンジル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例103)
トランス−N−(3−ベンジル−5−メチルベンジル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例104)
トランス−N−[3−ブロモ−5−(3−フルオロベンジル)−4−メチルベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例105)
トランス−N−[3−ブロモ−5−(3−フルオロベンゾイル)−4−メチルベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例106)
トランス−N−{3−ブロモ−5−[(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシル)メチル]−4−メチルベンジル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例107)
トランス−N−[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル]−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例108)
トランス−N−[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル]−N−シクロプロピル−4−メトキシ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例109)
トランス−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−N−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例110)
トランス−N−シクロプロピル−4−メトキシ−N−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド(実施例111)
R1は、C1−C2アルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)であり;
R2及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ及び−O−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−3−CH3からなる群より選択され、ここでこのアルキル、アルコキシ及び−O−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−3−CH3は、ハロゲン、C1−C5アルキル(1〜3個の置換基で置換されていてもよい)及びC1−C5アルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、水素、−OH及びC1−C5アルコキシからなる群より選択され、
(Z)n1は、C1−C2アルキレンであり、
Aは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル、
(4)C1−C5アルコキシ、及び
(5)−S−(CH2)0−3−CH3、
からなる群より選択され、ここで(3)及び(4)は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
Bは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル、
(4)C1−C5アルコキシ、
(5)−OH、
(6)−CF3、
(7)−C(=O)−CH3、
(8)−O−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
(9)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
(10)−O−(C1−C5アルキレン)−C(CH3)2−C(=O)OH、及び
(11)−O−(C1−C5アルキレン)−C(CH3)2−C(=O)OCH3、
からなる群より選択され、ここで(3)、(4)、(8)、(9)、(10)及び(11)は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
Cは:
(1)水素、
(2)C1−C5アルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(3)C1−C5アルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
からなる群より選択され、そして
Dは:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−C5アルキル、
(4)C1−C5アルコキシ、
(5)C1−C5−シアノ、
(6)C2−C5アルケニレン−O−(CH2)0−2−CH3、
(7)−(C1−C5アルキレン)−N(H)−C(=O)−O−(CH2)0−2−CH3、
(8)−(C1−C5アルキレン)−N(H)−C(=O)−(CH2)0−2−CH3、
(9)−(C1−C5アルキレン)−O−CHF2、
(10)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
(11)−O−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
(12)−(C1−C5アルキレン)−OH、
(13)−S−(C1−C5アルキレン)−OH、
(14)−SCF3、及び
(15)−N(H)−(C1−C5アルキレン)−O−(CH2)0−2−CH3、
からなる群より選択され、ここで(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)及び(15)は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい]の化合物を調製するためのプロセスに関し、
ここでこのプロセスは、以下の工程:
(1)式(a)の化合物又はその塩を、式(b)の化合物又はその塩
本発明の化合物は、本発明の特定の実施態様を構成する下に示されかつ記載される例示的な合成反応スキームに示される様々な方法によって合成してもよい。これらの化合物の調製に用いられる出発原料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような供給業者から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法によって、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons:New York,Volumes 1−21;R.C.LaRock,Comprehensive Organic Transformations,2.sup.nd edition Wiley−VCH,New York 1999;Comprehensive Organic Synthesis,B.Trost and I.Fleming(Eds.)vol.1−9 Pergamon,Oxford,1991;Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky and C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford 1984,vol.1−9;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky and C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford 1996,vol.1−11;及びOrganic Reactions,Wiley & Sons:New York,1991,Volumes 1−40のような参考文献に記載の手順に従って調製される。以下の合成反応スキーム及び実施例は、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例示でしかなく、本願に含まれる開示を参照してこれらの合成反応スキームの様々な改変が実施可能であり、当業者に示唆されるであろう。
N−(2,3−ジクロロベンジル)シクロプロパンアミン
アミン1は、国際公開の特許出願WO2007/009250A1に記載される手順に従って調製した。
N−{[5−クロロ−2−(3−メトキシプロピル)−4−ピリジニル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン2は、国際公開の特許出願WO2007/009250A1に記載される手順に従って調製した。
N−({2−クロロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン3は、国際公開の特許出願WO2007/009250A1に記載される手順に従って調製した。
N−({2−クロロ−5−[2−(メチルオキシ)エチル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン4は、国際公開の特許出願WO2007/009250A1に記載される手順に従って調製した。
N−({2,3−ジクロロ−5−[3−(メトキシプロピル)プロピル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
工程1:5−ブロモ−2,3−ジクロロベンズアルデヒド
2,3−ジクロロベンズアルデヒド(1当量)のTFA溶液(0.38M)に硫酸(5当量)を添加した。3時間かけて、N−ブロモコハク酸イミド(1.5当量)を室温で滴下して、最終的に黄−オレンジ色の溶液を得た。72時間後、その粗反応混合物を9:1(v/v)ヘキサン:エーテルで希釈し、次いで連続して水、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来の5−ブロモ−2,3−ジクロロベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)を、CH2Cl2(0.1M)中で合わせた。次いで、ここにMgSO4(1当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。次いで、不溶物をセライトのパッドを通した濾過によって除去して、濾液を真空下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗イミンをTHF:MeOH(0.17M)の2:1(v/v)混合物中に再度溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(10当量)を滴下して加え、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。反応物を1NのHCl水溶液を用いてクエンチし、1NのNaOHで中和して、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって、表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のN−[(5−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)メチル]シクロプロパンアミン(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5当量)を、DMF:n−PrOH(0.17M)の5:1(v/v)混合物中で合わせた。次いで、この溶液にトランス−ビス(トリフェニルホスフィン)臭化パラジウム(II)(0.05当量)を添加し、容器を繰り返し排気し、窒素を充填し戻した。最終的に2NのNa2CO3水溶液(2当量)を添加して、得られた二層性の懸濁液を90℃で8時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却して、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を1NのNaOH水溶液、水及び食塩水でさらに洗浄した。次いでこれをNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粘性の赤い油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来のN−({2,3−ジクロロ−5−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]フェニル}メチル)−シクロプロパンアミン(1当量)及び炭素上の10(w/w)%パラジウム(0.1当量)を、EtOAc(0.03M)に懸濁した。次いで、容器を排気してH2でパージした。風船に充填したH2雰囲気下で、反応懸濁液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物をCH2Cl2を用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−({2,3−ジクロロ−5−[2−(メチルオキシ)エチル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
工程1:1,1−ジメチルエチル[(5−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)メチル]シクロプロピルカルバメート
工程2由来のN−[(5−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)メチル]シクロプロパンアミン(1当量)、アミン5及びジ−tert−ブチルジカーボネート(1.1当量)を、CH2Cl2(0.17M)中で合わせた。次いで、この溶液にヒューニッヒ塩基(1.2当量)を添加し、そして得られた黄色の溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈して、連続して水及び食塩水を用いて洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチル[(5−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)メチル]シクロプロピルカルバメート(1当量)及び2−エテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1当量)を、DMF:n−PrOH(0.1M)の2:1(v/v)混合物中で合わせた。次いで、この溶液に酢酸パラジウム(II)(0.05当量)及びトリフェニルホスフィン(0.15当量)を添加し、その後に容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、2NのNa2CO3水溶液(2当量)を添加し、得られた二層性の懸濁液を90℃で18時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈して、1:1(v/v)のヘキサン:エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→9:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル[(2,3−ジクロロ−5−エテニルフェニル)メチル]カルバメート(1当量)、[Ir(COD)Cl]2(0.025当量)及びDPPB(0.05当量)をTHF(0.11M)中で合わせた。次いで、この溶液に4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.3当量)を添加し、得られた赤色の溶液を室温で12時間撹拌した。最終的に、過ホウ酸ナトリウム(0.1Mの水溶液,1当量)を添加して、そのとき黒色の二層性の溶液をさらに12時間室温で激しく撹拌した。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)EtOAc:Hex)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[2,3−ジクロロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−メチル}カルバメート(1当量)を、THF(0.3M)に溶解した。次いで、この溶液に水素化ナトリウム(油中60(w/w)%の分散、1当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。最終的に、ヨードメタン(10当量)を添加して、そのとき淡黄色の溶液を暗夜中、室温でさらに10時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、得られた残渣をエーテルと1NのHCl水溶液との間で分配した。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物(油状物が混入している)を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル({2,3−ジクロロ−5−[2−(メチルオキシ)エチル]−フェニル}メチル)カルバメート(1当量)をCH2Cl2(0.1M)中に溶解した。次いで、この溶液にHCl(ジオキサン中に4.0M,30当量)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−(2−メチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
工程1:5−クロロ−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド
5−クロロ−2−メチル安息香酸(1当量)及びDMF(1.2当量)のトルエン溶液(1M)に、0℃で塩化オキサリル(1.2当量)を1時間かけて滴下した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン(1M)中に溶解して、0℃に冷却して、連続してシクロプロピルアミン(1.5当量)及びヒューニッヒ塩基(2当量)を滴下した。得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応物を1NのHCl水溶液を用いてクエンチしてジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥して、濾過し、濾液を真空下で約1/3の容積まで濃縮した。得られた白色の懸濁液に等容積のヘキサンを添加して、表題の化合物を真空濾過によって単離した。
0℃で、前の工程由来の5−クロロ−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド(1当量)のTHF(0.4M)中の懸濁液に、ボラン(THF中、1.0M、3当量)を添加した。得られた懸濁液を1時間かけて室温に温め、次いで1時間加熱還流した。そのとき淡黄色の溶液を−0℃に再冷却して、1NのHCl水溶液で注意深くクエンチした。得られた混合物を、1時間加熱還流してアミン−ボラン複合体の完全な破壊を確実にした。1NのNaOH水溶液で注意深く中和した後、水層を分離して、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。その濾液を真空下で濃縮して、このようにして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→4:1(v/v)Hex:Et2O)によってさらに精製して、表題の化合物が無色の油状物であることが判った。
前の工程由来のN−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]シクロプロパンアミン(1当量)のTHF溶液(0.3M)に、−78℃でカリウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中、0.5M、1.2当量)を添加した。−78℃で1時間撹拌した後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.1当量)を添加して、得られた混合物を2時間かけて室温まで徐々に温めた。反応物を飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチし、次いでエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し,濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→4:1(v/v)Hex:Et2O)によってさらに精製して表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチル[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]シクロプロピルカルバメート(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1当量)を、n−BuOH(0.48M)中で合わせた。次いで、この溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.02当量)、[2’,6’−ビス(メチルオキシ)−2−ビフェニルイル](ジシクロヘキシル)ホスファン(0.08当量)及び粉末のリン酸カリウム(2当量)を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を逆に充填し、その後に得られた懸濁液を100℃で16時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈してSiO2のパッドを通して濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮し、このようにして得た粗生成物を直接、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製に供した。表題の化合物を淡黄色の油状物として単離した。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル({2−メチル−5−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]フェニル}メチル)カルバメート(1当量)及び炭素上の10%(w/w)パラジウム(0.1当量)を、EtOAc(0.08M)中に懸濁した。次いで、容器を排気してH2でパージした。風船に充填したH2雰囲気下で、反応懸濁液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物をCH2Cl2を用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル({2−メチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)カルバメート(1当量)を、CH2Cl2(0.1M)に溶解した。次いで、この溶液にHCl(ジオキサン中、4.0M、30当量)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−({2−メチル−5−[2−(メチルオキシ)エチル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン8はアミン6に記載の手順に従い、ただし工程3由来の1,1−ジメチルエチル[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]シクロプロピルカルバメートを代わりに用いて調製した。
アミン7を基質として、n−BuOHを溶媒として、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物を、パラジウム供給源として、[2’,6’−ビス(メチルオキシ)−2−ビフェニルイル](ジシクロヘキシル)ホスファンをリガンドとして、及び粉末のリン酸カリウムを鈴木カップリングのための塩基として(工程2)。
N−({2,3−ジフルオロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン9は、アミン5に記載の手順に従って、ただし代わりに2,3−ジフルオロベンズアルデヒドを出発原料として用いて調製した。
N−({3−(メチルオキシ)−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
工程1:3−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド
n−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M、2.1当量)のトルエン溶液(1.6M)に−10℃でn−塩化ブチルマグネシウム(THF中、2.0M、0.6当量)を添加した。反応混合物を−10℃で30分間撹拌し、その後に3,5−ジブロモフェノール(1当量)のトルエン溶液(0.7M)を35分間かけて−10℃で滴下した。−10℃でさらに30分間の撹拌後、反応混合物を−40℃に冷却し、その後にDMF(20当量)を20分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温まで徐々に温め、1時間、室温で撹拌させた。反応物を0℃で1NのHCl水溶液を用いて注意深くクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過した。真空下で濾液を濃縮して黄色の固体を得た。このようにして得た粗生成物のエーテル−ヘキサンからの再結晶化によって、表題の化合物をベージュ色の粉末として得た。
前の工程由来の3−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)及び2−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1当量)を、DMF(0.05M)中で合わせた。次いで、この溶液に酢酸パラジウム(0.1当量)、トリフェニルホスフィン(0.2当量)及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液(4当量)を添加した。得られた懸濁液を80℃で16時間加熱した。反応混合物を1NのHCl水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。MgSO4での乾燥、濾過及び真空下での濾液の濃縮によって、粗生成物を褐色のタールとして得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,4:1(v/v)Hex:EtOAc→2:1(v/v)Hex:EtOAc)によってさらに精製して表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来の3−ヒドロキシ−5−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]ベンズアルデヒド(1当量)及びヨードメタン(2.2当量)を、アセトン(0.07M)中で合わせた。次いで、この溶液に炭酸カリウム(2当量)を添加し、反応懸濁液を16時間加熱還流した。得られた反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を水とエーテルとの間で分配した。洗浄水溶液を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,19:1(v/v)Hex:EtOAc→1:1(v/v)Hex:EtOAc)によってさらに精製して、表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来(1当量)の3−(メチルオキシ)−5−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロパ−1−エン−1−イル]ベンズアルデヒド(1当量)のジクロロメタン(0.5M)中の溶液に、シクロプロピルアミン(2当量)及び硫酸マグネシウム(1.5当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で12時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去した。真空下での濾液の濃縮によって、粗生成物のイミンを黄色の油状物として得た。次いでこれをメタノール(0.3M)中に溶解し、次いで0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を5分間かけて滴下した。反応混合物を1時間かけて徐々に室温まで温め、次いで室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を用いて注意深くクエンチした後、得られた混合物をエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって、表題の化合物を金黄色の油状物として得た。
前の工程由来のN−({3−(メチルオキシ)−5−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン(1当量)のEtOAc(0.04M)中の溶液に、パラジウム(活性炭上10(w/w)%、0.1当量)を添加した。容器を排気して、水素を充填して戻した。次いで、反応懸濁液を風船の水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。反応物をジクロロメタンを用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過した。不溶物をEtOAc及びメタノールを用いてさらに洗浄した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−({3−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン11は、アミン10に記載の手順に従って、ただし代わりに2−ブロモエチメチエーテルをアルキル化試薬として、炭酸セシウムを塩基として及びDMFを工程3の溶媒として用いて調製した。
4−{3,4−ジクロロ−5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}ブタンニトリル
工程1:1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[2,3−ジクロロ−5−(2−オキソエチル)フェニル]メチル}カルバメート
工程3由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[2,3−ジクロロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]メチル}カルバメート(1当量)、アミン6及び炭酸水素ナトリウム(1当量)を、CH2Cl2(0.1M)中に懸濁した。0℃で、DMP(1当量)を添加して、得られた混合物を0℃で15分間、次いで室温で45分間撹拌した。反応物を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物を不安定な無色の油状物として得た。
無水塩化リチウム(1.2当量)のTHF(0.1M)懸濁液に、連続してジエチル(シアノメチル)ホスホネート(1.2当量)及びDBU(1当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で15分間撹拌し、その後に、前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[2,3−ジクロロ−5−(2−オキソエチル)フェニル]メチル}カルバメート(1当量)をTHF(0.1M)溶液として滴下した。得られたピンク色の懸濁液を室温で12時間撹拌させ、その後にこれを1NのHCl水溶液で注意深くクエンチし、次いでエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル({2,3−ジクロロ−5−[(2E)−3−シアノ−2−プロペン−1−イル]フェニル}メチル)カルバメート(1当量)のEtOAc(0.04M)中の溶液に、パラジウム(活性炭上10(w/w)%,0.1当量)を添加した。容器を排気して、水素を充填して戻した。次いで、反応懸濁液を水素の風船の雰囲気下で1.5時間撹拌した。反応物をジクロロメタンを用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過した。不溶物をEtOAcによりさらに洗浄した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[2,3−ジクロロ−5−(3−シアノプロピル)フェニル]メチル}カルバメート(1当量)のCH2Cl2(0.06M)中の溶液に臭化亜鉛(II)(10当量)を添加した。得られた懸濁液を15分間超音波処理し、次いで室温で18時間撹拌した。反応物を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、次いでEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
4−{3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4,5−ジフルオロフェニル}ブタンニトリル
アミン13は、アミン12に記載の手順に従い、ただし代わりに2,3−ジフルオロベンズアルデヒドから同様に調製した1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[2,3−ジフルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]メチル}カルバメートを用いて合成した。
メチル4−{3,4−ジクロロ−5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}ブタノエート
アミン14は、アミン12に記載の手順に従って、ただしWittig−オレフィン化工程(工程2)で無水塩化リチウム、ジエチル(シアノメチル)ホスホネート及びDBUをメチル(トリフェニル−λ5−ホスファニリデン)アセテートに置き換えて調製した。
N−({3−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1−ナフタレニル}メチル)シクロプロパンアミン
工程1:メチル3−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1−ナフタレンカルボキシレート
メチル3−ブロモ−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5当量)を、DMF:n−PrOH(0.2M)の5:1(v/v)混合物中で合わせた。次いで、この溶液にトランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ブロミド(0.05当量)を添加し、容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、2NのNa2CO3水溶液(2当量)を添加して、得られた二層性の懸濁液を90℃で8時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、ヘキサン:エーテル 1:1(v/v)を用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を1NのNaOH水溶液、1NのHCl水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄した。次いでこれをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を赤色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)及び炭素上の10(w/w)%パラジウム(0.1当量)を、MeOH(0.08M)中に懸濁した。次いで、容器を排気してH2でパージした。風船に充填したH2雰囲気下、反応懸濁液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物をCH2Cl2を用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)を、MeOH:THF(0.08M)の2:1(v/v)混合物中に溶解した。次いで、この溶液にLiOH(2.0Mの水溶液,3当量)を添加し、得られた濁った溶液を室温で24時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣のpHを1NのHCl水溶液を用いて約2に注意深く調節し、その後にそれをEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来の3−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1−ナフタレンカルボン酸(1当量)のCH2Cl2(0.1M)溶液に、0℃で塩化オキサリル(1.2当量)を、続いて2〜3滴のDMFを添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン(0.1M)中に溶解して、0℃に冷却して、連続してヒューニッヒ塩基(1.2当量)、シクロプロピルアミン(1.1当量)を滴下した。得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応物を1NのHCl水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のN−シクロプロピル−3−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1−ナフタレンカルボキサミド(1当量)のTHF溶液(0.1M)に、還流下で、ボラン−メチルスルフィド複合体(6.6当量)を添加した。この反応容器を短行程蒸留装置に接続し、ほとんどの揮発物を1.5時間かけて徐々に蒸留した。そのとき黄色の溶液を0℃まで再冷却して1NのHCl水溶液で注意深くクエンチした。得られた混合物を1時間加熱還流して、アミン−ボラン複合体の完全な破壊を確実にした。1NのNaOH水溶液での注意深い中和後、水層を分離して、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、このようにして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)によってさらに精製して、表題の化合物が無色の油状物であることが判った。
メチル(2−{3,4−ジクロロ−5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチル)カルバメート
工程1:1,1−ジメチルエチルシクロプロピル[(2,3−ジクロロ−5−ホルミルフェニル)メチル]カルバメート
工程2アミン6由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル[(2,3−ジクロロ−5−エテニルフェニル)メチル]カルバメート(1当量)のジクロロメタン(0.03M)溶液に、青色が継続的にみられるまで、新鮮に作製したオゾンを−78℃でバブリングした。次いで、ここにトリフェニルホスフィン(1.2当量)を一気に添加し、得られた混合物を3時間かけて室温まで徐々に温めた。揮発物を真空下で除去して、得られた残渣を2:1(v/v)のHex:Et2Oを用いて粉砕した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル[(2,3−ジクロロ−5−ホルミルフェニル)メチル]カルバメートのメタノール(0.16M)溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.3当量)を添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。次いで、得られた残渣をエーテルと1NのHCl水溶液との間で分配した。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[2,3−ジクロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}カルバメート(1当量)のジクロロメタン(0.1M)中の溶液に、連続して0℃でヒューニッヒ塩基(3当量)及び塩化メタンスルホニル(1.1当量)を添加した。得られた溶液を0℃で30分間、次いで室温で15分間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈して、1NのHCl水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の{3,4−ジクロロ−5−[(シクロプロピル{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}メチルメタンスルホネート(1当量)のDMSO(0.48M)中の溶液に、シアン化カリウム(1.3当量)及びヨウ化ナトリウム(0.1当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、その後にこれをエーテルで希釈して1NのNaOH水溶液を用いてクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,19:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[2,3−ジクロロ−5−(シアノメチル)フェニル]メチル}カルバメート(1当量)及び塩化コバルト(II)六水和物(2当量)のメタノール(0.07M)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(10当量)を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で10分間、次いで室温で2時間撹拌した。そのとき褐色の懸濁液を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、次いでEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥して、セライトの層を通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を淡褐色アモルファスの固体として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチル{[5−(2−アミノエチル)−2,3−ジクロロフェニル]メチル}シクロプロピルカルバメート(1当量)のジクロロメタン(0.07M)中の溶液に、連続して0℃でヒューニッヒ塩基(1.2当量)及びクロロギ酸メチルを添加した。次いで、得られた溶液を3時間かけて室温まで温めた。粗生成物の反応混合物を引き続きエーテルで希釈し、連続して1NのNaOH水溶液、1NのHCl水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いで、エーテル抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,19:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[2,3−ジクロロ−5−(2−{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)フェニル]メチル}カルバメート(1当量)のCH2Cl2(0.06M)中の溶液に、HCl(ジオキサン中4.0M,30当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,24:1(v/v)CH2Cl2:MeOH)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−(8−キノリニルメチル)シクロプロパンアミン
8−キノリンカルバルデヒド(1当量)のジクロロメタン(0.13M)溶液に、硫酸マグネシウム(1当量)及びシクロプロピアミン(2当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスして、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール(0.13M)中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後にそれを1NのHCl水溶液を用いてクエンチした。次いで、その溶液のpHを1NのNaOH水溶液を用いて約10に調節し、その後にそれをエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物を黄色の油状物として得た。
N−(8−イソキノリニルメチル)シクロプロパンアミン
アミン18を、アミン17に記載の手順に従い、ただし代わりに8−イソキノリンカルバルデヒドを出発原料として用いて調製した。
N−(5−イソキノリニルメチル)シクロプロパンアミン
アミン19を、アミン17に記載の手順に従い、ただし代わりに5−イソキノリンカルバルデヒドを出発原料として用いて調製した。
N−(5−キノリニルメチル)シクロプロパンアミン
アミン20を、アミン17に記載の手順に従い、ただし代わりに5−キノリンカルバルデヒドを出発原料として用いて調製した。
N−(1−イソキノリニルメチル)シクロプロパンアミン
アミン21を、アミン17に記載の手順に従い、ただし代わりに1−イソキノリンカルバルデヒドを出発原料として用いて調製した。
N−({2−[3−(メチルオキシ)プロピル]−4−キノリニル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン22は、国際公開の特許出願WO2007/009250A1に記載の手順に従って調製した。
N−({6−[3−(メチルオキシ)プロピル]−8−キノリニル}メチル)シクロプロパンアミン
工程1:6−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−キノリンカルバルデヒド
8−ブロモ−6−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)キノリン(1当量)のTHF(0.06M)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M、2.1当量)を10分間かけて滴下した。得られた黄色の溶液を−78℃で15分間撹拌し、その後にDMF(2当量)を10分間かけて滴下した。そのとき赤色の溶液を−78℃でさらに2時間撹拌し、その後に反応混合物を飽和NH4Cl水溶液を添加してクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得て、これを静置して固化した。
前の工程由来の6−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−キノリンカルバルデヒド(1当量)のジクロロメタン(0.12M)溶液に、硫酸マグネシウム(1当量)及びシクロプロピアミン(2当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスして、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール(0.12M)中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をエーテルと1NのNaOH水溶液との間で分配した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来のN−{[6−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−キノリニル]メチル}シクロプロパンアミン(1当量)のジクロロメタン(0.12M)中の溶液に、連続してヒューニッヒ塩基(1.2当量)及びビス(1,1−ジメチルエチル)ジカーボネート(1.1当量)を添加した。得られた溶液を室温で8時間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[6−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−8−キノリニル]メチル}カルバメート(1当量)のTHF(0.12M)中の溶液に、TBAF(ヘキサン中、1.0M、1.6当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。得られた残渣をエーテルと水との間で分配した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[6−(ヒドロキシメチル)−8−キノリニル]メチル}カルバメート(1当量)及び炭酸水素ナトリウム(1.1当量)のジクロロメタン(0.1M)中の懸濁液に、DMP(1.1当量)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後にこれを飽和NaHSO3水溶液でクエンチし、次いでEt2Oを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を白色の固体として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル[(6−ホルミル−8−キノリニル)メチル]カルバメート(1当量)のジクロロメタン(0.06M)中の溶液に、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.1当量)を0℃で添加した。次いで、得られた溶液を4時間かけて室温まで徐々に温めた。次いで揮発物を真空下で除去した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のメチル3−{8−[(シクロプロピル{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−6−キノリニル}−2−プロペノエート(1当量)のEtOAc(0.1M)中の溶液に、パラジウム(炭素上10%(w/w)、0.1当量)を添加した。得られた懸濁液を排気して、水素を用いて繰り返し戻し充填した。最終的に、反応懸濁液を水素充填した風船雰囲気下で3時間撹拌させた。反応物をジクロロメタンの添加によってクエンチし、セライトの層を通して濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−{8−[(シクロプロピル{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−6−キノリニル}プロパノエート(1当量)のTHF(0.08M)中の溶液に、水素化ホウ素リチウム(5当量)を添加した。得られた混合物を室温で14時間撹拌し、その後にこれをエーテルで希釈し、1NのNaOH水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル{[6−(3−ヒドロキシプロピル)−8−キノリニル]メチル}カルバメート(1当量)のTHF(0.3M)中の溶液に、水素化ナトリウム(パラフィン油中、60%(w/w)分散物、1.2当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で15分間撹拌し、その後にヨードメタン(1.4当量)を添加した。そのとき黄色の溶液を室温で12時間撹拌し、その後にその反応物を1NのNaOH水溶液を添加することによってクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチルシクロプロピル({6−[3−(メチルオキシ)プロピル]−8−キノリニル}メチル}カルバメート(1当量)のCH2Cl2(0.06M)中の溶液に、HCl(ジオキサン中、4.0M,30当量)を添加した。得られた溶液を室温で6時間撹拌した。次いで、反応物を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、EtOAcにより抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
N−({3−クロロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
工程1:N−[(3−ブロモ−5−クロロフェニル)メチル]シクロプロパンアミン
3−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(1.1当量)のMeOH:THF溶液の4:1(v/v)(0.06M)に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)、続いてニートの酢酸(3当量)を添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去した。得られた残渣をエーテル及び飽和NH4Cl水溶液中に溶解した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来のN−[(3−ブロモ−5−クロロフェニル)メチル]シクロプロパンアミン(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(2当量)のDMF:n−プロパノールの4:1(v/v)溶液(0.15M)に、トランス−ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05当量)、続いて炭酸ナトリウム(2M水溶液、3当量)を添加した。反応容器を排気し、窒素を用いて5回パージし、次いで100℃で2時間加熱した。この冷却した反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ、次いでEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,3:7(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を油状物として得た。
前の工程由来のN−({3−クロロ−5−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン(1当量)のEtOAc(0.2M)中の溶液に、パラジウム(炭素上10%(w/w),0.4当量)を添加した。反応容器を排気し、水素を用いて2回パージし、次いで室温で14時間撹拌した。次いで、反応懸濁液をシリカゲルのパッドを通して濾過し、不溶物を、EtOAcによりリンスした。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を淡緑色の油状物として得た。
N−{[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
工程1:1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド
インドール−3−カルバルデヒド(1当量)のDMF(0.1M)溶液に水素化ナトリウム(油中60%(w/w)分散物、1.1当量)を0℃で、続いて1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.5当量)を添加した。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。次いで混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,1:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド(1当量)のCH2Cl2:MeOHの3:1(v/v)溶液(0.1M)にシクロプロピルアミン(2当量)、酢酸(2.5当量)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を0℃で添加した。反応物を室温まで徐々に温めて、室温で3時間撹拌した。次いで、その反応物を飽和NaHCO3水溶液を用いてクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,96:4(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
3−{3,4−ジクロロ−5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}プロパンニトリル
工程1:(5−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)メタノール
工程1、アミン5由来の5−ブロモ−2,3−ジクロロベンズアルデヒド(1当量)のMeOH:THFの5:1(v/v)溶液(0.38M)に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(1.1当量)を45分かけて滴下した。反応溶液を0℃で2時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。次いで、得られた残渣をエーテルと10%のHCl水溶液との間で分配した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来の(5−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)メタノール(1当量)のDMF(0.34M)溶液に、クロロ(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシラン(1.1当量)及びイミダゾール(1.5当量)を添加した。得られた黄色の溶液を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、連続して10%HCl水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。このエーテル抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の{[(5−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)メチル]オキシ}(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシラン(1当量)及び2−エテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1当量)をDMF:n−PrOH(0.11M)の2:1(v/v)混合物中で合わせた。次いで、この溶液に酢酸パラジウム(II)(0.05当量)及びトリフェニルホスフィン(0.15当量)を添加し、その後に容器を繰り返し排気し、窒素を充填し戻した。最終的に、2NのNa2CO3水溶液(2当量)を添加し、得られた二層性の懸濁液を90℃で8時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、ヘキサン:エーテル1:1(v/v)を用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物の粗生成物を黒色の油状物として得た。
前の工程由来の{[(2,3−ジクロロ−5−エテニルフェニル)メチル]オキシ}(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシラン(1当量)、[Ir(COD)Cl]2(0.025当量)及びDPPB(0.05当量)を、THF(0.11M)中で合わせた。次いで、この溶液に4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.3当量)を添加し、得られた赤色の溶液を室温で16時間撹拌した。最終的に、過ホウ酸ナトリウム(0.1M水溶液、1当量)を添加し、そのとき黒色の二層性の溶液を室温でさらに8時間激しく撹拌した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黒色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→1:1(v/v)EtOAc:Hex)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来の2−[3,4−ジクロロ−5−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]エタノール(1当量)のジクロロメタン(0.11M)溶液に、0℃でヒューニッヒ塩基(1.5当量)及び塩化メタンスルホニル(1.1当量)を添加した。得られた懸濁液を0℃で30分間及び室温で15分間撹拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈して1NのHCl水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を褐色の油状物として得た。
前の工程由来の2−[3,4−ジクロロ−5−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]エチルメタンスルホネート(1当量)のDMSO(0.4M)溶液に、シアン化カリウム(1.3当量)を添加した。得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈して水を用いてクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物をピンク色の油状物として得た。
前の工程由来の3−[3,4−ジクロロ−5−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]プロパンニトリル(1当量)のTHF(0.1M)溶液に、TBAF(1.0MのTHF溶液、1.2当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈し、水を用いてクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の3−[3,4−ジクロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパンニトリル(1当量)及び炭酸水素ナトリウム(1.1当量)のジクロロメタン(0.1M)中の懸濁液に、DMP(1.1当量)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後にこれを飽和NaHSO3水溶液を用いてクエンチし、次いでEt2Oを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を白色の固体として得た。
前の工程由来の3−(3,4−ジクロロ−5−ホルミルフェニル)プロパンニトリル(1当量)のジクロロメタン(0.11M)溶液に硫酸マグネシウム(1当量)及びシクロプロピルアミン(1.2当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスし、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール(0.11M)中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(3当量)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をエーテルと1NのNaOH水溶液との間で分配した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−(2−{3,4−ジクロロ−5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチル)プロパンアミド
工程1:({[5−(2−アジドエチル)−2,3−ジクロロフェニル]メチル}オキシ)(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシラン
工程5、アミン26由来の2−[3,4−ジクロロ−5−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]エチルメタンスルホネート(1当量)のDMF(0.4M)溶液に、室温でアジ化ナトリウム(5当量)を添加した。得られた溶液を室温で12時間、次いで80℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物をピンク色の油状物として得た。
前の工程由来の({[5−(2−アジドエチル)−2,3−ジクロロフェニル]メチル}オキシ)(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシラン(1当量)及びトリフェニルホスフィン(1.2当量)のTHF(0.1M)溶液に、水(3当量)を添加した。得られた溶液を50℃で18時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,96:4(v/v)CH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の2−[3,4−ジクロロ−5−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)−シリル]オキシ}メチル)フェニル]エタンアミン(1当量)、ヒューニッヒ塩基(3当量)及びプロピオン酸(1.1当量)のDMF(0.2M)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(1.2当量)を滴下した。得られた反応溶液を室温で48時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をエーテルで希釈し、連続して1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して褐色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,7:3(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のN−{2−[3,4−ジクロロ−5−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]エチル}プロパンアミド(1当量)のTHF(0.12M)溶液に、TBAF(1.0MのTHF溶液、1.1当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。そのときオレンジ色の溶液をエーテルで希釈し、1NのNaOH水溶液を用いてクエンチした。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のN−{2−[3,4−ジクロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}プロパンアミド(1当量)及び炭酸水素ナトリウム(1.1当量)のジクロロメタン(0.1M)中の懸濁液に、DMP(1.1当量)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後にこれを飽和NaHSO3水溶液でクエンチし、次いでEt2Oを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,19:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のN−[2−(3,4−ジクロロ−5−ホルミルフェニル)−エチル]プロパンアミド(1当量)のジクロロメタン(0.11M)溶液に、硫酸マグネシウム(1当量)及びシクロプロピルアミン(1.2当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスし、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール(0.11M)中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をEtOAcと1NのNaOH水溶液との間で分配した。水層を分離し、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,95:5のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−[3−ブロモ−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:3−ブロモ−5−(3−メトキシプロピル)ベンズアルデヒド
アリルメチルエーテル(3.1当量)のTHF溶液(0.3M)に、室温でボラン−硫化メチル複合体(1.0当量)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、この溶液に連続して3,5−ジブロモベンズアルデヒド(1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(0.025当量)及び固体のナトリウムメトキシド(1.5当量)を添加した。得られた混合物を15時間加熱還流した。この冷却した反応混合物を水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,5:95(v/v)EtOAc:Hex→7:3(v/v)EtOAc:Hex)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の3−ブロモ−5−(3−メトキシプロピル)ベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.19M)中で合わせた。次いでここに、MgSO4(1当量)を加え、得られた懸濁液を室温で23時間撹拌した。次いで、不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にMeOH(0.19M)中に再度溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下し、得られた混合物を0℃で30分間、次いで室温で16時間撹拌した。反応物を2NのHCl水溶液とともに30分間撹拌することによってクエンチした。得られた混合物を引き続きNaOH水溶液を用いて塩基性にし、揮発物を真空下で除去した。残渣をEt2Oを用いて水から抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−2−ナフタレンアミン
工程1:メチル3−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1−ナフタレンカルボキシレート
新鮮に精製した炭酸セシウム(1.4当量)、酢酸パラジウム(II)(0.02当量)及びrac−BINAP(0.03当量)を無水トルエン(0.25M)中で合わせた。容器を繰り返し排気し、窒素を充填し戻した。最終的に、メチル3−ブロモ−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)及び2−メトキシエチルアミン(1.2当量)を添加し、得られた混合物を100℃で20時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、エーテルを用いて希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって褐色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2,19:1(v/v)Hex:EtOAc→1:1(v/v)Hex:EtOAc)によってさらに精製して表題の化合物を黄色の油状物として得ることができる。
前の工程由来のメチル3−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)をMeOH:THF(0.08M)の2:1(v/v)混合物中に溶解した。次いで、この溶液にLiOH(1.0Mの水溶液、3.4当量)を添加し、得られた濁った溶液を室温で16時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して残渣のpHを1NのHCl水溶液を用いて約2に調節し、その後にこれをEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を黄色の固体として得た。
前の工程由来の3−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1−ナフタレンカルボン酸(1当量)、ヒューニッヒ塩基(3当量)及びシクロプロピルアミン(1.5当量)のDMF(0.1M)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(1.2当量)を滴下した。得られた反応溶液を室温で48時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をEtOAcで希釈し、連続して1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して褐色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,4:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のN−シクロプロピル−3−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1−ナフタレンカルボキサミド(1当量)のTHF溶液(0.09M)に、還流下で、ボラン−硫化メチル複合体(6.2当量)を添加した。次いでこの反応容器を短行程蒸留装置に接続し、ほとんどの揮発物を1時間かけて徐々に蒸留して除いた。そのとき褐色の溶液を0℃に再冷却し、1NのHCl水溶液を用いて注意深くクエンチした。得られた混合物を1時間加熱還流して、アミン−ボラン複合体の完全な破壊を確実にした。1NのNaOH水溶液を用いた注意深い中和後、水層を分離し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、このようにして得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,3:2(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)によってさらに精製し、表題の化合物が静置すれば急速に暗くなる黄色の油状物であることが判った。
3−{8−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−6−キノリニル}プロパンニトリル
工程1:1,1−ジメチルエチル{[6−(2−シアノエテニル)−8−キノリニル]メチル}シクロプロピルカルバメート
新たに乾燥した塩化リチウム(1.2当量)及びジエチル(シアノメチル)ホスホネート(1.2当量)のTHF(0.13M)懸濁液にDBU(1.2当量)を添加した。反応懸濁液を室温で30分間撹拌し、その後に1,1−ジメチルエチルシクロプロピル[(6−ホルミル−8−キノリニル)メチル]カルバメート(1当量,アミン23,工程5)を最終的に添加した。次いで、得られた溶液を室温で16時間撹拌させた。このようにして得た粗生成物の反応混合物を10%のHCl水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチル{[6−(2−シアノエテニル)−8−キノリニル]メチル}シクロプロピルカルバメート(1当量)のEtOAc(0.1M)中の溶液に、パラジウム(炭素上10%(w/w)、0.2当量)を添加した。得られた懸濁液を排気し、水素を用いて繰り返し戻し充填した。最終的に、反応懸濁液を水素充填した風船雰囲気下で4時間撹拌させた。反応物をジクロロメタンの添加によってクエンチし、セライトの層を通して濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来の1,1−ジメチルエチル{[6−(2−シアノエチル)−8−キノリニル]メチル}シクロプロピルカルバメート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.05M)に臭化亜鉛(II)(10当量)を添加した。得られた懸濁液を15分間超音波処理し、室温で13時間撹拌した。反応物をEtOAc及び1NのNaOH水溶液の添加によってクエンチし、次いで15分間超音波処理した。水層を分離し、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
N−({3−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−ナフタレニル}メチル)シクロプロパンアミン
工程1:メチル3−エテニル−1−ナフタレンカルボキシレート
メチル3−ブロモ−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)及び2−エテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1当量)を、DMF:n−PrOH(0.1M)の2:1(v/v)混合物中で合わせた。この溶液に最初にPd(PPh3)2Br2(0.05当量)、続いて2NのNa2CO3水溶液(2当量)を添加した。その二層性の懸濁液を排気し、窒素を用いて3回戻し充填し、その後にこれを90℃で8時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、ヘキサン:エーテル1:1(v/v)を用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、10%のHCl水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをNa2SO4で乾燥してシリカゲルのパッドを通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を金黄色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−エテニル−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)、[Ir(COD)Cl]2(0.025当量)及びDPPB(0.05当量)を、THF(0.12M)中で合わせた。次いで、この溶液に4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2当量)を添加し、得られた赤色の溶液を室温で16時間撹拌した。最終的に、過ホウ酸ナトリウム(0.1M水溶液、2当量)を添加し、そのとき黒色の二層性の溶液をさらに12時間室温で激しく撹拌した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→1:1(v/v)EtOAc:Hex)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−(2−ヒドロキシエチル)−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)及びヨードメタン(19当量)をTHF(0.3M)中に溶解した。次いで、この溶液に水素化ナトリウム(油中、60(w/w)%の分散物、1当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で、暗夜中18時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をエーテルと1NのHCl水溶液との間で分配した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。次いでこれをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,19:1(v/v)Hex:EtOAc→1:1(v/v)EtOAc:Hex)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)をトルエン(0.1M)中に溶解した。次いで、この溶液にDIBAl−H(1.5Mのトルエン溶液、2.4当量)を添加し、得られた溶液を室温で4時間激しく撹拌した。このようにして得た反応混合物を1NのHCl水溶液を用いてクエンチしてエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって、表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−ナフタレニル}メタノール(1当量)及び炭酸水素ナトリウム(1.1当量)のジクロロメタン(0.1M)中の懸濁液にDMP(1.1当量)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後にそれを飽和NaHSO3水溶液を用いてクエンチし、次いでEt2Oを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,19:1(v/v)Hex:EtOAc→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の3−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−ナフタレンカルバルデヒド(1当量)のジクロロメタン(0.15M)溶液に硫酸マグネシウム(1当量)及びシクロプロピルアミン(1.2当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で20時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスし、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール(0.15M)中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をEtOAcと1NのNaOH水溶液との間で分配した。水層を分離し、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−(2−{4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−ナフタレニル}エチル)アセトアミド
工程1:メチル3−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−1−ナフタレンカルボキシレート
工程2、アミン31由来のメチル3−(2−ヒドロキシエチル)−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)及びヒューニッヒ塩基(1.5当量)のジクロロメタン(0.03M)溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(1.3当量)を添加した。得られた溶液を0℃で30分間、次いで室温で15分間撹拌した。反応混合物を引き続き10%のHCl水溶液を用いてクエンチした。洗浄水溶液を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)のDMF(0.25M)溶液に、アジ化ナトリウム(5当量)を添加した。得られた溶液を55℃で12時間、次いで80℃でさらに3時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物の粗生成物をピンク色の油状物として得た。
前の工程由来の3−(2−アジドエチル)−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)及びトリフェニルホスフィン(1.2当量)のTHF(0.1M)溶液に、水(3当量)を添加した。得られた溶液を50℃で5時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,96:4(v/v)CH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−(2−アミノエチル)−1−ナフタレンカルボキシレート(1当量)、ヒューニッヒ塩基(3当量)及び酢酸(1.1当量)のDMF(0.2M)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(1.1当量)を滴下した。得られた反応溶液を室温で48時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をエーテルで希釈し、連続して1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄した。次いで有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,7:3(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)CH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−[2−(アセチルアミノ)エチル]−ナフタレンカルボキシレート(1当量)をTHF(0.18M)中に溶解した。次いで、この溶液に水素化ホウ素リチウム(12当量)を添加し、得られた溶液を50℃で5時間激しく撹拌した。このようにして得た反応混合物をエーテルを用いてさらに希釈し、1NのHCl水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離し、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のN−{2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−ナフタレニル]エチル}アセトアミド(1当量)及び炭酸水素ナトリウム(1.2当量)のジクロロメタン(0.09M)中の懸濁液に、DMP(1.1当量)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、その後にこれを飽和NaHSO3水溶液を用いてクエンチし、次いでEt2Oを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに10%のHCl水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,19:1(v/v)Hex:EtOAc→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のN−[2−(4−ホルミル−2−ナフタレニル)−エチル]アセトアミド(1当量)のジクロロメタン(0.12M)溶液に、硫酸マグネシウム(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で48時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスし、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール(0.12M)中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をEtOAcと1NのNaOH水溶液との間で分配した。水層を分離し、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−[(2−ブロモフェニル)メチル]シクロプロパンアミン
2−ブロモベンジアルコール(1当量)のTHF溶液(0.15M)にトリエチルアミン(1.6当量)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、その後に塩化メタンスルホニル(1.3当量)を滴下した。次いで、得られた溶液を室温まで徐々に温めた。1.5時間後、シクロプロピルアミン(5当量)を濁った懸濁液に添加した。さらに18時間後、反応混合物を、エーテルを用いて希釈し、1NのNaOH水溶液を用いてクエンチした。有機抽出物を分離し、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,4:1(v/v)Hex:EtOAc→1:4(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を浅黄色の油状物として得た。
N−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
工程1:1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド
インドール−3−カルバルデヒド(1当量)をDMF(0.46M)に溶解した。水素化ナトリウム(1.3当量)を添加し、得られた溶液を室温で20分間撹拌した。次いで、ヨウ化カリウム(1当量)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(2当量)を添加し、その反応溶液を室温で48時間撹拌させた。反応混合物を引き続き食塩水を用いてクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。真空下での濾液の濾過及び濃縮によって、黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を橙色の油状物として得た。
前の工程由来の1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.15M)中に溶解した。次いで、硫酸マグネシウム(1当量)及びギ酸(0.1当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で8時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。次いで残渣をMeOH(0.15M)中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を次にエーテルに溶解し、1NのHCl水溶液を用いて注意深くクエンチし、次いで1NのNaOH水溶液を用いて中和した。洗浄水溶液を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc→7:3(v/v)EtOAc:MeOH)による精製によって表題の化合物を橙色の油状物として得た。
N−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン35は、アミン34に記載の手順に従って、ただし代わりに1−ヨード−2,2,2−トリフルオロエタンを工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−{[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン36は、アミン34に記載の手順に従って、ただし代わりに1−ヨード−4,4,4−トリフルオロブタンを工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−[(1−ブチル−1H−インドール−3−イル)メチル]シクロプロパンアミン
アミン37は、アミン34に記載の手順に従って、ただし代わりに1−ヨードブタンを工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({1−[3−(エチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン38は、アミン34に記載の手順に従って、ただし代わりに1−ブロモ−3−エトキシプロパンを工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({1−[3,3,3−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン39は、アミン34に記載の手順に従って、ただし代わりに1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(ヨードメチル)プロパンを工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−(3−{3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}プロピル)アセトアミド
工程1:tert−ブチル[3−(3−ホルミル−1H−インドール−1−イル)プロピル]カルバメート
インドール−3−カルバルデヒド(1当量)をDMF(0.15M)中に溶解した。水素化ナトリウムを添加して(1.3当量)、得られた溶液を室温で20分間撹拌した。テトラブチルアンモニウムヨージド(1当量)及びtert−ブチル3−ブロモプロピルカルバメート(2当量)を次に添加し、その反応溶液を室温で18時間撹拌させた。反応混合物を引き続き飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。真空下での濾液の濾過及び濃縮によって黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,7:3(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を明るいピンク色の固体として得た。
前の工程由来のtert−ブチル[3−(3−ホルミル−1H−インドール−1−イル)プロピル]カルバメートの撹拌ジクロロメタン(0.09M)溶液にHCl(ジオキサン中、4N溶液、45当量)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。次いで、ジクロロメタンを赤い残渣に添加し、揮発物を再度、真空下で除去して赤色の粘性物質を得た。次いで、このようにして得られた粗生成物のアミンにジクロロメタン(0.09M)及びトリエチルアミン(2.2当量)を添加した。反応溶液が均一になった時、塩化アセチル(1.05当量)を添加し、得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌させた。反応物を最終的に1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮することによって表題の化合物の粗生成物を黄色の固体として得た。
前の工程由来のN−[3−(3−ホルミル−1H−インドール−1−イル)プロピル]アセトアミド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.1M)に溶解した。次いで、硫酸マグネシウム(2当量)及びギ酸(0.2当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で20時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。次いで残渣をMeOH(0.1M)中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を滴下した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を次にエーテルに溶解し、1NのHCl水溶液を用いて注意深くクエンチし、次いで1NのNaOH水溶液を用いて中和した。洗浄水溶液を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,1:9(v/v)MeOH:EtOAc→1:1(v/v)EtOAc:MeOH)による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
N−(3−{3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}プロピル)プロパンアミド
アミン41は、アミン40に記載の手順に従って、ただし代わりに塩化プロピオニルを工程2においてアルキル化試薬として用いて調製した。
N−(2−{3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}エチル)アセトアミド
アミン42は、アミン40に記載の手順に従って、ただし代わりにtert−ブチル2−ブロモエチルカルバメートを工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−(2−{3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}エチル)プロパンアミド
アミン42は、アミン40に記載の手順に従って、ただし代わりにtert−ブチル2−ブロモエチルカルバメートを工程1におけるアルキル化試薬として用いて、塩化プロピオニルを工程2においてアルキル化試薬として用いて調製した。
N−{[1−(2−プロペン−1−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
工程1:1−アリル−1H−インドール−3−カルバルデヒド
インドール−3−カルバルデヒド(1当量)をDMF(0.46M)中に溶解した。水素化ナトリウムを添加して(2.5当量)、得られた溶液を室温で20分間撹拌した。次いで、臭化アリル(1当量)を添加し、反応溶液を室温で20時間撹拌させた。反応混合物を引き続き食塩水を用いてクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。真空下での濾液の濾過及び濃縮によって黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,4:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を浅黄色の油状物として得た。
前の工程由来の1−アリル−1H−インドール−3−カルバルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をMeOH(0.05M)中に溶解した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)及び酢酸(4当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。揮発物を引き続き真空下で除去した。得られた残渣を次にエーテルに溶解し、1NのNaOH水溶液を用いて注意深くクエンチした。洗浄水溶液を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc→4:1(v/v)EtOAc:MeOH)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
N−{[1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン45は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりに臭化ベンジルを工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−{[1−(2−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン46は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりにテトラブチルアンモニウムヨージド(1当量)及び2−塩化ピコリル塩酸塩(1.5当量)を工程1においてアルキル化混合物として用いて調製した。
N−{[1−(3−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン47は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりにテトラブチルアンモニウムヨージド(1当量)及び3−塩化ピコリル塩酸塩(1.5当量)を工程1においてアルキル化混合物として用いて調製した。
N−{[1−(4−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン48は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりに4−臭化ピコリル臭化水素酸塩(1当量)を工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン49は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりに1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(1.5当量)を工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({1−[(4−クロロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン50は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりに1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(1.5当量)を工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン51は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりに1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(1.5当量)を工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン52は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりに1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼン(1.5当量)を工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
3−({3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}メチル)ベンゾニトリル
アミン53は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりに1−(ブロモメチル)−3−シアノベンゼン(1.5当量)を工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン54は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりに1−(ブロモメチル)−3−メチルベンゼン(1.5当量)を工程1におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({5−フルオロ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン55は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりにテトラブチルアンモニウムヨージド(1当量)及び1−ブロモ−3−メトキシプロパン(2.1当量)をアルキル化混合物として、及び5−フルオロ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(1当量)を工程1における出発インドールとして用いて調製した。
N−{[6−ブロモ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
工程1:6−ブロモ−1H−インドール−3−カルバルデヒド
6−ブロモ−1H−インドール(1当量)のDMF(0.47M)溶液に0℃でオキシ塩化リン(1.2当量)を添加した。得られた溶液を室温まで温め、室温で16時間撹拌した。得られた溶液を0℃に再冷却し、次いでNaOH(2Mの水溶液、2.8当量)を注意深く添加した。室温でさらに2時間撹拌した後、粗反応混合物を水で希釈し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。真空下での濾液の濾過及び濃縮によって黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→EtOAc)による精製によって表題の化合物を褐色の固体として得た。
前の工程由来の6−ブロモ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(1当量)をDMF(0.19M)に溶解した。水素化ナトリウムを添加して(1.5当量)、得られた溶液を室温で20分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル(1当量)を添加し、その反応溶液を室温で24時間撹拌させた。反応混合物を引き続き水を用いてクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。真空下での濾液の濾過及び濃縮によって黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,4:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を黄色の固体として得た。
前の工程由来の1−ベンジル−6−ブロモ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をMeOH(0.05M)に溶解した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)及び酢酸(4当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。揮発物を引き続き真空下で除去した。得られた残渣を次にエーテルに溶解し、1NのNaOH水溶液を用いて注意深くクエンチした。洗浄水溶液を分離し、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc→2:3(v/v)EtOAc:MeOH)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
N−{[1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−(メチルオキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン57は、アミン44に記載の手順に従って、ただし代わりに、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(1.5当量)を工程2におけるアルキル化試薬として、及び6−メトキシ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(1当量)を工程1における出発インドールとして用いて調製した。
N−{[4−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン58は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、4−メチル−1H−インドール(1当量)を工程1における出発インドールとして、及び臭化ベンジル(1当量)を工程2におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−カルボニトリル
アミン59は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、1H−インドール−4−カルボニトリル(1当量)を工程1における出発インドールとして、及び臭化ベンジル(1当量)を工程2におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−{[4−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン60は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、4−フルオロ−1H−インドール(1当量)を工程1における出発インドールとして、及び臭化ベンジル(1.5当量)を工程2におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン61は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、4−フルオロ−1H−インドール(1当量)を工程1における出発インドールとして、及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(1.5当量)を工程2におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({4−フルオロ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン62は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、4−フルオロ−1H−インドール(1当量)を工程1における出発インドールとして用いて調製した。さらに、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(2当量)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(1当量)を工程2においてアルキル化混合物として用いた。
N−({4−クロロ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン63は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、4−クロロ−1H−インドール(1当量)を工程1における出発インドールとして用いて調製した。さらに、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(2当量)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(1当量)を工程2においてアルキル化混合物として用いた。
N−{[4−クロロ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン64は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、4−クロロ−1H−インドール(1当量)を工程1における出発インドールとして、及び臭化ベンジル(1.5当量)を工程2におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−{[4−ブロモ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン
アミン65は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、4−ブロモ−1H−インドール(1当量)を工程1における出発インドールとして、及び臭化ベンジル(1.5当量)を工程2におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−[{4−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル]シクロプロパンアミン
アミン66は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、4−ブロモ−1H−インドール(1当量)を工程1における出発インドールとして、及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(1.5当量)を工程2におけるアルキル化試薬として用いて調製した。
N−({4−ブロモ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン67は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、4−ブロモ−1H−インドール(1当量)を工程1における出発インドールとして用いて調製した。さらに、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(2当量)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(1当量)を工程2においてアルキル化混合物として用いた。
N−[(4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル)シクロプロパンアミン
アミン68は、アミン56に記載の手順に従って、ただし代わりに、4−フルオロ−1H−インドール(1当量)を工程1における出発インドールとして用いて調製した。さらに、工程2は必須ではなかった。
1−{3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}エタノン
アミン69は、国際公開の特許出願WO2007/009250A1に記載の手順に従って調製した。
5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−1,3−ビス[3−(メチルオキシ)プロピル]−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン
工程1:1,3−ビス(3−メトキシプロピル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルバルデヒド
5−ホルミルウラシル(1当量)のDMF(0.35M)溶液に、連続して0℃で1−ブロモ−3−メトキシプロパン(2.2当量)及びDBU(2.2当量)を添加した。得られた溶液を室温で72時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc)による精製に直接供して、表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来の1,3−ビス(3−メトキシプロピル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルバルデヒド(1当量)のジクロロメタン(0.1M)溶液に硫酸マグネシウム(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)を添加した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、ジクロロメタンでリンスし、その後に合わせた濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをメタノール(0.1M)中に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後にこれを飽和NaHCO3水溶液を用いてクエンチし、次いでEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,CH2Cl2→85:15(v/v)CH2Cl2:2MのNH3/MeOH)による精製によって、表題の化合物を白色の固体として得た。
N−[5−(3−メトキシプロピル)−2,3−ジメチルベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:5−ブロモ−2,3−ジメチル安息香酸
2,3−ジメチル安息香酸(1当量)の撹拌酢酸溶液(0.2M)に連続して硝酸(12当量)、水(25当量)及び臭素(1.1当量)を添加した。最終的に、硝酸銀(1M水溶液、1.3当量)を30分間かけて滴下した。室温でさらに1時間の撹拌後、粗生成物の反応混合物を水で希釈し、EtOAcにより抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をヘキサン中で粉砕することによって、表題の化合物を黄色の固体として得た。
前の工程由来の5−ブロモ−2,3−ジメチル安息香酸(1当量)の撹拌DMF(0.2M)溶液に、HATU(1.3当量)、シクロプロピルアミン(1.2当量)及びヒューニッヒ塩基(3当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,7:3(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって、表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来の5−ブロモ−N−シクロプロピル−2,3−ジメチルベンズアミド(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5当量)を、DMF:n−PrOH(0.1M)の5:1(v/v)混合物中で合わせた。次いで、この溶液にトランス−ビス(トリフェニルホスフィン)臭化パラジウム(II)(0.05当量)を添加し、容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、2MのNa2CO3水溶液(3当量)を添加し、得られた二層性の懸濁液を100℃で18時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のN−シクロプロピル−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]−2,3−ジメチルベンズアミド(1当量)及び炭素上の10(w/w)%パラジウム(0.05当量)をEtOAc(0.2M)中に懸濁した。次いで、容器を排気してH2でパージした。風船に充填したH2雰囲気下で、反応懸濁液を室温で6時間撹拌した。次いで、反応懸濁液をセライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のN−シクロプロピル−5−(3−メトキシプロピル)−2,3−ジメチルベンズアミド(1当量)の、短行程蒸留装置を装備したTHF(0.1M)中の還流溶液に、ボラン−硫化ジメチル錯体(6当量)を滴下した。溶液を30分かけて0.3Mに濃縮し、HCl(2N水溶液、6.5当量)を添加した。混合物を80℃で1時間撹拌し、室温まで冷却し、2NのNaOH水溶液を用いて塩基性にして、EtOAcにより抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
N−[2−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:1−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルベンゼン
DMF(0.7M)中、4−クロロ−3−メチルフェノール(1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(1.2当量)を添加した。混合物を50℃で5分間撹拌し、その後に1−ブロモ−2−メトキシエタン(1.5当量)を添加した。70℃で2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水及びエーテルで希釈した。有機層を分離し、連続して2NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物を黄色がかった油状物として得た。
前の工程由来の1−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルベンゼン(1当量)、NBS(1.1当量)及び過酸化ベンゾイル(0.05当量)のCCl4(0.2M)中の混合物を2時間還流した。次いで揮発物を真空下で除去して、得られた残渣をヘキサン中に懸濁した。不溶物を濾過によって除去し、さらにヘキサンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の2−(ブロモメチル)−1−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゼン(1当量)及びNMO(3当量)を、ジオキサン(0.3M)中で90℃で6時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を得た。
前の工程由来の2−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.2M)中で合わせた。次いでこれにMgSO4(1.5当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。次いで、このようにして得た粗生成物のイミンをTHF:MeOH(0.2M)の2:1(v/v)混合物中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を滴下し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を黄色がかった油状物として得た。
N−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン
アミン73は、アミン17に記載の手順に従って、ただし代わりに2−ナフトアルデヒドを出発原料として用いて調製した。
N−({3−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
アミン74は、アミン17に記載の手順に従い、ただし代わりに3−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアルデヒドを出発原料として用いて調製した。
N−{[5−[3−(メチルオキシ)プロピル]−2−(メチルチオ)フェニル]メチル}シクロプロパンアミン
工程1:メチル5−ブロモ−2−(メチルチオ)ベンゾアート
炭酸セシウム(3当量)及び5−ブロモ−2−メルカプト安息香酸(1当量)のDMF(0.2M)懸濁液に、ヨードメタン(5当量)を添加した。次いで、得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。揮発物を除去し、その後にEtOAc及び飽和NH4Cl水溶液を添加した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色の油状物とした。これを再度DMF(0.2M)に溶解し、連続して水素化ナトリウム(3当量)及びヨードメタン(5当量)を添加した。次いで、反応容器を密閉し、70℃で16時間加熱した。室温への冷却後、EtOAc及び飽和NH4Cl水溶液を、粗生成物の反応混合物に添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で褐色の油状物まで濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex、→3:2(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって、表題の化合物を浅黄色の固体として得た。
9−BBN(2当量)のTHF(0.29M)溶液にアリルメチルエーテル(2.1当量)を滴下し、得られた溶液をもうガスの発生が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次いで、反応混合物を50℃まで1時間加熱した。この溶液に引き続き、前の工程由来のメチル5−ブロモ−2−(メチルチオ)ベンゾアート(1当量)、リン酸カリウム(2.5当量)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.1当量)のDMF(0.34M)溶液を添加した。得られた赤色の懸濁液を80℃で16時間加熱した。室温への冷却後、反応物をエーテル及び水を用いて希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→7:3(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル5−[3−(メチルオキシ)プロピル]−2−(メチルチオ)ベンゾアート(1当量)をTHF(0.1M)中に溶解し、次いで水素化アルミニウムリチウム(1当量)を添加した。このようにして得た反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応物を1NのHCl水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を白色の固体として得た。
前の工程由来の5−[3−(メチルオキシ)プロピル]−2−(メチルチオ)ベンジルアルコール(1当量)のジクロロメタン溶液に、炭酸水素ナトリウム(5当量)及びDMP(1.1当量)を添加した。得られた反応懸濁液を室温で1.5時間撹拌した。反応物を、飽和NaHSO3水溶液を用いてクエンチし、次いでジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の5−[3−(メチルオキシ)プロピル]−2−(メチルチオ)ベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.1M)で合わせた。次いでここにMgSO4(2当量)及びギ酸(0.1当量)を添加し、その後に得られた懸濁液を室温で20時間撹拌させた。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にMeOH(0.1M)中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を滴下し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を1NのHCl水溶液を用いてクエンチし、1NのNaOH水溶液を用いて中和し、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,3:2(v/v)Hex:EtOAc→1:4(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−[3−ブロモ−5−(3−メトキシプロピル)−4−メチルベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:3,5−ジブロモ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
DMF(0.4M)中、3,5−ジブロモ−4−メチル安息香酸(1当量)の撹拌溶液にHATU(1.3当量)、シクロプロピルアミン(1.1当量)及びヒューニッヒ塩基(3当量)を添加した。得られた黄色の混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のエーテル及びヘキサンの混合物中での粉砕によって、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。
前の工程由来の3,5−ジブロモ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1.1当量)のDMF(0.1M)中の溶液に、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)臭化パラジウム(II)(0.05当量)を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、2MのNa2CO3水溶液(3当量)を添加し、得られた混合物を100℃で1時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を黄橙色の油状物として得た。
前の工程由来の3−ブロモ−N−シクロプロピル−5−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]−4−メチルベンズアミド(1当量)の還流トルエン(0.1M)中の溶液にベンゼンスルホニルヒドラジド(6当量)を2時間かけて添加した。さらに1時間加熱還流した後、そのとき黒い反応懸濁液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって、表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来の3−ブロモ−N−シクロプロピル−5−(3−メトキシプロピル)−4−メチルベンズアミド(1当量)のTHF(0.2M)中の撹拌溶液に連続して水素化ホウ素ナトリウム(4当量)及びBF3−THF錯体(4.5当量)を添加した。このようにして得た反応溶液を40℃で5時間加熱し、0℃に冷却し、次いで6NのHCl水溶液(4.5当量)中に徐々に注いだ。得られた混合物を50℃で1時間再加熱し、室温まで冷却して10NのNaOH水溶液を用いて塩基性化し、最終的にエーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−[3−ブロモ−5−(3−メトキシプロピル)−4−メチルベンジル]シクロプロパンアミンメシレート
3−ブロモ−4−メチル安息香酸の96%硫酸(約0.58Mの反応濃度)中の撹拌溶液に、N−ヨードコハク酸イミド(1.1当量)を1時間かけて添加した。温度は10〜30℃に維持した。反応混合物を10分間熟成させ、次いで水中にクエンチした。スラリーを濾過し、水、亜硫酸水素ナトリウム溶液、及び次いで最終的に水を用いて洗浄し、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。1H NMR(400 MHz,dmso−d6):δ13.4(br s,1H);8.30(s,1H);8.00(s,1H);2.64(s,3 H)。HRMS(ES,M−H)理論値338.8518。実測値338.8516。
3−ブロモ−5−ヨード−4−メチル−安息香酸のTHF(0.98M)中の撹拌溶液にトリエチルアミン(7.5当量)及びヨウ化銅(0.01当量)、続いてPdCl2(PPh3)2(0.005当量)を添加した。次いで、プロパルギルメチルエーテル(1.5当量)を添加し、混合物を約65℃まで約24時間加熱した。混合物を20℃に冷却し、次いでMTBE及び水で希釈した。その層を切り出して、有機物をさらに水で洗浄した。合わせた有機層をさらにMTBE及び5NのHClと混合した。有機層を1MのHClを用い、3%(w/v)の亜硫酸水素ナトリウムを用いて2回、最終的には水を用いて洗浄した。得られた溶液を約0.38Mに濃縮し、次の工程でTHF中の溶液として用いた。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ 8.13(s,1H);8.00(s,1H);4.40(s,2H);3.41(s,3H);2.59(s,3H)。HRMS(ES,M−H)理論値280.9813。実測値280.9820。
3−ブロモ−5−(3−メトキシ−プロパ−1−イニル)−4−メチル−安息香酸(THF中、0.38M溶液)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8当量)及びシクロプロピルアミン(1.35当量)を添加し、ここで内部温度は25℃未満に維持した。混合物を5℃に冷却し、一方で内部温度は25℃未満に維持しながら2−プロパンリン酸無水物(EtOAc中に50重量%,1.5当量)を添加した。反応混合物を1時間約20℃で熟成し、次いで2℃に冷却し、10重量%のNH4Cl水溶液を添加し、ここで内部温度は30℃未満に維持した。イソプロピルアセテートを添加し、その層を沈降させた。下部の水層を除去した。次いで有機物を1MのHClを用い,続いて10%のNaHCO3溶液、及び最終的に10%のNaCl溶液を用いて洗浄した。有機層を約1Mに濃縮し、続いてトルエンを添加した。次いでそのバッチを約2Mまで再濃縮し、得られたスラリーを18時間熟成した。次いでヘプタンを添加してその固体を濾過し、トルエン/ヘプタンの1:1の混合物を用いて洗浄し、乾燥し、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),4.37(s,2H),3.39(s,3H),2.95−2.89(m,1H),2.53(s,3H),0.76−0.67(m,2H),0.68−0.60(m,2H)。HRMS(ES,M+H)理論値322.0443。実測値322.0457。
3−ブロモ−N−シクロプロピル−5−(3−メトキシ−プロパ−1−イニル)−4−メチル−ベンズアミド及び酸化白金(0.04当量)のトルエン(約0.12M)中の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.2当量)を添加した。得られた溶液を1.8Bargで3時間水素化し、次いで濾過して触媒を除去した。溶液を約4容積まで濃縮し、次いでヘプタンを添加した(8容積)。得られたスラリーを濾過して生成物を灰色がかった色の固体として得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6):δ7.87(m,2H),7.65(s,1H),3.35(t,J=6.12Hz,2H),3.27(s,3H),2.93−2.86(m,1H),2.75(t,J=7.91Hz,2H);2.39(s,3H),1.80−1.72(m,2H),0.75−0.67(m,2H),0.61−0.56(m,2H).HRMS(ES,M+H)理論値326.0767。実測値326.0756。
水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量)のTHF(8容積)中の撹拌溶液に三フッ化ホウ素THF錯体(2.5当量)を添加し、温度を30℃未満に維持した。3−ブロモ−N−シクロプロピル−5−(3−メトキシ−プロピル)−4−メチル−ベンズアミドのTHF(3容積)中の溶液を次に添加し、溶液を35℃で18時間熟成した。反応混合物を5Mの塩酸溶液中に添加してクエンチし、次いで混合物を50℃に温め、90分間熟成した。20℃に冷却後、ヘプタン(3容積)及びメチルtert−ブチルエーテル(3容積)を添加した。その層を沈降させ、下部を切り出した。上部の有機物を5MのHClで洗浄し、その下部の水層を最初の水層と合わせた。合わせた水層を5℃に冷却し、次いで48%NaOHを添加し、pHを14に調整した。メチルtert−ブチルエーテル(6.8容積)を添加し、層を分離した。水層をMTBEを用いて逆抽出した。合わせた有機物を約4容積に濃縮し、次いでTHF(3容積)を添加した。溶液を40℃に温め、メタンスルホン酸(0.95当量)を添加した。得られたスラリーを室温まで冷却し、次いで濾過し、固体をMTBEを用いて洗浄し、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.87(s,2H),7.61(s,1H),7.30(s,1H),4.17(s,2H),3.35(m,J=6.23Hz,2H),3.24(s,3H),2.71−2.64(m,3H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),1.77−1.69(m,2H),0.82−0.77(m,2H),0.77−0.70(m,2H)。HRMS(ES,M+H)理論値312.0963。実測値312.0978。
N−({3,5−ビス[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)シクロプロパンアミン
工程1:N−[(3,5−ジブロモフェニル)メチル]シクロプロパンアミン
3,5−ジブロモベンズアルデヒド(1当量)、シクロプロピルアミン(2当量)及び硫酸マグネシウム(1当量)を、ジクロロメタン(0.1M)中で20時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、ジクロロメタンを用いてさらに洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物のイミンを得て、次いでこれを直ちにMeOH(0.1M)中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を滴下し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を1NのHCl水溶液を用いてクエンチし、1NのNaOH水溶液を用いて中和し、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のN−[(3,5−ジブロモフェニル)メチル]シクロプロパンアミン(1当量)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(1当量)を、ジクロロメタン(0.12M)中に溶解した。次いでここにヒューニッヒ塩基(1.3当量)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をヘキサン及びエーテルの1:1(v/v)混合物中に溶解した。この懸濁液を引き続き10%のHCl水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のtert−ブチルシクロプロピル(3,4−ジブロモベンジル)カルバメート(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(2.2当量)のDMF(0.14M)中の溶液に、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)臭化パラジウム(II)(0.1当量)を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、2MのNa2CO3水溶液(6当量)を添加し、得られた混合物を90℃で6時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のtert−ブチル{3,5−ビス[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]ベンジル}シクロプロピルカルバメート(1当量)及び炭素上の10(w/w)%パラジウム(0.1当量)を、EtOAc(0.05M)中で懸濁した。次いで、容器を排気してH2でパージした。風船に充填したH2雰囲気下で、反応懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応懸濁液を次にジクロロメタンを用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来のtert−ブチル[3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]シクロプロピル−カルバメート(1当量)のCH2Cl2(0.1M)中の溶液に、HCl(ジオキサン中に4.0M,30当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,4:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−[3−(3−メトキシプロピル)−5−メチルベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:tert−ブチル(3−ブロモ−5−ホルミルベンジル)シクロプロピルカルバメート
n−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M、1.2当量)のトルエン(0.1M)溶液に、−10℃でn−ブチル臭化マグネシウム(THF中、2.0M、0.4当量)を添加した。得られた懸濁液を−10℃で20分間撹拌し、その後にtert−ブチルシクロプロピル(3,4−ジブロモベンジル)カルバメート(1当量,アミン77,工程2)を添加した。そのとき黄赤色の懸濁液を0℃で30分間撹拌し、その後にDMF(30当量)を−78℃でそのまま滴下した。反応混合物を3時間かけて室温まで徐々に温めた。そのとき黒色の懸濁液を10%HCl水溶液を用いてクエンチし、次いでエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を金黄色油状物として得た。
前の工程由来のtert−ブチル(3−ブロモ−5−ホルミルベンジル)シクロプロピルカルバメート(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1当量)のDMF(0.2M)中の溶液に、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)臭化パラジウム(II)(0.05当量)を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、2MのNa2CO3水溶液(3当量)を添加し、得られた混合物を90℃で6時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のtert−ブチルシクロプロピル{3−ホルミル−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]ベンジル}カルバメート(1当量)及び炭素上の10(w/w)%パラジウム(0.1当量)をEtOAc(0.1M)中で懸濁した。次いで、容器を排気してH2でパージした。風船に充填したH2雰囲気下で、反応懸濁液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応懸濁液をジクロロメタンを用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
CH2Cl2(0.1M)中、前の工程由来のtert−ブチルシクロプロピル[3−(3−メトキシプロピル)−5−メチルベンジル]カルバメート(1当量)に、HCl(ジオキサン中4.0M,30当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−[2−ブロモ−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:3,5−ジブロモ−N−シクロプロピルベンズアミド
3,5−ジブロモ安息香酸(1当量)のDMF(0.15M)中の撹拌溶液に、HATU(1.3当量)、シクロプロピルアミン(1.1当量)及びヒューニッヒ塩基(3当量)を添加した。得られた黄色の混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のエーテル及びヘキサンの混合物中での粉砕によって、表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来の3,5−ジブロモ−N−シクロプロピルベンズアミド(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(2.3当量)のDMF(0.13M)中の溶液に、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)臭化パラジウム(II)(0.1当量)を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、2MのNa2CO3水溶液(6当量)を添加し、得られた混合物を90℃で16時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した.合わせた有機抽出物を1NのNaOH水溶液、10%のHCl水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を黒色の油状物として得た。
前の工程由来のN−シクロプロピル−3,5−ビス[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]ベンズアミド(1当量)のEtOAc(0.15M)溶液を、炭素上の10%パラジウムのカートリッジを装備したH−Cube水素化装置を通じて1mL/分の速度でEtOAcを溶出液として用いて溶出した。水素化は室温で設定したフル水素(full hydrogen)を用いて行った。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のN−シクロプロピル−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンズアミド(1当量)及び新たに蒸留したTMEDA(1当量)のTHF(0.1M)溶液に、−78℃でt−ブチルリチウム(ペンタン中に1.7M,1当量)を10分間かけて滴下した。次いで、得られた反応混合物を1時間かけて0℃まで徐々に温め、0℃で1時間撹拌した。そのとき橙色の反応溶液を−78℃まで再冷却し、1,2−ジブロモテトラフルオロエタンを10分間かけてそのまま滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を、10%のHCl水溶液、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来の2−ブロモ−N−シクロプロピル−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンズアミド(1当量)のTHF(0.16M)中の撹拌溶液に、連続して水素化ホウ素ナトリウム(4当量)及びBF3−THF錯体(4.5当量)を添加した。このようにして得た反応溶液を40℃で5時間加熱し、0℃に冷却し、次いで6NのHCl水溶液(4.5当量)に徐々に注いだ。得られた混合物を50℃で1時間再加熱し、室温まで冷却し、10NのNaOH水溶液を用いて塩基性にし、最終的にエーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,4:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−[2−クロロ−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:2−クロロ−N−シクロプロピル−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンズアミド
2−ブロモ−N−シクロプロピル−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンズアミド(1当量、アミン79,工程4)のDMF(0.13M)溶液に、塩化銅(I)(2当量)を添加した。次いでその懸濁液を密閉し、マイクロ波中、150℃で10分間加熱した。次いで、反応物を10%のHCl水溶液を用いてクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,4:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来の2−クロロ−N−シクロプロピル−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンズアミド(1当量)のTHF(0.06M)中の撹拌溶液に、連続して水素化ホウ素ナトリウム(4.2当量)及びBF3−THF錯体(4.5当量)を添加した。このようにして得た反応溶液を40℃で5時間加熱し、0℃に冷却し、次いで6NのHCl水溶液(4.5当量)中に徐々に注いだ。得られた混合物を50℃で1時間再加熱し、室温まで冷却し、10NのNaOH水溶液で塩基性にし、最終的にエーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,4:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−[2−メトキシ−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:2−メトキシ−3,5−ビス[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]ベンズアルデヒド
3,5−ジブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(2.2当量)のDMF(0.1M)中の溶液に、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)臭化パラジウム(II)(0.1当量)を添加した。容器を繰り返し排気し、窒素を充填し戻した。最終的に、2MのNa2CO3(6.5当量)水溶液を添加し、得られた混合物を90℃で16時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、10%のHCl水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物の粗生成物を褐色の油状物として得た。
前の工程由来の2−メトキシ−3,5−ビス[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]ベンズアルデヒド(1当量)及び炭素上の10(w/w)%パラジウム(0.1当量)を、EtOAc(0.1M)中に懸濁した。次いで、容器を排気してH2でパージした。風船に充填したH2雰囲気下で、反応懸濁液を室温で4時間撹拌した。次いで、反応懸濁液をジクロロメタンを用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって粗生成物を黄色の油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→EtOAc)によってさらに精製して表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の2−メトキシ−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.1M)中で合わせた。次いで、ここにMgSO4(1.2当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で20時間撹拌させた。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にMeOH(0.1M)中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を滴下し、得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応物を1NのHCl水溶液を用いてクエンチし、1NのNaOH水溶液を用いて中和し、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
N−[3−(3−メトキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
n−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5Mの,0.8当量)のトルエン(0.2M)中の撹拌溶液に−15℃でn−ブチル塩化マグネシウム(THF中、2.0M,0.4当量)を滴下した。20分後、1,3−ジブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1当量)のトルエン中の溶液を10分間かけて添加した。このようにして得た反応混合物を−15℃で2時間撹拌し、その後にDMF(3当量)を添加した。反応物を0℃まで温めた。45分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を得た。
前の工程由来の3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5当量)のDMF(0.2M)中の溶液に、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)臭化パラジウム(II)(0.05当量)を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、2MのNa2CO3水溶液(3当量)を添加し、得られた混合物を撹拌100℃2時間撹拌した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来の3−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.2M)中で合わせた。次いでここにMgSO4(1.5当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを、次にTHF:MeOH(0.2M)の2:1(v/v)混合物中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を滴下し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を得た。
前の工程由来のN−[3−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]シクロプロパンアミン(1当量)及び炭素上の10(w/w)%パラジウム(0.1当量)をEtOAc(0.03M)中で懸濁した。次いで、容器を排気してH2でパージした。風船に充填したH2雰囲気下、反応懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物をセライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:9(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−5−(3−メトキシプロピル)フェノール
アミン83は、国際公開の特許出願WO2007/009250A1に記載の手順に従って調製した。
N−(3−ブロモ−5−ヨードベンジル)シクロプロパンアミン
工程1:(3−ブロモ−5−ヨードフェニル)メタノール
3−ブロモ−5−ヨード安息香酸(1.0当量)のTHF(0.2M)中の溶液に室温でボラン−硫化メチル錯体(1.5当量)を添加した。室温で3日撹拌後、反応混合物を2NのHCl水溶液を用いて注意深くクエンチし、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を1NのNaOH水溶液、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の(3−ブロモ−5−ヨードフェニル)メタノール(1.0当量)及びDess−Martin(デス・マーチン)ペルヨージナン(1.18当量)の混合物を室温でジクロロメタン(0.1M)中で45分間撹拌した。反応混合物をエーテルを用いて希釈し、SiO2プラグを通じて濾過し、シリカをヘキサン:EtOAcの3:1(v/v)混合物で洗浄した。濾液を真空下で濃縮してSiO2プラグを再度通過させ、ヘキサン:EtOAcの3:1(v/v)混合物で溶出して表題の化合物を浅黄色の固体として得た。
前の工程由来の3−ブロモ−5−ヨードベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.1M)中で合わせた。次いでここにMgSO4(1当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で20時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンをMeOH(0.5M)中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下して、得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応物を2NのHCl水溶液による25分間の撹拌によってクエンチし、1NのNaOH水溶液により塩基性にし、真空下で濃縮した。残渣をエーテルにより水から抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を浅黄色の油状物として得た。
N−シクロプロピル−6−(3−メトキシプロピル)インダン−1−アミン
工程1:6−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]インダン−1−オン
6−ブロモインダン−1−オン(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1.3当量)のDMF(0.1M)中の溶液にトランス−ビス(トリフェニルホスフィン)臭化パラジウム(II)(0.05当量)を添加した。容器を繰り返し排気して、窒素を充填し戻した。最終的に、2MのNa2CO3水溶液(3当量)を添加して、得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈して、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
前の工程由来の6−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]インダン−1−オン(1当量)のMeOH(2M)中の溶液に、シクロプロピルアミン(2当量)及びチタンイソプロポキシド(IV)(1.3当量)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、その後に水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を0℃で添加した。30分後、水を添加して混合物を酢酸エチルにより抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:9(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を得た。
前の工程由来のN−シクロプロピル−6−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]インダン−1−アミン(1当量)及び炭素上の10(w/w)%パラジウム(0.1当量)をEtOAc(0.2M)中に懸濁した。次いで、容器を排気してH2でパージした。風船に充填したH2雰囲気下で、反応懸濁液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物をセライトの層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を得た。
N−シクロプロピル−7−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン
アミン86は、アミン85に記載の手順に従って、ただし代わりに7−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンを出発原料として用いて調製した。
3−{3−ブロモ−5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−1−プロパノール
アミン76(1当量)のクロロホルム(0.1M)溶液にヨードトリメチルシラン(6当量)を添加した。得られた赤色の溶液を、室温、暗夜中、18時間撹拌した。反応物をメタノールによりクエンチし、その後に揮発物を真空下で除去した。次いで、得られた残渣をエーテルと10%HCl水溶液との間で分配した。水層を分離し、1NのNaOH水溶液により注意深く約8のpHにして、EtOAcにより抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水及び食塩水によりさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,97:3(v/v)CH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH→94:6(v/v)CH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−[3−ブロモ−5−(3−エトキシプロピル)−4−メチルベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:メチル3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]−4−メチルベンゾアート
メチル3,5−ジブロモ−4−メチルベンゾアート(1当量)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−3−(メチルオキシ)−1−プロペン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1.1当量)のDMF(0.1M)中の溶液に、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)臭化パラジウム(II)(0.02当量)を添加した。容器を繰り返し排気して窒素を充填し戻した。最終的に、2MのNa2CO3水溶液(3当量)を添加して、得られた混合物を100℃で2時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈して、エーテルにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水によりさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]−4−メチルベンゾアート(1当量)のジクロロメタン(0.2M)溶液に、Crabtreeの触媒(0.01当量)を添加した。得られた橙赤色の溶液を水素により10分間バブリングして触媒を活性化し、次いで室温で静的な水素の風船雰囲気下で3時間撹拌した。最終的に、揮発物を真空下で除去することによって、表題の化合物の粗生成物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−ブロモ−5−(3−メトキシプロピル)−4−メチルベンゾアート(1当量)のクロロホルム(0.1M)溶液に、ヨードトリメチルシラン(10当量)を添加した。得られた赤色の溶液を、室温、暗夜中18時間撹拌した。反応物をメタノールによりクエンチし、その後に揮発物を真空下で除去した。次いで、得られた残渣をエーテルに溶解して、連続して10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を橙色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−ブロモ−5−(3−ヨードプロピル)−4−メチルベンゾアート(1当量)のエタノール(0.1M)溶液に、新たに調製したナトリウムエトキシド(3当量)を添加した。得られた溶液を18時間加熱還流した。室温への冷却後揮発物を真空下で除去した。次いで、得られた残渣をエーテルに溶解し、10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来のエチル3−ブロモ−5−(3−エトキシプロピル)−4−メチルベンゾアート(1当量)のジクロロメタン(0.07M)溶液に、DIBAL−H(トルエン中、1.5M溶液,2.2当量)を添加した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで10%のHCl水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のアルコールを再度ジクロロメタン(0.07M)中に溶解し、次いでDess−Martinペルヨージナン(1.0当量)及び炭酸水素ナトリウム(1.2当量)を添加した。室温で40分間の撹拌後、反応混合物をエーテルを用いて希釈して、連続して飽和NaHSO3水溶液,1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の3−ブロモ−5−(3−エトキシプロピル)−4−メチルベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.1M)中で合わせた。次いでここにMgSO4(1当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で20時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にMeOH(0.5M)中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下して、得られた混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応物を2NのHCl水溶液を用いて25分間撹拌することによってクエンチし、1NのNaOH水溶液を用いて塩基性にし、真空下で濃縮した。残渣をエーテルを用いて水から抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−{3−ブロモ−5−[3−(ジフルオロメトキシ)プロピル]−4−メチルベンジル}シクロプロパンアミン
工程1:メチル3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゾアート
メチル3−ブロモ−5−(3−メトキシプロピル)−4−メチルベンゾアート(1当量、アミン88、工程2)のクロロホルム(0.1M)溶液にヨードトリメチルシラン(3当量)を添加した。得られた赤色の溶液を、室温、暗夜中18時間撹拌した。反応物をメタノールを用いてクエンチし、その後に揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を次にエーテルに溶解して、連続して10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゾアート(1当量)及び硫酸ナトリウム(0.2当量)のアセトニトリル(0.6M)懸濁液に、50℃でジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸(1当量)を10分間かけて滴下した。添加の終了後、反応懸濁液を50℃でさらに16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、エーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−ブロモ−5−[3−(ジフルオロメトキシ)プロピル]−4−メチルベンゾアート(1当量)のジクロロメタン(0.07M)溶液にDIBAL−H(トルエン中の1.5M溶液,2.2当量)を添加した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで10%のHCl水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のアルコールをジクロロメタン(0.07M)中に再度溶解し、次いでDess−Martinペルヨージナン(1.0当量)及び炭酸水素ナトリウム(1.2当量)を添加した。室温で40分間撹拌後、反応混合物をエーテルを用いて希釈して、連続して飽和NaHSO3水溶液、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)のHex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の3−ブロモ−5−[3−(ジフルオロメトキシ)プロピル]−4−メチルベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.1M)中で合わせた。次いでここにMgSO4(1当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で20時間撹拌した。次いで不溶物を、セライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にMeOH(0.5M)中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下して、得られた混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応物を2NのHCl水溶液とともに25分間撹拌することによってクエンチし、1NのNaOH水溶液を用いて塩基性にし、真空下で濃縮した。残渣をエーテルを用いて水から抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
N−(3−ベンジル−5−メチルベンジル)シクロプロパンアミン
工程1:3−ベンジル−5−メチルベンズアルデヒド
(3−ホルミル−5−メチルフェニル)ボロン酸(1当量)のDME溶液(0.1M)にフッ化セシウム(3当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)及び臭化ベンジル(1.2当量)を添加した。混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→7:3(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を得た。
前の工程由来の3−ベンジル−5−メチルベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)をCH2Cl2(0.2M)中で合わせた。次いでここにMgSO4(1.5当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にTHF:MeOHの2:1(v/v)混合物(0.2M)中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(10当量)を滴下して、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,CH2Cl2→9:1(v/v)CH2Cl2:EtOH)による精製によって表題の化合物を得た。
N−[3−ブロモ−5−(3−フルオロベンジル)−4−メチルベンジル]シクロプロパンアミン
工程1:メチル3−ブロモ−5−ホルミル−4−メチルベンゾアート
メチル3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]−4−メチルベンゾアート(1当量,アミン88,工程1)のジクロロメタン(0.16M)溶液に−78℃で新たに作製したオゾンを用いて、青色が継続して観察されるまでバブリングした。次いで、反応容器を窒素を用いて徹底的にパージし、その後にトリフェニルホスフィン(1.1当量)を添加した。得られた混合物を6時間かけて室温まで徐々に温めた。次いで揮発物を真空下で除去して、得られた残渣をヘキサン及びエーテルの1:1(v/v)混合物中で懸濁した。不溶物を濾過によって除去し、シリカゲルのパッドを通した。このようにして得た濾液を真空下で濃縮して、白色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)でさらに精製して表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のメチル3−ブロモ−5−ホルミル−4−メチルベンゾアート(1当量)のメタノール(0.1M)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4当量)を滴下した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を引き続き冷10%HCl水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
トリフェニルホスフィン(1.1当量)のジクロロメタン(0.05M)溶液に、ヨウ素(1.1当量)を添加した。得られた橙黄色の懸濁液を室温で30分間撹拌し、その後にイミダゾール(1.2当量)及び最終的に前の工程由来のメチル3−ブロモ−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルベンゾアート(1当量)を添加した。そのとき淡黄色の溶液を室温でさらに30分間撹拌した。揮発物を真空下で除去して、残渣をヘキサン及びエーテルの1:1(v/v)混合物を用いて粉砕した。次いで不溶物をシリカゲルのパッドを通した濾過によって除去した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
CuCN(2当量)のTHF(0.1M)懸濁液に、−78℃で3−フルオロフェニル臭化マグネシウム(THF中、0.5M溶液,4当量)を5分間かけて添加した。得られた混合物を−78℃で20分間、次いで0℃でさらに20分間撹拌した。そのとき黄色の懸濁液を−78℃まで再冷却し、その後に前の工程由来のメチル3−ブロモ−5−(ヨードメチル)−4−メチルベンゾアート(1当量)を添加した。得られた混合物を−78℃で20分間、0℃でさらに20分間、最終的に室温で16時間撹拌した。粗生成物の反応混合物を飽和NH4Cl水溶液:濃NH4OHの3:1(v/v)混合物を用いてクエンチし、次いでエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のメチル3−ブロモ−5−(3−フルオロベンジル)−4−メチルベンゾアート(1当量)のジクロロメタン(0.1M)溶液に、DIBAL−H(トルエン中、1.5M溶液、2.2当量)を添加した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで10%のHCl水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のアルコールをジクロロメタン(0.1M)中に再度溶解し、次いでDess−Martinペルヨージナン(1.0当量)及び炭酸水素ナトリウム(1.2当量)を添加した。室温で40分間撹拌後、反応混合物をエーテルを用いて希釈して、連続して飽和NaHSO3水溶液、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の3−ブロモ−5−(3−フルオロベンジル)−4−メチルベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)を、CH2Cl2(0.1M)中で合わせた。次いでここにMgSO4(1当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で20時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にMeOH(0.1M)中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下して、得られた混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応物を2NのHCl水溶液とともに25分間撹拌することによってクエンチし、1NのNaOH水溶液を用いて塩基性にして真空下で濃縮した。残渣をエーテルを用いて水から抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
{3−ブロモ−5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}(3−フルオロベンジル)メタノン
工程1:3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]−4−メチルベンズアルデヒド
メチル3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]−4−メチルベンゾアート(1当量,アミン88,工程1)のジクロロメタン(0.1M)溶液に、DIBAL−H(トルエン中、1.5M溶液,2.2当量)を添加した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで10%のHCl水溶液を用いて注意深くクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のアルコールをジクロロメタン(0.1M)中に再度溶解し、次いでDess−Martinペルヨージナン(1.0当量)及び炭酸水素ナトリウム(1.2当量)を添加した。室温で40分間撹拌後、反応混合物をエーテルを用いて希釈して、連続して飽和NaHSO3水溶液、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得て、これを静置して固化した。
前の工程由来の3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]−4−メチルベンズアルデヒド(1当量)及びシクロプロピルアミン(2当量)を、CH2Cl2(0.1M)中で合わせた。次いでここにMgSO4(1当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で20時間撹拌した。次いで不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のイミンを次にMeOH(0.1M)中に再溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を滴下して、得られた混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応物を2NのHCl水溶液を用いて25分間撹拌することによってクエンチし、1NのNaOH水溶液を用いて塩基性にして真空下で濃縮した。残渣をエーテルを用いて水から抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のN−{3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]−4−メチルベンジル}−シクロプロパンアミン(1当量)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(1.1当量)を、ジクロロメタン(0.11M)中に溶解した。次いで、ここにヒューニッヒ塩基(1.2当量)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で除去して、得られた残渣をヘキサン及びエーテルの1:1(v/v)混合物中に溶解した。この懸濁液を引き続き10%のHCl水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のtert−ブチル{3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1−イル]−4−メチルベンジル}シクロプロピルカルバメート(1当量)のジクロロメタン(0.08M)溶液を、新たに作製したオゾンを用いて青色が継続して観察されるまで−78℃でバブリングした。次いで反応容器を窒素を用いて徹底的にパージして、その後にトリフェニルホスフィン(1当量)を添加した。得られた混合物を16時間かけて室温まで徐々に温めた。次いで揮発物を真空下で除去して、得られた残渣をヘキサン及びエーテルの1:1(v/v)混合物中に懸濁した。不溶物をシリカゲルのパッドを通した濾過によって除去した。このようにして得た濾液を真空下で濃縮して無色の油状物を得た。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のtert−ブチル(3−ブロモ−5−ホルミル−4−メチルベンジル)シクロプロピルカルバメート(1当量)のTHF(0.13M)溶液に、0℃で3−フルオロフェニル臭化マグネシウム(THF中の0.5M,1.1当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間かけて徐々に温め、その後にこれを飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)によってさらに精製して表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のtert−ブチル{3−ブロモ−5−[(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシル)メチル]−4−メチルベンジル}シクロプロピルカルバメート(1当量)のジクロロメタン(0.1M)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(1.0当量)及び炭酸水素ナトリウム(1.2当量)を添加した。室温で1時間の撹拌後、反応混合物をエーテルを用いて希釈して、連続して飽和NaHSO3水溶液、1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のtert−ブチル[3−ブロモ−5−(3−フルオロベンゾイル)−4−メチルベンジル]シクロプロピルカルバメート(1当量)のCH2Cl2(0.1M)中の溶液に、HCl(ジオキサン中4.0M,20当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を1NのNaOH水溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
4−ブロモ−2−(メチルオキシ)ピリジン
アレーン1は、Fraley,M.E.et al.Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002,12,3537−3542に記載の手順に従って調製した。
4−ブロモ−2,3−ジメチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン
McElroy,W.T.;DeShong,P.Organic Letters 2003,5,4779〜4782に記載の手順に従って調製した4−ブロモ−5,6−ジメチル−2(1H)−ピリジノン(1当量)を、ベンゼン(0.13M)中に懸濁した。次いで、ここに炭酸銀(0.6当量)及び臭化ベンジル(1.2当量)を添加し、その後にその懸濁液を45℃で、3日間暗夜中で加熱した。反応懸濁液を室温まで冷却し、ベンゼンで希釈し、セライトの層を通して濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,Hex→10:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
4−ヨード−3−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ピリジン
工程1:2−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ピリジン
3−ピリジノール(1当量)をDMF:THF(0.9M)の2:1(v/v)混合物中に溶解した。次いで、ここに−15℃で、カリウムtert−ブトキシド(1.1当量)を添加し、得られた懸濁液を−15℃で25分間撹拌し、その後にクロロメチルメチルエーテル(1.1当量)を15分間かけて滴下した。次いでこの混合物を1時間かけて室温に温め、室温でさらに2時間撹拌させた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、得られた残渣をEtOAcと水との間で分配した。水層を分離し、EtOAcにより逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、SiO2の短い栓を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の2−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ピリジン(1当量)のエーテル(0.16M)中の溶液に−78℃でt−ブチルリチウム(ペンタン中、1.7M,1.1当量)を30分間かけて滴下した。これを−78℃で15分間撹拌し、その後にヨウ素(エーテル中、0.5M、1.2当量)を30分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を−78℃で1時間撹拌させ、その後にその反応物を水を用いてクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を連続して10%のNaHSO3水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によってベージュ色の粉末を得た。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
2−(ベンジルオキシ)−4−ブロモピリジン
4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1当量)、ベンジルアルコール(1.2当量)及びジベンゾ−18−クラウン−6(0.05当量)のトルエン(0.4M)中の溶液に水酸化カリウム(2当量)を添加した。次いでDean−Stark装置を接続して、反応懸濁液を3時間加熱還流した。室温への冷却後、反応混合物をヘキサンで希釈し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,97:3(v/v)Hex:Et2O)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
カルボン酸構築ブロック(カルボン酸1;(3S,4S)−1’−メチル−2’−オキソ−3,4,5,6,1’,2’−ヘキサヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル)を以下のとおり合成した。
4−ブロモ−2−クロロピリジン、ナトリウムメトキシド(1.6当量)及びトルエン(6.1容積)を95℃まで40時間加熱した。トルエン(6.1容積)及び水(3容積)を添加して、下部の水層を切り出した。有機物を水で洗浄し(1.5容積)、次いで揮発物を留去して表題の化合物を油状物として得た。HRMS(ES,M+H)理論値187.9711。実測値187.9711。
酢酸カリウム(2.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.05当量)及び市販のPd(Cl)2dppf.ジクロロメタン錯体(0.02当量)を、2−メチルTHF(6.5容積)及びN,N−ジメチルアセトアミド(1容積)中で混合した。2−メチルTHF(3.4容積)中の4−ブロモ−2−メトキシピリジンを添加して、混合物を85℃で4時間加熱し、次いで25℃まで冷却した。水(4.9容積)に溶解した炭酸水素カリウム(3.0当量)を添加し、次いで3−(エトキシカルボニル)−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.02当量)を添加した。3−(エトキシカルボニル)−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネートは、市販のベータケトエステルを用いた、窒素上のトリフルオロアセトアミドがBoc基である類似化合物を得るための公知の方法(下の1)を用いて得てもよい。
2’−メトキシ−5,6−ジヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1,3−ジカルボン酸3−エチルエステル1−トリフルオロメチルエステルを、2−メチルTHF(6.4容積)及びジクロロメタン(1.5容積)中でスラリーにし、そしてHBF4OEt2(0.1当量)を添加した。市販のビス(2−メチルアリル)(COD)Ru(II)(0.01当量)及び市販の(R)−1−[(S)−ジ−2−フリルホスフィノ]フェロセニル]エチルジ−tert−ブチルホスフィン(0.0125当量)をジクロロメタン(0.12容積)中に溶解することによって触媒溶液を調製して、前のスラリーに添加した。次いでそのスラリーを50℃に加熱して、水素を用いて8barに加圧した。2時間の熟成後、バッチを20℃に冷却した。NaHCO3水溶液(1.5当量)を添加して、その層を静置した。下部の水層を流し出して、廃棄した。有機層を10重量%NaCl溶液で洗浄し、下部の水層を切り出して、廃棄した。溶液を真空下で生成物に対して約2容積まで蒸留し、次いでDMF(2容積)を添加して、得られた溶液を次の工程に用いた。HRMS(ES,M+H)理論値361.1375。実測値361.1367。
(3R,4S)−1’−メチル−2’−オキソ−3,4,5,6,1’,2’−ヘキサヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1,3−ジカルボン酸3−エチルエステル1−トリフルオロメチルエステルの、DMF/2−MeTHF溶液としての撹拌溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド(1.5当量)、水酸化マグネシウム(1.5当量)及び水(1.0当量)を添加した。スラリーを100℃まで5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ジクロロメタン(3容積)及びイソプロピルアセテート(5容積)を添加し、続いて4MのHCl(2.5当量)を添加した。次いで、その層を分離して、下部の水層をジクロロメタン(1.89容積)を用いて抽出し、有機物を合わせた。有機物を25重量%LiCl溶液を用いて洗浄した。有機層を真空下で生成物に対して約5容積まで蒸留して、生成物を結晶化した。蒸留を生成物に対して約2.5容積まで続け、次いでメチル−tertブチルエーテル(1容積)を添加して、スラリーを−3℃まで冷却し、2時間熟成し、次いで濾過した。固体をメチル−tertブチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,dmso−d6):δ7.61−7.56(m,1H),6.18−6.13(m,2H),4.59−4.55(m,0.6H),4.47−4.40(m,0.4H),4.08−3.95(m,1H),3.92−3.82(m,2H),3.69−3.53(m,0.4H),3.45−3.25(m,4.6H),3.12−2.95(m,1H),2.34−2.18(m,1H),1.85−1.75(m,1H),1.03−0.96(m,3H)。HRMS(ES,M+H)理論値361.1375。実測値361.1392。
(3R,4S)−1’−メチル−2’−オキソ−3,4,5,6,1’,2’−ヘキサヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1,3−ジカルボン酸3−エチルエステル1−トリフルオロメチルエステルのエタノール(4.1容積)中の撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド(1.20当量)を添加した。混合物を30分間熟成し、次いで水(1.20当量)を添加した。1時間の熟成後、Boc無水物(1.20当量)を添加して、溶液を1時間熟成した。水酸化ナトリウム(2M,5.00当量)を添加して、溶液を70℃まで1時間加熱した。混合物を30℃まで冷却し、溶液を約8容積まで濃縮し、その結果ほとんどのエタノールを取り除いた。溶液をMTBE(2.5容積)を用いて洗浄した。水層を分離し、次いで濃HClを用いて酸性にして、スラリーを得た。次いで、2−メチルテトラヒドロフラン(6容積)を添加して、混合物を急速に撹拌して、その後にその層を分離させた。水層を除去して、有機物を収集した。次いで水層を抽出装置に再充填し、MeTHF(2容積)を用いて逆抽出した。次いで、両方の有機画分を抽出装置に再充填し、50%の塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機層を収集して、真空下で濃縮し、ドロドロした淡黄色の固体を得た。固体をMTBE(6容積)中でスラリーにして、室温で18時間撹拌した。スラリーを濾過して、MTBEを用いて洗浄し、表題の化合物を灰色がかった色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CHCl3):δ7.30−7.26(m,1H),6.74(s,1H),6.25(dd,J=6.96,2.00Hz,1H),4.44(s,1H),4.30(s,1H),3.52(s,3H),3.09−2.73(m,3H),2.59(s,1H),1.77(d,J=13.10Hz,1H),1.61(d,J=12.58Hz,1H),1.48(s,9H)。HRMS(ES,M+H)理論値337.1763。実測値337.1768。
トランス−N−シクロプロピル−N−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート(1当量)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(1.1当量)のジオキサン溶液(0.17M)に、酢酸カリウム(3当量)を添加した。懸濁液を排気して、N2を逆に充填した。最終的に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.03当量)を一気に添加して、反応懸濁液を80℃で14時間加熱した。次いで、反応物をジエチルエーテル及び飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,95:5→80:20(v/v) トルエン:EtOAc)による精製によって表題の化合物を金黄色の油状物として得た。
前の工程由来の1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート(1当量)及びアレーン1(1当量)のn−PrOH溶液(0.15M)に、炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、3当量)を添加した。その懸濁液を排気して、N2を逆に充填した。最終的に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.03当量)を一気に添加して、反応懸濁液を80℃で14時間加熱した。次いで、反応物をジエチルエーテル及び飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,95:5(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来の1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル2’−(メチルオキシ)−5,6−ジヒドロ−4,4’−ビピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシレート(1当量)のMeOH溶液(0.1M)に、マグネシウム削りくず(3.3当量)を添加した。その懸濁液を排気して、N2を逆に充填した。最終的に、反応混合物を室温で3.5時間超音波処理して、この間にマグネシウム削りくずは消滅した。次いで、反応物をジエチルエーテル及び飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,90:10(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のシス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−[2−(メチルオキシ)−4−ピリジニル]−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)のエタノール溶液(0.1M)に、新たに調製したナトリウムエトキシド(1.1当量)を添加した。得られた黄橙色の溶液を55℃で12時間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をジエチルエーテルと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,90:10(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−[2−(メチルオキシ)−4−ピリジニル]−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)及びヨウ化ナトリウム(3当量)のアセトニトリル懸濁液(0.1M)にニート状のヨードメタン(3当量)を添加した。次いで、反応容器を密閉して45℃で3日間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,80:20(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)CH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)の3:2(v/v)のTHF:MeOHの溶液(0.07M)に水酸化リチウム(1Mの水溶液、3.1当量)を添加した。得られた濁った溶液を室温で18時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をEtOAcと10%のHCl水溶液との間で分配した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のトランス−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボン酸(1当量)、ヒューニッヒ塩基(3当量)及びアミン1(1当量)のDMF(0.1M)溶液にO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(1.2当量)を滴下した。得られた反応溶液を室温で48時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をEtOAcで希釈して、連続して10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,7:3(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)CH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を白色あわ状物として得た。
前の工程由来のトランス−1,1−ジメチルエチル3−({シクロプロピル[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.05M)にHCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、94:6(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHをパッキングしたSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって、表題の化合物を白色のあわ状物として得た。MS(ESI+,M+H):434。
トランス−N−[{5−クロロ−2−[3−(メチルオキシ)プロピル]−4−ピリジニル}メチル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({2−クロロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({2−クロロ−5−[2−(メチルオキシ)エチル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({2,3−ジクロロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({2,3−ジクロロ−5−[2−(メチルオキシ)エチル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({2−メチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({2−メチル−5−[2−(メチルオキシ)エチル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({2,3−ジフルオロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−(メチルオキシ)−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート(1当量)及び4−ピリジニルボロン酸(1.1当量)の1:1(v/v)のエタノール:トルエン溶液(0.18M)に、炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、2.6当量)を添加した。その懸濁液を排気して、N2を逆に充填した。最終的に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04当量)を一気に添加して、反応懸濁液を80℃で18時間加熱した。次いで、反応物を飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,80:20(v/v)のHex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を金黄色の油状物として得た。
前の工程由来の1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル5,6−ジヒドロ−4,4’−ビピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシレート(1当量)のMeOH溶液(0.2M)にマグネシウム削りくず(3当量)を添加した。懸濁液を排気して、N2を逆に充填した。最終的に、反応混合物を室温で2時間超音波処理し、この間にマグネシウム削りくずは消失した。次いで、反応物をEtOAc及び1NのNaOH水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を金黄色の油状物として得た。
前の工程由来のシス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)のエタノール溶液(0.4M)に、新たに調製したナトリウムエトキシド(1.1当量)を添加した。得られた黄橙色(yellow−orange)の溶液を60℃で12時間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、活性炭を用いて処理し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,80:20(v/v)のHex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)のジクロロメタン溶液(0.1M)に、3−クロロペルオキシ安息香酸(1当量)を添加した。得られた無色の溶液を、室温で13時間撹拌した。次いで、反応物を飽和NaHSO3水溶液及び1NのNaOH水溶液を用いてクエンチした。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のトランス−1−{1,1−ジメチルエチル}3−エチル4−(1−オキシド−4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)のトルエン溶液(0.06M)に、トリエチルアミン(3当量)を添加した。反応容器を氷−水浴に浸漬したまま、トリフルオロ酢酸無水物(3当量)を5分間かけてそのまま滴下した。得られた黄色の溶液を室温まで徐々に温め、次いで室温で18時間撹拌させた。反応物をEtOAc及び飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粘着性の橙色の油状物を直ちにエタノール(0.1M)中に溶解した。次いで、ここに水酸化ナトリウム(2Mの水溶液、3当量)及びジエチル硫酸(4当量)を0℃で添加した。得られた橙色の溶液を室温まで徐々に温め、次いで室温で42時間撹拌させた。揮発物を真空下で除去して、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,95:5(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を淡黄色のあわ状物として得た。
前の工程由来のトランス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)の3:2(v/v)のTHF:MeOH溶液(0.07M)に、水酸化リチウム(1M水溶液、3.1当量)を添加した。得られた濁った溶液を室温で18時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をEtOAcと10%のHCl水溶液との間で分配した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のトランス−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボン酸(1当量)、ヒューニッヒ塩基(3当量)及びアミン11(1当量)のDMF溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(1.2当量)を滴下した。得られた反応溶液を室温で48時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をEtOAcで希釈して、連続して10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,7:3(v/v)のHex:EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって、表題の化合物を白色のあわ状物として得た。
前の工程由来のトランス−1,1−ジメチルエチル3−{[シクロプロピル({3−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}−4−(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.07M)にHCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、93:7(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を白色のあわ状物として得た。MS(ESI+,M+H):526。ヒトレニンIC50(緩衝液):200nM。ヒトレニンIC50(血漿):460nM。
トランス−N−シクロプロピル−N−({3−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−4−(1,5,6−トリメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート(1当量、実施例1、工程1)及びアレーン2(1当量)の3:1(v/v)のトルエン:エタノール溶液(0.085M)に炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、3当量)を添加した。その懸濁液を排気して、N2を逆に充填した。最終的に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.06当量)を一気に添加して、反応懸濁液を80℃で18時間加熱した。次いで、反応物をジエチルエーテル及び飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,95:5(v/v)のHex:EtOAc→70:30(v/v)のEtOAc:Hex)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来の1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル2’,3’−ジメチル−6’−[(フェニルメチル)オキシ]−5,6−ジヒドロ−4,4’−ビピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシレート(1当量)のMeOH溶液(0.09M)にマグネシウム削りくず(3.3当量)を添加した。その懸濁液を排気して、N2を逆に充填した。最終的に、反応混合物を室温で3時間超音波処理し、この間にマグネシウム削りくずは消失した。次いで、反応物をジエチルエーテル及び飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,95:5(v/v)のHex:EtOAc→1:1(v/v)のHex:EtOAc)による精製により表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のシス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−{2,3−ジメチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−4−ピリジニル}−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)のエタノール溶液(0.1M)に、新たに調製したナトリウムエトキシド(1.2当量)を添加した。得られた黄橙色の溶液を55℃で16時間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,90:10(v/v)のHex:EtOAc→1:1(v/v)のHex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−{2,3−ジメチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−4−ピリジニル}−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)のエタノール溶液(0.07M)に、パラジウム(炭素上10(w/w)%、0.1当量)を添加した。得られた懸濁液を排気して、水素を用いてパージした。風船に充填した水素雰囲気下で、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物をCH2Cl2を用いてクエンチし、セライトの層を通して濾過して、不溶物をEtOAcによりリンスした。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のトランス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(6−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)及び水素化ナトリウム(油中の60%分散,2当量)のDMF懸濁液(0.11M)に、ヨードメタン(1.5当量)を添加した。得られた混合物を次いで室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAc及び飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を連続して水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,95:5(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を淡黄色のあわ状物として得た。
前の工程由来のトランス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(1,5,6−トリメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)の3:2(v/v)のTHF:MeOH溶液(0.07M)に、水酸化リチウム(1M水溶液、3.1当量)を添加した。得られた濁った溶液を室温で18時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をEtOAcと10%のHCl水溶液との間で分配した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のトランス−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−(1,5,6−トリメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボン酸(1当量)、ヒューニッヒ塩基(3当量)及びアミン11(1当量)のDMF(0.1M)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(1.2当量)を滴下した。得られた反応溶液を室温で48時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をEtOAcで希釈して、連続して10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液、及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,7:3(v/v)のHex:EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のトランス−1,1−ジメチルエチル3−{[シクロプロピル({3−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}−4−(1,5,6−トリメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.06M)にHCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、94:6(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を白色のあわ状物として得た。MS(ESI+,M+H):540。ヒトレニンIC50(緩衝液):25nM。ヒトレニンIC50(血漿):80nM。
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−5−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3(2H)−ピリジンジカルボキシレート(1当量、実施例1、工程1)及びアレーン3(1当量)の3:1(v/v)のトルエン:エタノール溶液(0.1M)に、炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、3当量)を添加した。その懸濁液を排気して、N2を逆に充填した。最終的に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.06当量)を一気に添加して、反応懸濁液を80℃で16時間加熱した。次いで、反応物をEtOAc及び水の添加によってクエンチした。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,90:10(v/v)のHex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来の1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル3’−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}−5,6−ジヒドロ−4,4’−ビピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシレート(1当量)のMeOH溶液(0.09M)に、マグネシウム削りくず(3.3当量)を添加した。その懸濁液を排気して、N2を逆に充填した。最終的に、反応混合物を室温で1.5時間超音波処理して、この間にマグネシウム削りくずは消失した。次いで、反応物をEtOAc及び1NのNaOH水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のシス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(3−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}−4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)のエタノール溶液(0.1M)に新たに調製したナトリウムエトキシド(1.2当量)を添加した。得られた黄橙色の溶液を55℃で16時間加熱した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,95:5(v/v)のHex:EtOAc→1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(3−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}−4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)のジクロロメタン溶液(0.1M)に、3−クロロペルオキシ安息香酸(1当量)を添加した。得られた無色の溶液を、室温で13時間撹拌した。次いで、反応物を飽和NaHSO3水溶液及び1NのNaOH水溶液を用いてクエンチした。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色の固体として得た。
前の工程由来のトランス−1−{1,1−ジメチルエチル}3−エチル4−(3−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}−1−オキシド−4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)のトルエン溶液(0.06M)に、トリエチルアミン(3当量)を添加した。氷水浴に浸漬した反応容器を用いて、トリフルオロ酢酸無水物(3当量)を2分間かけてそのまま滴下した。得られた黄色の溶液を室温まで徐々に温め、次いで室温で18時間撹拌させた。反応物をEtOAc及び飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粘着性の橙色の油状物を直ちにメタノール(0.06M)中に溶解した。次いで、ここに水酸化ナトリウム(2Mの水溶液、3当量)及び硫酸ジメチル(4当量)を0℃で添加した。得られた橙色の溶液を室温まで徐々に温め、次いで室温で18時間撹拌させた。揮発物を真空下で除去して、残渣をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,95:5(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を淡紫色のあわ状物として得た。
前の工程由来のトランス−1−{1,1−ジメチルエチル)3−エチル4−(1−メチル−5−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)の3:2(v/v)のTHF:MeOH溶液(0.04M)に、水酸化リチウム(1M水溶液、3当量)を添加した。得られた濁った溶液を室温で24時間激しく撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣をEtOAcと10%のHCl水溶液との間で分配した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物をピンク色の固体として得た。
前の工程由来のトランス−1−{[(1,1−ジメチルエチル}オキシ}カルボニル}−4−(1−メチル−5−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボン酸(1当量)、ヒューニッヒ塩基(3当量)及びアミン11(1当量)のDMF(0.1M)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(1.2当量)を滴下した。得られた反応溶液を室温で48時間撹拌した。そのとき赤みを帯びた溶液をEtOAcで希釈して、連続して10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して紫色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,96:4(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物をピンク色がかったあわ状物として得た。
前の工程由来のトランス−1,1−ジメチルエチル3−{[シクロプロピル({3−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−5−{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.02M)に、臭化亜鉛(II)(10当量)を添加した。得られた懸濁液を15分間超音波処理して、室温で13時間撹拌した。反応物をEtOAc及び1NのNaOH水溶液の添加によってクエンチし、次いで15分間超音波処理した。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,90:10(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+,M+H):572。
トランス−N−シクロプロピル−N−{[2,3−ジクロロ−5−(3−シアノプロピル)フェニル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−{[5−(3−シアノプロピル)−2,3−ジフルオロフェニル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−{[2,3−ジクロロ−5−(4−ヒドロキシブチル)フェニル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボン酸(1当量、実施例1、工程6)、ヒューニッヒ塩基(3当量)及びアミン14(1当量)のDMF(0.1M)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(1.2当量)を滴下した。得られた反応溶液を室温で48時間撹拌した。そのとき黄色の溶液をEtOAcで希釈して、連続して10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して赤みを帯びた橙色(reddish−orange)の油状物として得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,7:3(v/v)のHex:EtOAc→EtOAc→95:5(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を淡黄色のあわ状物として得た。
前の工程由来のトランス−1,1−ジメチルエチル3−{[シクロプロピル({2,3−ジクロロ−5−[4−(メチルオキシ)−4−オキソブチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のTHF溶液(0.08M)に、水素化ホウ素リチウム(6当量)を一気に添加した。3時間後、その反応物を10%のHCl水溶液を注意深く添加してクエンチした。水層を分離して、EtOAcにより逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに1NのNaOH水溶液、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下での濾液の濃縮によって表題の化合物を白色のあわ状物として得た。
前の工程由来のトランス−1,1−ジメチルエチル3−[(シクロプロピル{[2,3−ジクロロ−5−(4−ヒドロキシブチル)フェニル]メチル}アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.05M)に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、93:7(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を白色のあわ状物として得た。MS(ESI+,M+H):508。
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1−ナフタレニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−メチル(2−{3,4−ジクロロ−5−[(シクロプロピル{[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}エチル)カルバメート
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−(8−キノリニルメチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−(8−イソキノリニルメチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−(5−イソキノリニルメチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−(5−キノリニルメチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−(1−イソキノリニルメチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({2−[3−(メチルオキシ)プロピル]−4−キノリニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({6−[3−(メチルオキシ)プロピル]−8−キノリニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[(5−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)メチル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({3−クロロ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル)メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−{[2,3−ジクロロ−5−(2−シアノエチル)フェニル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−エチル(2−{3,4−ジクロロ−5−[(シクロプロピル{[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}エチル)カルバメート
トランス−N−{{3−ブロモ−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボン酸(1当量、実施例1、工程6)、ヒューニッヒ塩基(3当量)及びアミン28(1当量)のDMF(0.1M)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(1.2当量)を滴下した。得られた反応溶液を室温で48時間撹拌した。そのとき黄色の溶液をEtOAcで希釈して、連続して10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して赤みを帯びた橙色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc→5:95(v/v)の2.0MのNH3/MeOH:CH2Cl2)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−tert−ブチル3−{[[3−ブロモ−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.05M)に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、93:7(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラムに直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を白色のあわ状物として得た。MS(ESI+,M+H):516。
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({5−[3−(メチルオキシ)プロピル]−3−ビフェニルイル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−tert−ブチル3−{[[3−ブロモ−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1.0当量、実施例32、工程1)、フェニルボロン酸(1.2当量)及び炭酸ナトリウム(4.0当量)のDMF(0.1M)中の溶液を繰り返し排気して、窒素を充填し戻した。次にPd(dppf)Cl2(0.13当量)を添加して、フラスコを排気して、窒素を用いて再度充填した。反応混合物を90℃まで16時間、そして100〜110℃で30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、EtOAcにより水から抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc→5:95(v/v)の2.0MのNH3/MeOH:CH2Cl2)による精製によって表題の化合物を淡褐色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−tert−ブチル3−[(シクロプロピル{[5−(3−メトキシプロピル)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)カルボニル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.05M)に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で45分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、93:7(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラムに直接付した。同じ溶媒系での溶出によって、表題の化合物を白色のあわ状物として得た。MS(ESI+,M+H):514。ヒトレニンIC50(緩衝液):15nM。ヒトレニンIC50(血漿):81nM。
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[[3−(メチルオキシ)プロピル]−5−(3−ピリジニル)フェニル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−[(2,3−ジクロロ−5−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}フェニル)メチル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
新しく精製した炭酸セシウム(1.4当量)、酢酸パラジウム(II)(0.02当量)及びrac−BINAP(0.03当量)を無水トルエン(0.08M)中で合わせた。容器を繰り返し排気して、窒素を充填し戻した。最終的に、トランス−1,1−ジメチルエチル3−{[[(5−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)メチル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1.0当量、実施例27)及び2−メトキシエチルアミン(1.2当量)を添加して、得られた混合物を100℃で20時間加熱した。そのとき黒色の懸濁液を室温まで冷却し、EtOAc及び飽和NH4Cl水溶液で希釈した。次いで、有機層を分離し、さらに水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,96:4のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−1.1−ジメチルエチル3−({シクロプロピル[(2,3−ジクロロ−5−{[2−(メトキシ)エチル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.09M)に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を95:5(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって所望の化合物を得たが、ただし不純物が混入したままであった。分取HPLC−MS(C−18逆相カラム,15mL/分、95:5(v/v)のH2O:CH3CN→5:95(v/v)のH2O:CH3CN)を用いてさらに精製することによって表題の化合物を白色の固体として得た。MS(ESI+,M+H):508。
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−[(3−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1−ナフタレニル)メチル]−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−{[6−(2−シアノエチル)−8−キノリニル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−ナフタレニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({3−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−ナフタレニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[(2−ブロモフェニル)メチル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[(1−ブチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({1−[3−(エチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[3,3,3−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−インドール−3イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド。
トランス−N−({1−[3−(アセチルアミノ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[3−(プロパノイルアミノ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−{{1−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[2−(プロパノイルアミノ)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(2−プロペン−1−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(2−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(3−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[1−(4−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−{{1−[(4−クロロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({1−[(3−シアノフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({5−フルオロ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−{[6−ブロモ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−{[1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−(メチルオキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[4−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−{[4−シアノ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−{[4−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({4−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({4−フルオロ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({4−クロロ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−{[4−クロロ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−{[4−ブロモ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({4−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({ブロモ−1−[3−(メチルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−[(4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−{[4−フルオロ−1−(3−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−{[4−フルオロ−1−(4−ピリジニルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({3−アセチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({1,3−ビス[3−(メチルオキシ)プロピル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−({2,3−ジメチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[(2−クロロ−5−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)メチル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−(2−ナフタレニルメチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−({3−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−N−{[5−[3−(メチルオキシ)プロピル]−2−(メチルチオ)フェニル]メチル}−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−({3−ブロモ−4−メチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
粉末X線回折研究は、分子の構造、結晶性及び多型性を特徴付けるために広範に用いられている。粉末X線回折パターンは、Philips Analytical X’Pert PRO X線回折システム(PW3040/60制御装置を装備)で作製した。PW3373/00セラミックCu LEF X線管K−α線を線源として用いた。図5は、結晶I型、(3S,4R)−N−({3−ブロモ−4−メチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の特徴的なX線回折パターンを図示する。I型は以下の表9に列挙する面間隔(d−spacing)に対応する特徴的な反射を示す。
上記の粉末X線回折パターンに加えて、結晶I型をさらにその固体状態炭素−13核磁気共鳴(NMR)スペクトルによって特徴付けた。炭素−13スペクトルをBruker 4 mm HX CPMASプローブを用いて記録した。その炭素−13スペクトルは、5msの接触時間、及び10秒のパルス遅延のプロトン/炭素−13可変振幅交差分極(variable−amplitude cross−polarization)(VACP)を利用して集積したが、サンプルのマジック・アングル・スピニング(magic−angle spinning)(MAS)は10kHzであった。10Hzの線幅拡大をフーリエ変換の前に炭素−13スペクトルに適用した。化学シフトは、二次参照としてグリシンのカルボニル炭素(176.03ppm)を用いてTMSスケールで報告する。図2は、結晶型Iの固体状態炭素−13のCPMAS NMRスペクトルを図示する。I型は、以下の表10に列挙される化学シフトに対応する特徴的なピークを示す。
DSCのデータは、TA Instruments DSC2910又は同等物を用いて得られる。2mg〜6mgのサンプルをパン中に秤量して、覆う。次にこのパンを圧着して、熱量計のセルの中のサンプル位置に置く。空のパンを参照位置に置き、その熱量計セルを閉じて、そのセルに窒素の流れを通過させる。加熱プログラムは、約250℃の温度まで10℃/分の加熱速度でサンプルを加熱するように設定する。この加熱プログラムを開始する。その試行を完了したとき、そのデータをシステムソフトウェアに含まれるDSC分析プログラムを用いて分析する。熱イベントが観察される温度範囲の上下のベースラインの温度ポイントの間で熱イベントを組み込む。報告されるデータは開始温度、ピーク温度及びエンタルピーである。図4はI型結晶の示差走査熱量測定の曲線を図示する。
TGデータはPerkin ElmerモデルTGA 7を用いて得られる。実験は、窒素の流れの下で、かつ約250℃の最大温度まで10℃/分の加熱速度を用いて行った。バランスを自動的に風袋測定した後、5〜20mgのサンプルを白金のパンに添加し、炉温を上昇させて、加熱プログラムを開始する。重量/温度のデータをこの装置によって自動的に収集する。結果の分析は、この装置ソフトウェア内でデルタY関数を選択すること、及びその間で重量損失が算出されるべき温度を選択することによって行う。重量損失は、分解/留去の発生に至るまで報告される。図3はI型結晶の熱重量分析曲線を図示する。
トランス−N−[3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−[3−(3−メトキシプロピル)−5−メチルベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[2−ブロモ−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[2−クロロ−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−[2−メトキシ−3,5−ビス(3−メトキシプロピル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−[3−(3−メトキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−(3−ベンゾイル−5−ブロモベンジル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボン酸(1当量、実施例1、工程6)、ヒューニッヒ塩基(3当量)及びアミン84(1当量)のDMF(0.1M)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(1.2当量)を滴下した。得られた反応溶液を室温で48時間撹拌した。そのとき黄色の溶液をEtOAcで希釈して連続して10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。次いで有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して赤みを帯びた橙色の油状物を得た。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,97:3(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOH)による精製によって表題の化合物を黄色の油状物として得た。
1,5−ビス(ブロモマグネシウム)ペンタン(1.0当量)のTHF(0.05M)中の溶液に−78℃で、CuCN(1当量)及びLiCl(2.0当量)から調製したCuCN−2LiClのTHF(CuCNに対して0.9M)中の溶液を添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。前の工程由来のトランス−tert−ブチル3−{[(3−ブロモ−5−ヨードベンジル)(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1.0当量)のTHF(0.2M)中の溶液を次に添加して、反応混合物を1時間かけて室温まで温めた。最終的に、塩化ベンゾイル(1.5当量)を添加して、反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、引き続きEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2:98(v/v)→15:85(v/v)のMeOH:CH2Cl2)による精製によって表題の化合物を褐色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−tert−ブチル3−{[(3−ベンゾイル−5−ブロモベンジル)(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.1M)に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で45分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を93:7(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。MS(ESI+,M+H):548。
トランス−N−{3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシ−1−プロペン−1イル]ベンジル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−tert−ブチル3−{[(3−ブロモ−5−ヨードベンジル)(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1.0当量、実施例93、工程1)、2−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2当量)、炭酸ナトリウム(4.5当量)及びPd(dppf)Cl2(0.1当量)のジオキサン(0.1M)中の混合物を繰り返し排気して、窒素を充填し戻した。混合物を、室温で暗夜中、2時間撹拌した。このとき黒色の懸濁液を食塩水を用いて希釈して、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc→4:96(v/v)の2MのNH3/MeOH:EtOAc)による精製によって表題の化合物を淡橙色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−tert−ブチル3−{[{3−ブロモ−5−[(1E)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]ベンジル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.1M)に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で45分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を93:7(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。MS(ESI+,M+H):516。
トランス−N−{3−ブロモ−5−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]ベンジル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−tert−ブチル3−{[(3−ブロモ−5−ヨードベンジル)(シクロプロピル)−アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1.0当量、実施例93、工程1)のDMF(0.3M)中の溶液に、銅粉(copper bronze)(1.1当量)及び2,2’−ジチオジエタノール(0.6当量)を添加した。反応混合物を110℃まで24時間加熱し、冷却して、EtOAcにより希釈した。得られた懸濁液を室温で20分間撹拌し、セライトを通して濾過して、不溶物をさらにEtOAcによりリンスした。このようにして得た濾液を連続して3:1(v/v)の濃NH4OH:飽和NH4Cl水溶液混合物、水及び食塩水を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc→4:96(v/v)の2MのNH3/MeOH:EtOAc)による精製によって、表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−tert−ブチル3−{[{3−ブロモ−5−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]ベンジル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.1M)に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で45分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を90:10(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。MS(ESI+,M+H):520。
トランス−N−シクロプロピル−N−[3−[2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ]−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−tert−ブチル3−({シクロプロピル[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1.0当量、実施例92)のDMF(0.1M)中の溶液に、炭酸セシウム(2当量)、ヨウ化ナトリウム(0.05当量)及び(2−クロロエトキシ)シクロプロパン(3当量)を添加した。反応混合物を100℃で22時間加熱した。室温まで冷却後、その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,95:5(v/v)のCH2Cl2:MeOH)による精製によって表題の化合物を無色の油状物として得た。
前の工程由来のトランス−tert−ブチル3−({シクロプロピル[3−[2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ]−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.1M)に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を93:7(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。MS(ESI+,M+H):538。
トランス−N−シクロプロピル−N−{3−(3−メトキシプロピル)−5−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]ベンジル}−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−3−[(シクロプロピル{[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)メチル]−5−(3−メトキシプロピル)フェニル4−モルホリンカルボキシレート
トランス−N−シクロプロピル−N−[6−(3−メトキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−N−[7−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[3−ブロモ−5−(3−エトキシプロピル)−4−メチルベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−{3−ブロモ−5−[3−(ジフルオロメトキシ)プロピル]−4−メチルベンジル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−(3−ベンジル−5−メチルベンジル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[3−ブロモ−5−(3−フルオロベンジル)−4−メチルベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[3−ブロモ−5−(3−フルオロベンゾイル)−4−メチルベンジル]−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−{3−ブロモ−5−[(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシル)メチル]−4−メチルベンジル}−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル]−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
1−tert−ブチル3−エチル4−オキソ−1,3−ピペリジンジカルボキシレート(1当量)、アミン4(1当量)及びDMAP(0.2当量)を140℃で5時間加熱した。このようにして得た粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2,95:5→3:7(v/v)のHex:EtOAc)による精製、続いて9:1(v/v)のHex:Et2O中で振り(swishing)、表題の化合物を白色の固体として得た。
アレーン4のTHF溶液(0.05M)に、−78℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液,2.1当量)を添加した。−78℃で30分間撹拌した後、固体の臭化マグネシウム(2.5当量)を一気に添加し、得られた混合物を−78℃で20分間撹拌した。次いで、反応混合物を30分かけて0℃まで徐々に温め、前の工程由来のtert−ブチル3−{[[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)をTHF溶液として添加した。次いで、反応混合物を0℃で1時間、そして室温で30分間撹拌した。次いで、反応物を飽和NH4Cl水溶液及びエーテルの添加によってクエンチした。水層を分離して、エーテルを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水を用いてさらに洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,96:4→93:7(v/v)アセトン:トルエン)による精製によって表題の化合物を得た。
前の工程由来のtert−ブチル トランス−4−[2−(ベンジルオキシ)−4−ピリジニル]−3−{[[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のEtOAc(0.08M)中の溶液に、パラジウム(炭素上10(w/w)%,0.5当量)及び酢酸(1.1当量)を添加した。得られた懸濁液を水素の風船の雰囲気下で4時間撹拌した。反応物をジクロロメタンを用いてクエンチし、不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去した。このようにして得た濾液の濃縮によって表題の化合物を得た。
前の工程由来のtert−ブチル トランス−3−{[[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−ヒドロキシ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のメタノール溶液(0.1M)に、0℃でNaOH(2Nの水溶液、3当量)及び硫酸ジメチル(3当量)を添加した。次いで、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去して、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタンを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに食塩水を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,96:3(v/v)のCH2Cl2:MeOH)による精製によって表題の化合物を得た。
前の工程由来のtert−ブチル トランス−3−{[[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.05M)に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、94:6(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填したSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。MS(ESI+,M+H):474。
トランス−N−[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル]−N−シクロプロピル−4−メトキシ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
tert−ブチル トランス−4−[2−(ベンジルオキシ)−4−ピリジニル]−3−{[[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量、実施例108、工程2)のDMF溶液(0.18M)に、水素化ナトリウム(1.2当量)及びヨードメタン(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後にこれをエーテル及び水を用いて希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水を用いてさらに洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,3:2(v/v)のHex:EtOAc→EtOAc)による精製によって表題の化合物を得た。
前の工程由来のtert−ブチル トランス−4−[2−(ベンジルオキシ−4−ピリジニル)−3−{[[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−メトキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のEtOAc(0.1M)中の溶液に、パラジウム(炭素上10(w/w)%,0.5当量)及び酢酸(1.1当量)を添加した。得られた懸濁液を水素の風船の雰囲気下で4時間撹拌した。反応物をジクロロメタンを用いてクエンチし、不溶物をセライトのパッドを通じた濾過によって除去した。このようにして得た濾液の濃縮によって表題の化合物を得た。
前の工程由来のtert−ブチル トランス−3−{[[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−メトキシ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のメタノール溶液(0.07M)に、0℃でNaOH(2Nの水溶液、3当量)及び硫酸ジメチル(4当量)を添加した。次いで、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。次いで揮発物を真空下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタンを用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに、食塩水を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2,96:3(v/v)のCH2Cl2:MeOH)による精製によって表題の化合物を得た。
前の工程由来のtert−ブチル−トランス−3−{[[2−クロロ−5−(2−メトキシエチル)ベンジル](シクロプロピル)アミノ]カルボニル}−4−メトキシ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(1当量)のCH2Cl2溶液(0.05M)に、HCl(4.0Mのジオキサン溶液、30当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、得られた残渣を、94:6(v/v)のCH2Cl2:2.0MのNH3/MeOHを充填されたSiO2カラム上に直接付した。同じ溶媒系での溶出によって表題の化合物を得た。MS(ESI+,M+H):488。1H NMR(アセトン−d6):δ(ppm)0.77−1.03(m,4H),2.22−2.36(m,2H),2.52−2.59(br m,1H),2.74−2.85(br m,2H),3.03(s,3H),3.12−3.17(br m,2H),3,28(s,3H),3.32−3.37(m,4H),3.49(s,3H),3.53(t,d=7.0Hz,1H),3.91(br s,1H),4.53(d,J=13.2Hz,1H),4.75(d,J=13.2Hz,1H),6.41(m,1H),6.52(s,1H),7.11−7.15(m,2H),7.31(d,J=7.0Hz,1H),7.58(d,J=7.0Hz,1H)。ヒトレニンIC50(緩衝液):1.3nM。ヒトレニンIC50(血漿):3.2nM。
トランス−N−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−N−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
トランス−N−シクロプロピル−4−メトキシ−N−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(3−メトキシプロピル)ベンジル]−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
生物学的活性を示すアッセイ
ヒト組み換えレニンの阻害
50mMのMOPS(pH7.4)、100mMのNaCl、0.002%のTween20中のヒト組み換えレニン(Proteos)を、100pMの最終濃度で50倍濃度のDMSO溶液由来の阻害剤(インヒビター)及び6μMの内部クエンチ蛍光ペプチド:DNP−Lys−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−D,L−Amp(配列番号1);Paschalidou K.et al,Biochem J.,2004,382,1031)とともにインキュベートする。反応をCostar 384ウェルの黒いプレート(#3573)中で37℃で3時間行う。蛍光は、0時間及び3時間の時点で、328nmの励起波長及び388nmの発光波長に設定したSpectraMax Gemini EMリーダーを用いて測定する。t=0のバックグラウンドの蛍光を、t=3時間の測定値から差引きする。この化合物の阻害活性はIC50として表す。
ヒトのEDTA収集血漿を温かい水中で急速に解凍して、4℃で2900gで15分間、遠心分離する。その上清を収集して、組み換えレニン(Proteos)を最終濃度1nMで添加する。その血漿をコースター・ブラック(Costar black)384ウェルプレート(#3573)に移す。レニン阻害剤を17.5倍濃縮したDMSO溶液から添加して、37℃で10分間、事前にインキュベートする。内部クエンチ蛍光ペプチドQXL520TM−Lys−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−Lys(5−FAM)(Anaspec)を3M Tris pH7.2,200mM EDTA中で希釈して、血漿に添加する。最終濃度は以下のとおりである:基質6μM、Tris342mM、EDTA23mM。プレートは37℃で1時間インキュベートする。そのプレートを490nmの励起波長及び520nMの発光波長に設定したSpectraMax Gemini EMリーダーで0時間及び1時間で読み取る。t=0のバックグラウンド蛍光を、t=1時間の測定値から差引きする。この化合物の阻害活性はIC50として表す。
雌性の二重トランスジェニックラットをRCC Ltd,Fuellingsdorf,Switzerlandから購入した。全ての動物を同一の条件下で飼育し、通常のペレットのラット用固形飼料及び水に自由にアクセスさせた。ラットを最初に2カ月間、エナラプリル(1mg/kg/日)で処理した。エナラプリル処理の休止の約2週間後、この二重トランスジェニックラットは高血圧になり、160〜170mmHgという範囲の平均動脈圧に達する。
遠隔計測ユニットはData Sciences(St.Paul,MN)から入手した。移植されたセンサーは、高度安定性低コンダクタンス歪みゲージ圧力トランスデユーサー(真空に対して動脈の絶対圧力を測定する)に接続した液体充填カテーテル(直径0.7mm、長さ8cm;モデルTA11PA−C40)、及び無線送信機から構成された。このカテーテルの先端は、血流を妨げる粘性のゲルを充填され、血栓の形成を阻害する抗血栓性フィルムをコーティングされた。そのインプラント(長さ=2.5cm,直径=1.2cm)は重さ9gであって、通常の電池寿命は6カ月である。受信機のプラットフォーム(RPC−1,Data Sciences)は無線信号をデジタル化入力に対して接続し、これが専用のパーソナルコンピューター(Compaq,deskpro)に送信された。動脈圧力を周囲圧力参照(APR−I,Data Sciences)からの入力を用いることによって較正した。収縮期血圧、平均血圧及び拡張期血圧をミリメートル水銀柱(mmHg)で表した。
本明細書による化合物は、活性であり、レニン緩衝液及び血漿アッセイの両方で1μM未満のIC50を示している。特定の化合物に対するデータは上記の実施例を通じて得られる。
遠隔測定の雌性二重トランスジェニックラットにおける試験化合物トランス−N−({3−ブロモ−4−メチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル−3−ピペリジンカルボキサミドの経口投与と経皮投与を比較する動物試験
遠隔計測ユニットはData Sciences International(DSI,St.Paul,MN)から入手した。移植されたセンサーは、高度安定性低コンダクタンス歪みゲージ圧力トランスデユーサー(真空に対して動脈の絶対圧力を測定する)に接続した液体充填カテーテル(直径0.7mm、長さ8cm;モデルTA11PA−C40)、及び無線送信機から構成された。このカテーテルの先端は、血流を妨げる粘性のゲルで充填された。そのインプラント(長さ=2.5cm,直径=1.2cm)は重さ9gであって、通常の電池寿命は6カ月である。受信機のプラットフォーム(RPC−1,DSI)は無線信号をデジタル化入力に対して接続し、これが専用のパーソナルコンピューターに送信された。動脈圧力を周囲圧力参照(APR−I,DSI)からの入力を用いることによって較正した。収縮期血圧、平均血圧及び拡張期血圧をミリメートル水銀柱(mmHg)で表した。
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