JP2009526767A - 新規二級アミン - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Abstract
【選択図】 なし
Description
n = 0である場合、二重結合は、式(I)の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することができ;または
n = 1である場合、二重結合は、式(I)の環Zの3,4-位に存在することができ;
または:
i)nが整数0を表し、かつXがNまたはN+-O-を表すか、もしくは、
ii)nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii)nが整数0を表し、Wがパラ-置換されたフェニルまたはパラ-置換されたピリジニルを表し、かつVが式
iv)nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-または-CH2-S-CH2-を表すか、もしくは、
v)nが整数1を表し、Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつ
XがNもしくはN+-O-を表す;場合、二重結合は、式(I)の環Zに存在しなくてもよく:
Xは、CH、NまたはN+-O-を表し;
Wは、パラ-置換されたフェニル、パラ-置換されたピリジニルまたはチアゾリルを表し;
Vは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式(I)の基Uに結合されており;または:
i)nが整数0を表すか、もしくは、
ii)nが整数1を表し、かつXがNまたはN+-O-を表すか、もしくは、
iii)Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iv)Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す場合、
Vは、式:
Uは、非置換のアリール;一、二、三もしくは四置換されたアリールであって、式中置換基は、独立してC1-7-アルキル、-CF3、ハロゲンおよびヒドロキシ-C1-7アルキルから選択されるアリール;または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールであって、式中前記ヘテロアリールラジカルは、任意に一、二または三置換されており、式中置換基(substitutents)は、独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3およびハロゲンから選択されるヘテロアリールを表し;
Qは、独立してOおよびNから選択される2つまたは3つのヘテロ原子をもつ5員のヘテロアリールを表し;
Lは、-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-N(R6)-CH2-、-CH2-O-CH2-または-CH2-S-CH2-を表し;
AおよびBは、互いに独立して-O-または-S-を表し;
R1は、C1-7-アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲンまたはC1-7アルキル表し;
R3は、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3または水素を表し;
R4は、C1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-;CF3-O-(CH2)0-4-CH2-;R'R''N-(CH2)0-4-CH2-(式中R'およびR”は、独立して水素、C1-7-アルキル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)、シクロプロピル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)、シクロプロピル-C1-7-アルキル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)および-C(=O)-R'''(式中R'''は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、-CF3、-CH2-CF3またはシクロプロピルである)からなる群より選択される);またはR12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4-(式中、R12は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシまたはシクロプロピルである)を表し;
R5は、-CH2OR8、-CH2NR7R8、-CH2NR7COR8、-CH2NR7SO2R8、-CO2R8、-CH2OCONR7R8、-CONR7R8、-CH2NR7CONR7'R8、-CH2SO2NR7R8、-CH2SR8、-CH2SOR8または-CH2SO2R8を表し;
R6は、-R8、-COR8、-COOR10、-CONR7R8、-C(NR7)NR7'R8、-CSNR7R8、-SO2R8もしくは-SO2NR7R8を表すか;またはR6は、式
式中、Tは、-CH2-、-NH-または-O-を表し、mは、1〜6の整数であり、かつrは、1〜4の整数であり;
R7およびR7'は、独立して水素、C1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-C1-7-アルキルは、1、2または3個のハロゲンによって置換されることができ;
R8は、水素、C1-7-アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル-C1-7-アルキルは、一、二または三置換されていてもよく、式中置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-OCOR11、-COOR11、C1-7-アルコキシ、シアノ、SO2R11、-CONR11R11'、モルフォリン-4-イル-CO-、((4-C1-7-アルキル)ピペラジン-1-イル)-CO-、-NHC(NH)NH2、-NR9R9'およびC1-7-アルキルからなる群より選択され、ただし炭素原子は、この炭素原子がsp3混成されている場合、最高でも1つのヘテロ原子に付着されることを条件とする;
R9およびR9'は、独立して水素、C1-7-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-C1-7-アルキル、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、-COOR7または-CONH2を表し;
R10は、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3,または水素を表し;
R11およびR11'は、独立してC1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-C1-7-アルキルは、1、2または3個のハロゲンによって置換されることができ;
;並びに、
nは、整数0または1を表す。
化合物、塩、医薬組成物、疾患などについて複数形が使用されるときは、これは、また、単一の化合物、塩なども意味することが意図される。
式(I)の化合物に対するいずれのの参照も、適切かつ好都合なように、式(I)の化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)もいうことが理解されるはずである。
式中、
n = 0である場合、二重結合は、式(I)の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することができるか;または、
n = 1である場合、二重結合は、式(I)の環Zの3,4-位に存在することができるか;または:
i)nが整数0を表し、かつXがNを表すか、もしくは、
ii)nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii)nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-もしくは-CH2-S-CH2-を表すか、または、
iv)nが整数1を表し、Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつXがNを表す;
場合、二重結合は、式(I)の環Zに存在しなくてもよく;
Xは、CHまたはNを表し;
Vは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式(I)の基Uに結合されているか;または:
i)nが整数0を表すか、もしくは、
ii)nが整数1を表し、かつXがNを表すか、もしくは、
iii)Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iv)Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す、
場合、Vは、式
R4は、C1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-;CF3-O-(CH2)0-4-CH2-;またはR'R''N-(CH2)0-4-CH2-(式中、R'およびR”は、独立して水素、C1-7-アルキル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)、シクロプロピル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)、シクロプロピル-C1-7-アルキル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)および-C(=O)-R'''(式中、R'''は、C1-4-アルキル、-CF3,-CH2-CF3またはシクロプロピルである)からなる群より選択される。
XがCHまたはNを表し;
Wがパラ-置換されたフェニルまたはパラ-置換されたピリジニルを表し;
Vが-CH2CH2-A-を表市、式中-CH2CH2-A-の-CH2部分は、式(I)の基W、-A-CH2CH2-B-または-O-CH2-Q-に結合されており;
Uが三置換のフェニルを表し、式中置換基は、独立してC1-7-アルキルおよびハロゲンから選択され;
Qがイソキサゾリルを表し;
Lが-CH2-CH2-または-CH2-N(R6)-CH2-を表し;
AおよびBの両方が-O-を表し;
R1がシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル表し;
R2がハロゲンまたはC1-7アルキル表し;
R3がハロゲンまたは水素を表し;
R4がC1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-を表し;
R6が-R8、-COR8、-CONR7R8、または-C(NR7)NR7'R8を表し;
R7およびR7'が両方とも、水素を表し;
R8が水素、C1-7-アルキルまたはシクロアルキルを表し、式中C1-7-アルキルまたはシクロアルキルは、シアノまたは-CONR11R11'で一置換されていてもよく、式中R11およびR11'が両方とも水素を表し;並びに、
nが整数0または1を表す、式(I)の化合物に関する。
二重結合が式(I)の環Zの3,4-位に存在することができるか;
または:
i)nが整数0を表し、かつXがNもしくはN+-O-を表すか、もしくは、
ii)nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii)nが整数0を表し、Wがパラ-置換されたピリジニルを表し、かつVが式:
iv)nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-を表す;
場合、二重結合は、式(I)の環Zに存在しなくてもよく:
Xは、CH、NまたはN+-O-を表し;
Wは、パラ-置換されたフェニルまたはパラ-置換されたピリジニルを表し;
Vは、-CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-,または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式(I)の基Uに結合されているか;または:
i)nが整数0を表すか、もしくは、
ii)Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iii)Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す
場合、Vは、加えて式:
Uは、三置換のフェニルを表し、式中置換基は、独立してC1-7-アルキルおよびハロゲンから、特にメチルおよびハロゲンから選択され;
Qは、イソキサゾリルを表し;
Lは、-CH2-CH2-または-CH2-N(R6)-CH2-を表し;
AおよびBの両方は、-O-を表し;
R1は、シクロプロピルを表し;
R2は、ハロゲンまたはC1-7アルキル、特にクロロ表し;
R3は、ハロゲン(特にクロロ)または水素、好ましくは水素を表し;
R4は、特にCH3-O-(CH2)1-2-CH2-などのC1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-;R'R''N-(CH2)0-4-CH2-(式中R'およびR”は、独立して水素、1〜3個のフッ素によって置換されたC1-7-アルキル(特にF2CH-CH2-)、シクロプロピル、および-C(=O)-R'''(式中R'''は、C1-4-アルキル(特に、メチルまたはエチル)、C1-4-アルコキシ(特に、メトキシ)、-CH2-CF3またはシクロプロピル、特にR'NH-(CH2)0-1-CH2-(R'は、以前に定義したとおりである)などである;またはR12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4-(特に、R12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)1-2-)(式中R12は、C1-4-アルキル(特に、メチルまたはエチル)またはシクロプロピルである)からなる群より選択され);ただし、R'およびR”の両方は、同時に水素を表すことができないことを条件とする;
R6は、-H、C1-7-アルキル-CO-(特に、CH3-CO-)、-CONHR8または-C(NH)NH2を表し;
R8は、シクロアルキル(特に、シクロプロピル);またはC1-7-アルキル(特に、C4-アルキル)もしくはシクロアルキル(特に、シクロプロピル)(これらは、両方ともシアノまたは-CONH2で一置換されている);並びに、
nは、整数0または1を表す、式(I)の化合物に関する。
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R*, 5S*)-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン,
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(2-メトキシ-エチル)-2-メチル-ベンジル]-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(3-メトキシ-プロピル)-2-メチル-ベンジル]-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド,
(1R, 5S)-3-カルバミミドイル-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド},
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-シクロプロピルアミド6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド},
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(2-カルバモイル-2-メチル-プロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド},
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド。
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(4-クロロ-3-{[((3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボニル)-シクロプロピル-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル,
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル,
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
メチル-カルバミン酸4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジルエステル,
メチル-カルバミン酸2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチルエステル,
(2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステルおよび
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド。
略語(本明細書に使用されるもの)
Ac アセチル
AcCl 塩化アセチル
AcOH 酢酸
ADDP アゾジカルボキシルジピペリジド
Ang アンジオテンシン
aq. 水性
9-BBN 9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Boc tert-ブチロキシカルボニル
bp 沸点
BSA ウシ血清アルバミン
Bu ブチル
BuLi n-ブチルリチウム
CDI カルボニルジイミダゾール
ca. 約
cat. 触媒の
濃度 濃縮された
Cy シクロヘキシル
DBA ジベンジリデンアセトン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppp 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
EDC・HCl エチル-N,N-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライド
EIA 酵素免疫測定法
ELSD 蒸発光散乱検出
eq. 当量
ES+ エレクトロスプレーポジティブイオン化
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Fc フラッシュクロマトグラフィー
h 時間
HOBt ヒドロキシ・ベンゾトリアゾル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MCPBA メタクロロ過安息香酸
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
NCS N-クロロスクシンイミド
NMO N-メチルモルホリンオキシド
NMR 核磁気共鳴
OAc アセテート
org. 有機
p パラ
p-TsOH パラ-トルエンスルホン酸
PG 保護基
Ph フェニル
Q+ ポジティブイオン化
rt 室温
sat. 飽和
sol. 溶液
TBAC 4-n-ブチルアンモニウムクロライド
TBAF 4-n-ブチルアンモニウムフルオライド
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
TBME tert-ブチルメチルエーテル
TBTU O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
tBu tert-ブチル
Tf トリフルオロメチルスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 数分で与えられる保持時間(LC-MSまたはHPLCにおいて)
UV 紫外
Vis 見える
xantphos 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
分析用:Agilent TechnologiesからのZorbax 59 SB Aquaカラム、4.6×50mm。溶出剤:A:アセトニトリル;B:H2O + 0.5% TFA。勾配:2分にわたって90% B→5% B。収束:1mL/分。検出: UV/Vis+MS。
a)Regis Whelkカラム、4.6×250mm、10μm。溶出剤A:EtOH + 0.05% Et3N。溶出剤B:ヘキサン。流速1mL/分。
b)ChiralPak AD、4.6×、250mm、5μm。溶出剤A:EtOH + 0.05% Et3N。溶出剤B:ヘキサン。流速1mL/分。
c)ChiralCel OD、4.6×250mm、10μm。溶出剤A:EtOH + 0.1% Et3N。溶出剤B:ヘキサン。流速0.8mL/分。
a)Regis Whelk 01カラム、50×250mm および100mL/分の流速。
b)ChiralPak AD、20×250mm、流速10mL/分。
c)ChiralCel OD、20μm、50mm×250mm、流速100mL/分。
ブロモ-2,3-ジクロロベンズアルデヒド
磁気攪拌棒を備えた炎で乾燥させた250mLの丸底フラスコ内に、N2下で、THF無水物(75mL)およびジイソプロピルアミン(3.74mL、26.6mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却して、BuLi(11.8mL、26.6mmol、2.25M ヘキサン溶液)を、注射器を介して滴状に添加した。生じる黄色の溶液を0℃にて30分間撹拌して、-78℃に冷却した。1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼン(5.00g、22.1mmol)の10mLのTHF溶液を注射器によって添加して、生じる溶液を1時間の間-78℃にて撹拌した。この時間の後に、DMF(8.51mL、111mmol)を一回の添加で添加して、反応混合物を2時間の間-78℃にて撹拌し、次いで、室温に一晩温めた。混合物を飽和NH4Cl(15mL)水溶液でクエンチし、飽和NH4Cl(250mL)水溶液を含む500mLの分液漏斗に注いだ。混合物をEt2O(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(ヘキサン95:5ヘキサン/Et2O)による粗製品の精製により、表題化合物(4.57g、82%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.44 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.5 Hz).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 187.7, 137.7, 135.3, 135.0, 134.7, 130.5, 121.1。
磁気攪拌棒を備えた炎で乾燥した250mLの丸底フラスコ内に、N2下にて2-ブロモ-4-クロロトルエン(10.0mL、75.0mmol)のTHF(150mL)無水物溶液を添加した。透明な溶液を-78℃に冷却して、BuLi(36.6mL、82.4mmol、2.25M ヘキサン溶液)を20分にわたって滴状に添加した。生じる明るいオレンジ溶液を1時間の間-78℃にて撹拌して、DMF(30mL、375mmol)を一回の添加で添加した。生じる混合物を4時間にわたって室温に温めた。反応を1M HCl(20mL)水溶液の添加によってクエンチし、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を1M HCl(200mL)水溶液を含む500mLの分液漏斗に注いだ。混合物をEt2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で黄色の油に濃縮した。短経路減圧蒸留(≫1mm Hg)による精製により、淡黄色油(7.99g、69%)として、表題化合物を得た。bp =1 mm Hgにて70-72 ℃。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.23 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.65 (3H, s)。
磁気攪拌棒を備えた炎で乾燥した250mLの丸底フラスコ内に、N2下で、5-ブロモ-2-クロロ安息香酸(10.0g、42.5mmol)およびDMF (3.9mL、51.0mmol)トルエン(80mL)溶液を添加した。溶液を0℃に冷却して、塩化オキサリル(4.4mL、51.0mmol)を1時間にわたって滴状に添加した。揮発性物質を除去し、次いで、生じる混合物を2時間の間0℃にて撹拌した。生じる粗製反応混合物をCH2Cl2(100mL)に溶解して、氷浴中で0℃に冷却した。
シクロプロピルアミン(4.5mL、63.7mmol)を1時間にわたって滴状に添加し、続いてDIPEA(11.8mL、85.0mmol)を添加した。生じる溶液を16時間の間室温にて撹拌した。反応混合物を1M HCl(600mL)水溶液を含む1Lの分液漏斗に注いだ。混合物をCH2Cl2(6×250mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン/CH2Cl2から結晶化して、濾過によって単離し、表題化合物(8.24g、71%)を得た。
5-ブロモ-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド(12.0g、43.7mmol)のTHF(100mL)溶液を、磁気攪拌棒を備えた250mLの丸底フラスコに、N2下にて置いた。溶液をBH3・Me2S(13.1mL、131mmol)の滴状添加で処理して、生じる懸濁液を1時間の間室温にて撹拌した。混合物を1時間の間還流まで加熱し、室温に冷却させ、1M HCl(25mL)水溶液の滴状添加によりゆっくりクエンチした。懸濁液を再び1時間の間還流させ、室温に冷却し、1M NaOH水溶液でpH = 10-11に塩基性化した。混合物を、1M NaOH(350mL)水溶液を含む500mLの分液漏斗に注いだ。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製アミンを次の工程に直接使用した。
4-ブロモフェノール(100g、0.58mol)をキシレン(220mL)に溶解した。[1,3]ジオキソラン-2-オン(53.7g、0.61mol)およびイミダゾール(592mg、8.70mmol)を添加した。混合物を140℃まで3日間加熱した。混合物を室温に冷却させ,溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、表題化合物(130g、定量的)を得た。LC-MS:tR =0.81min。
2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エタノール(125g、0.576mol)をCH2Cl2(650mL)に溶解して、溶液を0℃に冷却した。Et3N(110mL、0.864mol)、次いでメシルクロライド(67.1mL、0.864mol)を、温度が10℃を上回って上昇しないような速度にて(約60分)滴下した。混合物を0℃にて1時間の間、次いで室温にて一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、鹹水(2×)で洗浄した。水相をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(174g、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.92min。
K2CO3(29.3g、212mmol)水(162mL)に溶解した。1-プロパノール(150mL)を添加した。における2,6-ジクロロ-パラ-クレゾール(25g、141mmol)の1-プロパノール(150mL)溶液を添加した。メタンスルホン酸2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチルエステル(41.6g、141mmol)を添加した。混合物を85℃にて6時間の間撹拌した。加熱油浴を除去して、内部温度が78℃に到達したときに、水(330mL)を滴状に添加した。ベージュの懸濁液を室温に冷却させた。混合物を濾過して、沈殿物を水で洗浄した。高真空下で30℃にて48時間の間沈殿物を乾燥させることにより、表題化合物(43g、81%)を得た。LC-MS:tR =1.15min。
ガス液滴カウンタ(gas droplet counter)および効率的な冷却装置を備えた三つ口フラスコに、2,6-ジクロロ-p-クレゾール(20.0g、113mmol)[1,3]ジオキソラン-2-オン(9.95g、113mmol)およびイミダゾール(115mg、1.70mmol)の混合物を160℃まで25時間の間加熱した。混合物を室温に冷却させた。FC(Et2O/ヘプタン1.1)による精製により、表題化合物(18.7g、75%)を得た。LC-MS:tR =0.88min。
2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エタノール(18.6g、84mmol)のTHF(360mL)溶液を0℃に冷却した。NaH(油、6.60g、約153mmolにおける約55%)を部分的に添加して、混合物を30分間室温にて撹拌した。2,5-ジブロモピリジン(18.0g、76.3mmol)のTHF(60mL)溶液を滴状に添加して、混合物を還流まで90分間加熱した。混合物を室温に冷却させ、氷を慎重に添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣をEtOAcで希釈した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層をEtOAc(2×)で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(3:97 EtOAc/ヘプタン)による粗製品の精製により、表題化合物(22.7g、79%)を得た。LC-MS:tR =1.13min;ES+:378.08。
2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(25.0g、142mmol)をCH3CN(175mL)に溶解した。この溶液に、NaHCO3(35.7g、424mmol)を添加して、混合物を勢いよく5分間撹拌した。水(350mL)を添加して、混合物を10分間撹拌した。NH2OH・HCl(19.7g、283mmol)およびTBAC(1.97g、7.08mmol)を添加して、反応混合物を室温にて1時間の間撹拌した。AcOH(20mL)をpH 6-7まで滴下した。混合物をEt2O(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下での乾燥により、表題化合物(25.0g、92%)を得た。LC-MS:tR =0.93min。
2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒドオキシム(21.3g、111mmol)のDMF(66.7mL)溶液をNCS(14.9g、111mmol)およびピリジン(1.78mL)のDMF(222mL)溶液に滴下した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、プロパルギルアルコール(4.99g、89.1mmol)のDMF(71mL)溶液を滴状に添加した。反応混合物を85℃まで加熱して、Et3N(15.5mL、111mmol)のDMF(89.3mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物を85℃にて60分間撹拌して、室温に冷却させた混合物を水(533mL)で希釈して、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、濾過されてNa2SO4上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。FC(40:60 EtOAc/ヘプタン)による残渣の精製により、表題化合物(17.0g、78%)を得た。LC-MS:tR =0.84min;ES+:287.12。
ジイソプロピルアミン(20.9mL、148mmol)の乾燥THF(350mL)中の撹拌溶液に、BuLi(1.6Mのヘキサン、89.5mL、143mmol)を滴状に添加して、生じる溶液を-5℃にて30分間撹拌した。溶液を-70まで℃を冷却させ、2-ブロモ-5-クロロピリジン(25.0g、130mmol)のTHF(100mL)溶液を、内部温度が-65℃を上回らないなど、15分にわたって-70℃にて滴状に添加した。混合物を-70℃にて30分間撹拌した。DMF(10.5mL、136mmol)を内部温度が-70℃を上回らなかったこのような速度で20分にわたって滴状に添加した。オレンジ混合物を-70℃にて40分間撹拌した。混合物を室温に暖め、水(200mL)と1M NaOH(50mL)水溶液との混合物に注いだ。混合物をEtOAc(2×)で抽出して、合わせた有機抽出物を1M NaOH(2×)水溶液で洗浄し戻した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:9→1:8→1:6→1:4→1:2→1:1)による粗製品の精製により、表題化合物(21.6g、72%)を得た。LC-MS:tR =0.74min;ES+:295.01。
2-ブロモ-5-クロロ-ピリジン-4-カルバルデヒド(43.9g、199mmol)のMeOH(800mL)溶液に室温にてリメチルオルトホルマート(65.3mL、597mmol)およびp-TsOH(1.90g、10.0mmol)を連続的に添加した。次いで、この反応混合物を3時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解して、混合物を10% K2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより粗製表題化合物(51.7g、97%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.92min;ES+:309.06。
Mg(911mg、37.5mmol)およびヨウ素(1結晶)の乾燥THF(30mL)中の懸濁液に、総量の5%の1-ブロモ-3-メトキシプロパン(4.59g、30.0mmol)を滴状に添加した。グリニヤール-形成が始まるまで、混合物を熱銃の助けを借りて還流まで加熱した。残りの1-ブロモ-3-メトキシプロパンをゆっくり添加し、一方で、発熱反応が進行した。添加完了後、反応混合物を20分間還流下で撹拌して、室温に冷却させた。このグリニヤール溶液(1MのTHF溶液、23.5mL、23.5mmol)を2-ブロモ-5-クロロ-4-ジメトキシメチル-ピリジン(2.50g、9.38mmol)およびNi(dppp)Cl2(495mg、0.938mmol)のTHF(50mL)中の混合物に0℃にて滴状に添加した。反応混合物を30分間室温にて撹拌して、次いで2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、EtOAcで溶解した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン1:1)による残渣の精製により、表題化合物(1.51g、62%)を得た。LC-MS:tR =0.80min;ES+:260.15。
5-クロロ-4-ジメトキシメチル-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン(25.5g、98.2mmol)を1M HCl(500mL)水溶液に溶解し、混合物を2時間の間80℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、EtOAcを添加した。混合物を0℃に冷却させ、2.5M NaOH水溶液でpH = 10に塩基性化した。層を分離して、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(98.1mmol、99%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.62min;ES+:246.12 。
5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-カルバルデヒド(21.0g、98.2mmol)およびシクロプロピルアミン(13.8mL、196mmol)のMeOH(450mL)中の混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4(4.83g、128mmol)を0℃にて添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。氷を添加して、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに溶解して、この混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:5→1:4→1:3→1:1→3:1→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(11.8g)および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチレン]-シクロプロピル-アミン(10.7g)を得た。この反応していないイミンをMeOH(20mL)に溶解して、この溶液を0℃に冷却した。NaBH4(3.20g、84.6mmol)を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4(3.20g、84.6mmol)を再び添加して、混合物を3日間撹拌した。氷を反応混合物に添加して、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに溶解して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:3→1:2→1:1→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(9.40g)を得た。表題化合物の画分を共に混合させた(21.2g、85%)。LC-MS:tR =0.55min;ES+:296.16。
Et3N(11.3mL、79.2mmol)およびPdCl2(PPh3)2(936mg、1.31mmol)を化合物J1(10.6g、26.4mmol)のジオキサン(60mL)溶液にジオキサン(60mL)におけるJ1(10.6g、26.4mmol)添加して、生じる混合物を100℃にて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させて、EtOAcで希釈した。生じる混合物を水(2×)および鹹水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより粗製表題化合物(9.28g、78%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。
TBDMS-Cl(10.6g、66.7mmol)を(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-メタノール(12.8g、55.6mmol)およびイミダゾールe(9.42g、138mmol)のDMF(190mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をヘプタン(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン1:49)による残渣の精製により、表題化合物(18.0g、96%)を得た。LC-MS:tR =1.22min。
BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、46.6mL、74.6mmol)を(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-サリン(16.7g、49.7mmol)のTHF(500mL)溶液に添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌して、DMF(19.2mL、249mmol)を、温度が-70℃を上回って上昇しない様な速度にて添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌して、室温まで暖めた。混合物を飽和NH4Cl水溶液に注いだ。生じる混合物をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:4)による残渣の精製により、表題化合物(11.2g、79%)を得た。LC-MS:tR =1.15min。
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド(12.7g、44.6mmol)をCH3CN(53mL)に溶解した。この溶液に、NaHCO3(11.2g、134mmol)を添加して、混合物を勢いよく5分間撹拌した。水(96mL)を添加して、混合物を10分間撹拌した。NH2OH・HCl(6.20g、89.2mmol)、続いてTBAC(622mg、2.24mmol)を滴状に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌して、AcOH(4.00mL)をpH 6-7まで滴下した。混合物を水(100mL)で希釈して、この混合物をEt2O(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより粗製表題化合物(15.1g、98%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.09min;ES+:341.13。
LiAlH4(4.11g、108mmol)を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒドオキシム(13.0g、43.4mmol)のEt2O(433mL)溶液に部分的に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(400ml)を混合物に慎重に添加した。混合物を3時間の間撹拌して、Et2O(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で乾燥により、粗製表題化合物(12.4g、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.84min;ES+:327.37。
AcCl(0.547mL、7.70mmol)を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン(2.00g、7.00mmol)およびDIPEA(4.80mL、28.0mmol)のCH2Cl2(70mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を1時間の間撹拌すると共に、室温まで暖めた。CH2Cl2(30mL)を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液(2×)、1M NaOH水溶液(1×)および鹹水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下(unde)で溶媒を除去した。FC(60:40 EtOAc/ヘプタン)による粗製品の精製により、表題化合物(2.10g、91%)を得た。LC-MS:tR =1.07min;ES+:369.19。
TBAF(1MのTHF溶液、12.0mL、12.0mmol)をN-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-アセトアミド(2.05g、6.00mmol)のTHF(60mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を2時間の間撹拌すると共に、室温まで暖めた。EtOAc(100mL)を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液(1×)および水(4×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(90:10 CH2Cl2/MeOH)による粗製品の精製により、表題化合物(750mg、59%)を得た。LC-MS:tR =0.63min;ES+:237.09。
NMO(1.15g、8.26mmol)をN-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-アセトアミド(588mg、2.75mmol)のCH3CN(27mL)溶液に添加した。溶液を室温にて30分間撹拌して、テトラプロピル過ルテニウム酸アンモニウム(97mg、0.28mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、セライト上で濾過した。沈殿物をCH3CNで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(382mg、66%)を得た。LC-MS:tR =0.71min;ES+:253.07。
N-(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-アセトアミド(382mg、1.81mmol)およびシクロプロピルアミン(0.194mL、2.71mmol)のMeOH(18mL)中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ,NaBH4(102mg、2.71mmol)を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc(50mL)を添加して、生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(371mg、81%)を得た。LC-MS:tR =0.53min;ES+:253.11。
TBTU(3.37g、10.5mmol)を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン(2.00g、7.00mmol)、DIPEA(4.80mL、28.0mmol)および3,3,3-トリフルオロプロピオン酸(0.927mL、10.5mmol)のCH2Cl2(70mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した。CH2Cl2(30mL)を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液(2×)、1M NaOH水溶液(1×)および鹹水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン40:60)による粗製品の精製により、表題化合物(1.80g、65%)を得た。LC-MS:tR =1.10min;ES+:396.15。
TBAF(1MのTHF溶液、9.10mL、9.10mmol)をN-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド(1.80g、4.55mmol)のTHF(45mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を1時間の間撹拌すると共に、室温まで温めた。EtOAc(100mL)を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液(3×)および水(4×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(70:30 EtOAc/ヘプタン)による粗製品の精製により、表題化合物(835mg、65%)を得た。LC-MS:tR =0.76min;ES+:323.02。
MnO2(1.44g、14.9mmol)をN-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド(841mg、2.99mmol)のCH3CN(60mL)溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌した。MnO2(1.44g、14.9mmol)を再び添加して、混合物を90分間撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、沈殿物をCH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させ、粗製表題化合物(840mg、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.84min;ES+:341.21。
N-(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド(840mg、3.00mmol)およびシクロプロピルアミン(0.320mL、4.51mmol)のMeOH(30mL)中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させた。NaBH4(170mg、4.51mmol)を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈して、生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(90:10 CH2Cl2/MeOH)による粗製品の精製により、表題化合物(929mg、96%)を得た。LC-MS:tR =0.64min;ES+:321.05。
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド(1.73g、6.06mmol)およびシクロプロピルアミン(0.64mL、9.1mmol)のMeOH(60mL)中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、NaBH4(344mg、9.09mmol)を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、水(20mL)を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去した。生じる水懸濁液を水(50mL)で希釈して、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去して、粗製[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(1.54g)を得た。この粗製物質をCH2Cl2(60mL)に溶解した。DIPEA(3.1mL、18mmol)、続いてBoc2O(1.98g、9.09mmol)を添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌した。CH2Cl2(40mL)を添加して、混合物を1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(5:95ヘプタンEtOAc/ヘプタン)による粗製品の精製により、表題化合物(1.54g、78%)を得た。LC-MS:tR =1.26min;ES+:426.14。
1M NaOH(16mL)水溶液を[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(700mg、1.64mmol)のMeOH(32mL)溶液に添加した。混合物を2時間の間還流まで加熱して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で部分的に除去して、生じる水層を水(100mL)で希釈した。混合物をEt2O(3×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン40:60)による粗製品の精製により、表題化合物(550mg、定量的収率)を得た。LC-MS:tR =0.98min;ES+:312.04。
MnO2(815mg、8.44mmol)を(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(526mg、1.69mmol)のCH3CN(34mL)溶液に添加した。混合物を3時間の間室温にて撹拌して、セライト上で濾過して、CH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。減圧下で溶媒の蒸発により、粗製表題化合物(563mg、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.05min;ES+:310.04。
(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(563mg、1.82mmol)およびシクロプロピルアミン(0.195mL、2.73mmol)のMeOH(18mL)中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、NaBH4(103mg、2.73mmol)を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。生じる油をEtOAc(100mL)で希釈して、生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(343mg、54%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:351.39。
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド(14.0g、49.1mmol)およびアンモニウムアセテート(3.79g、49.1mmol)のニトロメタン(8.19mL、152mmol)およびAcOH(39mL)中の混合物を3時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、水に注いだ。生じる混合物をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和NaHCO3水溶液で数回で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を一晩高真空下で乾燥させ、DMF(217mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却して、イミダゾール(8.36g、123mmol)およびTBDMS-Cl(8.84g、58.6mmol)を添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、飽和NH4Cl水溶液に注いだ。生じる混合物を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2:8)による粗製品の精製により、表題化合物(9.50g、59%)を得た。LC-MS:tR =1.18min。
LiAlH4(1.09g、28.7mmol)をtert-ブチル-[2-クロロ-5-(2-ニトロ-ビニル)-ベンジルオキシ]-ジメチル-サリン(3.95g、11.5mmol)のEt2O(115mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加した。混合物を1時間の間撹拌して、層を分離した。水層をEt2Oで数回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(3.20g、93%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.90min;ES+:341.18。
AcCl(0.063mL、0.88mmol)を2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチルアミン(252mg、0.840mmol)およびDIPEA(0.575mL、3.36mmol)のCH2Cl2(8.4mL)溶液に添加した。混合物を30分間室温にて撹拌して、飽和NH4Cl水溶液を添加した。層を分離して、有機層を1M NaOHは水溶液で洗浄した。、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 19:1)による粗製品の精製により、表題化合物(190mg、66%)を得た。LC-MS:tR =1.09min;ES+:342.19。
TBAF(1MのTHF溶液、1.12mL、1.12mmol)をN-{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-アセトアミド(190mg、0.555mmol)のTHF(7.10mL)溶液に0℃にて添加した。室温まで温めた、混合物を1時間の間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 19:1)による粗製品の精製により、表題化合物(100mg、79%)を得た。LC-MS:tR =0.67min;ES+:284.11。
NMO(184mg、1.32mmol)をN-[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド(100mg、0.439mmol)のCH2Cl2(9.22mL)溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、テトラプロピル過ルテニウム酸アンモニウム(15.5mg、0.044mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、セライト上で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。FC(CH2Cl2/MeOH 49:1)による粗製品の精製により、表題化合物(50mg、50%)を得た。LC-MS:tR =0.75min;ES+:267.10。
N-[2-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-エチル]-アセトアミド(50.1mg、0.222mmol)、Et3N(0.046mL、0.332mmol)およびシクロプロピルアミン(0.023mL、0.332mmol)のMeOH(0.50mL)中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ,NaBH4(21.0mg、0.554mmol)を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物を数回EtOAcで抽出して、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)による残渣の精製により、表題化合物(35mg、59%)を得た。LC-MS:tR =0.59min;ES+:267.17。
Pd(PPh3)4(173mg、0.149mmol)を(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-サリン(1.00g、2.98mmol)のDME(30mL)溶液に添加した。混合物を20分間室温にて撹拌して、K2CO3(411mg、2.98mmol)、水(10mL)および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.53mL、2.98mmol)を添加した。混合物を迅速に還流まで加熱して、2時間の間還流下で撹拌した。混合物を室温に冷却させて、Et2O(100mL)で希釈した。混合物を水で洗浄して、水層をEt2O(3×)で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン5:95)による粗製品の精製により、表題化合物(822mg、98%)を得た。LC-MS:tR =1.22min。
9-BBN(0.5MのTHF溶液、34.0mL、17.0mmol)をtert-ブチル-(2-クロロ-5-ビニル-ベンジルオキシ)-ジメチル-サリン(800mg、2.83mmol)のTHF(28mL)溶液に30分にわたって滴状に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて4時間の間撹拌した。混合物を0℃に再び冷却し、1M NaOH水溶液(39.0mL)およびH2O2(33%、9.80mL、113mmol)を滴状に添加した。混合物を2時間の間撹拌すると共に、室温まで暖め、0℃に冷却した。飽和Na2S2O3水溶液(100mL)を慎重に添加して、この混合物を一晩穏やかに室温まで暖めた。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン40:60)による粗製品の精製により、表題化合物(677mg、80%)を得た。LC-MS:tR =1.10min;ES+:301.08。
2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エタノール(2.00g、6.65mmol)のCH2Cl2(66mL)溶液に、0℃にてEt3N(1.02mL、7.31mmol)およびメタンスルホニル塩化物(0.57mL、7.3mmol)を滴状に添加した。反応を0℃にて1時間の間撹拌して、CH2Cl2(40mL)で希釈した。生じる混合物を飽和NH4Cl水溶液(2×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物(2.55g、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した産するためにた。LC-MS:tR =1.13min;ES+:379.29。
シクロプロピルアミン(1.14mL、16.3mmol)をメタンスルホン酸2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチルエステル(1.76g、4.65mmol)のEtOH(46mL)溶液に添加した。混合物を2時間の間還流まで加熱して、シクロプロピルアミン(0.57mL、8.2mmol)を再び添加した。混合物を一晩還流まで加熱して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をFC(EtOAc/ヘプタン50:50→7M NH3/MeOH)によって精製し、表題化合物(865mg、68%)を得た。LC-MS:tR =0.92min;ES+:340.39。
DIPEA(2.61mL、5.60mmol)およびBoc2O(1.22g、5.60mmol)を{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-シクロプロピル-アミン(1.73g、5.09mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に添加した。混合物を4時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン10:90)による粗製品の精製により、表題化合物(2.14g、96%)を得た。LC-MS:tR =1.26min。
1M NaOH水溶液(48mL)を{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.10g、4.77mmol)のMeOH(96mL)中の懸濁液に添加した。混合物を90分間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。生じる水混合物を水(100mL)で希釈して、Et2O(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン40:60)による粗製品の精製により、表題化合物(1.34g、86%)を得た。LC-MS:tR =0.98min;ES+:326.30。
MnO2(1.97g、20.4mmol)を[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.33g、4.08mmol)のCH3CN(41mL)溶液に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、CH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。減圧下で濾液の蒸発により、粗製表題化合物(1.32g、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.05min。
[2-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.32g、4.08mmol)およびシクロプロピルアミン(0.438mL、6.26 mmol)のMeOH(41mL)中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ,NaBH4(232mg、6.14mmol)を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc(100mL)を添加して、混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(883mg、59%)を得た。LC-MS:tR =0.82min;ES+:365.38。
Boc2O(10.2g、45.9mmol)を[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(7.79g、30.6mmol)およびDIPEA(13.1mL、76.5mmol)のCH2Cl2(270mL)溶液に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌して、0℃に冷却した。混合物を1M HCl水溶液で効率的な撹拌の下でpH 6に中和し、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:3→1:2)による粗製品の精製により、表題化合物(7.83g、72%)を得た。LC-MS:tR =0.97min;ES+:355.09。
MCPBA(70%、8.33g、33.8mmol)を[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7.83g、30.7mmol)のCH2Cl2(210mL)溶液に添加し、混合物を室温にて2時間の間撹拌した。混合物を1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。合わせた水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物(8.26g、72%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.94min;ES+:371.14。
HCl(4M のジオキサン、83mL)を[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8.26g、22.3mmol)のCH2Cl2(83mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて45分間、および室温にて3時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2で希釈した。混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、表題化合物(5.71g、95%)を得た。LC-MS:tR =0.46min;ES+:271.42。
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド(1.50g、5.27mmol)、DIPEA(1.80mL、10.5mmol)および2-フルオロエチルアミンハイドロクロライド(873mg、7.90mmol)のMeOH(53mL)中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。反応を室温に冷却させ、NaBH4(300mg、7.91mmol)を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc(100mL)を添加して、混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-(2-フルオロ-エチル)-アミンを得た。この粗生成物をCH2Cl2(70mL)に溶解した。DIPEA(2.70mL、15.8mmol)、続いてBoc2O(1.70g、7.91mmol)を添加し、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈して、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン10:90)による粗製品の精製により、表題化合物(1.92g、85%)を得た。LC-MS:tR =1.22min;ES+:417.17。
TBAF(1MのTHF溶液、8.84mL、8.84mmol)を[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.91g、4.42mmol)のTHF(44.2mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を1時間の間撹拌すると共に、室温まで温めた。EtOAc(100mL)を添加して、生じる混合物を飽和NH4Cl水溶液(2×)および鹹水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン30:70)による粗製品の精製により、表題化合物(901mg、64%)を得た。LC-MS:tR =0.64min;ES+:318.07。
MnO2(1.22g、12.6mmol)を(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(801mg、2.52mmol)のCH3CN(50mL)溶液に添加した。混合物を室温にて4.5時間の間撹拌して、MnO2(1.22g、12.6mmol)を再び添加した。混合物を1時間の間撹拌して、セライト上で濾過した。沈殿物をCH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(800mg、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.01min。
(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(850mg、2.69mmol)およびシクロプロピルアミン(0.290mL、4.05mmol)のMeOH(27mL)中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ,NaBH4(153mg、4.40mmol)を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、EtOAcを添加した。生じる混合物を飽NaHCO3和水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(845mg、88%)を得た。LC-MS:tR =0.76min;ES+:357.19。
濃H2SO4(98%、5.80mLの)をCrO3(6.70g、67.0mmol)の水(12.5mL)中の懸濁液に慎重に添加した。水を22.5mLの総容積までゆっくり添加し、この段階で、混合物は、透明な溶液であった。この溶液を[2-クロロ-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(13.0g、39.9mmol)のアセトン(140mL)溶液に0℃にて滴下した。添加が完了したときに、混合物を30分間0℃にて撹拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈して、生じる混合物を1M HCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(12.2g、90%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.95min;ES+:325.35。
{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-酢酸(4.30g、12.6mmol)のCH2Cl2(130mL)溶液に1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニルアミン(1.87mL、15.2mmol)を添加し、混合物を60分間撹拌した。シクロプロピルアミン(3.62mL、50.6mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を添加して、混合物を60分間撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7:3)による粗製品の精製により、表題化合物(3.14g、65%)を得た。LC-MS:tR =0.97min;ES+:323.29。
HCl(4Mのジオキサン溶液、31mL)を(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.14g、8.29mmol)のCH2Cl2(31mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、1M NaOH水溶液で慎重に中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物(2.11g、91%)を得こて、れを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.59min;ES+:279.32。
{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-酢酸(4.30g、12.6mmol)のCH2Cl2(130mL)溶液に1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニルアミン(1.87mL、15.2mmol)を添加し、混合物を60分間撹拌した。メチルアミン(2MのTHF溶液、25.0mL、50.0mmol)を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7:3)による粗製品の精製により、表題化合物(2.01g、45%)を得た。LC-MS:tR =0.95min;ES+:325.30。
HCl(4Mのジオキサン溶液、20mL)溶液を(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.01g、5.97mmol)のCH2Cl2(20mL)に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、1M NaOH水溶液で慎重に中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物(1.42g、99%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.54min;ES+:294.33。
{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-酢酸(4.30g、12.6mmol)のCH2Cl2(130mL)溶液に1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニルアミン(1.87mL、15.2mmol)を添加し、混合物を60分間撹拌した。エチルアミン(2MのTHF溶液、25.0mL、50.0mmol)を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7:3)による粗製品の精製により、表題化合物(2.94g、63%)を得た。LC-MS:tR =0.97min;ES+:311.28。
HCl(4Mのジオキサン溶液、29mL)を(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.94g、8.01mmol)のCH2Cl2(29mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、1M NaOH水溶液で慎重に中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物(1.90g、89%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.58min;ES+:308.03。
塩化プロピオニル(2.02mL、23.1mmol)およびDIPEA(14.4mL、84.0mL)を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン(6.00g、20.9mmol)のCH2Cl2(195mL)溶液に添加した。混合物を室温にて15分間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(2×)、1M NaOH水溶液(1×)および鹹水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:9→3:2)による粗製品の精製により、表題化合物(5.08g、71%)を得た。LC-MS:tR =1.09min;ES+:383.41。
1M NaOH水溶液(92mL)をN-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-プロピオンアミド(5.08g、14.9mmol)のMeOH(184mL)溶液に添加した。混合物を80℃まで加熱して、30分間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を水で希釈して、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:9)による粗製品の精製により、表題化合物(2.99g、88%)を得た。LC-MS:tR =0.67min;ES+:269.31。
MnO2(5.61g、65.7mmol)をN-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-プロピオンアミド(2.99g、13.1mmol)のCH3CN(255mL)溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、MnO2(2.24g、26.2mmol)を再び添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥させ、粗製表題化合物(2.74g、93%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.76min;ES+:267.27。
シクロプロピルアミン(1.28mL、18.2mmol)をN-(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-プロピオンアミド(2.74g、12.1mmol)のMeOH(42mL)溶液に添加した。混合物を一晩撹拌して、NaBH4(918mg、24.3mmol)を部分的に添加した。混合物を4時間撹拌し、1M NaOH水溶液(70mL)を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:9)による粗製品の精製により、表題化合物(2.62g、81%)を得た。LC-MS:tR =0.58min;ES+:267.38。
シクロプロピルカルボニル塩化物(2.88mL、31.0mmol)およびEt3N(4.38mL、31.0mmol)を-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン(6.00g、20.9mmol)のCH2Cl2(125mL)溶液に添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(2×)、1M NaOH水溶液(2×)および鹹水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、表題化合物(6.10g、82%)を得た。LC-MS:tR =1.09min;ES+:395.42。
1M NaOH水溶液(111mL)をシクロプロパンカルボン酸3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミド(6.10g、17.2mmol)のMeOH(222mL)溶液に添加した。混合物を80℃まで加熱して、30分間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ,溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を水で希釈して、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:9)による粗製品の精製により、表題化合物(3.47g、84%)を得た。LC-MS:tR =0.71min;ES+:281.31。
MnO2(6.29g、72.0mmol)を室温にてCH3CN(300mL)におけるシクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジルアミド(3.47g、14.0mmol)のシクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジルアミド(3.47g、14.0mmol)のCH3CN(300mL)溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、MnO2(2.52g、29.0mmol)を再び添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、MnO2(1.26g、14.0mmol)を再び添加した。混合物を1.5時間の間撹拌して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥させ、粗製表題化合物(3.13g、91%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.80min;ES+:279.31。
シクロプロピルアミン(1.39mL、19.8mmol)をシクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-ホルミル-ベンジルアミド(3.13g、13.2mmol)のMeOH(28mL)溶液に添加した。混合物を一晩撹拌して、NaBH4(996mg、26.0mmol)を部分的に添加した。混合物を3時間撹拌し、1M NaOH水溶液(70mL)を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:9)による粗製品の精製により、表題化合物(3.37g、92%)を得た。LC-MS:tR =0.62min;ES+:279.35。
メチルクロロホルマート(1.98mL、25.2mmol)を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン(6.00g、20.9mmol)およびDIPEA(7.33mL、42.0mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を飽和NH4Cl水溶液、1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:5)による粗製品の精製により、表題化合物(5.39g、75%)を得た。LC-MS:tR =1.02min;ES+:344.38。
[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-カルバミン酸メチルエステル(5.39g、15.7mmol)のMeOH(160mL)および1M NaOH水溶液(80mL)中の混合物を80℃まで1.5時間の間加熱した。混合物を室温に冷却させて、減圧下で部分的に蒸発させた。残渣水溶液をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(3.53g、98%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.72min;ES+:230.25。
MnO2(6.68g、76.9mmol)を(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル(3.53g、15.4mmol)のCH3CN(300mL)溶液に添加した。混合物を3時間の間室温にて撹拌して、MnO2(2.67g、30.7mmol)を再び添加した。混合物を1時間の間撹拌して、MnO2(1.34g、15.4mmol)を再び添加した。混合物を2時間の間撹拌して、セライトを通して濾過した。沈殿物をCH2Cl2で洗浄して、濾液を減圧下で蒸発させた。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(3.22g、92%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。
(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル(3.22g、14.1mmol)およびシクロプロピルアミン(1.49mL、21.2mmol)のMeOH(50mL)中の混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4(1.07g、28.3mmol)を部分的に添加して、混合物を3時間の間室温にて撹拌した。1M NaOH水溶液(90ml)を添加して、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1)による粗製品の精製により、表題化合物(3.24g、85%)を得た。LC-MS:tR =0.59min;ES+:310.31。
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド(1.84g、6.46mmol)、Meldrum 酸(931mg、6.46mmol)およびギ酸-トリエチルアミン5:2複合体(1.62mL、23.4mmol)のDMF(6.00mL)中の混合物を100℃に3.5時間の間加熱した。Meldrum酸(466mg、3.23mmol)を再び添加して、混合物を100℃にて1時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却させて、水および氷の混合物で希釈した。生じる混合物をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oに溶解して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で数回抽出した。合わせた水抽出物を1M HCl水溶液でpH 2に酸性化し、この水混合物を数回Et2Oで抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(1.20g、87%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.71min。
MeNH2(2MのTHF溶液、28.0mL、56.1mmol)およびTBTU(1.98g、6.17mmol)を3-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸(1.20g、5.59mmol)のCH2Cl2(42mL)溶液に添加した。混合物を2.5時間の間室温にて撹拌して、CH2Cl2(150mL)を添加した。混合物を鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:9)による粗製品の精製により、表題化合物(250mg、20%)を得た。LC-MS:tR =0.67min;ES+:269.34。
MnO2(10.6g、110mmol)を3-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド(2.50g、11.0mmol)のCH3CN(223mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、CH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥させ、粗製表題化合物(2.30g、93%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS:tR =0.76min;ES+:267.30。
3-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド(2.30g、10.2mmol)およびシクロプロピルアミン(1.09mL、15.3mmol)のMeOH(109mL)中の混合物を2時間の間撹拌した。シクロプロピルアミン(0.364mL、5.09mmol)を添加して、混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、NaBH4(771mg、20.4mmol)を部分的に添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる油をEtOAc(500mL)で希釈した。生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl25:95)による粗製品の精製により、表題化合物(2.05g、75%)を得た。LC-MS:tR =0.58min;ES+:267.39。
メタンスルホン酸2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチルエステル(7.50g、19.8mmol)および2,2-ジフルオロエチルアミン(5.05g、62.3mmol)のEtOH(20mL)中の混合物を60℃にて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(200mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却して、Et3N(9.64mL、69.2mmol)およびBoc2O(6.05g、27.7mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌すると共に、室温まで温めた。CH2Cl2(120mL)を添加して、混合物を1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン1:19)による粗製品の精製により、なおも不純物としてtert-ブタノールをまだ含む表題化合物(8.00g、定量的収率)を得た。LC-MS:tR =0.91min;ES+:364.49。
{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7.50g、16.2mmol)をMeOH(323mL)に溶解した。1M NaOH水溶液(161ml)を添加して、混合物を1時間の間還流まで加熱した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液を水(900mL)で希釈した。混合物をEt2O(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物(4.60g、81%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.00min;ES+:317.31。
MnO2(6.35g、65.7mmol)を2-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.60g、13.2mmol)のCH3CN(133mL)溶液に添加した。混合物を4時間の間室温にて撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、沈殿物をCH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製表題化合物(4.30g、94%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.06min。
[2-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.30g、12.4mmol)およびシクロプロピルアミン(1.77mL、12.4mmol)のMeOH(125mL)中の混合物を室温にて2時間の間撹拌した。シクロプロピルアミン(0.44mL、6.2mmol)を添加して、混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させた。NaBH4(935mg、24.7mmol)を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAc(800mL)に吸収させた。生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl25:95)による粗製品の精製により、表題化合物(3.53g、73%)を得た。LC-MS:tR =0.83min;ES+:389.52。
(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(105g、0.292mol)のDME(800mL)溶液に、室温にてN2下で、Pd(PPh3)4(16.9g、14.6mmol)を添加した。混合物を30分間室温にて撹拌して、K2CO3(40.7g、292mmol)、水(350mL)およびおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-[1,3,2]ジオキサボロラン(52.0mL、292mmol)を添加した。混合物を3時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、水(500mL)を添加した。混合物をEt2O(4×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 9:1)による粗製品の精製により、表題化合物(70.9g、79%)を得た。LC-MS:tR =1.10min;ES+:293.38。
O3/O2-混合物(フィッシャーオゾン分解器(Fischer ozonolyser)によって生成される)を-78℃にて60分間(2-クロロ-5-ビニル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.0g、32.5mmol)のCH2Cl2(356mL)およびMeOH(44mL)溶液を通して穏やかに泡立てた。混合物は、淡青色になり、純酸素を、これが無色になるまで混合物を通して泡立てた。混合物を窒素流で60分間パージして、Me2S(44.0mL)を添加した。混合物を-78℃にて2時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で一晩乾燥させ、粗製表題化合物(11.7g、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.04min;ES+:295.34。
NaBH4(1.48g、37.7mmol)を(2-クロロ-5-ホルミル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(11.7g、37.7mmol)のCH3CN(113mL)溶液にN2下で添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、水(113mL)を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌して、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 7:3)による粗製品の精製により、表題化合物(6.53g、56%)を得た。LC-MS:tR =0.96min;ES+:297.37。
4-ニトロフェニルクロロホルマート(5.08g、24.4mmol)およびDIPEA(8.37mL、48.9mmol)を(2-クロロ-5-ヒドロキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.05g、9.78mmol)のCH3CN(50mL)溶液に添加した。混合物を60℃にて20時間の間撹拌して、室温に冷却させた。MeNH2(2MのTHF溶液、49.0mL、98.0mmol)を添加して、混合物を4時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2と水との間で分けた。有機層を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/Et2O 9:1)による粗製品の精製により、表題化合物(2.67g、74%)を得た。LC-MS:tR =1.01min;ES+:313.37。
HCl(4Mのジオキサン溶液、35mL)を(2-クロロ-5-メチルカルバモイルオキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.48g、9.43mmol)のCH2Cl2(35mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物(2.48g、98%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.61min;ES+:310.38。
4-ニトロフェニルクロロホルマート(3.25g、15.7mmol)およびDIPEA(7.88mL、46.0mmol)を[2-クロロ-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.00g、9.21mmol)のCH3CN(46mL)溶液に添加した。混合物を60℃にて20時間の間撹拌して、室温に冷却させた。MeNH2(2MのTHF溶液、46.0mL;92.0mmol)を添加し、混合物を室温にて4時間の間撹拌した。混合物をCH2Cl2と水との間で分けた。有機層を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/Et2O 9:1)による粗製品の精製により、表題化合物(1.76g、50%)を得た。LC-MS:tR =1.02min;ES+:283.42。
HCl(4Mのジオキサン溶液、18mL)を[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイルオキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.76g、4.60mmol)のCH2Cl2(18mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物(1.46g、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.64min;ES+:283.40。
Et3N(2.56mL、18.4mmol)およびDMAP(153mg、1.23mmol)を[2-クロロ-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.00g、12.3mmol)のCH2Cl2(110mL)溶液に0℃にて添加した。p-トルエンスルホニルクロリド(2.80g、14.7mmol)のCH2Cl2(18mL)溶液を滴状に添加して、室温まで温め、混合物を3日間撹拌した。混合物をCH2Cl2と水との間に分けて、水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 8:2)による粗製品の精製により、表題化合物(4.90g、83%)を得た。LC-MS:tR =1.13min;ES+:480.53。
NaN3(1.17g、18.0mmol)をトルエン-4-スルホン酸2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-エチルエステル(2.16g、4.50mmol)のDMF(45mL)溶液に添加した。混合物を65℃まで加熱して、1.5時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、水に注いだ。混合物をTBME(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(1.49g、94%)を得た。LC-MS:tR =1.11min;ES+:336.43。
Me3P(1M のトルエン、4.20mL、4.20mmol)を[5-(2-アジド-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.49g、4.25mmol)のTHF(13.0mL)溶液に添加し、混合物を室温にて5時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH 7.4、DPBS Gibco 14200、10倍希釈)を添加して、混合物を数回CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(1.34g、97%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.81min;ES+:325.18。
メチルクロロホルマート(1.72mL、21.9mmol)およびK2CO3(7.65g、54.8mmol)を[5-(2-アミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.78g、5.48mmol)のアセトン(8.00mL)溶液に添加した。混合物を一晩還流して、室温に冷却させた。混合物を水とCH2Cl2との間で分けて、水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 6:4)による粗製品の精製により、表題化合物(1.41g、67%)を得た。LC-MS:tR =1.03min;ES+:383.50。
HCl(4Mのジオキサン溶液、17mL)を(2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(1.73g、4.52mmol)のCH2Cl2(17mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2.5時間の間撹拌して、1M NaOH水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(1.27g、99%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.64min;ES+:283.41。
2,2-ジフルオロ-エチルアミンハイドロクロライド(1.70g、14.4mmol)およびDIPEA(2.47mL、14.4mmol)を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド(2.74g、9.62mmol)のMeOH(80mL)溶液に添加した。混合物を5時間の間還流まで加熱して、室温に冷却させた。NaBH4(546mg、14.4mmol)を部分的に添加して、混合物を室温にて2時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAcに吸収させた。混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(53mL)に溶解して、DIPEA(4.94mL、28.9mmol)およびBoc2O(3.15g、14.4mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物(4.35g、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.25min;ES+:394.08。
[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.35g、9.67mmol)をMeOH(100mL)に懸濁し、1M NaOH水溶液(50mL)を添加した。混合物を3時間の間還流まで加熱して、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を水(100mL)で希釈して、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2:8→3:7)による粗製品の精製により、表題化合物(2.70g、83%)を得た。LC-MS:tR =0.99min;ES+:302.96。
MnO2(3.89g、40.2mmol)を(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.71g、18.2mmol)のCH3CN(85mL)溶液に室温にて添加した。混合物を4時間の間室温にて撹拌して、MnO2(2.71g、18.2mmol)を再び添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、沈殿物をCH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製表題化合物(2.80g、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.03min;ES+:見えない。
(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(563mg、1.69mmol)をMeOH(18mL)に溶解した。シクロプロピルアミン(0.181mL、2.53mmol)を添加して、混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ,NaBH4(96mg、95.7mg、2.53mmol)を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに吸収させて、混合物を飽和NaHCO3水溶液(1×)および鹹水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(558mg、88%)を得た。LC-MS:tR =0.76min;ES+:375.15。
1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン(50.0g、177mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(28.6mL、353mmol)、CuI(6.73g、35.3mmol)およびK3PO4・H2O(81.4g、353mmol)のN,N,-ジメチルアミノエタノール(177mL)中の混合物を55℃にて60時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、水を添加した。混合物をCH2Cl2で数回抽出した。合わせた有機抽出物を濃NH3水溶液と水との1:1混合物で洗浄した。NH3を含む水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc/ヘプタンからの粗製品の結晶化により、表題化合物(36.1g、84%)を得た。
(S)-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-3-オール(14.0g、57.7mmol)をDMF(100ml)に溶解して、TBDMS-Cl(10.4g、69.2mmol)およびイミダゾール(9.81g、144mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(100mL)を添加して、混合物をヘプタン(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:15→1:4)による残渣の精製により、表題化合物(17.3g、84%)を得た。
ADDP(11.7g、45.4mmol)を化合物G1(8.82g、36.3mmol)および2,6-ジクロロ-p-クレゾール(7.37g、40.0mmol)のトルエン(200mL)トルエン(200ml)溶液に添加した。混合物を5分間窒素で脱ガスして、PBu3(85%、15.8mL、46.2mmol)を添加した。混合物を迅速に100℃まで加熱して、この温度にて2時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却させて、ヘプタン(200mL)で希釈した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。FC(EtOAc/ヘプタン1:7)による残渣の精製により、CH2Cl2で希釈された粗製表題化合物を得た。この混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、純粋な表題化合物(13.5g、93%)を得た。LC-MS:tR =0.92min;ES+:402.98。
ADDP(11.4g、44.2mmolを化合物G3(8.61g、35.4mmol)および2,6-ジクロロ-p-クレゾール(7.19g、39.0mmol)のトルエン(200ml)溶液に添加した。混合物を5分間窒素で脱ガスして、PBu3(85%、15.4mL、45.0mmol)を添加した。混合物を迅速に100℃まで加熱して、2時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、ヘプタン(200mL)で希釈した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。FC(EtOAc/ヘプタン1:7)による残渣の精製により、CH2Cl2で希釈された粗製表題化合物を得た。この混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、純粋な表題化合物(13.4g、94%)を得た。LC-MS:tR =0.93min;ES+:402.97。
8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(50.5g、359mmol)および1-クロロエチルクロロホルマート(117mL、1.08mol)のCH2ClCH2Cl(500mL中の混合物を5時間の間80℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で3時間の間乾燥させ、30分にわたってMeOH(250mL)に部分的に添加した。混合物を1時間の間75℃にて撹拌して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2O(250mL)で希釈して、混合物を15分間超音波処理した。次いで、混合物を30分間撹拌して、濾過した。沈殿物をEt2O(125mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させた。残渣をジオキサン(400mL)で希釈して、混合物を0℃に冷却した。1M NaOH水溶液(400ml)を添加した。Boc2O(82.3g、377mmol)を添加して、室温まで温めた、混合物を一晩撹拌した。混合物をEt2O(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン3:7)による粗製品の精製により、表題化合物(59.0g、73%)を得た。LC-MS:tR =0.83min。
NaH(鉱油中55-65%、9.82g、約225mmol)のシクロヘキサン(87.5mL)中の懸濁液に、ジメチルカルボナート(21.0mL、250mmol)を添加した。混合物を還流まで加熱して、3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(25.6g、113mmol)のMeOH(0.25mL)およびシクロヘキサン(62.5mL)溶液を35分にわたって添加した。混合物を3時間の間還流まで加熱して、0℃に冷却した。飽和NH4Cl水溶液は、相が分離されるまで、慎重に添加した。有機層を数回CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン3:7)による残渣の精製により、表題化合物(29.7g、93%)を得た。LC-MS:tR =0.96min。
NaH(油中55-65%の懸濁液、6.69g、約153mmol)を(rac.)-(1R*, 5S*)-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(34.7g、123mmol)のTHF(600mL)溶液に0℃にて35分にわたって添加した。混合物を75分間撹拌し、PPhN(Tf)2(52.5g、147mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌するとともに、室温まで温めた。混合物を氷水に注いだ。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水で、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2:8)による残渣の精製により、表題化合物(52.0g、定量的収率)を得た。LC-MS:tR =1.07min。
4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル(30.9g、114mmol)をCH2Cl2(800mL)に溶解した。DIPEA(48.7mL、285mmol)を添加し、反応混合物を-78℃冷却した。Tf2O(24.4mL、148mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液をゆっくり添加すると共に、温度を-78℃に維持する。混合物を30分間-78℃にて撹拌した。混合物を室温に温め、10%のNa2CO3水溶液(400mL)および氷を添加した。層を分離して、水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン25:75)による残渣の精製により、表題化合物(44.0g、91%)を得た。LC-MS:tR =1.05min;ES+:404.44。
BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、27.0mL、43.1mmol)を4-ブロモフェノキシ)-tert-ブチルジメチルサリン(12.4g、43.1mmol)のTHF(300mL)溶液に-78℃にて添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌して、ZnCl2(1MのTHF溶液、52.4mL、52.4mmol)を添加した。混合物を室温に温め、4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(WO 2004/002957;12.0g、30.8mmol)のTHF(20mL)溶液およびPd(PPh3)4(1.00g、0.863mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、飽和水NH4Cl溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:9→1:1)による粗製品の精製により、表題化合物(13.3g、96%)を得た。LC-MS:tR =1.20min;ES+:448.35。
TBAF(9.50g、30mmol)を0℃にて化合物B1(13.4g、30mmol)のTHF(100mL)溶液に添加した。混合物を1時間の間0℃にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(10.0g、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.92min;ES+:334.23。
4-ベンゾキシ-ブロモ-ベンゼン(18.4g、70.0mmol)のTHF(450mL)溶液に、BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、50.0mL、80.0mmol)を-78℃にて添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌して、ZnCl2(1MのTHF溶液、86mL、86mmol)を添加した。混合物を室温まで暖めた。4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(WO 2004/002957;19.5g、50.0mmol)のTHF(20mL)溶液およびPd(PPh3)4(1.43g、1.23mmol)を添加した。混合物を急速に50℃まで加熱して、40分間この温度にて撹拌した。水溶NH4Cl液飽和を添加して、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:9→2:8)による残渣の精製により、表題化合物(20.8g、98%)を得た。LC-MS:tR =1.12min;ES+:424.25。
2M Na2CO3水溶液(90.0mL)を化合物A1(10.1g、24.4mmol)および4-ヒドロキシベンゼンホウ酸(3.37g、24.4mmol)のDME(180mL)中の混合物に添加した。混合物を3分間N2で脱ガスして、Pd(PPh3)4(1.42g、1.23mmol)を添加した。混合物を急速に80℃まで加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、EtOAc(250mL)と水(250mL)との間で分けた。有機相を水で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1)による粗製品の精製により、表題化合物(7.27g、83%)を得た。LC-MS:tR =0.94min;ES+:360.29。
BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、31.9mL、51.0mmol)を4-ブロモ-フェノキシ)-tert-ブチル-ジメチル-サリン(12.8g、44.5mmol)のTHF(150mL)溶液に-78℃にて添加した。混合物を-78℃にて60分間撹拌して、ZnCl2(1.1M、50.5mL、55.6mmol)を添加した。混合物を室温に温め、(rac.)-(1R*, 5S*)-9-メチル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(WO 2003/093267;17.0g、37.1mmol)のTHF(10mL)溶液およびPd(PPh3)4(1.07g、0.927mmol)を添加した。混合物を25分間50℃にて撹拌して、室温に冷却させた。飽和NH4Cl水溶液を添加して、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン6:4)による残渣の精製により、表題化合物(15.9g、83%)を得た。LC-MS:tR =0.95min、ES+:517.25。
化合物B9(6.16g、11.9mmol)および2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチルクロロホルマート(3.15g、13.1mmol)の1,2-ジクロロエタン(200mL)中の混合物を20時間の間60℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン8:2)による残渣の精製により、表題化合物(7.58g、90%)を得た。LC-MS:tR =1.29min、ES+:707.36。
化合物B10(7.58g、10.7mmol)をMeOH(110ml)に溶解して、p-TsOH(2.03g、11.8mmol)を添加した。混合物を2時間室温にて撹拌し、10% Na2CO3水溶液(200mL)を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、生じる懸濁液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を10% Na2CO3水溶液および鹹水で濾過して、洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン)による粗製品の精製により、表題化合物(2.10g、33%)を得た。LC-MS:tR =1.09min、ES+:593.25。
6-ブロモピリジン-3-ホウ酸(5.00g、24.8mmol)、Pd(OAc)2(278mg、1.24mmol)およびPPh3(650mg、2.48mmol)をEtOH(67ml)に懸濁した。Na2CO3(3.15g、29.7mmol)の水(25.3mL)溶液を添加した。化合物A1(10.3g、24.8mmol)THF(25mL)の溶液を添加して、混合物を4時間の間還流まで加熱した。6-ブロモピリジン-3-ホウ酸(5.00g、24.8mmol)を再び添加して、1時間後Pd(OAc)2(278mg、1.24mmol)およびPPh3(650mg、2.48mmol)およびNa2CO3(3.15g、29.7mmol)を添加した(OAc)。混合物を1時間の間還流にて撹拌して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを添加して、混合物を飽和NaHCO3水溶液(2×)、飽和NH4Cl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン20:80)による粗製品の精製により、表題化合物(4.24g、40%)を得た。LC-MS:tR =1.01min、ES+:423.19。
BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、30.5mL、48.8mmol)を(S)-1-(4-ブロモ-フェニル)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン(8.40g、23.6mmol)のTHF(350mL)溶液に-78℃にて20分にわたって添加した。混合物を-78℃にて1.75時間の間撹拌して、BuLi(7.85mL、12.7mmol)を再び添加した。混合物を-78℃にて15分間撹拌して、ZnCl2(1MのTHF溶液、53.6mL、53.6mmol)を添加した。混合物を室温まで暖め、化合物A1(6.53g、15.7mmol)のTHF(20mL)溶液およびPd(PPh3)4(451mg、0.390mmol)を添加した。混合物を45℃まで迅速に加熱して、45分間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液(200mL)を添加した。層を分離して、水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2:8)による残渣の精製により、表題化合物混合物(7.17g、84%)を得た。LC-MS:tR =1.24min、ES+:543.26。
TBAF(4.87g、15.5mmol)を0℃にて化合物B13(7.22g、13.3mmol)のTHF(75mL)溶液に添加した。混合物を一晩撹拌すると共に、室温まで温めた。EtOAc(185mL)を添加して、混合物を鹹水(4×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl2with 1%Et3N)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(5.51g、97%)を得た。LC-MS:tR =0.96min、ES+:429.32。
BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、20.6mL、33.2mmol)を化合物G2(9.30g、26.0mmol)のTHF(300ml)溶液に添加した-78℃。混合物を-78℃にて60分間撹拌して、ZnCl2(1M THF溶液、41.4mL、41.4mmol)を添加した。混合物を室温に暖め、30分間この温度にて撹拌した。(rac.)-(1R*, 5S*)-9-メチル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(WO 2003/093267;9.50g、20.7mmol)のTHF(50mL)溶液およびPd(PPh3)4(578mg、0.500mmol)のTHF(10mL)溶液を添加し、反応混合物を2時間70℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 5:1→3:1→1:1→1:3→EtOAc/MeOH 49:1)による残渣の精製により、表題化合物混合物(12.1g、99%)を得た。LC-MS:tR =0.81min、ES+:587.56。
化合物B15(12.0g、20.5mmol)のCH2ClCH2Cl(250mL)溶液に、NaHCO3(17.2g、204mmol )および1-クロロエチルクロロホルマート(22.3mL、204mmol)を添加した。混合物を一晩還流まで加熱して、室温に冷却させた。混合物を濾過して、濾液を減圧下で徹底的に蒸発させた。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、MeOH(200mL)に溶解した。混合物を3時間の間60℃にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を5時間の間高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(250mL)に溶解して、0℃に冷却した。DIPEA(21.0mL、122mmol)およびBoc2O(13.4g、61.3mmol)を添加した。混合物を30分間0℃にて、および室温にて一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、1M HCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 99:1→98:2→97:3→96:4→95:5)による残渣の精製により、表題化合物混合物(7.31g、64%)を得た。LC-MS:tR =0.82min、ES+:559.43。
BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、32.8mL、52.4mmol)を化合物G2(13.2g、37.0mmol)のTHF(300mL)溶液に-78℃にて添加した。混合物を1時間の間-78℃にて撹拌して、ZnCl2(1MのTHF溶液、61.6mL、61.6mmol)を添加した。混合物を室温に温め、4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(WO 2004/002957;12.0g、30.8mmol)のTHF(20mL)溶液およびPd(PPh3)4(887mg、0.768mmol)を添加した。混合物を迅速に70℃まで加熱して、90分間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1%Et3Nを含むヘプタン/EtOAc 9:1→1%Et3Nを含むヘプタン/EtOAc 5:5)による粗製品の精製により、表題化合物(27.3g、89%)を得た。LC-MS:tR =0.97min、ES+:518.50。
化合物A1(10.0g、24.1mmol)および4-ヒドロキシベンゼンホウ酸(3.42g、24.1mmol)のDME(171mL)溶液にM Na2CO3水溶液(86mL)を添加した。混合物を数分間室温にて撹拌して、Pd(PPh3)4(1.39g、1.20mmol)を添加した。混合物を迅速に80℃まで加熱して、60分間この温度にて撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分けて、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 6:4)による粗製品の精製により、表題化合物(7.70g、89%)を得た。LC-MS:tR =0.95min、ES+:360.18。
化合物B18(7.70g、21.4mmol)のCH3CN(54mL)溶液に、K2CO3(2.96g、21.4mmol)、続いてLiBr(触媒量)を添加した。混合物を60分間還流して、臭化ベンジル(2.55mL、21.4mmol)のCH3CN(54mL)溶液を滴状に添加した。混合物を3時間の間還流した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加した、混合物が、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2(3×)で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 7:3)による粗製品の精製により、表題化合物(9.36g、97%)を得た。LC-MS:tR =1.13min、ES+:450.17。
1-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エトキシ]-2,6-ジクロロ-4-メチル-ベンゼン(10.5g、28.0mmol)をTHF(90mL)に溶解して、溶液を-78℃に冷却した。BuLi(1.6Mヘキサン溶液、18.2mL、29.1mmol)を添加して、溶液を1時間の間-78℃にて撹拌した。ZnCl2(1MのTHF溶液、30.8mL、30.8mmol)を添加して、混合物を室温に温めた。((rac.)-(1R*, 5S*)-8-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸メチルエステル(WO 2004/096799;4.60g、14.0mmol)のTHF(10mL)溶液および次いでPd(PPh3)4(324mg、0.280mmol)を添加した。混合物を迅速に55℃まで加熱して、30分間この温度にて撹拌した。混合物を0℃に冷却して、EtOAc(250mL)を添加した。この混合物を冷却1M NaOH水溶液(1×)および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl25:95)による粗製品の精製により、表題化合物(5.77g、87%)を得た。LC-MS:tR =0.86min;ES+:476.26。
NaHCO3(4.65g、55.3mmol)および1-クロロエチルクロロホルマート(6.03mL、55.3mmol)を化合物C1(5.27g、11.1mmol)のCH2ClCH2Cl(100mL)溶液に添加した。混合物を4時間の間還流まで加熱して、室温に冷却させた。混合物を濾過して、沈殿物をCH2ClCH2Clで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を一晩高真空下で乾燥させ、MeOH(100mL)に溶解した。混合物を迅速に50℃まで加熱して、20分間この温度にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解して、DIPEA(9.47mL、55.3mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却して、Boc2O(3.62g、16.6mmol)を添加した。混合物を2時間の間0℃にて撹拌して、CH2Cl2で希釈した。この混合物を1M HCl水溶液(2×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:8→1:4→1:1→EtOAc)による精製により、表題化合物(3.56g、57%)を得た。LC-MS:tR =1.19min;ES+:562.34。
1-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エトキシ]-2,6-ジクロロ-4-メチル-ベンゼン(16.6g、44.2mmol)をTHF(150mL)に溶解して、溶液を-78℃に冷却した。BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、31.4mL、50.3mmol)を添加して、混合物を30分間-78℃にて撹拌した。ZnCl2(1MのTHF溶液、56.0mL、56.0mmol)を添加して、混合物を室温まで暖めた。混合物を1時間の間室温にて撹拌した。4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(WO 2004/002957;14.3g、36.7mmol)のTHF(30mL)溶液および次いでPd(PPh3)4(1.23g、1.06mmol)のTHF(30mL)溶液を添加した。混合物を20分にわたって50℃にて撹拌して、0℃に冷却した。水溶液10%のNH4Clを添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を10%のNH4Cl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:4→EtOAc)による残渣の精製により、表題化合物(19.7g、定量的収率)を得た。LC-MS:tR =1.20min;ES+:536.77。
5-ブロモ-2-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン(790mg、2.10mmol)のTHF(18mL)溶液を-78℃に冷却した。BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、2.65mL、4.20mmol)を添加した。混合物を1時間の間-78℃にて撹拌して、ZnCl2(1M THF溶液、6.30mL、6.30mmol)を添加した。混合物を室温に温めた。(rac.)-(1R*, 5S*)-9-メチル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(WO 2003/093267;641mg、1.40mmol)のTHF(3.00mL)溶液および次いでPd(PPh3)4(40mg、0.035mmol)を添加した。混合物を55℃まで迅速に加熱して、20分間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、休養はEtOAcで希釈した。この混合物を水で洗浄した。水層をEtOAc(3×)で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:3→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(444mg、52%)を得た。LC-MS:tR =0.94min;ES+:606.28。
2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチルクロロホルマート(2.77g、11.6mmol)wを化合物C4(1.40g、2.31mmol)のCH2ClCH2Cl(30mL)溶液に添加して、混合物を2時間の間還流まで加熱した。2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチルクロロホルマート(1.40g、5.5mmol)を再び添加して、混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈して、1M NaOH水溶液(2×)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(2×)で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:4)による残渣の精製により、表題化合物(815mg、44%)を得た。LC-MS:tR =1.25min;ES+:796.32。
BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、39.3mL、45.2mmol)を5-ブロモ-2-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン(11.0g、28.3mmol)のTHF(700mL)溶液に-78℃にて添加した。混合物を1時間の間撹拌して、ZnCl2(0.71M THF溶液、78.6mL、56.5mmol)を添加した。この溶液を室温まで暖めた。4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(WO 2004/002957;13.0g、34.5mmol)のTHF(30mL溶液およびPd(PPh3)4(814mg、0.704mmol)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌した。水溶NH4Cl液飽和を添加して、混合物をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:9→1:1)による粗製品の精製により、表題化合物(10.7g、70%)を得た。LC-MS:tR =1.16min;ES+:537.33。
化合物B2(10.0g、30mmol)および[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール(8.84g、30mmol)のトルエン(60mL)溶液にADDP(15.1g、60mmol)およびPBu3(90%、30.0mL;108mmol)を添加した。混合物を80℃にて2時間の間撹拌して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:4→EtOAc)による残渣の精製により、表題化合物(8.64g、51%)を得た。LC-MS:tR =1.15min;ES+:561.25。
4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(WO 2004/002957;6.04g、15.5mmol)、2-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(9.28g、20.7mmol)および2M Na2CO3水溶液(93.1mL、186mmol)のDME(150mL)を調製し、Pd(PPh3)4(1.00g、0.866mmol)を部分的に添加した。混合物を80℃に加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、EtOAcで希釈した。生じる混合物を水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:2→2:1)による残渣の精製により、表題化合物(4.64g、40%)を得た。LC-MS:tR =1.34min;ES+:562.34。
HCl(4Mのジオキサン溶液、30mL)を0℃にて化合物C5(3.34g、4.20mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に添加した混合物を0℃にて1時間の間、次いで室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解して、DIPEA(2.88mL、16.8mmol)を添加した。混合物を-20℃に冷却して、AcCl(0.315mL、4.41mmol)を慎重に添加した。混合物を-20℃にて20分間撹拌して、CH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:4→1:3→1:2)による残渣の精製により、表題化合物(3.03g、98%)を得た。LC-MS:tR =1.18min;ES+:738.14。
化合物B4(6.80g、18.9mmol)、[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール(6.97g、28.3mmol)、ADDP(9.55g、37.8mmol)およびPBu3(85%、13.8mL、56.6mmol)のトルエン(280mL)中の混合物を1時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1)による残渣の精製により、表題化合物(11.0g、99%)を得た。LC-MS:tR =1.14min;ES+:587.30。
(rac.)-(1R*, 5S*)-9-メチル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(WO 2003/093267;1.00g、2.18mmol)および2-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(1.41g、3.27mmol)をDME(14.5ml)に溶解し、2M Na2CO3水溶液(11.0mL)を添加した。混合物をN2(5分)で脱ガスした。Pd(PPh3)4(126mg、0.109mmol)を添加して、混合物を80℃まで迅速に加熱した。混合物を1時間の間この温度にて撹拌して、室温に冷却させた。混合物をEtOAc(100mL)で希釈して、水(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(1.12g、81%)を得た。LC-MS:tR =0.91min;ES+:631.34。
化合物C11(1.10g、1.74mmol)および2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチルクロロホルマート(4.18g、17.4mmol)の1,2-ジクロロエタン(18.0mL)を2時間の間70℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をFC(EtOAc/ヘプタン40:60)によって精製し、表題化合物(1.04g、73%)を得た。LC-MS:tR =1.22min;ES+:821.16。
化合物C12(4.14g、5.04mmol)のCH2Cl2(41mL)溶液に、HCl(4Mのジオキサン溶液、41mL)を添加した。混合物を90分間0℃にて、および30分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。この残渣をCH2Cl2(41mL)に溶解して、DIPEA(3.45mL、20.2mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却して、塩化アセチル(0.376mL、5.29mmol)を滴状に添加した。混合物を30分間室温にて撹拌して、CH2Cl2を添加した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機抽出物を1M NaOH水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 7:3)による粗製品の精製により、表題化合物(3.35g、87%)を得た。LC-MS:tR =1.15min;ES+:763.07。
化合物B11(2.10g、3.55mmol)、[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール(5.32g、10.1mmol)、ADDP(1.79g、7.10mmol)およびPBu3(85%、2.60ml、10.5mmol)のトルエン(70mL)中の混合物を1時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン:1:1)による残渣の精製により、表題化合物(2.87g、99%)を得た。LC-MS:tR =1.22min;ES+見えない。
BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、12.0mL、19.2mmol)を5-ブロモ-2-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン(5.45g、14.4mmol)のTHF(120mL)溶液に-78℃にて添加した。混合物を60分間-78℃にて撹拌して、ZnCl2(1M THF溶液、28.9mL、28.9mmol)を添加した。混合物をまで室温を暖め、化合物A1(4.00g、9.63mmol)の乾燥THF(50mL)溶液およびPd(PPh3)4(277mg、0.240mmol)のTHF(2mL)溶液を添加した。混合物を1時間の間70℃まで加熱して、飽和NH4Cl水溶液(70mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 99:1→98:2→97:3→96:4→95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(4.25g、78%)を得た。LC-MS:tR =1.16min;ES+:563.11。
化合物B12(2.49g、5.88mmol)および[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール(1.88g、7.65mmol)をトルエン(58ml)に溶解した。tert-BuONa(848mg、8.83mmol)、キサントホス(xantphos)(204mg、0.353mmol)およびPd2(dba)3(110mg、0.120mmol)を混合物に添加した。反応を1時間の間還流まで加熱して、室温に冷却させた。混合物を減圧下で乾燥に蒸発させた。FC(EtOAc/ヘプタン25:75)による残渣の精製により、表題化合物(1.71g、50%)を得た。LC-MS:tR =1.13min;ES+:588.23。
化合物B14(2.75g、6.42mmol)、2,6-ジクロロ-p-クレゾール(2.27g、12.8mmol)、ADDP(2.43g、9.63mmol)およびPBu3(3.90g、19.2mmol)のトルエン(43mL)中の混合物を1時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、EtOAc(65mL)を添加した。混合物を1M NaOH水溶液(2×)および鹹水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:5)による残渣の精製により、表題化合物混合物(2.54g、67%)を得た。LC-MS:tR =1.23min;ES+:587.26。
化合物B16(5.00g、8.95mmol)、2,6-ジクロロ-p-クレゾール(3.17g、17.9mmol)、ADDP(4.52g、17.9mmol)およびPBu3(85%、6.97mL、26.8mmol)のトルエン(80mL)中の混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、EtOAc(200mL)で希釈した。混合物を1M NaOH水溶液(3×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:19→1:1)による残渣の精製により、表題化合物混合物(5.60g、87%)を得た。LC-MS:tR =1.01min、ES+:717.33。
化合物B16(5.00g、8.95mmol)、2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノール(2.95g、17.9mmol)、ADDP(4.52g、17.9mmol)およびPBu3(85%、6.97mL、26.8mmol)のトルエン(80mL)中の混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、EtOAc(200mL)で希釈した。混合物を1M NaOH水溶液(3×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:19→1:1)による残渣の精製により、表題化合物混合物(4.96g、79%)を得た。LC-MS:tR =0.98min、ES+:705.37。
Zn(2.00g、30.7mmol)を化合物C20(2.50g、3.05mmol)のTHF(31mL)およびAcOH(3.80mL)溶液に添加して、混合物を6.5時間の間室温にて効率的に撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、表題化合物(1.52g、81%)を得た。LC-MS:tR =0.90min、ES+:657.21。
化合物C26(1.52g、2.47mmol)、DIPEA(2.11mL、12.3mmol)およびBoc2O(1.62g、7.40mmol)のCH2Cl2(12mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 7:3)による粗製品の精製により、表題化合物(1.58g、59%)を得た。LC-MS:tR =1.16min、ES+:716.20。
HCl(4Mのジオキサン溶液、15mL)を化合物C20(1.50g、1.83mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に添加して、混合物を90分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(15mL)で希釈して、DIPEA(1.25mL、7.33mmol)およびAcCl(0.136mL、1.92mmol)を添加した。混合物を30分間室温にて撹拌して、CH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1:1ヘプタン/EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(1.10g、79%)を得た。LC-MS:tR =1.14min、ES+:761.99。
Zn粉末(944mg、14.4mmol)を化合物C28(1.10g、1.45mmol)のTHF(15mL)および氷AcOH(1.30mL)溶液に添加した。混合物を3時間の間室温にて撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液との間で分けて、有機層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(640mg,79%)を得た。LC-MS:tR =0.84min、ES+:599.48。
化合物C29(640mg、1.15mmol)、DIPEA(0.983、5.74mmol)およびBoc2O(753mg、3.45mmol)のCH2Cl2(6.00mL)の混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2と飽和NH4Cl水溶液との間で分けた。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(750mg、99%)を得た。LC-MS:tR =1.09min、ES+:658.15。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-メチルエステル(WO 2006/021402、4.72g、8.90mmol)および2-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(5.77g 粗製,約13.4mmol)をDME(59.3ml)および2M Na2CO3水溶液(44.5mL)の混合物に溶解した。混合物をN2で脱ガスして、Pd(PPh3)4(514mg、0.445mmol)を添加した。混合物を迅速に80℃まで加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈して、水(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc 100%→EtOAc/MeOH 95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(4.56g、73%)を得た。LC-MS:tR =1.15min、ES+:703.25。
(R)-5-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン(8.52g、21.2mmol)のTHF(212mL)溶液を-78℃にてBuLi(1.6Mのヘキサン溶液、22.1mL)で処理した。-78℃にて30分撹拌後、ZnCl2(1.03MのTHF溶液、41.1mL、42.4mmol)を添加した。混合物を室温まで暖めた。化合物A1(9.78g、23.5mmol)のTHF(5mL)溶液およびPd(PPh3)4(816mg、0.706mmol)を添加した。混合物を迅速に75℃まで加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 60:40)による残渣の精製により、表題化合物混合物(6.18g、45%)を得た。LC-MS:tR =0.96min、ES+:588.19。
(S)-5-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン(8.52g、21.2mmol)のTHF(212mL)溶液を-78℃にてBuLi(1.6Mのヘキサン溶液、22.1mL、35.3mmol)で処理した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、ZnCl2(1.03MのTHF溶液、41.1mL、42.4mmolを添加した。混合物を室温をまで暖めた。4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(WO 2004/002957;9.17g、23.5mmol)のTHF(5mL)溶液およびPd(PPh3)4(816mg、0.701mmol)を添加した。混合物を迅速に75℃まで加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン:EtOAc 65:35)による粗製品の精製により、表題化合物(6.83g、52%)を得た。LC-MS:tR =0.92min、ES+:562.36。
化合物A2(9.52g、23.6mmol)および2-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(13.2g、29.5mmol)をDME(164mL)に溶解し、2M Na2CO3水溶液(118mL)を添加した。混合物をN2(5分)で脱ガスして、Pd(PPh3)4(1.36g、1.18mmol)を添加した。混合物を迅速に80℃まで加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、EtOAc(200mL)で希釈した。混合物を水(200mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン30:70)による粗製品の精製により、表題化合物(8.45g、62%)を得た。LC-MS:tR =1.13min、ES+:576.41。
ADDP(2.78g、11.0mmol)を化合物E3(1.85g、5.52mmol)および[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール(1.63g、6.62mmol)のトルエン(20mL)溶液に添加した。PBu3(90%、5.44mL、20.0mmol)を添加して、混合物を80℃にて2時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却させて、EtOAcで希釈した。生じる混合物を水(1×)および鹹水(2×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2:8→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(2.67g、86%)を得た。LC-MS:tR =1.14min;ES+:563.26。
Mg(1.02g、41.8mmol)を化合物C2(4.70g、8.36mmol)のMeOH(230mL)溶液に添加した。反応混合物を2時間の間室温にて撹拌した。マグネシウム(1.02g、41.8mmol)を再び添加して、混合物を再び2時間の間撹拌した。反応混合物を70℃まで加熱して、16時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、飽和NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチした。EtOAcを添加して、混合物を水(2×)および鹹水(1×)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(EtOAc/ヘプタン5:45→6:44→7:43→8:42)による粗製品の精製により、表題化合物(595mg、13%)を得た。LC-MS:tR =1.18min;ES+:564.18。
化合物C6(7.00g、13.0mmol)をMeOH(130mL)に溶解した。Mg(500mg、20.6mmol)をゆっくり添加した。混合物を1時間の間撹拌して、Mg(608mg、25.0mmol)を再び添加した。混合物を3時間撹拌した。1M HCl水溶液をゆっくり添加して、混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で乾燥により、粗製表題化合物混合物(4.92g、70%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.16min、ES+=539.43。
化合物D3(5.40g、10.0mmol)およびMeONa(540mg、10.0mmol)のMeOH(250mL)中の混合物を70℃にて一晩撹拌した。MeONa(54mg、1.00mmol)を再び添加して、混合物を70℃にて5時間の間撹拌した。MeONa(54mg、1.00mmol)を再び添加して、混合物を70℃にて一晩撹拌した。水溶液6-7のpHに達するまで、1M HClを添加した。溶媒を減圧下で蒸発させて、混合物をEtOAcで抽出した。
合わせた有機抽出物を水で、および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 8:2with 1%Et3N)による残渣の精製により、表題化合物(4.92g、91%)を得た。LC-MS:tR =1.16min、ES+=539.43。
Mg(2.21g、91mmol)を0℃にて化合物C3(22.5g、42mmol)のMeOH(200mL)溶液に部分的に添加した。混合物を0℃にて1.5時間の間撹拌して、EtOAcを添加した。混合物を1M HCl水溶液でおよび鹹水洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物混合物(22.6g、定量的収率)を得た。LC-MS:tR =1.19min、ES+=538.39。
MeONa(2.27g、42mmol)を化合物D5(22.6g、42mmol)のMeOH(200mL)溶液に添加した。混合物を6時間の間70℃にて撹拌して、MeONa(2.27g、42mmol)を再び添加した。混合物を2日間70℃にて撹拌して、室温に冷却させた。EtOAcを添加して、生じる混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl25:95→10:90)による粗製品の精製により、表題化合物(10.7g、47%)を得た。LC-MS:tR =1.19min、ES+=538.39。
化合物D6(24.2g、45mmol)をHPLC(Regis R,R Whelk、アイソクラチック条件、溶出剤B 65%)によって分離した。表題化合物を得た(6.61g、27%)。LC-MS:tR =1.19min、ES+=538.39キラルHPLCカラム:tR =13.8min。
Mg(600mg、24.7mmol)を化合物C21(6.48g、11.5mmol)のMeOH(350mL)溶液に添加した。混合物を2時間の間室温にて効率的に撹拌して、マグネシウム(1.20g、49.4mmol)を再び添加した。混合物を4時間の間撹拌して、マグネシウム(600mg、24.7mmol)を再び添加した。混合物を一晩撹拌して、マグネシウム(300mg、12.3mmol)を再び添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、一晩還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、EtOAc(400mL)を添加した。混合物を水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:19→3:47→6:75→1:9→9:75→2:15)による粗製品の精製により、表題化合物(1.12g、17%)を得た。LC-MS:tR =1.16min、ES+=565.33。
Mg(1.01g、41.4mmol)を化合物C23(4.86g、8.27mmol)のMeOH(83mL)溶液に添加した。混合物を2時間の間室温にて撹拌した。マグネシウム(1.01g、41.4mmol)を再び添加して、混合物をマグネシウムの量が反応されて有した全体まで室温にて撹拌した。混合物を16時間の間70℃まで加熱して、室温に冷却させた。1M HCl水溶液をpH = 6-7まで添加して、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させた。残渣水溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、濾過されてMgSO4上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 90:10)による粗製品の反復性精製により、表題化合物混合物(820mg、17%)を得た。LC-MS:tR =1.21min、ES+=589.16。
Mg(1.27g、52.3mmol)を室温にて化合物C32(6.15g、10.5mmol)のMeOH(105mL)溶液に部分的に添加した。混合物を2時間の間室温にて撹拌した。マグネシウム(1.27g、52.3mmol)を再び添加して、マグネシウムが反応されて完全に有するまで、混合物を撹拌した。混合物を70℃まで加熱して、16時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、1M HCl水溶液をpH = 6-7まで添加した。溶媒を減圧下で部分的に蒸発させて、残渣水溶液を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで希釈し、勢いよく撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで抽出して、合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 6:4)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(3.26g、53%)を得た。
化合物E5(7.02g、17.3mmol)、2,6-ジクロロ-p-クレゾール(3.68g、20.8mmol)、ADDP(6.56g、26.0mmol)およびPBu3(90%、8.55mL、31.1mmol)のトルエン(340mL)中の混合物を5時間の間65℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、EtOAcを添加した。混合物を水(3×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:9→4:6)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(6.54g、67%)を得た。LC-MS:tR =0.95min、ES+=564.51。
MeONa(851mg、15.8mmol)を化合物D11(6.54g、12.1mmol)のMeOH(250mL)溶液に添加した。混合物を70℃にて一晩撹拌して、MeONa(196mg、3.63mmol)を添加して、混合物を70℃にて3日間撹拌した。1M HCl水溶液をpH = 6-7まで添加して、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(常に1%Et3Nを含むヘプタン/EtOAc 8:2→ヘプタン/EtOAc 5:5)による残渣の精製により、表題化合物混合物(2.74g、42%)を得た。
化合物E7(590mg、1.63mmol)のトルエン(10mL)溶液にADDP(824mg、3.27mmol)、[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール(441mg、1.80mmol)およびPBu3(85%、1.19mL、4.85mmol)を添加した。混合物を3時間の間還流して、室温に冷却させた。混合物をEtOAcと10% Na2CO3水溶液との間で分け、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和Na2CO3水溶液および鹹水で洗浄、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 8:2)による粗製品の精製により、表題化合物(772mg、80%)を得た。LC-MS:tR =1.14min、ES+=589.20。
Mg(1.03g、42.6mmol)を、還流冷却器およびH2発生制御するための気泡計数器を備えたフラスコにおいて、室温にて、化合物C33(5.00g、8.51mmol)のMeOH(85mL)に溶液に4部分で添加した。混合物を2時間の間室温にて撹拌した。混合物を70℃まで加熱して、16時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、1M HCl水溶液をpH = 6-7まで添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、水混合物を飽和NH4Cl水溶液に注いだ。EtOAcを添加して、混合物を勢いよく撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 70:30)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(1.60g、33%)を得た。
熱銃乾燥させて、および3回イナータイズした(inertized)5mlの2首フラスコに、1,3-ビス-(2,6-ジ-i-プロピルフェニル)イミダゾリウム銅(I)クロライド(Buchwald、S. L., et al., org. Lett. 2003、5、2417、466 mg、0.955mmol)、NaOtBu(91.8mg、0.955mmol)およびトルエン(9.5mL)を添加した。懸濁液を10分間室温にて撹拌すると共に透明な溶液に変わるった。ポリ(メチルヒドロシラン)(6.89mL、115mmol)を添加して、生じる黄色/オレンジ溶液を5分間室温にて撹拌した。化合物C34(550mg、9.55mmol)のトルエン(9.5mL)溶液を室温にて、一部分で添加して、混合物が1分間撹拌した。混ぜ物のないtBuOH(10.8mL、115mmol)を気体発生を制御するために15分にわたって滴状に添加して、反応混合物を室温にて、および3時間の間撹拌した。混合物を鹹水に注ぎ、混合物を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、MeOHに溶解するが、ポリ(メチルヒドロシラン)は沈殿し、混合物をセライト上で濾過した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 70:30)による残渣の精製により、ポリ(メチルヒドロシラン)(7.32g、定量的収率)が混入した表題化合物を得た。LC-MS:tR =1.13min;ES+:578.57。
化合物D15(7.32g、12.7mmol)およびNaOEt(1.29g、19.0mmol)のEtOH(253mL)中の混合物を70℃にて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させた。1M HCl水溶液をpH = 6-7まで添加して、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 70:30)による粗製品の精製により、表題化合物(2.45g、33%)を得た。LC-MS:tR =1.14min;ES+:578.42。
Mg(3.96g、163mmol)を化合物B3(20.6g、46mmol)のMeOH(20mL)溶液に慎重に添加した。混合物を2時間の間撹拌して、EtOAcで希釈した。生じる混合物1M HClを水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空での乾燥により、さらに精製することなく使用された表題混合物(19.7g、95%)を得た。
MeONa(382mg、7.07mmol)を化合物E1(3.01g、7.07mmol)のMeOH(20mL)溶液に迅速に添加した。混合物を6時間の間70℃にて撹拌した。MeONa(382mg、7.07mmol)を再び添加して、混合物を3日間70℃にて撹拌した。EtOAcを添加して、生じる混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(2.88g、96%)を得た。
化合物E2(2.61g、6.12mmol)のTHF(20mL)溶液を調製した。混合物をARで洗浄し、Pd(OH)2(20%、木炭上、5.00mg)を添加した。混合物をH2で洗浄し、および室温にて一晩撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。高真空下での乾燥により、これを精製することなくさらに使用した粗製表題化合物(1.85g、90%)を得た。LC-MS:tR =0.93min;ES+:336.26。
Mg(1.00g、41.2mmol)を化合物B17(15.5g、30.0mmol)のMeOH(300mL)溶液に添加した。混合物を1時間の間撹拌し、一方で気体発生は、30分後に生じた。Mg(1.00g、41.2mmol)を再び添加して、混合物を2時間の間再び撹拌した。1M HCl水溶液をゆっくり添加して、混合物を室温にて1時間の間撹拌した。混合物をEtOAc(5×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 19:1→CH2Cl2/MeOH/Et3N 9:1:0.0155)による残渣の精製により、表題化合物混合物(5.65g、36%)を得た。LC-MS:tR =0.97min;ES+:520.41。
TBAF(3.22g、10.2mmol)を化合物E4(5.30g、10.2mmol)のTHF(110mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて5時間の間撹拌して、TBAF(3.22g、10.2mmol)を再び添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌した。EtOAcを添加して、混合物を水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2:1→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(2.80g、68%)を得た。LC-MS: tR = 0.71 min; ES+: 406.41。
Mg(1.35g、55.6mmol)を化合物B19(5.00g、11.1mmol)のMeOH(310mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌して、Mg(1.35g、55.6mmol)を再び添加した。混合物を室温にて4時間の間、および還流にて19時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 85:15)による粗製品の精製により、表題化合物(760mg、15%)を得た。LC-MS:tR =1.13min;ES+:452.23。
木炭上のPd(OH)2(20%、76mg)を化合物E6(760mg、1.68mmol)のMeOH(5.00mL)およびTHF(5mL)溶液に添加した。次いで、混合物をN2でH2でパージした。混合物をH2の雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(590mg、97%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.95min;ES+:347.36。
2,5-ジブロモピリジン(12.2g、51.5mmol)および(S)-ヒドロキシピロリジン(2.80g、32.1mmol)のトルエン(50mL)中の混合物を一晩還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(150mL)で溶解して、混合物を10% K2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 1:2)による残渣の精製により、表題化合物(3.62g、46%)を得た。LC-MS:tR =0.48min;ES+:243.15。
化合物G1(20.9g、85.8mmol)のDMF(350mL)溶液に0℃にてイミダゾール(14.6g、215mmol)およびTBDMS-Cl(19.4g、129mmol)を添加した。この混合物を1.5時間室温にて撹拌し、10% K2CO3(150mL)水溶液を添加した。混合物をヘプタン(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 5:1→4:1→3:1→1:1)による残渣の精製により、表題化合物(30.5g、99%)を得た。
2,5-ジブロモピリジン(10.0g、42.2mmol)および(R)-ヒドロキシピロリジン(11.0g、126mmol)のトルエン(50mL)中の混合物を一晩還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(150mL)で溶解して、混合物を10% K2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 1:2)による残渣の精製により、表題化合物(8.63g、84%)を得た。LC-MS:tR =0.48min;ES+:243.15。
2,5-ジブロモピリジン(12.6g、53.0mmol)および[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール(10.0g、40.7mmol)をトルエン(400mL)に溶解した。tBuONa(5.87g、61.1mmol)、キサントホス(xantphos)(1.42g、2.45mmol)およびPd2(dba)3(732mg、0.800mmol)を溶液に添加した。生じる混合物を一晩還流して、室温に冷却させた。混合物をセライト(EtOAcで洗浄される)を通して濾過して、飽和NaHCO3水溶液(1×)および鹹水(2×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(EtOAc/ヘプタン10:90)による粗製品の精製により、表題化合物(10.6g、65%)を得た。LC-MS:tR =1.10min;ES+:400.66。
化合物C2(3.82g、6.80mmol)をEtOH(100mL)に溶解した。溶液を70℃および水溶液まで加熱した。1M NaOH(80mL、80mmol)を添加した。混合物を80℃にて3時間の間撹拌して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣をEtOAcで満たした分液漏斗に注いだ。水相を水相が酸性になるまで1M HClを添加して、相を振盪して、分離した。水層をEtOAc(2×)で抽出して、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させて、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル(3.45g、93%)と混合した粗製表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS:tR =1.13min;ES+:548.25。
1M LiOH(11.1mL、11.1mmol)を化合物C3(1.50g、2.72mmol)のTHF(10mL)溶液に添加した。混合物を60℃にて3日間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、1M HCl水溶液を、混合物が酸性になるまで添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 1:2)による粗製品の精製により、4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(1.41g、99%)と混合した表題化合物を得た。LC-MS:tR =1.10min;ES+:522.30。
化合物C5(1.02g、1.3mmol)をEtOH(14ml)に溶解し、1M NaOH水溶液(6mL)を添加した。混合物を80℃まで加熱して、3時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣をEtOAcで混合し、この混合物を1M HCl水溶液で酸性化した。相を分配して、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で乾燥させ、(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル)エステル(864mg、87%)と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.15min;ES+:768.23。
化合物C6(1.00g、1.86mmol)および1M LiOH水溶液(7.00mL、7.00mmol)のTHF(7.00mL)中の混合物を一晩70℃にて撹拌した。1M HCl水溶液をpH4に達するまで添加して、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で乾燥により、6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル(850mg、87%)と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。
1M LiOH水溶液(15.0mL、15.0mmol)を化合物C7(2.04g、3.64mmol)のTHF(15mL)溶液に添加した。混合物を3日の間60℃にて撹拌し、1M HCl水溶液を添加した。混合物をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc)による粗製品の精製により、4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(600mg、30%)と混合した粗製表題化合物を得た。LC-MS:tR =1.08min;ES+:547.20。
化合物D1(2.00g、3.72mmol)のTHF(30mL)および1M NaOH水溶液(30mL)中の溶液を一晩70℃にて撹拌した。1M HCl水溶液をpH = 4に達するまで添加した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下での乾燥により、粗製表題化合物(2.04g、定量的収率)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.08min;ES+:549.31。
化合物C8(1.00g、1.78mmol)および1M LiOH水溶液(7.00mL、7.00mmol)のTHF(7.00mL)中の混合物を70℃にて一晩撹拌した。1M HCl水溶液をpH = 4が到達されるまで添加した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル(976mg、、定量的収率)と混合した表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.06min;ES+:548.30。
化合物C9(3.03g、3.81mmol)のEtOH(30mL)溶液に1M NaOH水溶液(15mL)を添加した。この混合物を80℃まで加熱して、2.5時間の間この温度にて撹拌した。混合物を減圧下で部分的に濃縮した。残渣を2M HCl水溶液で酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-6,9-ジカルボン酸9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル)エステル(2.70g、定量的収率)と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.08min;ES+:710.09。
化合物D2(595mg、1.05mmol)のEtOH(6.00mL)を1M NaOH水溶液(2.0mL)に添加し、生じる混合物を室温にて1時間、および70℃にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で部分的に濃縮して、残渣水溶液を水2M HCl溶液で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(573mg、98%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.11min;ES+:534.91。
化合物C10(1.06g、1.80mmol)のEtOH(26.4mL)溶液を70℃まで加熱した。1M NaOH水溶液(20.6ml)を添加して、混合物を70℃にて2時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣を1M HCl水溶液でpH 1に酸性化し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下での乾燥により、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル(1.00g、95%)と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。
化合物C13(762mg、1.00mmol)のEtOH(30mL)および1M NaOH水溶液(10mL)の混合物を2時間の間75℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させた。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣を1M HCl水溶液でpH2-3に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-6,9-ジカルボン酸9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル)エステル(690mg、94%)と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.06min、ES+:535.00。
化合物D4(4.92g、9.12mmol)の1M NaOH水溶液(75mL)およびMeOH(75mL)中の混合物を70℃にて4.5時間の間撹拌した。1M HCl水溶液を約pH4に達するまで添加した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(4.63g、97%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.08min、ES+:525.40。
化合物C20(1.29g、1.57mmol)のEtOH(16mL)および1M NaOH水溶液(16mL)中の混合物を一晩還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣を1M HCl水溶液で酸性化し、生じる混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル)エステル(1.24g、99%)と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.15min、ES+:792.38。
化合物C21をMeOHおよびTHF(50mL)の1:1混合物に溶解した。2M NaOH水溶液(27ml)を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣を1M HCl水溶液でpH 1に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル(1.91g、98%)と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.09min、ES+:548.96。
化合物C22(588mg、1.00mmol)をMeOH(30mL)に溶解し、1M NaOH(10mL)を添加した。生じる懸濁液を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を、2-3のpHに達するように1M HCl水溶液で処理した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル(581mg、定量的収率)と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.06min、ES+:574.16。
化合物C23(587mg、1.00mmol)のMeOH(30mL)および1M NaOH水溶液(10mL)中の懸濁液を24時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を、混合物のpHがおよそ2-3に達するように、1M HCl水溶液で処理し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空にて一晩残渣を乾燥させ、(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステルおよび(1S, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル(592mg、定量的収率)の混合物と混合した粗製表題化合物を得て、これをを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.15min、ES+:573.20。
化合物C24(1.20g、1.67mmol)のEtOH(18mL)および1M NaOH水溶液(6.00mL)中の混合物を1時間室温にて、および5.5時間70℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、減圧下で部分的に濃縮した。残渣水溶液を2M HCl水溶液で酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよび(1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル(1.15g、定量的収率)と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.94min、ES+:689.19。
化合物D7(4.31g、8mmol)のMeOH(50mL)および1M NaOH水溶液(79mL)中の混合物を8時間の間80℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、2M HCl水溶液(50mL)を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(4.18g、定量的収率)を得た。LC-MS:tR =1.12min、ES+:524.41。
1M NaOH(6.50mL)を化合物D8(1.19g、2.10mmol)のEtOH(12mL)溶液に添加した。混合物を2時間の間70℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。生じる混合物をEtOAと2M HCl水溶液との間で分けた。相を分離して、水相をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、これを精製することなくさらに使用した粗製表題化合物(1.07g、92%)を得た。LC-MS:tR =1.08min、ES+:551.33。
化合物C27(1.58g、2.21mmol)のEtOH(22mL)および1M NaOH水溶液(22mL)中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣を1M HCl水溶液とEtOAcとの間で分けた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、に(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル(1.49g、98%)と共に粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.08min、ES+:688.1。
化合物C30(750mg、1.14mmol)のEtOH(11mL)および1M NaOH水溶液(11mL)中の混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1M HCl水溶液とEtOAcとの間で分けた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-6,9-ジカルボン酸9-tert-ブチルエステル(720mg、定量的収率)と共に粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.00min、ES+:630.15。
化合物C31(703mg、1.00mmol)のMeOH(30mL)および1M NaOH水溶液(10mL)中の混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を、およそ2-3のpHに達するように1M HCl水溶液で処理し、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル(726mg、定量的収率)と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.08min、ES+:689.50。
化合物D9(778mg、1.32mmol)のEtOH(7.5mL)および1M NaOH水溶液(2.5mL)中の混合物を一晩70℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、EtOAcを添加した。混合物を2M HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物混合物(740mg、97%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.17min、ES+:575.21。
化合物D10(1.24g、2.10mmol)のEtOH(12mL)および1M NaOH水溶液(6.50mL)中の混合物を2時間の間70℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液をEtOAcと2M HCl水溶液との間で分けた。層を分離して、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物混合物(1.17g、97%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。
化合物D12(2.74g、5.08mmol)のMeOH(50mL)および1M NaOH水溶液(50mL)中の混合物を70℃にて4時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、1M HCl水溶液をpH〜7まで添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物混合物(2.10g、75%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS:tR =0.91min、ES+:550.15。
化合物D13(772mg、1.31mmol)のEtOH(7.00mL)溶液に1M NaOH水溶液(2.60mL)を添加し、混合物を2時間の間70℃にて撹拌した。混合物を部分的に減圧下で蒸発させて、水とEtOAcとの間で分けた。水層を1M HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(706mg、94%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.07min、ES+:575.17。
化合物D14(1.55g、2.82mmol)をMeOH(28mL)に溶解した。1M NaOH水溶液(14ml)を添加して、混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温冷却させ、1M HCl水溶液をpH = 5-6に達するように添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で粗製を乾燥させることにより、粗製表題化合物混合物(1.38g、89%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =0.89min、ES+:550.35。
化合物D16(800mg、1.38mmol)の1M NaOH水溶液(14mL)およびEtOH(28mL)中の混合物を2時間の間80℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。1M HCl水溶液を、pH = 7に達するまで添加して、混合物をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(757mg、99%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.05min、ES+:550.38。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル(300mg、0.463mmol)をトルエン(10mL)に溶解した。DMF(1.8μL)および塩化オキサリル(52.7μl、0.6mmol)を添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で徹底的に除去して、残渣をCH2Cl2(7.5mL)に溶解した。[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(176mg、0.693mmol)およびEt3N(97μL、0.693mmol)のCH2Cl2(7.5mL)中の溶液を10分にわたって添加し、次いで、混合物を30分間撹拌した。混合物を蒸発させて、残渣をEt2Oと1M HCl水溶液との間で分けた。有機画分を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。この残渣(402mg、0.455mmol)およびNaOEt(21%のEtOH溶液、0.257mL、0.683mmol)のEtOH(2.84mL)溶液を80℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をEt2Oに溶解した。この混合物を1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FCによる残渣の精製により、表題化合物(300mg)を得た。
実施例4(6.77mmol)のTHF(67.7mL)溶液にトリチルブロミド(2.298g、7.11mmol)およびEt3N(2.85mL、20.31mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで試薬(それぞれ10%の)の更に2部分を1時間の間隔で添加した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をFCによって精製し、(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3-トリチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド(5.21mmol)を得た。この化合物(5.21mmol)のCH2Cl2(52.1mL)溶液に、Boc2O(2.84g、13.0 3mmol)およびDIPEA(2.73mL、15.63mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をFCによって精製し、(1R, 5S)-6-{シクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-カルバモイル}-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3-トリチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.46mmol)を得た。この化合物(4.46mmol)の。AcOH(34.9mL)および水(3.48mL)中の溶液を60℃にて1時間17分間加熱した。溶媒を蒸発させて、ヘプタン(2×)で再び共沸蒸発させて、シリカゲルによってクロマトグラフィーを精製し、表題化合物を得た。
化合物K1(3.15g、5.75mmol)、DI PEA(2.97mL、23.0mmol)、DMAP(175mg、1.44mmol)、HOBt(970mg、7.19mmol)およびEDC・HCl(1.65g、8.63mmol)のCH2Cl2(110mL)中の混合物を室温にて1時間の間撹拌した。[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(4.38g、17.3mmol)を添加して、混合物を室温にて8日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン3:7)による粗製品の精製により、表題化合物(3.45g、77%)を得た。LC-MS:tR =1.28min;ES+:785.38。
化合物K2(400mg、0.766mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液にHOBt(129mg、0.957mmol)、DIPEA(0.524mL、3.06mmol)、DMAP(23.3mg、0.191mmol)、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(291mg、1.15mmol)およびEDC・HCl(220mg、1.15mmol)を添加した。混合物を24時間の間撹拌して、CH2Cl2で希釈した。混合物を1M HCl水溶液および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。FC(1% Et3Nを含むEtOAc/ヘプタン/CH2Cl23:6:1)による精製により、表題化合物(406mg、70%)を得た。LC-MS:tR =1.27min;ES+:759.42。
化合物K3(805mg、1.05mmol)、DIPEA(0.72mL、4.20mmol)、DMAP(32.1mg、0.263mmol)、HOBt(177mg、1.31mmol)およびEDC・HCl(302mg、1.58mmol)のCH2Cl2(15mL)中の混合物を1時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(535mg、2.10mmol)を添加して、混合物を4日間撹拌した。EDC・HCl(140mg、0.709mmol)、HOBt(100mg、0.741mmol)および[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(270mg、1.06mmol)を再び添加した。混合物を6日間、撹拌して、EDC・HCl(100mg、0.506mmol)およびHOBt(30mg、0.222mmol)を添加した。混合物を24時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2で希釈した。混合物を1M HCl水溶液(2×)および10% Na2CO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:9)による粗製品の精製により、表題化合物(580mg、55%)を得た。LC-MS:tR =1.32min;ES+:1003.40。
化合物K4(484mg、0.925mmol)、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(352mg、1.39mmol)、HOBt(156mg、1.16mmol)、DMAP(28.3mg、0.232mmol)、DI PEA(0.631mL、3.69mmol)およびEDC・HCl(265mg、1.38mmol)のCH2Cl2(8mL)中の混合物を室温にて一晩撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(1×)、水(1×)および鹹水(1×)で撹拌した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(2% Et3Nを含む MeOH/CH2Cl21:49→1:19)による残渣の精製により、表題化合物(570mg、81%)を得た。LC-MS:tR =1.28min;ES+:607.46。
化合物K5(6004mg、1.10mmol)、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(334mg、1.32mmol)、HOBt(185mg、1.37mmol)、DMAP(33.6mg、0.285mmol)、DIPEA(0.751mL、4.39mmol)およびEDC・HCl(315mg、1.64mmol)のCH2Cl2(4mL)中の混合物を室温にて2日間撹拌した。混合物を、1M HCl水溶液で予洗したIsolute(登録商標)(0.6g)を通して濾過した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。FC(1% Et3Nを含むEtOAc/ヘプタン/CH2Cl23:1:6)による残渣の精製により、表題化合物(784mg、91%)を得た。LC-MS:tR =1.22min;ES+:782.54。
化合物K2(500mg、0.957mmol)、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(300mg、1.18mmol)、DIPEA(0.655mL、3.83mmol)、DMAP(29.3mg、0.240mmol)、HOBt(162mg、1.20mmol)およびEDC・HCl(275mg、1.43mmol)のCH2Cl2(2mL)中の混合物を48時間の間室温にて撹拌した。混合物を、1M HCl水溶液(1mL)で予洗したIsolute(登録商標)(0.6g)を通して濾過した有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1% Et3Nを含むEtOAc/ヘプタン/CH2Cl23:1:6)による残渣の精製により、表題化合物(650mg、89%)を得た。LC-MS:tR =1.20min;ES+:758.52。
化合物K6(1.00g、1.82mmol)、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(694mg、2.94mmol)、HOBt(307mg、2.28mmol)、DMAP(55.1mg、0.456mmol)、DI PEA(1.24mL、7.26mmol)およびEDC・HCl(1.49g、2.72mmol)のCH2Cl2(16mL)の混合物を24時間の間撹拌した。混合物をCH2Cl2で釈して、1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1% Et3Nを含むEtOAc/ヘプタン/CH2Cl2)による粗製品の精製により、表題化合物(1.24g、87%)を得た。LC-MS:tR =1.23min;ES+:784.40。
化合物K7(500mg、0.913mmol)、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(347mg、1.37mmol)、HOBt(154mg、1.14mmol)、DMAP(27.9mg、0.228mmol)、DIPEA(0.623mL、3.63mmol)およびEDC・HCl(261mg、1.63mmol)のCH2Cl2(8.0mL)中の混合物を24時間の間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、混合物を1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(常に1% Et3Nを含むアセトン/ヘプタン3:1→アセトン)による残渣の精製により、表題化合物(344mg、48%)を得た。LC-MS:tR =1.20min;ES+:783.39。
化合物K8(1.00g、1.41mmol)のCH2Cl2(17mL)溶液にDIPEA(0.965mL、5.64mmol)、DMAP(43.1mg、353mmol)、HOBt(238mg、1.76mmol)およびEDC・HCl(675mg、3.53mmol)を室温にて連続的に添加した。この混合物を45分間室温にて撹拌し、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(664mg、2.61mmol)を添加した。混合物を3日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(270mg、1.37mmol)およびHOBt(190mg、1.41mmol)を混合物に添加し、2日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(135mg、0.684mmol)を反応混合物に添加し、2日間撹拌した。EDC・HCl(135mg、0.684mmol)、HOBt(95mg、0.704mmol)および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(359mg、1.41mmol)を反応混合物に添加し、これを室温にて6日間撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×)で、およびNaHCO3(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(EtOAc/ヘプタン1:4→1:3→1:2→1:1→2:1→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(722mg、54%)を得た。LC-MS:tR =1.20min;ES+:783.39。
化合物K9(573mg、1.04mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にDIPEA(0.713mL、4.16mmol)、DMAP(31.8mg、0.260mmol)、HOBt(176mg、1.30mmol)およびEDC・HCl(499mg、2.60mmol)を連続的に添加した。この反応混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(462mg、1.93mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:5→1:3→1:1→2:1)による粗製品の精製により、表題化合物(448mg、56%)を得た。LC-MS:tR =1.25min;ES+:771.16。
化合物K9(130mg、0.236mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液にDIPEA(0.122mL、0.945mmol)、DMAP(7.09mg、0.058mmol)、HOBt(39.7mg、0.294mmol)およびEDC・HCl(113mg、0.592mmol)を連続的に添加した。この混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(111mg、0.437mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:5→1:3→1:1→2:1)による粗製品の精製により、表題化合物(137mg、73%)を得た。LC-MS:tR =1.27min;ES+:787.16。
化合物K10(573mg、1.00mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液に、DIPEA(0.685mL、4.00mmol)、DMAP(30.5mg、0.250mmol)、HOBt(169mg、1.25mmol)およびEDC・HCl(479mg、2.50mmol)を室温にて連続的に添加した。混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(381mg、1.50mmol)を添加した。混合物を6日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン30:70)による粗製品の精製により、表題化合物(492mg、61%)を得た。LC-MS:tR =1.22min;ES+:808.22。
化合物K11(680mg、0.926mmol)の乾燥DMF(13.9mL)溶液にDIPEA(0.634mL、3.70mmol)、DMAP(28.2mg、0.231mmol)、HOBt(156mg、1.16mmol)およびEDC・HCl(444mg、2.32mmol)を室温にて連続的に添加した。反応混合物を75分間室温にて撹拌し、次いで[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(352mg、1.39mmol)を添加した。混合物を6日間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解して、生じる混合物を1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1/1)による粗製品の精製により、表題化合物(373mg、42%)を得た。LC-MS:tR =1.27min;ES+:970.38。
化合物K4(700mg、1.34mmol)、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(409mg、1.60mmol)、DIPEA(0.915mL、5.35mmol)、DMAP(40.9mg、0.335mmol)、HOBt(226mg、1.67mmol)およびEDC・HCl(384mg、2.00mmol)のCH2Cl2(2.00mL)中の混合物を室温にて48時間の間撹拌した。混合物を、1M HCl水溶液で予洗したIsolute(登録商標)を通して濾過し、CH2Cl2で溶出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLC(x-Bridgeカラム、アセトニトリル/H2O +0.05%ギ酸、10:90→90:10、6分にわたって)による残渣の精製により、表題化合物(249mg、25%)を得た。LC-MS:tR =1.29min;ES+:1004.42。
化合物K16(1.00g、1.90mmol)、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(485mg、1.90mmol)、DIPEA(1.30mL、7.61mmol)、DMAP(58.1mg、0.476mmol)、HOBt(221mg、2.38mmol)およびEDC・HCl(547mg、2.86mmol)のCH2Cl2(4.00mL)中の混合物を室温にて24時間の間撹拌した。EDC・HCl(250mg、1.27mmol)を添加して、混合物を24時間の間再び撹拌した。EDC・HCl(100mg、0.506mmol)を添加して、混合物を24時間の間再び撹拌した。CH2Cl2を添加して、溶液を1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 98:2%→95:5)による粗製品の精製により、表題化合物(414mg、29%)を得た。LC-MS:tR =1.19min;ES+:763.60。
化合物K17(1.24g、1.57mmol)、DIPEA(1.07mL、6.27mmol)、DMAP(47.9mg、0.392mmol)、HOBt(300mg、1.96mmol)およびEDC・HCl(751mg、3.92mmol)のCH2Cl2(24.00mL)中の混合物を室温にて3時間の間撹拌した。[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(738mg、2.90mmol)を添加して、混合物を11日間撹拌した。CH2Cl2を添加して、溶液を1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン9:1)による粗製品の精製により、表題化合物(850mg、53%)を得た。LC-MS:tR =1.24min;ES+:1028.60。
化合物K5(700mg、1.28mmol)、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(391mg、1.54mmol)、DIPEA(0.876mL、5.12mmol)、DMAP(39.2mg、0.321mmol)、HOBt(216mg、1.60mmol)およびEDC・HCl(368mg、1.92mmol)のCH2Cl2(2.00mL)中の混合物を室温にて2日間撹拌した。混合物を、1M HCl水溶液で予洗し、溶出剤としてCH2Cl2を使用して、Isolute(登録商標)を通して濾過した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2:8)による残渣の精製により、表題化合物(548mg、55%)を得た。LC-MS:tR =1.16min。
化合物K19(574mg、1.00mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液にDIPEA(0.685mL、4.00mmol)、DMAP(30.5mg、0.250mmol)、HOBt(169mg、1.25mmol)およびEDC・HCl(479mg、2.50mmol)を室温にて連続的に添加した。反応混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(381mg、1.50mmol)を添加した。混合物を6日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(der reduced pressure。精製of 〆粗製by FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン40:60)による粗製品の精製により、表題化合物(486mg、60%)を得た。LC-MS:tR =1.21min;ES+:809.21。
化合物K20(574mg、1.00mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を:DIPEA(0.685mL、4.00mmol)、DMAP(30.5mg、0.250mmol)、HOBt(169mg、1.25mmol)およびEDC・HCl(479mg、2.50mmol)に室温にて連続的に添加した。混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(381mg、1.50mmol)を添加した。混合物を6日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(of 〆粗製by FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン30:70)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(525mg、65%)を得た。LC-MS:tR =1.31min;ES+:810.26。
化合物K21(1.15g、1.67mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液を:DIPEA(1.14mL、6.67mmol)、DMAP(50.8mg、0.416mmol)、HOBt(282mg、2.08mmol)およびEDC・HCl(799mg、4.17mmol)に連続的に室温にて添加した。混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(719mg、3.00mmol)を添加した。混合物を18日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:9→1:7→1:5→1:3→1:1→2:1)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(559mg、37%)を得た。LC-MS:tR =1.08min;ES+:912.08。
化合物K22(1.13g、1.67mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液を:DIPEA(1.14mL、6.67mmol)、DMAP(50.8mg、0.416mmol)、HOBt(282mg、2.08mmol)およびEDC・HCl(799mg、4.17mmol)連続的に室温にて添加した。混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(719mg、3.00mmol)を添加した。混合物を18日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:9→1:7→1:5→1:3→1:1→2:1)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(581mg、39%)を得た。LC-MS:tR =1.04min;ES+:898.10。
化合物K3(894mg、1.16mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に:DIPEA(0.797mL、4.66mmol)、DMAP(35.6mg、0.292mmol)、HOBt(197mg、1.46mmol)およびEDC・HCl(558mg、2.91mmol)を室温にて連続的に添加した。この混合物を45分間室温にて撹拌し、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(548mg、2.15mmol)を添加した。混合物を18日間撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:4→1:3→1:2→1:1→2:1→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(325mg、28%)を得た。LC-MS:tR =1.29min;ES+:1004.42。
化合物K23(399mg、0.761mmol)、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(194mg、0.761mmol)、HOBt(129mg、0.952mmol)、DMAP(23.2mg、0.190mmol)、DIPEA(0.521mL、3.05mmol)およびEDC・HCl(219mg、1.14mmol)のCH2Cl2(8.00mL)中の混合物を24時間の間室温にて撹拌した。HOBt(129mg、0.952mmol)、DMAP(23.2mg、0.190mmol)、DIPEA(0.521mL、3.05mmol)およびEDC・HCl(219mg、1.14mmol)を再び添加して、混合物を6時間の間撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1% Et3Nを含むMeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、表題化合物(105mg、18%)を得た。LC-MS:tR =1.21min;ES+:762.49。
化合物K24(1.08g、1.95mmol)、DIPEA(1.34mL、7.80mmol)、DMAP(59.6mg、0.488mmol)、HOBt(329mg、2.44mmol)およびEDC・HCl(561mg、2.93mmol)のCH2Cl2(30mL)中の混合物を15分間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(701mg、2.93mmol)を添加して、混合物を室温にて4日間撹拌した。CH2Cl2(250mL)を添加して、混合物を1M HCl水溶液(2×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:10)による粗製品の精製により、表題化合物(710mg、47%)を得た。LC-MS:tR =1.24min;ES+:774.41。
化合物K17(940mg、1.19mmol)、EDC・HCl(569mg、2.67mmol)、HOBt(227mg、1.49mmol)、DMAP(36.3mg、0.297mmol)およびDIPEA(0.814mL、4.75mmol)のCH2Cl2(18mL)中の混合物を3時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(558mg、2.20mmol)を添加して、混合物を2日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 65:35→EtOAc)による残渣の精製により、表題化合物(560mg、45%)を得た。LC-MS:tR =1.30min;ES+:1027.30。
化合物K25(1.45g、2.17mmol)、EDC・HCl(1.04g、5.42mmol)、HOBt(414mg、2.71mmol)、DMAP(66.1mg、0.541mmol)およびDIPEA(1.48mL、8.67mmol)のCH2Cl2(32mL)中の混合物を3時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(961mg、4.01mmol)を添加して、混合物を24時間の間室温にて撹拌した。EDC・HCl(1.04g、5.42mmol)、HOBt(414mg、2.71mmol)およびDMAP(触媒量)を再び添加して、混合物を6日間室温にて撹拌した。(1.04g、5.42mmol)、HOBt(414mg、2.71mmol)およびDMAP(触媒量)を再び添加して、混合物を6日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 7:3)による残渣の精製により、表題化合物(990mg、50%)を得た。LC-MS:tR =1.22min;ES+:909.39。
化合物K26(720mg、1.14mmol)、EDC・HCl(548mg、2.86mmol)、HOBt(219mg、1.43mmol)、DMAP(34.9mg、0.286mmol)およびDIPEA(0.783mL、4.75mmol)のCH2Cl2(17mL)中の混合物を3時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(537mg、2.12mmol)を添加して、混合物を24時間の間室温にて撹拌した。EDC・HCl(548mg、2.86mmol)、HOBt(219mg、1.43mmol)およびDMAP(触媒量)を再び添加して、混合物を1日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(548mg、2.86mmol)、HOBt(219mg、1.43mmol)およびDMAP(触媒量)を再び添加して、混合物を1日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(548mg、2.86mmol)、HOBt(219mg、1.43mmol)およびDMAP(触媒量)を再び添加して、混合物を6日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc)による残渣の精製により、表題化合物(550mg、56%)を得た。LC-MS:tR =1.20min;ES+:865.11。
化合物K26(1.13g、1.79mmol)、EDC・HCl(860mg、4.49mmol)、HOBt(343mg、2.24mmol)、DMAP(54.9mg、0.449mmol)およびDIPEA(1.23mL、7.18mmol)のCH2Cl2(27mL)中の混合物を3時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(795mg、3.32mmol)を添加して、混合物を3日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(354mg、1.79mmol)、HOBt(242mg、1.79mmol)およびDMAP(触媒量)を再び添加して、混合物を2日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(354mg、1.79mmol)、HOBt(242mg、1.79mmol)およびDMAP(触媒量)を再び添加して、混合物を1日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(177mg、0.90mmol)、HOBt(121mg、0.90mmol)およびDMAP(触媒量)を再び添加して、混合物を5日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7:3→EtOAc →MeOH/CH2Cl21:9)による残渣の精製により、表題化合物(560mg、37%)を得た。LC-MS:tR =1.19min;ES+:851.36。
化合物K27(689mg、1.00mmol)、DIPEA(0.685mL、4.00mmol)、DMAP(30.5mg、0.250mmol)、HOBt(169mg、1.25mmol)およびEDC・HCl(479mg、2.50mmol)のDMF(15mL)中の混合物を45分間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(381mg、1.50mmol)を添加して、混合物を6日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)。洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン40:60)による粗製品の精製により、表題化合物(452mg、49%)を得た。LC-MS:tR =1.23min;ES+:924.18。
化合物K28(742mg、1.29mmol)、DIPEA(0.883mL、5.16mmol)、DMAP(39.5mg、0.323mmol)、HOBt(218mg、1.61mmol)、EDC・HCl(371mg、1.94mmol)および[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(464mg、1.94mmol)のCH2Cl2(20mL)中の混合物を24時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(155mg、0.647mmol)を添加して、混合物を3日間撹拌した。
CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:9→1:1)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(470mg、46%)を得た。LC-MS:tR =1.31min;ES+:798.29。
化合物K29(577mg、1.00mmol)、DIPEA(0.684mL、4.00mmol)、DMAP(30.5mg、0.250mmol)、HOBt(169mg、1.25mmol)、EDC・HCl(288mg、1.50mmol)および[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(240mg、1.00mmol)のCH2Cl2(20mL)中の混合物を7日間室温にて撹拌した。DIPEA(0.171mL、1.00mmol)、HOBt(135mg、1.00mmol)およびEDC・HCl(197mg、1.00mmol)を添加して、混合物を3日間撹拌した。EDC・HCl(98mg、0.50mmol)を添加して、混合物を3日間撹拌した。混合物をCH2Cl2(80mL)で希釈して、1M HCl水溶液(2×)および10% Na2CO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:3→1:1)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(150mg、19%)を得た。LC-MS:tR =1.01min;ES+:799.41。
化合物K30(600mg、1.09mmol)、DIPEA(0.746mL、4.36mmol)、DMAP(33.3mg、0.273mmol)、HOBt(184mg、1.36mmol)、EDC・HCl(313mg、1.64mmol)および[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(261mg、1.09mmol)のCH2Cl2(10mL)中の混合物を3日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(200mg、1.02mmol)を添加して、混合物を6日間撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:9)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(624mg、74%)を得た。LC-MS:tR =1.05min;ES+:771.30。
化合物K1(548mg、1.00mmol)のDMF(15mL)溶液に:DIPEA(0.685mL、4.00mmol)、DMAP(30.5mg、0.250mmol)、HOBt(169mg、1.25mmol)およびEDC・HCl(479mg、2.50mmol)。〆を室温にて連続的に添加した。反応混合物が45分間室温にて撹拌し、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(361mg、1.50mmol)を添加した。混合物を6日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、1M HCl水溶(3×)および飽和NaHCO3水溶液(1×)液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン50:50)による粗製品の精製により、表題化合物(190mg、24%)を得た。LC-MS:tR =1.22min;ES+:786.19。
化合物K30(600mg、1.09mmol)、DIPEA(0.746mL、4.36mmol)、DMAP(33.3mg、0.273mmol)、HOBt(184mg、1.36mmol)、EDC・HCl(313mg、1.64mmol)および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(333mg、1.31mmol)のCH2Cl2(10mL)中の混合物を2日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:9)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(330mg、39%)を得た。LC-MS:tR =1.01min;ES+:788.67。
化合物K31(706mg、1.23mmol)のCH2Cl2(18mL)溶液にEDC・HCl(589mg、3.07mmol)、HOBt(235mg、1.53mmol)、DIPEA(0.841mL、4.91mmol)およびDMAP(37.3mg、0.306mmol)を添加した。混合物を2時間の間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(2-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(530mg、2.09mmol)を添加した。混合物を3日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(118mg、0.614mmol)、HOBt(82.9mg、0.614mmol)、DMAP(15.0mg、0.123mmol)およびDIPEA(0.420mL、2.46mmol)を反応混合物に添加して、混合物を7日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、1M HCl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 2:8)による残渣の精製により、表題化合物(360mg、36%)を得た。LC-MS:tR =1.22min;ES+:810.45。
化合物K31(1.16g、2.02mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(484mg、2.02mmol)、DIPEA(1.04mL、6.05mmol)およびTBTU(968mg、3.02mmol)を添加した。混合物を3日間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2および水との間で分けて、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2:3)による残渣の精製により、表題化合物(1.00g、62%)を得た。LC-MS:tR =1.21min;ES+:796.44。
化合物K32(1.19g、2.17mmol)のCH2Cl2(22mL)溶液をTBTU(833mg、2.60mmol)およびDIPEA(1.11mL、6.49mmol)で処理して、生じる溶液を室温にて30分間撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(649mg、2.71mmol)を添加して、生じる溶液を3時間の間室温にて撹拌した。。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(162mg、0.678mmol)を添加した。混合物を2時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液において注いだ。生じる混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン50:50)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(2.34g、定量的収率)を得た。LC-MS:tR =1.01min;ES+:773.46。
化合物K31(620mg、1.08mmol)のCH2Cl2(6.00mL)溶液に[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(275mg、1.08mmol)、DIPEA(3.24mmol)およびTBTU(1.61mmol)を添加した。混合物を3日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 1:1)による粗製品の精製により、表題化合物(450mg、51%)を得た。LC-MS:tR =1.16min;ES+:811.48。
化合物K6(700mg、1.28mmol)、DMF(触媒量)および塩化オキサリル(0.140mL、1.68mmol)のトルエン(20mL)中の混合物を室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解した。)。Et3N(0.267mL、1.92mmol)および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(488mg、1.92mmol)を添加して、混合物を室温にて30分間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(670mg、67%)を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS:tR =1.16min;ES+:785.31。
塩化オキサリル(0.140mL、1.66mmol)を化合物K6(700mg、1.28mmol)のトルエン(22mL)およびDMF(0.020mL)溶液に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(17mL)に溶解して、Et3N(0.266mL、1.91mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-アセトアミド(484mg、1.91mmol)のCH2Cl2(7.0mL)溶液を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:49)による粗製品の精製により、表題化合物(502mg、50%)を得た。LC-MS:tR =1.15min;ES+:783.27。
塩化オキサリル(0.136mL、1.57mmol)を化合物K30(720mg、1.31mmol)のトルエン(20mL)およびDMF(3滴)溶液に添加した。混合物を80分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(30mL)において希釈した。Et3N(0.540mL、3.90mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-アセトアミド(489mg、1.94mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液および10%Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1→EtOAc →MeOH/EtOAc 1:9)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(778mg、77%)を得た。LC-MS:tR =0.99min;ES+:784.23。
塩化オキサリル(0.136mL、1.57mmol)を化合物K32(720mg、1.31mmol)のトルエン(20mL)およびDMF(3滴)における溶液に添加した。混合物を80分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(30mL)中に希釈した。Et3N(0.540mL、3.90mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-アセトアミド(489mg、1.94mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液および水溶液10% Na2CO3で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1→EtOAc →MeOH/EtOAc 1:9)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(671mg、66%)を得た。LC-MS:tR =0.99min;ES+:784.23。
塩化オキサリル(0.136mL、1.57mmol)を化合物K30(720mg、1.31mmol)のトルエン(20mL)およびDMF(3滴)溶液に添加した。混合物を80分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(30mL)において希釈した。Et3N(0.540mL、3.90mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド(621mg、1.94mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1→EtOAc →MeOH/EtOAc 1:9)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(870mg、79%)を得た。LC-MS:tR =1.02min;ES+:854.24。
塩化オキサリル(0.136mL、1.57mmol)を化合物K32(720mg、1.31mmol)のトルエン(20mL)およびDMF(3滴)溶液に添加した。混合物を80分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(30mL)において希釈した。Et3N(0.540mL、3.90mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド(625mg、1.95mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1→EtOAc →MeOH/EtOAc 1:9)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(840mg、76%)を得た。LC-MS:tR =1.02min;ES+:854.28。
塩化オキサリル(0.122mL、1.44mmol)を化合物K6(659mg、1.20mmol)のトルエン(25mL)およびDMF(3滴)溶液に添加した。混合物を80分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(30mL)において希釈した。Et3N(0.459mL、3.30mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(463mg、1.32mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1→EtOAc →MeOH/EtOAc 1:9)による粗製品の精製により、表題化合物(600mg、62%)を得た。LC-MS:tR =1.23min;ES+:881.76。
MCPBA(332mg、1.34mmol)を化合物L45(960mg、1.22mmol)のCH2Cl2(12mL)溶液に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、MCPBA(50mg、0.290mmol)を再び添加した。混合物を5時間の間撹拌して、EtOAcを添加した。混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:9)による粗製品の精製により、化合物L45でまだ混合される表題化合物を得た。この混合物をCH2Cl2(12mL)に溶解して、MCPBA(100mg、0.406mmol)を再び添加した。混合物を室温にて4時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FCによる粗製品の精製(常に1%のEt3Nを含む、MeOH/CH2Cl22.5:97.5→5:95)表題化合物(660mg、66%)を得た。LC-MS:tR =1.15min;ES+:800.75。
化合物K32(623mg、1.13mmol)のトルエン(18mL)溶液に室温にてDMF(1滴)および塩化オキサリル(0.117mL、1.36mmol)を連続的に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製は高真空下で乾燥させた。粗生成物をCH2Cl2(20mL)に溶解した。Et3N(0.47mL、3.39mmol)を添加して、混合物を室温にて5分間撹拌した。(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(475mg、1.35mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液を添加して、混合物を45分間室温にて撹拌した。CH2Cl2(20mL)を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液(1×)および10% Na2CO3水溶液(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 1:1→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(860mg、86%)を得た。LC-MS:tR =1.08min;ES+:884.86。
塩化オキサリル(0.211mL、2.49mmol)を化合物K6(1.14g、2.07mmol)およびDMF(3滴)のトルエン(65mL)の溶液に添加した。混合物を45分間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を徹底的に高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(35mL)に溶解した。Et3N(0.710mL、5.10mmol)を添加して、混合物を室温にて5分間撹拌したN-[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド(540mg、2.04mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1→EtOAc)による残渣の精製により、表題化合物(490mg、36%)を得た。LC-MS:tR =1.14min;ES+:797.52。
塩化オキサリル(0.120ml、1.42mmol)を化合物K6(600mg、1.09mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(15ml)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解して、Et3N(0.221mmol、1.59mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(386mg、1.06mmol)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC EtOAc/ヘプタン1:4→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(620mg、49%)を得た。LC-MS:tR =1.25min;ES+:895.57。
塩化オキサリル(0.120mL、1.42mmol)を化合物K30(600mg、1.09mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(15mL)溶液に添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解して、Et3N(0.221mL、1.59mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(405mg、1.11mmol)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(240mg、24%)を得た。LC-MS:tR =1.09min;ES+:898.60。
塩化オキサリル(0.150mL、1.77mmol)を化合物K32(750mg、1.36mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(33mL)に溶液に添加した。混合物を室温にて90分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(26mL)に溶解して、Et3N(0.227mL、1.63mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(398mg、1.09mmol)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(796mg、65%)を得た。LC-MS:tR =1.08min;ES+:898.61。
塩化オキサリル(0.147ml、1.73mmol)を化合物K16(700mg、1.33mmol)およびDMF(0.02ml)のトルエン(29ml)溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を30分間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(38mL)で希釈した。Et3N(0.345mL、2.48mmol)および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミンを添加した(448mg、1.66mmol)。混合物を1.5時間の間室温にて撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:49)による粗製品の精製により、表題化合物(480mg、47%)を得た。LC-MS:tR =1.16min;ES+:779.56。
塩化オキサリル(0.120ml、1.42mmol)を化合物K6(600mg、1.09mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(15ml)溶液に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解して、Et3N(0.221mL、1.59mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(458mg、1.27mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、1M HCl水溶液および鹹水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:4→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(700mg、71%)を得た。LC-MS:tR =1.22min;ES+:905.53。
塩化オキサリル(0.150mL、1.77mmol)を化合物K32(750mg、1.36mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(33mL)溶液に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解して、Et3N(0.227mL、1.63mmol)を添加した。
混合物を5分間撹拌し、(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(409mg、1.09mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(759mg、62%)を得た。LC-MS:tR =1.06min;ES+:908.57。
塩化オキサリル(0.150mL、1.77mmol)を化合物K32(750mg、1.36mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(33mL)溶液に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解して、Et3N(0.227mL、1.63mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド(304mg、1.09mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(737mg、72%)を得た。LC-MS:tR =1.00min;ES+:812.57。
塩化オキサリル(0.143mL、1.69mmol)を化合物K32(716mg、1.30mmol)およびDMF(0.02mL)のトルエン(30mL)溶液に添加した。混合物を室温にて2.5時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(32mL)に溶解して、Et3N(0.378mL、2.70mmol)を添加した。2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(455mg、1.80mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を添加して、混合物を室温にて1時間の間撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:49)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(810mg、79%)を得た。LC-MS:tR =0.94min;ES+:786.60。
塩化オキサリル(0.119mL、1.37mmol)を化合物K32(630mg、1.14mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(25mL)溶液に添加した。混合物を2時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(31mL)に溶解して、Et3N(0.580mL、4.17mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-エチル-アセトアミド(370mg、1.39mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン4:1)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(700mg、77%)を得た。LC-MS:tR =1.01min;ES+:800.70。
塩化オキサリル(0.152mL、1.80mmol)を化合物K32(761mg、1.38mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(32mL)溶液に添加した。混合物を75分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(42mL)に溶解して、Et3N(0.378mL、2.70mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-プロピオンアミド(480mg、1.80mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:49)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(990mg、90%)を得た。LC-MS:tR =0.99min;ES+:798.74。
(rac.)-(3R*、4S*)-3-({2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(L65)
塩化オキサリル(0.211ml、2.49mmol)を化合物K6(1.14g、2.07mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(65ml)溶液に添加した。混合物を45分間撹拌した、溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(35mL)に溶解して、Et3N(0.710mL、5.10mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌して、シクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジルアミド(474mg、1.70mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:3 1:1)による粗製品の精製により、表題化合物(610mg、36%)を得た。LC-MS:tR =1.14min;ES+:809.54。
塩化オキサリル(0.141mL、1.66mmol)を化合物K32(704mg、1.28mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(30mL)溶液に添加した。混合物を2.5時間の間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(39mL)に溶解して、Et3N(0.347mL、2.48mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌して、シクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジルアミド(461mg、1.65mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:49)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(1.03g、99%)を得た。LC-MS:tR =1.00min;ES+:812.64。
塩化オキサリル(0.211ml、7.46mmol)を化合物K6(1.14g、2.07mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(65ml)溶液に添加した。混合物を45分間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(35mL)に溶解した。Et3N(0.710mL、5.10mmol)を添加して、混合物を5分間室温にて撹拌した。(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル(457mg、1.70mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:3→1:1→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物(620mg、37%)を得た。LC-MS:tR =1.15min;ES+:799.50。
塩化オキサリル(0.113mL、1.31mmol)を化合物K30(600mg、1.09mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(20mL)溶液に添加した。混合物を1.5時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(26mL)に溶解した。Et3N(0.455mL、3.27mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル(293mg、1.09mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液を添加して、混合物を45分間室温にて撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(860mg、89%)を得た。LC-MS:tR =0.98min;ES+:802.55。
塩化オキサリル(0.113mL、1.31mmol)を化合物K32(600mg、1.09mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(20mL)溶液に添加した。混合物を1.5時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(26mL)に溶解した。Et3N(0.455mL、3.27mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル(293mg、1.09mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液を添加して、混合物を45分間室温にて撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1→EtOAc)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(630mg、72%)を得た。LC-MS:tR =0.98min;ES+:802.55。
塩化オキサリル(0.240mL、2.83mmol)を化合物K30(1.20g、2.18mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(30mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した、溶媒を減圧下で除去して、残渣を15分間高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解して、Et3N(0.456mL、3.28mmol)を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌し、N-[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド(611mg、2.29mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1→7:3)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(1.36g、78%)を得た。LC-MS:tR =0.99min;ES+:798.37。
塩化オキサリル(0.143mL、1.69mmol)を化合物K32(716mg、1.30mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(15mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した、溶媒を減圧下で除去して、残渣を15分間高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(13mL)に溶解して、Et3N(0.362mL、2.60mmol)を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌し、N-[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド(364mg、1.37mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(550mg、53%)を得た。LC-MS:tR =0.98min;ES+:798.36。
塩化オキサリル(0.120mL、1.42mmol)を化合物K30(600mg、1.09mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(30mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した、溶媒を減圧下で除去して、残渣を15分間高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解して、Et3N(0.221mL、1.49mmol)を添加した。混合物を5分間に室温にて撹拌し、(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(400mg、1.11mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘプタンおよびEtOAc の8:2混合物で倍散させて、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。2回のFC(EtOAc/ヘプタン1:4→EtOAc;第2回MeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(230mg、24%)を得た。LC-MS:tR =1.10min;ES+:908.32。
塩化オキサリル(0.146mL、1.65mmol)を化合物K30(700mg、1.27mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(30mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解して、Et3N(0.266mL、1.91mmol)を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド(355mg、1.27mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加した。混合物を室温にて90分間撹拌して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1:19 MeOH/CH2Cl2)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(742mg、72%)を得た。LC-MS:tR =1.00min;ES+:812.67。
塩化オキサリル(0.146mL、1.65mmol)を化合物K30(700mg、1.27mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(30mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解して、Et3N(0.266mL、1.91mmol)を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(322mg、1.27mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(637mg、64%)を得た。LC-MS:tR =0.98min;ES+:786.62。
塩化オキサリル(0.146mL、1.65mmol)を化合物K30(700mg、1.27mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(30mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解して、Et3N(0.266mL、1.91mmol)を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌して、シクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジルアミド(355mg、1.27mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(496mg、48%)を得た。LC-MS:tR =0.99min;ES+:812.68。
塩化オキサリル(0.156mL、1.77mmol)を化合物K30(750mg、1.36mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(30mL)溶液に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解して、Et3N(0.284mL、2.04mmol)を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌し、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(369mg、1.36mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。厚い薄層クロマトグラフィー(1:15 MeOH/CH2Cl2)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(418mg、38%)を得た。LC-MS:tR =0.95min;ES+:804.31。
塩化オキサリル(0を化合物K32(650mg、1.18mmol)およびDMF(1滴)トルエン(30mL)の溶液に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解して、Et3N(0.247mL、1.77mmol)を添加した。混合物を室温にて5分間攪拌し、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(320mg、1.18mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。厚い薄層クロマトグラフィー(1:15 MeOH/CH2Cl2)による粗製品の精製により、表題化合物混合物(402mg、42%)を得た。LC-MS:tR =0.96min;ES+:804.29。
塩化オキサリル(0.184ml、1.42mmol)を室温にて化合物K6(650mg、1.19mmol)およびDMF(3滴)のトルエン(20ml)溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL)に溶解した。Et3N(0.495mL、3.56mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド(331mg、1.19mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7:3)による粗製品の精製により、表題化合物(667mg、69%)を得た。LC-MS:tR =1.13min;ES+:809.17。
塩化オキサリル(0.184ml、1.42mmol)を室温にて化合物K6(650mg、1.19mmol)およびDMF(3滴)のトルエン(20ml)溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL)に溶解した。Et3N(0.495mL、3.56mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(300mg、1.19mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン4:1)による粗製品の精製により、表題化合物(597mg、64%)を得た。LC-MS:tR =1.12min;ES+:783.70
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-[(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(L80)
塩化オキサリル(0.184mL、1.42mmol)を室温にて化合物K6(650mg、1.19mmol)およびDMF(3滴)のトルエン(20ml)溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL)に溶解した。Et3N(0.495mL、3.56mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-エチル-アセトアミド(316mg、1.19mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7:3)による粗製品の精製により、表題化合物(441mg、47%)を得た。LC-MS:tR =1.13min;ES+:797.77。
塩化オキサリル(0.184mL、1.42mmol)を室温にて化合物K6(650mg、1.19mmol)およびDMF(3滴)のトルエン(20ml)溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL)に溶解した。Et3N(0.495mL、3.56mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-プロピオンアミド(316mg、1.19mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7:3)による粗製品の精製により、表題化合物(640mg、68%)を得た。LC-MS:tR =1.13min;ES+:797.75。
塩化オキサリル(0.120mL、1.42mmol)を化合物K30(600mg、1.09mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(26mL)溶液に添加した。混合物を2時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解して、Et3N(0.227mL、1.63mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-エチル-アセトアミド(291mg、1.09mmol)のCH2Cl2(6.00mL)溶液を添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc)による残渣の精製により、表題化合物混合物(560mg、64%)を得た。LC-MS:tR =1.03min;ES+:798.32。
塩化オキサリル(0.152mL、1.80mmol)を化合物K30(760mg、1.38mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(32mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を15分間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(24mL)に溶解した。Et3N(0.292mL、2.08mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-プロピオンアミド(370mg、1.39mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2(50mL)を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:49)による残渣の精製により、表題化合物混合物(530mg、48%)を得た。LC-MS:tR =0.99min;ES+:800.69。
塩化オキサリル(0.177ml、2.01mmol)を化合物K6(850mg、1.55mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(30ml)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を15分間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(20mL)に溶解した。Et3N(0.323mL、2.32mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。3-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド(413mg、1.55mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:99→1:49→3:97)による残渣の精製により、表題化合物(780mg、63%)を得た。LC-MS:tR =1.14min;ES+:797.69。
塩化オキサリル(0.177mL、2.01mmol)を化合物K6(850mg、1.55mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(30mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を15分間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(20mL)に溶解した。Et3N(0.323mL、2.32mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(602mg、1.55mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を添加して、混合物を90分間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:99→1:49→3:97)による残渣の精製により、表題化合物(530mg、37%)を得た。LC-MS:tR =1.24min;ES+:919.78。
塩化オキサリル(0.078ml、0.886mmol)を化合物K33(375mg、0.682mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(15ml)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を15分間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(15mL)に溶解した。Et3N(0.190mL、1.36mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド(182mg、0.682mmol)のCH2Cl2(2mL)を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:99→1:49→3:97→5:95)による残渣の精製により、表題化合物(776mg、99%)を得た。LC-MS:tR =1.14min;ES+:798.69。
塩化オキサリル(0.175ml、1.98mmol)を化合物K33(840mg、1.53mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(33ml)溶液に添加した。混合物を室温にて45分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL)に溶解した。Et3N(0.425mL、3.05mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(389mg、1.53mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液を添加して、混合物を1.5時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:99→1:49)による残渣の精製により、表題化合物(619mg、52%)を得た。LC-MS:tR =1.14min;ES+:786.67。
MCPBA(85%、212mg、0.860mmol)を室温にて化合物L87(615mg、0.782mmol)のCH2Cl2(19mL)溶液に添加した。混合物を4.5時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。合わせた水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、表題化合物(621mg、82%)を得た。LC-MS:tR =1.12min;ES+:802.67。
塩化オキサリル(0.178mL、2.10mmol)を化合物K30(890mg、1.62mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(45mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL)に溶解した。Et3N(0.327mL、2.35mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。3-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド(470mg、1.76mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を添加して、混合物を1.5時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl23:97)による残渣の精製により、表題化合物混合物(230mg、18%)を得た。LC-MS:tR =1.00min;ES+:800.70。
塩化オキサリル(0.166mL、1.96mmol)を化合物K30(830mg、1.51mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(50mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(20mL)に溶解した。Et3N(0.282mL、1.35mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(526mg、1.35mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を添加して、混合物を1.5時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(3 CH2Cl2→MeOH/CH2Cl23:97)による残渣の精製により、表題化合物混合物(670mg、54%)を得た。LC-MS:tR =1.09min;ES+:922.88。
塩化オキサリル(0.376mL、4.36mmol)を化合物K30(2.00g、3.66mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(85mL)溶液に添加した。混合物を室温にて4時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(50mL)に溶解した。Et3N(0.932mL、6.70mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。メチル-カルバミン酸4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジルエステル(660mg、2.46mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン4:1)による残渣の精製により、表題化合物混合物(920mg、51%)を得た。LC-MS:tR =1.00min;ES+:802.73。
塩化オキサリル(0.376mL、4.36mmol)を化合物K30(2.00g、3.66mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(85mL)溶液に添加した。混合物を室温にて4時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(50mL)に溶解した。Et3N(0.932mL、6.70mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。メチル-カルバミン酸2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチルエステル(687mg、2.43mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン4:1)による残渣の精製により、表題化合物混合物(920mg、51%)を得た。LC-MS:tR =1.00min;ES+:816.75。
塩化オキサリル(0.182mL、2.15mmol)を化合物K30(910mg、1.65mmol)およびDMF(1滴)のトルエン(40mL)溶液に添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL)に溶解した。Et3N(0.341mL、2.45mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(597mg、1.64mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液を添加して、混合物を30分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:1)による残渣の精製により、表題化合物混合物(830mg、62%)を得た。LC-MS:tR =1.01min。
塩化オキサリル(0.078ml、0.886mmol)化合物K33(375mg、0.682mmol)およびDMF(1滴)のをトルエン(15ml)溶液に添加した。混合物を室温にて40分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(13mL)に溶解した。Et3N(0.190mL、1.36mmol)を添加して、混合物を5分間撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(164mg、0.682mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を添加して、混合物を30分間室温にて撹拌した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21:99→1:49)による残渣の精製により、表題化合物(377mg、48%)を得た。LC-MS:tR =1.19min;ES+:771.66。
HCl(4Mのジオキサン溶液、10mL)を0℃にて化合物L5(582mg、0.58mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を一晩高真空下で乾燥させた。泡の残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解して、DIPEA(0.397mL、2.32mmol)を添加した。混合物を-20℃に冷却して、AcCl(45mL、0.64mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌して、さらにCH2Cl2で希釈した。
混合物を1M HCl水溶液および1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:4→1:3→1:2→EtOAc →MeOH/EtOAc 1:19)による残渣の精製により、表題化合物(456mg、53%)を得た。LC-MS:tR =1.27min;ES+:946.37。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L1(300mg、0.34mmol)およびHCl(4.0M の1,4-ジオキサン、2.55mL、10.2mmol)を21℃にて共に混合して、21℃にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をEtOAcと1M NaOH水溶液との間で分けた。有機相をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FCによる粗製品の精製により、表題化合物(68mg)を得た。MS(M+1)ESI 684。
(rac.)-(1R*, 5S*)-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルから、化合物L1についてと同様に、しかしN-[2-クロロ-5-(3-メトキシプロピル)ベンジル]シクロプロパンアミンの代わりにN-[2-クロロ-5-(2-メトキシエチル)ベンジル]シクロプロパンアミンを使用して、次いで実施例1についてと同様に、所望の化合物を得た。MS(M+1)ESI 668。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
この化合物は、(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル(WO 2005/040165)およびN-[2-クロロ-5-(3-メトキシプロピル)ベンジル]シクロプロパンアミンから、化合物L1についてと同様に、および実施例1について記述したように合成した。MS(ESI, Q+)m/z 697.9。
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
この化合物は、キラルHPLC(Chiracel-ADカラム)を使用して、実施例3の分割によって得た。旋光度:[α]D 23=+53.2(c =0.47、CHCl3)。MS(ESI, Q+)m/z 700.1。
(1S, 5R)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
この化合物は、キラルHPLC(Chiracel-ADカラム)を使用して、実施例3の分割により得た。旋光度:[α]D 23=-60.1(c =0.34、CHCl3)。MS(ESI, Q+)m/z 698.3。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
この化合物は、(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル(WO 2005/040165)および[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミンから、化合物L1について、次いで実施例1と同様に合成した。MS(ESI, Q+)m/z 686.0。
((1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
この化合物は、(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよび[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミンから、化合物L1について、次いで実施例1と同様に合成した。MS(ESI, Q+)m/z 686.1。
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(2-メトキシ-エチル)-2-メチル-ベンジル]-アミド
この化合物は、(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよびシクロプロピル-[5-(2-メトキシ-エチル)-2-メチル-ベンジル]-アミンから化合物L1について、次いで実施例1と同様に合成した。MS(ESI, Q+)m/z 664.1。
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(3-メトキシ-プロピル)-2-メチル-ベンジル]-アミドド
この化合物は、(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよびシクロプロピル-[5-(3-メトキシ-プロピル)-2-メチル-ベンジル]-アミンから、化合物L1について、次いで実施例1と同様に合成した。MS(ESI, Q+)m/z 678.2。
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド
この化合物は、(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよびシクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミンから、化合物L1について、次いで実施例1と同様に合成した。MS(ESI, Q+)m/z 733.9。
(1R, 5S)-3-カルバミミドイル-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミドハイドロクロライド塩
N,N'-ビス(tert-ブチルカルボニル)尿素(112mg、0.406mmol)のDMF(5mL)溶液をEDC・HCl(121mg、0.405mmol)およびDIPEA(164μL、0.936mmol)で処理した。生じる溶液を1時間の間室温にて撹拌して、次いで化合物L2(250mg、0.312mmol)で処理した。生じる溶液を3時間の間室温にて撹拌して、次いでH2O(150mL)を含む250mLの分液漏斗に注ぎ、Et2O(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(ヘキサンs/EtOAc 7:3)による精製により、透明な油として保護された尿素を得た。保護された材料は、実施例1のために以前に記述したように、脱保護および精製に供した。MS(ESI, Q+)m/z 740.2。
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}
CDI(5当量)、1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリル(5当量)およびEt3N(5当量)のDMF溶液を室温にて30分間撹拌した。化合物L2のDMF溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FCによる精製により、保護された化合物を得て、次いでこれを実施例1に記載されているように処理した。MSによる特性付け(ESI, Q+)m/z 806.4。
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-シクロプロピルアミド6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}
実施例12について記述したように、しかし1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリルの代わりにシクロプロピルアミンを使用する。MS(ESI, Q+)m/z 783.0。
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(2-カルバモイル-2-メチル-プロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}
実施例12について記述したように、しかし1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに3-アミノ-2,2ジメチル-プロピオンアミドを使用する。MS(ESI, Q+)m/z 841.8。
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L3(3.45g、4.40mmol)をCH2Cl2(60mL)に溶解して、混合物を0℃に冷却した。
HCl(4Mのジオキサン溶液、15mL)を添加した。混合物を0℃にて1時間の間、次いで室温にて2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を一晩高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液(2×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(0.5%のEt3Nを含むMeOH/CH2Cl24:96)による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物(2.18g、72%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelkカラム、85%の溶出剤Bでアイソクラチック条件)によって分離し、表題化合物(420mg、19%)を得た。LC-MS:tR =0.97min;ES+:683.31。キラルHPLCカラム:tR =36.97min。
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L4(405mg、0.535mmol)のCH2Cl2(5.2mL)溶液に0℃にてHCl(4Mジオキサン溶液、1.34mL、5.36mmol)を添加した。混合物を0℃にて1.5時間の間撹拌して、溶媒を加熱することなく減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:19)による残渣の精製により、表題化合物(168mg、48%)を得た。LC-MS:tR =0.96min;ES+:657.24。
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
Zn(粉末、160mg、2.43mmol)を化合物M1(458mg、0.485mmol)のTHF(6mL)およびAcOH(2mL)中の効率的に撹拌した溶液に添加した。混合物を3時間の間撹拌して、濾過した。沈殿物をTHFで洗浄して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させ、CH2Cl2で希釈した。この混合物を1M NaOH水溶液(4×)で洗浄し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:49)による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(210mg、61%)を得た。このラセミ化合物を、HPLC(Chiralcel OD、70%の溶出剤Bでアイソクラチック条件)によって分離し、表題化合物(63mg、30%)を得た。LC-MS:tR =0.927min;ES+:743.33。キラルHPLCカラム:tR =7.6min。
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L6(570mg、0.752mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に0℃にてHCl(4Mのジオキサン溶液、1.88mL、7.52mmol)を添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて2時間の間撹拌した水溶液1M NaOHを添加して、基本の混合物を乾燥Isolute(登録商標)(HM-N、5g)および1g Na2SO4と共に注射器の上で注いだ。生成物を、生成物が生じるまで、CH2Cl2で溶出させた。溶媒を減圧下で除去した。FCによる残渣の精製(1%のEt3Nを含むMeOH/CH2Cl23:97→5:95)により、表題化合物(157mg、32%)を得た。LC-MS:tR =0.95min;ES+:659.98。
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4Mのジオキサン溶液、4.70mL)を0℃にて化合物L7(730mg、0.931mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて90分間撹拌し、わずかに塩基性pHに達するまで、1M NaOH水溶液を添加した。混合物をIsolute(登録商標)を通して濾過して、CH2Cl2で溶出させた。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる粗製品の精製により、表題化合物(130mg、20%)を得た。LC-MS:tR =0.95min;ES+:682.18。
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
化合物L8(150mg、0.198mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液を0℃まで冷却した。HCl(4Mのジオキサン溶液、0.247mL、0.988mmol)を添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌した。HCl(4Mのジオキサン溶液、0.247mL、0.988mmol)を再び添加して、混合物を室温にて2時間の間撹拌した。HCl(4Mのジオキサン溶液、0.247mL、0.988mmol)を再び添加して、混合物を室温にて2時間の間撹拌した。混合物がわずかに塩基性になるまで、1M NaOH水溶液を添加した。混合物をIsolute(登録商標)を通して濾過し、CH2Cl2で溶出した。有機相をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl25:95)による残渣の精製により、表題化合物(57mg、44%)を得た。LC-MS:tR =0.91min;ES+:660.40。
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび(1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、3.00mL)を0℃にて化合物L5(819mg、0.816mmol)のCH2Cl2(9mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌して、1時間の間室温まで暖めた。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を一晩高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2に溶解して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。この材料をTHF(9mL)およびAcOH(3mL)の混合物に溶解した。Zn粉末(534mg、8.16mmol)を添加して、混合物を4時間の間効率的に撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(常に1%のEt3Nを含む、CH2Cl2/MeOH 98:2→96:4→94:6→92:8)による残渣の精製により、表題化合物(439mg、76%)の混合物を得た。この混合物をHPLC(Chiralcel OD、85%の溶出剤Bでアイソクラチック条件)によって分離し、表題化合物(それぞれ、84mg、18%および53mg(12%))を得た。LC-MS:tR =0.85min;ES+:701.23。キラルHPLCカラム:それぞれtR = 11.9および20.0min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、4.90mL、19.5mmol)を0℃にて化合物L9(1.02g、1.31mmol)のCH2Cl2(5.5mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7:3、(EtOAc/ヘプタン7:3→EtOAc →MeOH/アセトン1:9)による残渣の精製により、表題ラセミ化合物(328mg、37%)を得た。このラセミ化合物をHPLCによって分離し(Regis Whelk、10分にわたって溶出剤B 65%→40%、次いでアイソクラチック)、表題化合物(100mg、29%)を得た。LC-MS:tR =0.95min;ES+:684.49。キラルHPLCカラム:tR =20.4min。
6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、1.10mL、4.39mmol)を0℃にて化合物L10(344mg、0.439mmol)のCH2Cl2(1.20mL)溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1%のEt3Nを含むヘプタン/CH2Cl2/MeOH 3:6:1→1%のEt3Nを含むヘプタン/CH2Cl2/MeOH 2:7:1)による残渣の精製により、表題化合物(31mg、10%)を得た。LC-MS:tR =0.94min;ES+:683.46。
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
化合物L11(722mg、0.763mmol)のTHF(9mL)およびAcOH(3mL)溶液に、室温にて部分的にZn粉末(500mg、7.63mmol)を添加した。この混合物を室温にて1時間の間効率的に撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解して、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(98:2 CH2Cl2/MeOH、(常に1%のEt3Nを含むCH2Cl2/MeOH 98:2→96:4→94:6→92:8)による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(305mg、54%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(ChiralCel OD、80%の溶出剤Bでアイソクラチック条件)によって分離、し表題化合物(100mg、29%)を得た。LC-MS:tR =0.86min;ES+:744.19。キラルHPLCカラム:tR =10.8min。
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L12(448mg、0.570mmol)のCH2Cl2(6.00mL)溶液に0℃にてHCl(4M ジオキサン溶液、2.00mL)を添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解して、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(常に0.5%のEt3Nを含むCH2Cl2/MeOH 96:4→95:5→94:6→93:7)による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(358mg、93%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、30分にわたって勾配溶出剤B 75%→30%)によって分離して、表題化合物(114mg、30%)を得た。LC-MS:tR =1.00min;ES+:673.52。キラルHPLCカラム:tR =16.6min。
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L13(137mg、0.174mmol)のCH2Cl2(2.00mL)溶液に0℃にてHCl(4M ジオキサン溶液、0.70mL)を添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解して、1M NaOH1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(常に0.5%のEt3Nを含むCH2Cl2/MeOH 96:4→95:5→94:6→93:7)による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(113mg、95%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、30分にわたって勾配溶出剤B 75%→30%)によって分離し、表題化合物(114mg、30%)を得た。LC-MS:tR =0.99min;ES+:687.20。キラルHPLCカラム:tR =18.3min。
(1R, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L14(492mg、0.627mmol)のCH2Cl2(6.30mL)溶液に0℃にて(4M ジオキサン溶液、6.30mL)を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解して、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 9:1)による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(296mg、67%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(85% Chiracel OD、アイソクラチック、溶出剤B)によって分離し、表題化合物(80mg、28%)を得た。LC-MS:tR =0.94min;ES+:708.20。キラルHPLCカラム:tR =17.0min。
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
Zn(粉末、192mg、2.94mmol)を化合物L15(569mg、0.587mmol)のTHF(8.01mL)およびAcOH(2.67mL)溶液に添加した。混合物を3時間の間室温にて効率的に撹拌して、Zn(192mg、2.94mmol)を再び添加した。混合物を1時間の間撹拌して、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液(4×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 9:1)による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(160mg、36%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Chiracel OD、勾配、30分にわたって溶出剤B 95%→50%)によって分離し、表題化合物(80mg、28%)を得た。LC-MS:tR =0.91min;ES+:766.17。キラルHPLCカラム:tR =19.3min。
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、0.50mL)を0℃にて化合物L20(249mg、0.328mmol)のCH2Cl2(2.00mL)溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて1.5時間の間撹拌し、混合物がわずかに塩基性になるまで、1M NaOH水溶液を添加した。混合物をIsolute(登録商標)を通して濾過し、有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLC(x-Bridgeカラム、アセトニトリル/H2O +0.05%NH4OH、10:90→90:10、6分にわたって)による残渣の精製により、表題化合物(20mg、9%)を得た。
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、1.36mL)を0℃にて化合物L21(414mg、0.543mmol)のCH2Cl2(1.50mL)溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる残渣の精製により、ラセミ表題化合物(211mg、59%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、30分にわたって70%B →30%B)によって分離し、表題化合物(52mg、24%)を得た。LC-MS:tR =0.88min;ES+:663.51。キラルHPLCカラム:tR =18.9min。
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミドおよび(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、8.50mL)を0℃にて化合物L22(850mg、0.827mmol)のCH2Cl2(8.50mL)溶液に添加した。混合物を60分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2で希釈した。生じる混合物を1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 98:2→95:5)による残渣の精製により、褐色油を得た。この油をTHF(4.00mL)およびAcOH(0.50mL)に溶解した。Zn(261mg、3.99mmol)を添加して、次いで反応混合物を3時間の間室温にて効率的に撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、濾液をEtOAcで希釈した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 8:2→CH2Cl2/NH37Mのメタノール溶液8:2)による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物(90mg、11%)を得た。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%)によって分離し、表題化合物(それぞれ21mgおよび18mg(23%および20%))を得た。LC-MS:tR =0.80min;ES+:724.22。キラルHPLCカラム:それぞれtR =18.3minおよび20.9mi。
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、1.00mL)を0℃にて化合物L23(548mg、0.699mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1.5時間の間撹拌した。混合物がわずかに塩基性になるまで、1M NaOH水溶液を添加した。有機層を分離して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる残渣の精製により、表題化合物(27mg、6%)を得た。LC-MS:tR =0.88min;ES+:683.50。
(1R, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物K18(500mg、0.910mmol)、EDC・HCl(209mg、1.09mmol)およびHOBt(135mg、1.00mmol)のDMF(5mL)中の混合物を30分間室温にて撹拌した。N-メチルモルホリン(0.502mL、4.55mmol)および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(462mg、1.82mmol)を添加した。混合物を3日間室温にて撹拌し、EDC・HCl(210mg、1.09mmol)、HOBt(135mg、1.00mmol)、N-メチルモルホリン(0.500mL、4.54mmol)および5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(230mg、0.91mmol)を再び添加した。混合物を3日間室温にて撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、10% クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1:3)による残渣の精製により、アミドカップリング生成物を得て、これを高真空下で乾燥させた。この生成物をHCl(4Mジオキサン溶液、2mL)に溶解して、この混合物を1時間の間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAcで希釈した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物を得たた。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 60%)によって分離し、表題化合物(41mg、20%)を得た。LC-MS:tR =0.96min;ES+:686.18。キラルHPLCカラム:tR =12.6min。
(1R, 5S)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L24(486mg、0.600mmol)をCH2Cl2(6.00mL)に溶解した。HCl(4M ジオキサン溶液、6.00mL)を室温にて添加した。反応を室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生じる油を高真空下で乾燥させた。FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 90:10)による残渣の精製により、表題ラセミ化合物を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 60%)によって分離し、表題化合物(71mg、17%)を得た。LC-MS:tR =0.93min;ES+:709.18。キラルHPLCカラム:tR =16.3min。
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L25(525mg、0.649mmol)をCH2Cl2(6.50mL)に溶解した。HCl(4M ジオキサン溶液、6.50mL)を室温にて添加した。反応を室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生じる油を高真空下で乾燥させた。FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 90:10)による残渣の精製により、その対応する(1S, 5R)-ジアステレオ異性体と共に表題化合物を得た(348mg、76%)。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(92mg、20%)を得た。LC-MS:tR =1.01min;ES+:708.21。キラルHPLCカラム:tR =9.83min。
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび(1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.00mL)を0℃にて化合物L26(559mg、0.570mmol)のCH2Cl2(6.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる油は高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 96:4→94:6→98:2→90:10)による残渣の精製により、混合した表題化合物(402mg、99%)を得た。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%)によって分離し、表題化合物(それぞれ70mgおよび68mg(23%および22%))を得た。LC-MS:tR =0.80min;ES+:712.59。キラルHPLCカラム:それぞれtR =19.7minおよび24.6min。
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび(1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.00mL)を0℃にて化合物L27(581mg、0.646mmol)のCH2Cl2(6.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間および室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる油は高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 96:4→94:6→98:2→90:10)による残渣の精製により、混合した表題化合物(344mg、76%)を得た。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%)によって分離し、表題化合物(それぞれ53mgおよび60mg(18%および20%))を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:698.57。キラルHPLCカラム:それぞれtR =15.5minおよび20.3min。
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミドおよび(1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl/ジオキサン(4M、5.00mL)を化合物L28(764mg、0.760mmol)のCH2Cl2(5.00mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をTHF(6.00mL)およびAcOH(2.00mL)の混合物に溶解した。Zn(497mg、7.60mmol)を添加して、混合物を3時間の間撹拌した。THFで洗浄して、混合物を濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をEtOAcで希釈して、1M NaOH水溶液(3×)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(1×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(常に1%のEt3Nで、MeOH/CH2Cl21:9→2:8)による残渣の精製により、表題ラセミ化合物(109mg、20%)を得た。このラセミ化合物を、HPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(それぞれ4.5mgおよび4.1mg(5%および4%))を得た。LC-MS:tR =0.80min;ES+:702.10。キラルHPLCカラム:それぞれtR =15.5minおよび17.9min。
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、5.00mL)を0℃にて化合物L29(103mg、0.135mmol)のCH2Cl2(5.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間および室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる油を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、生じる混合物を1M NaOH水溶液(3×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1%のEt3Nを含む、CH2Cl2/MeOH 98:2→96:4)による残渣の精製により、表題化合物(52mg、58%)を得た。LC-MS:tR =0.89min;ES+:662.17.
実施例45
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、18mL)を化合物L30(711mg、0.920mmol)のCH2Cl2(18mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間および室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。生じる材料はCH2Cl2に溶解して、この混合物を1M NaOH水溶液(3×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製ラセミ化合物(580mg、94%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(200mg、35%)を得た。LC-MS:tR =0.97min;ES+:674.24。キラルHPLCカラム:tR =10.5min。
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
Zn(粉末、356mg、5.45mmol)を化合物L31(560mg、0.545mmol)のTHF(5.00mL)および氷AcOH(0.700mL)溶液に添加した。混合物を5時間の間室温にて効率的に撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、EtOAcと合わせた。生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質をCH2Cl2(4.00mL)に溶解して、HCl(4Mジオキサン溶液、4.00m)を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:4)による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物混合物(150mg、38%)を得た。このラセミ化合物を、HPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(それぞれ45mgおよび46mg(30%および30%))を得た。LC-MS:tR =0.85min;ES+:723.23。キラルHPLCカラム:それぞれtR =18.7minおよび22.9min。
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、10mL)を0℃にて化合物L32(991mg、1.09mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間および室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2と1M NaOH水溶液との間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/7M NH3のMeOH溶液9:1→8:2)による粗製品の精製により、混合した表題化合物(574mg、74%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(それぞれ185mgおよび188mg(36%および37%))を得た。LC-MS:tR =0.83min;ES+:709.33。キラルHPLCカラム:それぞれtR =19.7minおよび23.3min。
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、5.50mL)を0℃にて化合物L33(551mg、0.636mmol)のCH2Cl2(5.50mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間および室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2と1M NaOH水溶液との間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/7M NH3のMeOH 9:1)による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物(270mg、55%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(135mg、31%)を得た。LC-MS:tR =0.91min;ES+:765.14。キラルHPLCカラム:tR =27.4min。
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、5.60mL)を0℃にて化合物L34(560mg、0.657mmol)のCH2Cl2(5.60mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間および室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAcと1M NaOH水溶液との間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/7M NH3のMeOH 9:1)による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(385mg、78%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(102mg、26%)を得た。LC-MS:tR =0.89min;ES+:751.37。キラルHPLCカラム:tR =27.8min。
(1R, 5S)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび(1S, 5R)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、9.80mL)を室温にて化合物L35(452mg、489mmol)のCH2Cl2(4.90mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させた。FC(CH2Cl2(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 80:20)による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物混合物(277mg、78%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%))によって分離し、表題化合物(それぞれ24mgおよび30mg(9%および11%))を得た。LC-MS:tR =0.85min;ES+:724.19。キラルHPLCカラム:それぞれtR =13.7minおよび16.9min。
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M のジオキサン8.00mL)を化合物L36(474mg、0.595mmol)のCH2Cl2(8.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間および室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液(3×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(2M NH3のMeOH/CH2Cl2溶液1:30→13:300→15:300→36:300)による粗製品の精製により、その対応する(1S, 2S, 3R, 5R)-ジアステレオ異性体と共に表題化合物を得た(295mg、71%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(85mg、29%)を得た。LC-MS:tR =1.03min;ES+:698.27。キラルHPLCカラム:tR =18.6min。
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、10.0mL)を0℃にて化合物L37(152mg、0.190mmol)のCH2Cl2(10.0mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間および室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、混合物を1M NaOH(3×)水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(1S, 2S, 3R, 5R)-ジアステレオ異性体と共に表題化合物の粗製混合物を得た(125mg、94%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(24mg、21%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:697.39。キラルHPLCカラム:tR =13.7min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.00mL)を0℃にて化合物L38(624mg、0.793mmol)のCH2Cl2(2.50mL)溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7:3→EtOAc/MeOH 9:1)による粗製品の精製により、その(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た(380mg、71%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(78mg、21%)を得た。LC-MS:tR =0.82min;ES+:671.22。キラルHPLCカラム:tR =18.3min。
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.40mL)をCH2Cl2(2.40mL)化合物L39(190mg、0.242mmol)の溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる油は高真空下で乾燥させた。FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 90:10)による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(148mg、89%)を得た。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 70%)によって分離し、表題化合物(7.1mg、5%)を得た。LC-MS:tR =0.92min;ES+:684.23。キラルHPLCカラム:tR =20.9min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、1.10mL)を0℃にて化合物L40(360mg、0.457mmol)のCH2Cl2溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去しその対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と共に表題化合物を得た(310mg、99%)。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 70%))によって分離し、表題化合物(49mg、16%)を得た。LC-MS:tR =0.76min;ES+:688.20。キラルHPLCカラム:tR =19.3min。
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L41(360mg、0.444mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液に、室温にてHCl(4M ジオキサン溶液、4.00mL)を添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌して、混合物を減圧下で蒸発させた。CH2Cl2を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 9:1)による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(120mg、38%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(17mg、17%)を得た。LC-MS:tR =0.96min;ES+:710.37。キラルHPLCカラム:tR =15.1min。
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L42(1.00g、1.26mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、室温にてHCl(4M ジオキサン溶液、10mL)を添加した。混合物を3時間の間室温にて撹拌した。混合物を乾燥に蒸発させ、次いでCH2Cl2を添加した。混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/7M NH3のMeOH 9:1)による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(760mg、87%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(17mg、17%)を得た。LC-MS:tR =0.94min;ES+:696.40。キラルHPLCカラム:tR =15.1min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L43(2.14g、2.77mmol)のCH2Cl2(27mL)溶液を、0℃にてHCl(4M ジオキサン溶液、13.5mL)で処理して、混合物を2時間の間撹拌し、一方で室温まで温めた。混合物を1M NaOH水溶液において注ぎ、生じる混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 85:15)による残渣の精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と共に表題化合物を得た(904mg、48%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(42mg、5%)を得た。LC-MS:tR =0.80min;ES+:673.47。キラルHPLCカラム:tR =19.7min。
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
化合物L44(450mg、0.555mmol)のCH2Cl2(4.50mL)溶液に、室温にてHCl(4M ジオキサン溶液、4.50mL)を添加した。次いで、混合物を2時間の間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、CH2Cl2を添加した。有機層を1M NaOH水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 9:1)による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物(270mg、68%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(88mg、33%)を得た。LC-MS:tR =0.89min;ES+:711.39。キラルHPLCカラム:tR =15.7min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.13mL)を0℃にて化合物L45(670mg、0.853mmol)のCH2Cl2(2.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間および室温にて1.5時間撹拌した。混合物を10% Na2CO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる粗製品の精製(アセトニトリル/0.05% NH3水溶液10:90→90:10、X-bridgeカラム)により、ラセミ表題化合物(406mg、69%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(90mg、23%)を得た。LC-MS:tR =0.86min;ES+:685.59。キラルHPLCカラム:tR =18.6min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、1.60mL)を0℃にて化合物L46(500mg、0.638mmol)のCH2Cl2(1.50mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて90分間撹拌して、さらにCH2Cl2で希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を粗製ラセミ表題化合物(430mg、99%)を得た減圧下で除去した。この粗製ラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(115mg、27%)を得た。LC-MS:tR =0.87min;ES+:683.21。キラルHPLCカラム:tR =25.1min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、4.90mL)を0℃にて化合物L47(770mg、0.990mmol)のCH2Cl2(9.90mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した混合物を10% Na2CO3水溶液(40mL)およびEtOAc(100mL)の効率的に撹拌した混合物に注いだ。相を分離して、水相をEtOAc(2×)で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(510mg、76%)。この粗製混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(160mg、32%)を得た。LC-MS:tR =0.77min;ES+:684.30。キラルHPLCカラム:tR =25.0min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、4.25mL)を0℃にて化合物L48(667mg、0.850mmol)のCH2Cl2(8.50mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物を10% Na2CO3水溶液(40mL)およびEtOAc(100mL)の効率的に撹拌した混合物に注いだ。相を分離して、水相をEtOAc(2×)で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(515mg、88%)。この粗製混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(160mg、32%)を得た。LC-MS:tR =0.77min;ES+:684.30。キラルHPLCカラム:tR =26.3min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、5.10mL)を0℃にて化合物L49(870mg、1.02mmol)のCH2Cl2(10.2mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物を10% Na2CO3水溶液(40mL)およびEtOAc(100mL)の効率的に撹拌した混合物に注いだ。相を分離して、水相をEtOAc(2×)で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(610mg、79%)。この粗製混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(200mg、33%)を得た。LC-MS:tR =0.81min;ES+:752.31。キラルHPLCカラム:tR =21.5min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、4.80mL)を0℃にて化合物L50(828mg、0.970mmol)のCH2Cl2(9.70mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物を10% Na2CO3水溶液(40mL)およびEtOAc(100mL)の効率的に撹拌した混合物に注いだ。相を分離して、水相をEtOAc(2×)で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(715mg、98%)。この粗製混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(215mg、29%)を得た。LC-MS:tR =0.81min;ES+:754.23。キラルHPLCカラム:tR =20.9min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、3.40mL)を0℃にて化合物L51(600mg、0.680mmol)のCH2Cl2(6.80mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物を10% Na2CO3水溶液(40mL)およびEtOAc(100mL)の効率的に撹拌した混合物に注いだ。相を分離して、水相をEtOAc(2×)で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を粗製ラセミ表題化合物(410mg、88%)を得た減圧下で除去した。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(117mg、29%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:681.66。キラルHPLCカラム:tR =15.6min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、5.00mL)を0℃にて化合物L52(660mg、0.823mmol)のCH2Cl2(5.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。FC(MeOH/CH2Cl21:9→3:7)による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物(528mg、91%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 30%)によって分離し、表題化合物(65mg、13%)を得た。LC-MS:tR =0.85min;ES+:701.18。キラルHPLCカラム:tR =25.4min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
化合物L53(860mg、0.97mmol)のCH2Cl2(9.7mL)溶液に、0℃にてHCl(4M ジオキサン溶液、4.85mL)を添加した。混合物を30分間0℃にて、および室温にて45分間撹拌した。混合物を撹拌下で10% Na2CO3水溶液(28mL)およびEtOAc(140ml)の混合物に注いだ。層を分離した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(631mg、95%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(175mg、29%)を得た。LC-MS:tR = 0.70min;ES+:683.10。キラルHPLCカラム:tR =16.9min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、3.00mL)を0℃にて化合物L54(486mg、0.610mmol)のCH2Cl2(6.10mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物を効率的に撹拌した10% Na2CO3(20mL)水溶液に注ぎ、EtOAc(100mL)を添加した。層を分離して、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物(500mg、定量的収率)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(60mg、12%)を得た。LC-MS:tR =0.89min;ES+:697.26。キラルHPLCカラム:tR =22.8min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、1.73mL)を0℃にて化合物L55(620mg、0.692mmol)のCH2Cl2(5.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、pHが中性になるまで、飽和NaHCO3水溶液を添加した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物(485mg、定量的収率)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(85mg、17%)を得た。LC-MS:tR =0.79min;ES+:695.22。キラルHPLCカラム:tR =16.7min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.00mL)を0℃にて化合物L56(227mg、0.253mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液で中和した。層を分離して、有機層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を10% Na2CO3水溶液および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)、-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(174mg、98%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%))によって分離し、表題化合物(18mg、11%)を得た。LC-MS:tR =0.72min;ES+:696.28。キラルHPLCカラム:tR =15.0min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.50mL)を0℃にて化合物L57(796mg、0.887mmol)のCH2Cl2(5.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液で中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて水および鹹水(MgSO4上で乾燥させ、)で洗浄して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(582mg、93%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(127mg、24%)を得た。LC-MS:tR =0.72min;ES+:696.30。キラルHPLCカラム:tR =17.9min。
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、11.00mL)を0℃にて化合物L58(780mg、1.00mmol)のCH2Cl2(11.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1.5時間の間撹拌して、効率的に撹拌した1M NaOH水溶液に注いだ。。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物(428mg、63%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(42mg、11%)を得た。LC-MS:tR =0.85min;ES+:677.26。キラルHPLCカラム:tR =40.2min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、1.93mL)を0℃にて化合物L59(700mg、0.773mmol)のCH2Cl2(5.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、10% Na2CO3水溶液で中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて鹹水(MgSO4上で乾燥させ、)で洗浄して、溶媒を粗製ラセミ表題化合物(410mg、75%)を得た減圧下で除去した。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(83mg、18%)を得た。LC-MS:tR =0.79min;ES+:705.18。キラルHPLCカラム:tR =15.5min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.83mL)を0℃にて化合物L60(739mg、0.814mmol)のCH2Cl2(5.66mL)溶液に添加した。混合物を室温および水溶液にて1時間の間撹拌した。10% Na2CO3を添加して、混合物を中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混した粗製表題化合物を得た(534mg、93%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(118mg、23%)を得た。LC-MS:tR =0.72min;ES+:708.27。キラルHPLCカラム:tR =16.2min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.83mL)を0℃にて化合物L61(637mg、0.785mmol)のCH2Cl2(5.66mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、pH = 7に達するまで、飽和NaHCO3水溶液を添加した。層を分離して、水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(466mg、83%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%))によって分離し、表題化合物(55mg、13%)を得た。LC-MS:tR =0.80min;ES+:710.21。キラルHPLCカラム:tR =36.7min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、11.0mL)を0℃にて化合物L62(810mg、1.03mmol)のCH2Cl2(11.0mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌し、1M NaOH水溶液(40mL)を添加した。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過して、鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(670mg、95%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(112mg、17%)を得た。LC-MS:tR =0.75min;ES+:686.59。キラルHPLCカラム:tR =40.5min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、7.0mL)を0℃にて化合物L63(700mg、0.876mmol)のCH2Cl2(7.0mL)溶液に添加した。混合物を0℃および水溶液にて2時間の間撹拌した。pH >12に達するまで、1M NaOHを添加した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(605mg、99%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%))によって分離し、表題化合物(110mg、19%)を得た。LC-MS:tR =0.80min;ES+:698.32。キラルHPLCカラム:tR =39.1min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、13.0mL)を0℃にて化合物L64(990mg、1.24mmol)のCH2Cl2(13.0mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌し、1M NaOH水溶液(40mL)を添加した。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た(571mg、66%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(100mg、18%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:698.60。キラルHPLCカラム:tR =27.5min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、3.70mL)を0℃にて化合物L65(607mg、0.75mmol)のCH2Cl2(7.50mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、効率的に撹拌した10% Na2CO3水溶液に注いだ。層を分離して、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を粗製のラセミ表題化合物(530mg、99%)を得た減圧下で除去した。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(53mg、10%)を得た。LC-MS:tR =0.90min;ES+:709.22。キラルHPLCカラム:tR =27.1min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、14mL)を0℃にて化合物L66(1030mg、1.27mmol)のCH2Cl2(14mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、効率的に撹拌した10% Na2CO3水溶液に注いだ。層を分離し、1M NaOH水溶液(40mL)を添加した。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて鹹水で洗浄して、(MgSO4上で乾燥させ溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(630mg、70%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(140mg、22%)を得た。LC-MS:tR =0.79min;ES+:712.56。キラルHPLCカラム:tR =27.0min。
(4-クロロ-3-{[((3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボニル)-シクロプロピル-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル
HCl(4M ジオキサン溶液、4.80mL)を0℃にて化合物L67(616mg、0.770mmol)のCH2Cl2(7.70mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、効率的に撹拌した10% Na2CO3水溶液(20mL)に注いだ。層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を粗製のラセミ表題化合物(530mg、98%)を得た減圧下で除去した。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(50mg、10%)を得た。LC-MS:tR =0.89min;ES+:699.17。キラルHPLCカラム:tR =27.4min。
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル
HCl(4M ジオキサン溶液、1.25mL)を0℃にて化合物L68(190mg、0.237mmol)のCH2Cl2(2.37mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて80分間撹拌して、効率的に撹拌した10% Na2CO3水溶液(7.00mL)に注いだ。層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(163mg、98%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(23mg、14%)を得た。LC-MS:tR =0.80min;ES+:702.25。キラルHPLCカラム:tR =23.5min。
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル
HCl(4M ジオキサン溶液、3.25mL)を0℃にて化合物L69(630mg、0.786mmol)のCH2Cl2(7.90mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて80分間撹拌して、効率的に撹拌した10% Na2CO3水溶液(23.0mL)に注いだ。層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(550mg、99%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(120mg、22%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:702.48。キラルHPLCカラム:tR =26.6min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、6.4mL)を0℃にて化合物L70(1.36g、1.70mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液を添加して中和した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た(658mg、55%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(184mg、28%)を得た。LC-MS:tR =0.76min;ES+:700.58。キラルHPLCカラム:tR =21.0min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.35mL)を0℃にて化合物L71(500mg、0.626mmol)のCH2Cl2(3.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液を添加して中和した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で抽出した。
有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た(209mg、48%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(60mg、30%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:700.66。キラルHPLCカラム:tR =22.8min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、4.00mL)を0℃にて化合物L72(460mg、0.506mmol)のCH2Cl2(8.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液を添加して中和した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で抽出した。
有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た(270mg、75%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(34mg、15%)を得た。LC-MS:tR =0.72min;ES+:706.23。キラルHPLCカラム:tR =14.0min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、8.00mL)を0℃.にてCH2Cl2(8.00mL)化合物L73(740mg、0.912mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(707mg、定量的収率)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(180mg、28%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:712.60。キラルHPLCカラム:tR =38.5min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、7.00mL)を0℃にて化合物L74(632mg、0.805mmol)のCH2Cl2(7.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(544mg、99%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(62mg、12%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:684.66。キラルHPLCカラム:tR =38.6min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、5.00mL)を0℃にて化合物L75(491mg、0.605mmol)のCH2Cl2(5.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)合物を得た-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化(544mg、99%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(71mg、16%)を得た。LC-MS:tR =0.79min;ES+:712.63。キラルHPLCカラム:tR =24.6min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、4.20mL)を0℃にて化合物L76(414mg、0.515mmol)のCH2Cl2(4.20mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(383mg、定量的収率)。この混合物をHPLC(Chiralcel OD、アイソクラチック溶出剤B 80%))によって分離し、表題化合物(107mg、30%)を得た。LC-MS:tR =0.74min;ES+:704.27。キラルHPLCカラム:tR =22.1min。
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、4.00mL)を0℃にて化合物L77(398mg、0.496mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)粗製表題化合物を得た-ジアステレオ異性体と混合した(360mg、定量的収率)。この混合物をHPLC(Chiralcel OD、アイソクラチック溶出剤B 80%))によって分離し、表題化合物(80mg、26%)を得た。LC-MS:tR =0.75min;ES+:704.27。キラルHPLCカラム:tR =19.1min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、7.00mL)を0℃にて化合物L78(667mg、0.824mmol)のCH2Cl2(7.00mL)溶液に添加した。混合物を3時間および水溶液のために0℃にて撹拌した。水層がpH = 14を示すまで、1M NaOHを添加した。層を分離して、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物(581mg、99%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(142mg、25%)を得た。LC-MS:tR =0.88min;ES+:709.54。キラルHPLCカラム:tR =34.6min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、6.00mL)を0℃にて化合物L79(597mg、0.762mmol)のCH2Cl2(6.00mL)溶液に添加した。混合物を3時間および水溶液のために0℃にて撹拌した。水層がpH = 14を示すまで、1M NaOHを添加した。層を分離して、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物(518mg、99%)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(130mg、26%)を得た。LC-MS:tR =0.86min;ES+:683.55。キラルHPLCカラム:tR =32.4min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、5.00mL)を0℃にて化合物L80(441mg、0.553mmol)のCH2Cl2(5.00mL)溶液に添加した。混合物を3時間および水溶液のために0℃にて撹拌した。水層がpH = 14を示すまで、1M NaOHを添加した。層を分離して、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物(398mg、定量的収率)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(82mg、21%)を得た。LC-MS:tR =0.87min;ES+:697.56。キラルHPLCカラム:tR =32.2min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、7.00mL)を0℃にて化合物L81(640mg、0.802mmol)のCH2Cl2(7.00mL)溶液に添加した。混合物を3時間および水溶液のために0℃にて撹拌した。水層がpH = 14を示すまで、1M NaOHを添加した。層を分離して、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物(584mg、定量的収率)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(141mg、25%)を得た。LC-MS:tR =0.88min;ES+:697.55。キラルHPLCカラム:tR =24.0min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、2.50mL)を0℃にて化合物L82(560mg、0.701mmol)のCH2Cl2(5.00mL)溶液に添加した。混合物を1時間の間0℃にて撹拌して、飽和NaHCO3水溶液を添加した。層を分離して、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(300mg、61%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(75mg、27%)を得た。LC-MS:tR =0.81min;ES+:700.27。キラルHPLCカラム:tR =18.4min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、7.00mL)を0℃にて化合物L83(530mg、0.663mmol)のCH2Cl2(7.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、1M NaOH水溶液に注いだ。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(410mg、88%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(50mg、12%)を得た。LC-MS:tR =0.77min;ES+:698.62。キラルHPLCカラム:tR =24.6min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、8.00mL)を0℃にて化合物L84(775mg、0.972mmol)のCH2Cl2(8.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1.5時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物(792mg、定量的収率)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(227mg、30%)を得た。LC-MS:tR =0.87min;ES+:697.62。キラルHPLCカラム:tR =21.4min。
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、6.00mL)を0℃にて化合物L85(525mg、0.571mmol)のCH2Cl2(6.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1.5時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物(460mg、定量的収率)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(122mg、30%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:719.60。キラルHPLCカラム:tR =14.4min。
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、8mL)を0℃にて化合物L86(770mg、0.964mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物(692mg、定量的収率)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(211mg、31%)を得た。LC-MS:tR =0.86min;ES+:698.60。キラルHPLCカラム:tR =18.9min。
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、6mL)を0℃にて化合物L88(550mg、0.685mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物(692mg、定量的収率)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(83mg、17%)を得た。LC-MS:tR =0.81min;ES+:702.54。キラルHPLCカラム:tR =41.4min。
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、6mL)を0℃にて化合物L87(600mg、0.763mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物(534mg、定量的収率)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(164mg、31%)を得た。LC-MS:tR =0.84min;ES+:686.61。キラルHPLCカラム:tR =15.8min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、10mL)を0℃にて化合物L89(230mg、0.288mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(130mg、65%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(30mg、21%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:700.63。キラルHPLCカラム:tR =22.1min。
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、16mL)を0℃にて化合物L90(772mg、0.838mmol)のCH2Cl2(16mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21:19)による粗製品の精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た(210mg、35%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(80mg、37%)を得た。LC-MS:tR =0.70min;ES+:722.65。キラルHPLCカラム:tR =14.0min。
メチル-カルバミン酸4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジルエステル
HCl(4M ジオキサン溶液、10mL)を0℃にて化合物L91(920mg、1.15mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて3時間の間撹拌した。混合物をさらにCH2Cl2で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(850mg、定量的収率)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(175mg、22%)を得た。LC-MS:tR =0.78min;ES+:700.61。キラルHPLCカラム:tR =26.1min。
メチル-カルバミン酸2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチルエステル
HCl(4M ジオキサン溶液、10mL)を0℃にて化合物L92(920mg、1.13mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて3時間の間撹拌した。混合物をさらにCH2Cl2で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(730mg、90%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(159mg、22%)を得た。LC-MS:tR =0.79min;ES+:716.61。キラルHPLCカラム:tR =21.4min。
(2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステル
HCl(4M ジオキサン溶液、3.70mL)を0℃にて化合物L93(830mg、1.47mmol)のCH2Cl2(6.00mL)溶液に添加した。混合物を室温にて1.5時間の間撹拌した。混合物をさらにCH2Cl2で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(496mg、47%)。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(83mg、18%)を得た。LC-MS:tR =0.80min;ES+:716.66。キラルHPLCカラム:tR =20.7min。
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl(4M ジオキサン溶液、4.00mL)を0℃にて化合物L94(370mg、0.479mmol)のCH2Cl2(4.00mL)溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物(344mg、定量的収率)を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%)によって分離し、表題化合物(70mg、22%)を得た。LC-MS:tR =0.90min;ES+:671.61。キラルHPLCカラム:tR =15.2min。
1. AngI蓄積およびレニン阻害を見積もる酵素免疫アッセイ法(EIA)
1.1 AngI-BSA抱合体の調製
1.3 mg(1μモル)のAngI[1-10(Bachem、H-1680)]および17mg(0.26μモル)のBSA(Fluka、05475)を4mlの0.1M リン酸緩衝液、pH 7.4に溶解し、その後に2mlのH2O中のグルタルアルデヒドの1:100希釈(Sigma G-5882)を滴状に添加した。混合物を2回室温にて4℃にて一晩インキュベートし、次いで2リットルの0.9%のNaClに対して、室温にて4時間を2回透析し、続いて2リットルのPBS 1Xに対して一晩透析した。次いで、溶液をSyringeフィルター、0.45μm(Nalgene、Cat.番号194-2545)で濾過した。抱合体は、ポリプロピレンチューブにて0.05%のアジ化ナトリウム中に4℃にて少なくとも12月間貯蔵することができる。
マイクロタイタープレート(MPT384、MaxiSorpTM、Nunc)を80mlのAngI(1-10)/BSA抱合体と共に4℃にて一晩インキュベートし、テフロンビーカーにおいてPBS 1X中に1:100000希釈し(抱合体のバッチに応じて正確に希釈)、空にして、90mlのブロッキング溶液[0.5% BSA(Sigma A-2153)のPBS 1X溶液、0.02%のNaN3]で満たし、室温にて少なくとも2時間の間または4℃にて一晩インキュベートした。。96ウェルMTP(MaxiSorp(商標)、Nunc)を200μlの抱合体でコートして、ブロッキング溶液が3%BSAを含有する以外は上記と同様の250μlのブロッキング溶液でブロックした。プレートは、ブロッキング溶液中で、4℃で1月間保管することができる。
AngI(1-10)/BSA被覆MTPを洗浄緩衝液(PBS 1X、0.01%Tween20)で3回洗浄し、アッセイ緩衝液(PBS 1X、1mM EDTA、0.1%BSA、pH7.4)中で最終濃度1:100,000に希釈した75μlの一次抗体溶液(抗AngI抗血清、ウマ血清中で1:10に予め希釈)で満たした。5μlのレニン反応物(またはアッセイ緩衝液中の基準)(下記参照)を一次抗体溶液に加え、プレートを4℃で一夜インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄液緩衝液で3回洗浄し、二次抗体[洗浄液緩衝液中で1:2,000に希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギIgG(Amersham Bioscience、NA 934V)]と共に室温で2時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄した後、基質溶液[1.89mM ABTS(2.2'-アジノ-ジ-(3-エチル-ベンゾチアゾリンスルホネート)](Roche Diagnostics、102 946)および2.36mM H2O2[30%、(Fluka、95300]の基質緩衝液(0.1M酢酸ナトリウム、0.05Mリン酸二水素ナトリウム、pH4.2)中の溶液と共に室温で1時間インキュベートした。プレートのODは、マイクロプレートリーダーにおいて405nmで読んだ(BMG製のFLUOStar Optima)。レニン反応中のAngIの生成を、平行して測定したAngI(1-10)の基準曲線のODと、サンプルのODとを比較することにより定量した。
レニンアッセイは、以前に記載したアッセイ法(Fischli W. et al.,Hypertension, 1991, 18:22-31)から適合させ、これは2工程からなる:最初の工程では、組み換えヒトレニンをその基質(市販のヒトテトラデカペプチドレニン基質)と共にインキュベートして、生成物アンジオテンシンI(AngI)を生成させる。第2工程では、蓄積されたAngIを免疫学的アッセイ法(酵素免疫アッセイ法、EIA)により測定する。このアッセイ法の詳細な記載は、以下に見出される。EIAは、非常に感度が高く、緩衝液または血漿中でのレニン活性の測定に非常に適している。本アッセイ号に使用される低レニン濃度により(アッセイチューブ当たり2fmolまたは10pM)、この一次アッセイ法では、阻害剤の親和性を低いpM濃度まで測定することが可能である。
アッセイ緩衝液(PBS 1X、1mM EDTA、0.1%BSA、pH7.4)中の組み換えヒトレニン(3pg/μl)、ヒトテトラデカペプチド(1-14)基質(Bachem、M-1120)[10mM HCl中5μM]、ヒドロキシキノリンサルフェート(Fluka、55100)[H2O中30mM]およびアッセイ緩衝液を4℃にて100:30:10:145の比で予め混合した。ウェル当たり47.5μlのこのプレミックスを、ポリプロピレンプレート(MTP384、Nunc)内に移動した。試験化合物を100%DMSO中で溶解及び希釈し、2.5μlをプレミックスに加えた後、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、5μlのレニン反応物(またはアッセイ緩衝液中の基準)をEIAアッセイ(上述したとおり)内に移動し、レニンにより生成されたAngIを定量した。レニン阻害(AngI低下)の百分率を化合物の各濃度に関して計算し、酵素活性を50%阻害したレニン阻害の濃度(IC50)を決定した。また、本発明の化合物は、非常に優れた生物学的利用能を示し、従来の化合物よりも代謝的により優れている。
阻害の例:
Claims (33)
- 式(I)の化合物およびその塩:
式(I)の環Zを含む6員の窒素の点線(前記環Zは、番号をつけた環原子1〜6からなる)は、二重結合が式(I)の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することを示すか、または二重結合が式(I)の環Zに存在しないことのいずれかを示し;および式中、
n = 0である場合、二重結合は、式(I)の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することができ;または
n = 1である場合、二重結合は、式(I)の環Zの3,4-位に存在することができ;
または:
i)nが整数0を表し、かつXがNまたはN+-O-を表すか、もしくは、
ii)nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii)nが整数0を表し、Wがパラ-置換されたフェニルまたはパラ-置換されたピリジニルを表し、かつVが式
iv)nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-または-CH2-S-CH2-を表すか、もしくは、
v)nが整数1を表し、Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつXがNもしくはN+-O-を表す;場合、二重結合は、式(I)の環Zに存在しなくてもよく:
Xは、CH、NまたはN+-O-を表し;
Wは、パラ-置換されたフェニル、パラ-置換されたピリジニルまたはチアゾリルを表し;
Vは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式(I)の基Uに結合されており;または:
i)nが整数0を表すか、もしくは、
ii)nが整数1を表し、かつXがNまたはN+-O-を表すか、もしくは、
iii)Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iv)Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す場合、
Vは、式:
Uは、非置換のアリール;一、二、三もしくは四置換されたアリールであって、式中置換基は、独立してC1-7-アルキル、-CF3、ハロゲンおよびヒドロキシ-C1-7アルキルから選択されるアリール;または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールであって、式中前記ヘテロアリールラジカルは、任意に一、二または三置換されており、式中置換基(substitutents)は、独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3およびハロゲンから選択されるヘテロアリールを表し;
Qは、独立してOおよびNから選択される2つまたは3つのヘテロ原子をもつ5員のヘテロアリールを表し;
Lは、-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-N(R6)-CH2-、-CH2-O-CH2-または-CH2-S-CH2-を表し;
AおよびBは、互いに独立して-O-または-S-を表し;
R1は、C1-7-アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲンまたはC1-7アルキル表し;
R3は、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3または水素を表し;
R4は、C1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-;CF3-O-(CH2)0-4-CH2-;R'R''N-(CH2)0-4-CH2-(式中R'およびR”は、独立して水素、C1-7-アルキル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)、シクロプロピル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)、シクロプロピル-C1-7-アルキル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)および-C(=O)-R'''(式中R'''は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、-CF3、-CH2-CF3またはシクロプロピルである)からなる群より選択される);またはR12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4-(式中、R12は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシまたはシクロプロピルである)を表し;
R5は、-H、-CH2OR8、-CH2NR7R8、-CH2NR7COR8、-CH2NR7SO2R8、-CO2R8、-CH2OCONR7R8、-CONR7R8、-CH2NR7CONR7'R8、-CH2SO2NR7R8、-CH2SR8、-CH2SOR8または-CH2SO2R8を表し;
R6は、-R8、-COR8、-COOR10、-CONR7R8、-C(NR7)NR7'R8、-CSNR7R8、-SO2R8もしくは-SO2NR7R8を表すか;またはR6は、式
式中、Tは、-CH2-、-NH-または-O-を表し、mは、1〜6の整数であり、かつrは、1〜4の整数であり;
R7およびR7'は、独立して水素、C1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-C1-7-アルキルは、1、2または3個のハロゲンによって置換されることができ;
R8は、水素、C1-7-アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル-C1-7-アルキルは、一、二または三置換されていてもよく、式中置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-OCOR11、-COOR11、C1-7-アルコキシ、シアノ、SO2R11、-CONR11R11'、モルフォリン-4-イル-CO-、((4-C1-7-アルキル)ピペラジン-1-イル)-CO-、-NHC(NH)NH2、-NR9R9'およびC1-7-アルキルからなる群より選択され、ただし炭素原子は、この炭素原子がsp3混成されている場合、最高でも1つのヘテロ原子に付着されることを条件とする;
R9およびR9'は、独立して水素、C1-7-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-C1-7-アルキル、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、-COOR7または-CONH2を表し;
R10は、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3,または水素を表し;
R11およびR11'は、独立して水素、C1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-C1-7-アルキルは、1、2または3個のハロゲンによって置換されることができ;
;並びに、
nは、整数0または1を表す。 - 請求項1に記載の化合物であって、
n = 0である場合、二重結合は、式(I)の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することができるか;または、
n = 1である場合、二重結合は、式(I)の環Zの3,4-位に存在することができるか;または:
i)nが整数0を表し、かつXがNを表すか、もしくは、
ii)nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii)nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-もしくは-CH2-S-CH2-を表すか、もしくは、
iv)nが整数1を表し、Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつXがNを表す;
場合、二重結合は、式(I)の環Zに存在しなくてもよく;
Xは、CHまたはNを表し;
Vは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式(I)の基Uに結合されているか;または:
i)nが整数0を表すか、もしくは、
ii)nが整数1を表し、かつXがNを表すか、もしくは、
iii)Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iv)Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す、
場合、Vは、式
R4は、C1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-;CF3-O-(CH2)0-4-CH2-;またはR'R''N-(CH2)0-4-CH2-(式中、R'およびR”は、独立して水素、C1-7-アルキル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)、シクロプロピル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)、シクロプロピル-C1-7-アルキル(任意に1〜3個のフッ素によって置換される)および-C(=O)-R'''(式中、R'''は、C1-4-アルキル、-CF3,-CH2-CF3またはシクロプロピルである)からなる群より選択される、
化合物;またはこのような化合物の塩。 - XがCHまたはN+-O-を表す、請求項1に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- R6が-R8、-COR8,-COOR10,-CONR7R8,-C(NR7)NR7'R8、-CSNR7R8,-SO2R8,または-SO2NR7R8を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- AおよびBの両方が-O-を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- R5が-CO2CH3または-CO2Hを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- R6が-H、-COCH3、-C(NH)NH2、-CONHCH2C(CH3)2CONH2、-CONHCH(CH2)2または-CONHC(CH2)2CNを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- R6が-Hを表す、請求項7に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- Lが-CH2-CH2-または-CH2-NH-CH2-を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- R1がシクロプロピルを表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- Vが-O-CH2-CH2-O-または-O-CH2-Q-を表す、請求項12に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- Qがイソキサゾリルまたはオキサジアゾリルを表す、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- Qがイソキサゾリルを表す、請求項17に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- R2がClを表し、かつR3が水素を表す、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- R4がCH3-O-(CH2)2-3-またはCH3-C(=O)-NH-CH2-CH2-を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- R4が-CH2CH2CH2-O-CH3または-CH2CH2-O-CH3を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- R4が-CH2CH2-O-CH3を表す、請求項21に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- nが整数0を表す、請求項1〜3、5および10〜23のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- 二重結合が式(I)の環Zに存在しないか、または二重結合が式(I)の環Zの3,4-位に存在する、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- 請求項1に記載の化合物であって、
二重結合は、式(I)の環Zの3,4-位に存在することができるか;または:
i)nが整数0を表し、かつXがNもしくはN+-O-を表すか、もしくは、
ii)nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii)nが整数0を表し、Wがパラ-置換されたピリジニルを表し、かつVが式:
iv)nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-を表す;
場合、二重結合は、式(I)の環Zに存在しなくてもよく:
Xは、CH、NまたはN+-O-を表し;
Wは、パラ-置換されたフェニルまたはパラ-置換されたピリジニルを表し;
Vは、-CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-,または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式(I)の基Uに結合されているか;または:
i)nが整数0を表すか、もしくは、
ii)Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iii)Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す
場合、
Vは、式:
Uは、三置換のフェニルを表し、式中置換基は、独立してC1-7-アルキルおよびハロゲンから選択され;
Qは、イソキサゾリルを表し;
Lは、-CH2-CH2-または-CH2-N(R6)-CH2-を表し;
AおよびBの両方は、-O-を表し;
R1は、シクロプロピルを表し;
R2は、ハロゲンまたはC1-7アルキル表し;
R3は、ハロゲンまたは水素を表し;
R4は、C1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-;R'R''N-(CH2)0-4-CH2-(式中R'およびR”は、独立して水素、1〜3個のフッ素によって置換されたC1-7-アルキル、シクロプロピルおよび-C(=O)-R'''(式中R'''は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、-CH2-CF3またはシクロプロピルである);またはR12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4-(式中R12は、C1-4-アルキルまたはシクロプロピルである)からなる群より選択され)を表し;ただし、R'およびR”の両方は、同時に水素を表すことができないことを条件とする;
R6は、-H、C1-7-アルキル-CO-、-CONHR8または-C(NH)NH2を表し;
R8は、シクロアルキル;またはC1-7-アルキルもしくはシクロアルキル(これらは、両方ともシアノまたは-CONH2で一置換されている)を表し;並びに、
nは、整数0または1を表す;
化合物またはこのような化合物の塩。 - 二重結合が式(I)の環Zに存在せず、かつ式(I)の環Zの3-および4-置換基が互いにtransである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- 二重結合が式(I)の環Zに存在せず、かつ絶対配置が式(I)の環Zの位置3にて(R)であり、かつ式(I)の環Zの4-置換基は、式(I)の環Zの3-置換基に対してtransである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはこのような化合物の塩:
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R*, 5S*)-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン、
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1S, 5R)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(2-メトキシ-エチル)-2-メチル-ベンジル]-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(3-メトキシ-プロピル)-2-メチル-ベンジル]-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド、
(1R, 5S)-3-カルバミミドイル-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-シクロプロピルアミド6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(2-カルバモイル-2-メチル-プロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}、
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド、
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび、
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはこのような化合物の塩:
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1S, 5R)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(4-クロロ-3-{[((3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボニル)-シクロプロピル-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル,
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル,
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
メチル-カルバミン酸4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジルエステル,
メチル-カルバミン酸2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチルエステル,
(2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステル、および、
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド。 - 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体材料とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項31に記載の医薬組成物。
- 高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛や、腎症、脈管障害および神経障害などの糖尿病によって生じる合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤で治療の合併症、並びにレニン-アンジオテンシン系に関連があるその他の疾患から選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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