KR20080091273A - 레닌 저해제로서의 2차 아민 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 식 (I) 의 2차 아민 유도체 및 이의 약학 조성물의 제조에서의 활성 성분으로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 이들 화합물 중 하나 이상을 함유한 약학 조성물 및 특히 이들의 레닌 저해제로서의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
레닌 저해제, 2차 아민, 심장혈관 증후, 신기능 부전

Description

레닌 저해제로서의 2차 아민 {SECONDARY AMINES AS RENIN INHIBITORS}
본 발명은 식 (I) 의 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 특히 심장혈관 증후 및 신기능 부전에서 레닌 저해제로서의 이들의 용도를 비롯한 관련 양태에 관한 것이다.
레닌-안지오텐신 시스템 (RAS) 에서 생물학적으로 활성인 안지오텐신 II (Ang II) 는 2-단계 기작에 의해 생성된다. 고도로 특이적인 효소인 레닌은 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I (Ang I) 으로 절단하는데, Ang I 은 그 후 덜 특이적인 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 에 의해 Ang II 로 더욱 가공된다. Ang II 는 AT1 및 AT2 로 일컬어지는 적어도 2 개의 수용체 아형에 대해 작용하는 것으로 알려져 있다. AT1 은 Ang II 의 공지된 기능 대다수를 전달하는 것으로 보이는 반면, AT2 의 역할은 여전히 미지로 남아 있다.
RAS 의 조절은 심장혈관 질환의 치료에 있어서의 커다란 진보를 대표한다. ACE 저해제 및 AT1 차단제는 고혈압을 치료하는데 수용되어 왔다(Waeber B. 등, "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M. A., Am . J. Hypertens ., 1992, 5, 247S). 또한, ACE 저해제는 신장 보호 (Rosenberg M. E. 등, Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. 등, Kidney International, 1994, 45, S156), 울혈성 심부전의 예방 (Vaughan D. E. 등, Cardiovasc . Res ., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. 등, Am . J. Med ., 1988, 84 (Suppl. 3A), 83) 및 심근경색증 (Pfeffer M. A. 등, N. Engl . J. Med ., 1992, 327, 669) 에 사용된다.
레닌 저해제 개발의 이론적 원리는 레닌의 특이성이다(Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). 레닌에 대해 알려진 유일한 기질은 안지오텐시노겐이고, 이는 (생리적 조건 하에서) 오로지 레닌에 의해서만 가공될 수 있다. 이와 대조적으로, ACE 는 Ang I 외에 브래디키닌 (bradykinin) 도 절단할 수 있으며, 세린 프로테아제인 키마아제에 의해 우회될 수 있다(Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). 환자들에서, ACE 에 대한 저해는 따라서 기침 (5-20%) 및 생명을 위협할 가능성이 있는 혈관신경성 부종 (0.1-0.2%) 을 야기하는 브래디키닌 축적을 초래한다(Israili Z. H. 등, Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). ACE 저해제는 키마아제를 저해하지 않는다. 따라서, ACE 저해제가 처치된 환자들에서 Ang II 의 형성이 여전히 가능하다. 한편, (예컨대, 로사르탄에 의해) AT1 수용체를 차단하면 다른 AT-수용체 아형 (예컨대, AT2) 이 Ang II 에 과도하게 노출되는데, Ang II 의 농도는 AT1 수용체의 차단에 의해 유 의미하게 증가한다. 요컨대, 레닌 저해제는 RAS 차단의 효능 및 안전성의 면에 있어서 ACE 저해제 및 AT1 차단제와는 상이한 약학적 프로필을 나타내리라고 예상된다.
레닌 저해제의 펩티드 모방 특성에 기인한 불충분한 경구 활성 (Kleinert H. D., Cardiovasc . Drugs, 1995, 9, 645) 으로 인해 한정된 임상 실습 (Azizi M. 등, J. Hypertens ., 1994, 12, 419; Neutel J. M. 등, Am . Heart, 1991, 122, 1094) 만이 이들을 생성하였다. 상품의 높은 가격과 함께 상기 문제점으로 인해 여러 화합물의 임상 개발이 중단되었다. 4 개의 키랄 중심을 가진 1 개의 화합물 만이 임상 시험에 들어갔다(Rahuel J. 등, Chem . Biol ., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). 따라서, 양호한 경구 생체이용률을 가지며 작용이 장시간 지속되는 레닌 저해제가 요구되고 있다. 최근, 높은 시험관내 활성을 보이는 최초의 비(非)-펩티드 레닌 저해제가 기술되었다(Oefner C. 등, Chem . Biol ., 1999, 6, 127; 특허 출원 WO 97/09311; Marki H. P. 등, Il Farmaco, 2001, 56, 21). 그러나, 이들 화합물의 개발 현황은 알려져 있지 않다.
본 발명은 저분자량의 비(非)-펩티드성 성질의 레닌 저해제에 관한 것이다. 생체 조직의 레닌-키마아제 시스템이 활성화되어 신장, 심장 및 혈관 개형, 죽상동맥경화증, 및 가능하게는 재협착과 같은 국지적 기능의 병태생리학적 변형을 초래하는, 혈압 조절 이상의 징후들에서 활성이며 작용이 장시간 지속되는 식 (I) 의 경구 활성 레닌 저해제가 기술된다. 그리하여, 본 발명은 이들 식 (I) 의 비(非)-펩티드성 레닌 저해제를 기술한다.
특히, 본 발명은 하기 식 (I) 의 신규한 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112008061130755-PCT00001
{식 중,
식 (I) 의 6-원의 질소 포함 고리 Z (상기 고리 Z 는 번호가 매겨진 고리 원자 1 내지 6 으로 이루어짐) 에서의 점선은 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4- 또는 4,5-위치에 이중결합이 존재하거나 또는 식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않음을 가리키고; 이 때,
n = 0 이면, 이중결합이 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4- 또는 4,5-위치에 존재할 수 있고; 또는
n = 1 이면, 이중결합이 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4-위치에 존재할 수 있고;
또는:
만약:
i) n 이 정수 0 을 나타내고 X 가 N 또는 N+-O- 를 나타내거나,
ii) n 이 정수 0 을 나타내고 V 가 -O-CH2-Q- 를 나타내거나,
iii) n 이 정수 0 을 나타내고, W 가 파라-치환 페닐 또는 특히 파라-치환 피리디닐을 나타내고, V 가 하기 식의 피롤리디닐을 나타내거나:
Figure 112008061130755-PCT00002
, 또는
iv) n 이 정수 1 을 나타내고 L 이 -CH2-CH2-, -CH2-CH(R5)-CH2-, -CH2-O-CH2-, 또는 -CH2-S-CH2- 를 나타내거나, 또는
v) n 이 정수 1 을 나타내고, L 이 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고, X 가 N 또는 N+-O- 를 나타내면,
식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않을 수 있고;
X 는 CH, N, 또는 N+-O- 를 나타내고;
W 는 파라-치환 페닐, 파라-치환 피리디닐, 또는 티아졸릴, 특히 파라-치환 페닐 또는 파라-치환 피리디닐을 나타내고;
V 는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-, -CH2-A-CH2-, -A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2-B-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2CH2-B-, -CH2-A-CH2CH2-B-, -A-CH2CH2-B-CH2-, -A-CH2CH2CH2-B-CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-B-, 또는 -O-CH2-Q- 를 나타내고, 이 때 Q 는 식 (I) 의 U 기에 결합되거나; 또는:
만약
i) n 이 정수 0 을 나타내거나,
ii) n 이 정수 1 을 나타내고 X 가 N 또는 N+-O- 를 나타내거나,
iii) L 이 -CH2-CH2- 를 나타내거나, 또는
iv) L 이 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고, W 가 파라-치환 피리디닐을 나타내면,
V 는 또한 하기 식의 피롤리디닐을 나타내고:
Figure 112008061130755-PCT00003
;
U 는 하기를 나타내고: 비치환 아릴, 특히 페닐; 1-, 2-, 3- 또는 4-치환 아릴 (특히 1-, 2-, 3-, 또는 4-치환 페닐) 로서, 이 때 치환기가 C1 -7-알킬, -CF3, 할로겐 및 히드록시-C1 -7-알킬로부터 독립적으로 선택되는 것; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴 (바람직하게는 피라졸릴 또는 이속사졸릴) 로서, 이 때 상기 헤테로아릴 라디칼이 임의로 1-, 2- 또는 3-치환되고, 이 때 상기 치환기는 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, -CF3, -OCF3, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것;
Q 는 O 및 N 으로부터 독립적으로 선택되는 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가진 5-원 헤테로아릴을 나타내고;
L 은 -CH2-CH2-, -CH2-CH(R5)-CH2-, -CH2-N(R6)-CH2-, -CH2-O-CH2-, 또는 -CH2-S-CH2- 를 나타내고;
A 및 B 는 서로 독립적으로 -O- 또는 -S- 를 나타내고;
R1 은 C1 -7-알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로알킬, 예컨대 특히 시클로프로필을 나타내고;
R2 는 할로겐 또는 C1 -7-알킬, 바람직하게는 클로로 또는 메틸, 특히 클로로를 나타내고;
R3 은 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, -CF3, 또는 수소, 바람직하게는 수소를 나타내고;
R4 는 C1 -7-알킬-O-(CH2)0-4-CH2-; CF3-O-(CH2)0-4-CH2-; R'R''N-(CH2)0-4-CH2- 로서, 이 때 R' 및 R''가 수소, (임의로는 그러나 바람직하게는 1 내지 3 개의 불소로 치환된) C1 -7-알킬, (임의로 1 내지 3 개의 불소로 치환된) 시클로프로필, (임의로 그러나 바람직하게는 1 내지 3 개의 불소로 치환된) 시클로프로필-C1 -7-알킬, 및 -C(=O)-R'''로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 R'''는 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, -CF3, -CH2-CF3, 또는 시클로프로필인 것; 또는 R12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4- 로서, 이 때 R12 가 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시 또는 시클로프로필인 것을 나타내고; 이 때 R' 및 R''는 바람직하게는 둘 다 동시에 수소를 나타내지 않고;
R5 는 -H, -CH2OR8, -CH2NR7R8, -CH2NR7COR8, -CH2NR7SO2R8, -CO2R8, -CH2OCONR7R8, -CONR7R8, -CH2NR7CONR7 'R8, -CH2SO2NR7R8, -CH2SR8, -CH2SOR8, 또는 -CH2SO2R8 을 나타내고;
R6 은 -R8, -COR8, -COOR10, -CONR7R8, -C(NR7)NR7 'R8, -CSNR7R8, -SO2R8, 또는 -SO2NR7R8 을 나타내거나; 또는 R6 은 하기 식의 라디칼을 나타내고:
Figure 112008061130755-PCT00004
,
(이 때, T 는 -CH2-, -NH- 또는 -O- 를 나타내고, m 은 1 내지 6 의 정수이고, r 은 1 내지 4 의 정수임);
R7 및 R7'는 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C2 -7-알케닐, 시클로알킬, 또는 시클로알킬-C1 -7-알킬을 나타내고, 이 때 C1 -7-알킬, 시클로알킬, 및 시클로알킬-C1 -7-알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R8 은 수소, C1 -7-알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬-C1 -7-알킬을 나타내고, 이 때 C1 -7-알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬-C1 -7-알킬은 1-, 2- 또는 3-치환될 수 있고, 이 때 치환기는 할로겐, 히드록시, -OCOR11, -COOR11, C1 -7-알콕시, 시아노, SO2R11, -CONR11R11', 모르폴린-4-일-CO-, ((4-C1 -7-알킬)피페라진-1-일)-CO-, -NHC(NH)NH2, -NR9R9 ' 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, sp3-혼성화된 탄소 원자의 경우 상기 탄소 원자가 하나 이하의 헤테로원자에 결합되고;
R9 및 R9'는 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C1 -7-알킬, 히드록시-C1 -7-알킬, -COOR7, 또는 -CONH2 를 나타내고;
R10 은 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, -CF3, 또는 수소를 나타내고;
R11 및 R11'은 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C2 -7-알케닐, 시클로알킬, 또는 시클로알킬-C1 -7-알킬을 나타내고, 이 때 C1 -7-알킬, 시클로알킬, 및 시클로알킬-C1 -7-알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다}.
앞서 및 이후 사용되는 일반적인 용어들은 바람직하게는 본 명세서 내에서 다른 지시가 없는 한 하기 의미를 갖는다:
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수의 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 등을 의미하는 것으로 의도된 것이다.
식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하고 적당한 경우, 식 (I) 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 또한 언급하는 것으로 해석되어야 한다.
용어 C 1 -7 - 알킬은 단독으로 또는 다른 기들과 조합적으로, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 가진 포화, 직쇄 또는 분지쇄의 기를 의미하며, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 것, 즉 C1 -4-알킬이다. C1 -7-알킬기는 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸이다. 메틸, 에틸 및 이소프로필기가 바람직하다.
용어 C 1 -7 -알콕시는 단독으로 또는 다른 기들과 조합적으로, R-O- 기를 지칭하며, 이 때 R 은 C1 -7-알킬기이다. C1 -7-알콕시기는 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, sec-부톡시키고, tert-부톡시이다.
용어 히드록시- C 1 -7 - 알킬은 단독으로 또는 다른 기들과 조합적으로, HO-R 기를 지칭하며, 이 때 R 은 C1 -7-알킬기이다. 히드록시-C1 -7-알킬기는 예로서 HO-CH2-, HO-CH2CH2-, HO-CH2CH2CH2- 및 CH3CH(OH)- 이다.
용어 C 2 -7 - 알케닐은 단독으로 또는 다른 기들과 조합적으로, 올레핀 결합을 포함하며 2 내지 7 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 기를 의미한다. C2 -7-알케닐은 예로서 비닐, 프로페닐 및 부테닐이다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서 용어 할로겐은 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 시클로알킬은 단독으로 또는 다른 기들과 조합적으로, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 가진 포화 환형 탄화수소 고리 시스템, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미하며, 바람직하게는 시클로프로필이다.
용어 아릴은, 단독으로 또는 조합적으로, 페닐, 나프틸 또는 인다닐기를 지칭하며, 바람직하게는 페닐기이다.
용어 sp 3 - 혼성화된 것이란 탄소 원자에 대한 것으로, 상기 탄소 원자가 그 주변에 정방정 방식으로 위치한 4 개의 치환기에 대해 4 개의 결합을 형성하는 것을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염이라는 표현은 생물에 유독하지 않은, 또는 식 (I) 의 화합물의 경우, 본질적으로 산성인, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 아인산, 아질산, 시트르산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 팔모산 (palmoic acid), 스테아르산, 글루탐산, 아스파르트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 숙신산, 트리플루오로아세트산, 등과 같은 무기 산 또는 유기 산과의 염, 및 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염기와 같은 무기 염기와의 염을 포괄한다. 약학적으로 허용가능한 염의 다른 예에 대하여는, 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217] 을 참조할 수 있다.
식 (I) 의 화합물들은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이중결합 또는 고리에서의 치환기는 다른 지시가 없는 한 시스- (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 식 (I) 의 화합물들은 따라서 입체이성질체들의 혼합물 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체들로서 존재할 수 있다. 입체이성질체들의 혼합물은 자체 공지된 방식으로, 예컨대, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, HPLC 또는 결정화에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물에는 또한 산소 (히드록실 축합), 황 (술피드릴 축합) 및/또는 질소와 같은 하나 이상의 부위를 통해 니트로소화된 식 (I) 의 니트로소화 화합물이 포함된다.
니트로소화된 본 발명의 화합물은 당업자에 공지된 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 니트로소화하는 공지의 방법은 U.S. 특허 제 5,380,758 호, 5,703,073 호, 5,994,294 호, 6,242,432 호 및 6,218,417 호; WO 98/19672; 및 문헌 [Oae 등, Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983)] 에 기재되어 있다.
본 발명의 바람직한 구현예는 하기인 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
식 중,
n = 0 이면, 이중결합이 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4- 또는 4,5-위치에 존재할 수 있고; 또는
n = 1 이면, 이중결합이 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4-위치에 존재할 수 있고;
또는:
만약:
i) n 이 정수 0 을 나타내고 X 가 N 을 나타내거나,
ii) n 이 정수 0 을 나타내고 V 가 -O-CH2-Q- 를 나타내거나,
iii) n 이 정수 1 을 나타내고 L 이 -CH2-CH2-, -CH2-CH(R5)-CH2-, -CH2-O-CH2-, 또는 -CH2-S-CH2- 를 나타내거나, 또는
iv) n 이 정수 1 을 나타내고, L 이 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고, X 가 N 을 나타내면,
식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않을 수 있고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
V 는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-, -CH2-A-CH2-, -A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2-B-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2CH2-B-, -CH2-A-CH2CH2-B-, -A-CH2CH2-B-CH2-, -A-CH2CH2CH2-B-CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-B-, 또는 -O-CH2-Q- 를 나타내고, 이 때 Q 는 식 (I) 의 U 기에 결합되거나; 또는:
만약
i) n 이 정수 0 을 나타내거나,
ii) n 이 정수 1 을 나타내고 X 가 N 을 나타내거나,
iii) L 이 -CH2-CH2- 를 나타내거나, 또는
iv) L 이 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고, W 가 파라-치환 피리디닐을 나타내면,
V 는 또한 하기 식의 피롤리디닐을 나타낼 수 있고:
Figure 112008061130755-PCT00005
;
R4 는 C1 -7-알킬-O-(CH2)0-4-CH2-; CF3-O-(CH2)0-4-CH2-; 또는 R'R''N-(CH2)0-4-CH2- 를 나타내고, 이 때 R' 및 R''는 수소, (1 내지 3 개의 불소로 임의 치환된) C1-7-알킬, (1 내지 3 개의 불소로 임의 치환된) 시클로프로필, (1 내지 3 개의 불소로 임의 치환된) 시클로프로필-C1 -7-알킬, 및 -C(=O)-R''' (이 때, R'''는 C1 -4-알킬, -CF3, -CH2-CF3, 또는 시클로프로필임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 X 가 CH 또는 N+-O- 를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 R6 이 -R8, -COR8, -COOR10, -CONR7R8, -C(NR7)NR7 'R8, -CSNR7R8, -SO2R8, 또는 -SO2NR7R8 을 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 A 및 B 가 모두 -O- 를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 R5 가 -CO2CH3 또는 -CO2H 를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 R6 이 -H, -COCH3, -C(NH)NH2, -CONHCH2C(CH3)2CONH2, -CONHCH(CH2)2, 또는 -CONHC(CH2)2CN 을 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 R6 이 -H 를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 L 이 -CH2-CH2- 또는 -CH2-NH-CH2- 를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 R1 이 시클로프로필을 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 W 가 파라-치환 페닐 또는
Figure 112008061130755-PCT00006
을 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 V 가 -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-Q-, -CH2-CH2-O- (이 때, -CH2-CH2-O- 의 -CH2 부분은 식 (I) 의 W 기에 결합됨), 또는
Figure 112008061130755-PCT00007
를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 V 가 -O-CH2-CH2-O-, 또는 -O-CH2-Q- 를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 V-W 가 하기를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008061130755-PCT00008
.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 U 가 하기를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008061130755-PCT00009
.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 U 가 하기를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008061130755-PCT00010
.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 Q 가 이속사졸릴 또는 옥사디아졸릴을 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 Q 가 이속사졸릴, 특히 하기와 같은 식 (I) 의 분자의 잔기에 연결되어 있는 이속사졸릴을 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008061130755-PCT00011
.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 R2 가 Cl 을 나타내고, R3 이 수소를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 R4 가 CH3-O-(CH2)2-3-, 또는 CH3-C(=O)-NH-CH2-CH2- 를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 R4 가 -CH2CH2CH2-O-CH3 또는 -CH2CH2-O-CH3 를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 R4 가 -CH2CH2-O-CH3 을 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중,
하기 부분
Figure 112008061130755-PCT00012
이 하기 후보 중 하나를 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008061130755-PCT00013
.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 n 이 정수 0 을 나타내는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않거나, 또는 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4-위치에 이중결합이 존재하는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않으며, 식 (I) 의 고리 Z 의 3- 및 4-치환기가 서로에 대해 트랜스인 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 식 중 식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않으며, 식 (I) 의 고리 Z 의 위치 3 에서 절대 배치가 (R) 이고, 식 (I) 의 고리 Z 의 4-치환기가 식 (I) 의 고리 Z 의 3-치환기에 대해 트랜스인 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기인 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
W 는 파라-치환 페닐 또는 파라-치환 피리디닐을 나타내고;
V 는 -CH2CH2-A- (이 때 CH2CH2-A- 의 -CH2 부분은 식 (I) 의 W 기에 결합됨), -A-CH2CH2-B-, 또는 -O-CH2-Q- 를 나타내고;
U 는 3-치환 페닐을 나타내고, 이 때 상기 치환기는 C1 -7-알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
Q 는 이속사졸릴을 나타내고;
L 은 -CH2-CH2- 또는 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고;
A 및 B 는 모두 -O- 를 나타내고;
R1 은 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필을 나타내고;
R2 는 할로겐 또는 C1 -7-알킬을 나타내고;
R3 은 할로겐 또는 수소를 나타내고;
R4 는 C1 -7-알킬-O-(CH2)0-4-CH2- 를 나타내고;
R6 은 -R8, -COR8, -CONR7R8, 또는 -C(NR7)NR7 'R8 을 나타내고;
R7 및 R7' 는 모두 수소를 나타내고;
R8 은 수소, C1 -7-알킬, 또는 시클로알킬을 나타내고, 이 때 C1 -7-알킬 또는 시클로알킬은 시아노 또는 -CONR11R11'로 1-치환될 수 있고, 이 때 R11 및 R11' 는 모두 수소를 나타내고;
n 은 정수 0 또는 1 을 나타냄.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기인 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
식 (I) 의 고리 Z 의 3,4-위치에 이중결합이 존재할 수 있고;
또는:
만약:
i) n 이 정수 0 을 나타내고 X 가 N 또는 N+-O- 를 나타내거나,
ii) n 이 정수 0 을 나타내고 V 가 -O-CH2-Q- 를 나타내거나,
iii) n 이 정수 0 을 나타내고, W 가 파라-치환 피리디닐을 나타내고, V 가 하기 식의 피롤리디닐을 나타내거나:
Figure 112008061130755-PCT00014
, 또는
iv) n 이 정수 1 을 나타내고 L 이 -CH2-CH2- 를 나타내면,
식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않을 수 있고;
X 는 CH, N, 또는 N+-O- 를 나타내고;
W 는 파라-치환 페닐, 또는 파라-치환 피리디닐을 나타내고;
V 는 -CH2CH2-A-, -A-CH2CH2-B-, 또는 -O-CH2-Q- (이 때 Q 는 식 (I) 의 U 기에 결합됨) 를 나타내거나; 또는:
만약
i) n 이 정수 0 을 나타내거나,
ii) L 이 -CH2-CH2- 를 나타내거나, 또는
iii) L 이 -CH2-N(R6)-CH2-, 예컨대 특히 -CH2-NH-CH2- 를 나타내고, W 가 파라-치환 피리디닐을 나타내면,
V 는 또한 하기 식의 피롤리디닐을 나타낼 수 있고:
Figure 112008061130755-PCT00015
;
U 는 3-치환 페닐을 나타내고, 이 때 치환기는 C1 -7-알킬 및 할로겐, 특히 메틸 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
Q 는 이속사졸릴을 나타내고;
L 은 -CH2-CH2- 또는 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고;
A 및 B 는 모두 -O- 를 나타내고;
R1 은 시클로프로필을 나타내고;
R2 는 할로겐 또는 C1 -7-알킬, 바람직하게는 클로로 또는 메틸, 특히 클로로를 나타내고;
R3 은 할로겐 (특히 클로로) 또는 수소, 바람직하게는 수소를 나타내고;
R4 는 C1 -7-알킬-O-(CH2)0-4-CH2-, 예컨대 특히 CH3-O-(CH2)1-2-CH2-; R'R''N-(CH2)0-4-CH2- 로서, 이 때 R' 및 R''이 수소, 1 내지 3 개의 불소로 치환된 C1 -7-알킬 (특히 F2CH-CH2-), 시클로프로필, 및 -C(=O)-R''' (이 때, R'''는 C1 -4-알킬 (특히 메틸 또는 에틸), C1 -4-알콕시 (특히 메톡시), -CH2-CF3, 또는 시클로프로필임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것, 예컨대 특히 R'NH-(CH2)0-1-CH2- (이 때, R'는 앞서 정의된 바와 동일함); 또는 R12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4- (특히 R12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)1-2-) 로서, 이 때 R12 가 C1 -4-알킬 (특히 메틸 또는 에틸) 또는 시클로프로필인 것을 나타내고; 단, R' 및 R''는 둘 다 동시에 수소를 나타낼 수 없고;
R6 은 -H, C1 -7-알킬-CO- (특히 CH3-CO-), -CONHR8, 또는 -C(NH)NH2 를 나타내고;
R8 은 시클로알킬 (특히 시클로프로필); 또는 둘 다 시아노 또는 -CONH2 로 1-치환된 C1 -7-알킬 (특히 C4-알킬) 또는 시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타내고;
n 은 정수 0 또는 1 을 나타냄.
본 발명은 또한 식 (I), 또는 식 (I) 의 바람직한 구현예에 대해 정의된 바와 같은 치환기 및 기호들 중 하나 이상의 의미가 본원에 정의된 바와 같은 이들의 바람직한 의미, 예컨대 상기 제시된 바람직한 구현예에 있어서 정의된 것으로 대체된 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 식 (I) 의 화합물 및 이들 화합물의 염에 관한 것이다:
(1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에틸]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R * , 5S * )-6-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에틸]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔,
(1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1S, 5R)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-벤질]-아미드,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[5-(3-메톡시-프로필)-2-메틸-벤질]-아미드,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[2,3-디클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드,
(1R, 5S)-3-카르밤이미도일-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-[(1-시아노-시클로프로필)-아미드] 6-{시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드},
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-시클로프로필아미드 6-{시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드},
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-[(2-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드] 6-{시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드},
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-3-아세틸-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',5',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',5',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드, 및
(1R, 5S)-3-아세틸-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드.
본 발명의 더욱 매우 바람직한 구현예는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 식 (I) 의 화합물 및 이들 화합물의 염에 관한 것이다:
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-3-아세틸-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',5',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-3-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1S, 5R)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1S, 5R)-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(4-클로로-3-{[((3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르보닐)-시클로프로필-아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르,
{4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 메틸 에스테르,
{4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 메틸 에스테르,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메틸카르바모일-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-에틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메틸카르바모일-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-에틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
메틸-카르밤산 4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-벤질 에스테르,
메틸-카르밤산 2-{4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-에틸 에스테르,
(2-{4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-에틸)-카르밤산 메틸 에스테르, 및
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
및 이들 화합물의 염.
식 (I) 의 화합물들은 고혈압, 울혈성 심부전, 폐 고혈압, 신기능 부전, 신허혈, 신부전, 신장 섬유증, 심장 기능 부전, 심장 비대, 심장 섬유증, 심근 허혈, 심근병증, 사구체신염, 신 산통, 당뇨병에서 유래한 합병증, 예컨대 신증, 혈관병증 및 신경병증, 녹내장, 안내압 증가, 죽상동맥경화증, 혈관성형술 후 재협착, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 발기 부전, 고알도스테론증, 폐 섬유증, 경피증, 불안, 인지 장애, 면역억제제 처치의 합병증, 및 기타 레닌-안지오텐신 시스템 관련 질환과 같은 또는 그와 관련한 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
식 (I) 의 화합물들은 특히 고혈압, 울혈성 심부전, 폐 고혈압, 신기능 부전, 신허혈, 신부전, 신장 섬유증, 심장 기능 부전, 심장 비대, 심장 섬유증, 심근 허혈, 심근병증, 당뇨병에서 유래한 합병증, 예컨대 신증, 혈관병증 및 신경병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
한 가지 구현예에서, 본 발명은 레닌-안지오텐신 시스템의 조절이상과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법, 특히 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 약학적으로 활성인 양의 식 (I) 의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 약학 조성물은 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물은 장관, 비경구 또는 국소 투여에 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 경구적으로, 예컨대, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예컨대, 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예컨대, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 약학 조성물의 제조는, 상기 기술한 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료상 가치있는 물질과 조합하여, 적당한 비독성, 비활성의, 치료상 병용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 바람직할 경우, 통상의 약학적 보조제 (adjuvant) 를 동반한 생약 투여 형태로 만듦으로써, 당업자라면 누구에게나 친숙할 것인 방식으로 실시될 수 있다(예를 들어 하기 참조: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 제 20 판, Philadelphia College of Pharmacy and Science).
식 (I) 의 화합물 또는 상기 언급한 약학 조성물은 또한 기타 약리학적으로 활성인 화합물, 예컨대 ACE-저해제, 중성 엔도펩티다제 저해제, 알도스테론 길항제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 엔도텔린 (endothelin) 수용체 길항제, 혈관 확장제, 칼슘 길항제, 칼륨 활성화제, 이뇨제, 교감신경억제제 (sympatholitics), 베타-아드레날린성 길항제, 알파-아드레날린성 길항제, 11베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형 저해제, 가용성 구아닐레이트 시클라아제 활성화제 및/또는 기타 상기 언급한 질환들의 예방 또는 치료에 유익한 약물과 병용된다.
본 발명은 또한 생체내에서 식 (I) 의 화합물 자체로 전환되는 식 (I) 의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은 따라서 적절하고 적당한 경우, 식 (I) 의 화합물의 대응 전구약물을 또한 언급하는 것으로 해석되어야 한다.
식 (I) 의 화합물들은 하기 개략적으로 개시된 방법들, 실시예에 기재된 방법들 또는 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1 에 나타난 A 형의 화합물은 특허 출원 WO 2003/093267, WO 2004/002957, WO 2004/096769, WO 2004/096803, WO 2004/096799, 및 WO 2004/096366 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. PG 는 적당한 보호기, 전형적으로는 카르바메이트를 나타낸다. Ra 는 적당한 에스테르 치환기, 전형적으로는 메틸, 에틸, 또는 벤질기를 나타낸다. L'는 식 (I) 에 대해 정의된 바와 같은 L-기의 전구체를 나타낸다. 일반적으로, 상기 L-치환기의 주쇄는 L'-기에서 이미 완성되어 있지만, R5- 및 R6-기들은 나중에 형성되어야 한다. 상기 Ra- 및 L'-기들은 상기 합성 도중 변형될 수 있다. 전이금속, 전형적으로 팔라듐에 의해 촉매되는 커플링, 더욱 흔하게는 Negishi 또는 Suzuki 커플링은 B 형의 화합물을 야기하는데, 이 때 Va 는 식 (I) 에 대해 정의된 바와 같은 V-치환기의 전구체를 나타낸다. Va 는 상기 합성 도중 변형될 수 있다. U-V-단편이 완성되면 C 형의 화합물이 생성된다. 간혹 A 형의 화합물로부터 완전한 U-V-W-단편을 형성하여 C 형의 화합물을 직접 수득하는 것이 가능하다. C 형의 화합물 상의 이중결합을 환원시키고, 그 후 상태를 평형화하면, D 형의 화합물이 생성되는데, 이 때 상기 U-V-W- 및 RaOCO-치환기는 종종 서로에 대해 트랜스이다. n = 1 인 경우, 2 개의 부분입체이성질체가 수득되며; 이들은 크로마토그래피적 방법론에 의해 분리할 수 있다. 간혹 C 형의 화합물 상의 이중결합을 환원시키는 것이 더욱 편리한데; 이 경우 E 형의 화합물이 수득되고, 이는 U-V-W-치환기의 완성 후 D 형의 화합물로 변형된다.
반응식 1
Figure 112008061130755-PCT00016
A 형의 화합물에 커플링되는 U-V-W- 또는 Va-W-단편은 개별적으로 제조되어야 한다. 수 개의 이러한 치환기들의 제조는 앞서 언급한 특허 출원들에 기재되어 있다. 다르게는 피롤리딘 치환기를 반응식 2 에 기재된 바와 같은 구리- 또는 팔라듐-촉매에 의한 커플링에 의해 방향족 고리에 결합시킬 수 있다. 특정 상황하에서는 상기 반응을 촉매하기 위한 전이금속이 필요하지 않다. F 형의 화합물 (이 때, PG'는 적당한 보호기를 나타냄) 은 G 형의 화합물 (이 때, X'는 CH 또는 N 을 나타냄) 로 변형될 것이다. 식 (I) 중 W 가 티아졸릴을 나타내는 경우, 동일한 화학작용이 또한 적용될 수 있다.
반응식 2
Figure 112008061130755-PCT00017
V 가 -O-CH2-Q- 를 나타내는 경우, 이속사졸릴 부분은 고리화 첨가반응에 의해 제조된다. 상기 고리화 첨가반응은 B 형의 화합물에서 W-Va-단편 상에 실현될 수 있는데, 이로써 반응식 1 에 기재된 바와 같은 C 형의 화합물이 생성된다. 다르게는 상기 고리화 첨가반응은, 예를 들어 반응식 3 에 기재된 바와 같이, 개별적으로 수행될 수 있다. 종종 시중에서 구입가능한 알데히드를 이용한 H 형의 화합물에 대한 고리화 첨가반응은 J 형의 화합물을 야기한다. 물론 알데히드 부분은 W-Va-단편 상에 형성될 수 있고, U-CCH 형태의 화합물이 구축될 수 있는데, 이에 의해 고리화 첨가반응 후, 또 다른 이속사졸릴 부분이 생성된다. 문헌에 기재된 방법론을 이용하여, 같은 원리를 옥사디아졸릴 부분들을 제조하는데 사용할 수 있다.
반응식 3
Figure 112008061130755-PCT00018
또한 반응식 3 에서 언급한 알데히드 및 프로파르길 알콜로부터 히드록시메틸 이속사졸 (반응식 4) 을 제조할 수 있다. 페닐 또는 헤테로아릴 유도체 (이 때, X''는 전형적으로는 -OH, -Br, 또는 -I 를 나타냄) 로의 커플링에 의해, J 형의 화합물이 생성된다.
반응식 4
Figure 112008061130755-PCT00019
C 또는 D 형의 화합물의 에스테르기를 절단하면 반응식 5 에 기재된 바와 같은 K 형의 화합물을 수득할 수 있다. 이중결합이 존재하는 경우, 이는 부분적으로 이동할 수 있고, 2 개의 이성질성 카르복실산의 혼합물이 수득된다. 상기 혼합물은 분리되어 있지 않다. K 형의 화합물에 대한 아미드 커플링은 L 형의 화합물을 생성한다. 3,4- 또는 4,5-위치에 이중결합이 존재하는 이성질체들의 혼합물이 수득되면, 상기 혼합물을 이 단계에서 크로마토그래피적 방법론으로 분리한다.
반응식 5
Figure 112008061130755-PCT00020
상기와 같은 아미드 커플링에 사용되는 아민들은, 실시예 (하기 참조) 에 구체적으로 기술되어 있는 바와 같이, 개별적으로 제조되어야 한다.
필요할 경우, L-기의 최종적인 구축에 의해, 반응식 6 에 기재된 바와 같은 M 형의 화합물을 생성한다. 보호기 PG 의 최종적인 제거에 의해 식 (I) 의 화합물을 생성한다.
반응식 6
Figure 112008061130755-PCT00021
거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은 항상 키랄 고체 지지체를 이용하여 대응 라세미체를 크로마토그래피적으로 분리하여 수득할 수 있다. 여러 시스템들의 입체선택적 합성 또한 문헌에 공지되어 있다(Murthy, K. S. K., Rey, A. W., Tjepkema, M., Tetrahedron Lett ., 2003, 44, 5355; Cossy, J., Mirguet, O., Pardo, Domingo G., Desmurs, J.-R., European J. Org . Chem ., 2002, 21, 3543; Carroll, F. I., Runyon, S. P., Abraham, P., Navarro, H., Kuhar, M. J., Pollard, G. T., Howard, J. L., J. Med . Chem ., 2004, 47, 6401; Meltzer, P. C., McPhee, M., Madras, B. K., Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2003, 13, 4133; Blough, B. E., Keverline, K. I., Nie, Z., Navarro, H., Kuhar, M. J., Carroll, F. I., J. Med . Chem ., 2002, 45, 4029). 또한 9-메틸-7-옥소-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르의 분리는 타르타르산을 이용하여 가능하다는 것이 언급되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하는데 기여한다. 이들은, 그러나, 본 발명의 영역을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도된 것이 아니다.
화학물질
(본원에 사용된) 약어
Ac 아세틸
AcCl 아세틸 클로라이드
AcOH 아세트산
ADDP 아조디카르복실산 디피페리디드
Ang 안지오텐신
aq. 수성
9-BBN 9-보라비시클로[3.3.1]노난
Boc tert-부틸옥시카르보닐
bp 비등점
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸
BuLi n-부틸리튬
CDI 카르보닐디이미다졸
ca. 약
cat. 촉매적
conc. 농축
Cy 시클로헥실
dba 디벤질리덴 아세톤
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppp 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
EDC·HCl 에틸-N,N-디메틸아미노프로필카르보디이미드 히드로클로라이드
EIA 효소 면역측정법
ELSD 증발성 광산란 검출법
eq. 당량
ES+ 전기분무, 양이온화
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FC 플래시 크로마토그래피
h 시간
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량분석법
MCPBA 메타-클로로 퍼벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량분석법
NCS N-클로로숙신이미드
NMO N-메틸모르폴린 옥시드
NMR 핵 자기 공명
OAc 아세테이트
org. 유기
p 파라
p-TsOH 파라-톨루엔 술폰산
PG 보호기
Ph 페닐
Q+ 양이온화
rt 실온
sat. 포화
sol. 용액
TBAC 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS tert-부틸-디메틸-실릴
TBME tert-부틸-메틸-에테르
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu tert-부틸
Tf 트리플루오로메틸술포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR (LC-MS 또는 HPLC 에서의) 체류 시간 (분 단위로 주어짐)
UV 자외선
Vis 가시광선
잔트포스 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
온도는 섭씨 (℃) 로 표시된다. 다른 표시가 없는 한, 반응은 rt 에서 일어난다.
(다른 표시가 없는 한) HPLC - 또는 LC - MS -조건:
분석용: Agilent Technologies 의 Zorbax 59 SB Aqua 컬럼, 4.6 x 50 mm. 용리액: A: 아세토니트릴; B: H2O + 0.5% TFA. 구배: 2 분에 걸쳐 90% B → 5% B. 유속: 1 mL/min. 검출: UV/Vis + MS.
제조용: Agilent Technologies 의 Zorbax SB Aqua 컬럼, 20 x 500 mm. 용리액: A: 아세토니트릴; B: H2O + 0.05% 암모늄 히드록시드 (25% aq.). 구배: 6 분에 걸쳐 80% B → 10% B. 유속: 40 mL/분. 검출: UV + MS, 또는 UV + ELSD.
키랄, 분석용:
a) Regis Whelk 컬럼, 4.6 x 250 mm, 10 ㎛. 용리액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속 1 mL/분.
b) ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 5 ㎛. 용리액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속 1 mL/분.
c) ChiralCel OD, 4.6 x 250 mm, 10 ㎛. 용리액 A: EtOH + 0.1% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속 0.8 mL/분.
키랄, 제조용:
a) Regis Whelk 01 컬럼, 50 x 250 mm 및 유속 100 mL/분.
b) ChiralPak AD, 20 x 250 mm, 유속 10 mL/분.
c) ChiralCel OD, 20 ㎛, 50 mm x 250 mm, 유속 100 mL/분.
실험부
브로모-2,3-디클로로벤즈알데히드
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 250 mL 둥근바닥 플라스크 내로 N2 하에서 무수 THF (75 mL) 및 디이소프로필아민 (3.74 mL, 26.6 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, BuLi (11.8 mL, 26.6 mmol, 헥산 중 2.25 M sol.) 을 주사기로 적가하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 30 분간 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 10 mL 의 THF 중의 1-브로모-3,4,-디클로로벤젠 (5.00 g, 22.1 mmol) 의 용액을 주사기로 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 시간 후, DMF (8.51 mL, 111 mmol) 를 단일 첨가로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2 h 동안 교반하고, 그 후 rt 로 가온되도록 밤새 방치하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl (15 mL) 로 급랭시키고, 이를 aq. sat. NH4Cl (250 mL) 이 담긴 500 mL 분별깔때기에 부었다. 상기 혼합물을 Et2O (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 상기 미정제물을 FC (헥산 → 95:5 헥산/Et2O) 로 정제하여 표제 화합물 (4.57 g, 82% 수율) 을 수득하였다.
Figure 112008061130755-PCT00022
5-클로로-2-메틸벤즈알데히드
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 250 mL 둥근바닥 플라스크 내로 N2 하에서 무수 THF (150 mL) 중의 2-브로모-4-클로로톨루엔 (10.0 mL, 75.0 mmol) 을 첨가하였다. 이의 맑은 용액을 -78℃로 냉각시키고, BuLi (36.6 mL, 82.4 mmol, 헥산 중 2.25 M sol.) 를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 엷은 오렌지색 용액을 -78℃에서 1 h 동안 교반하고, DMF (30 mL, 375 mmol) 를 단일 첨가로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 h 에 걸쳐 rt 로 가온되도록 방치하였다. aq. 1M HCl (20 mL) 을 첨가하여 상기 반응을 중지시키고, rt 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 aq. 1M HCl (200 mL) 이 담긴 500 mL 분별깔때기에 부었다. 상기 혼합물을 Et2O (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 감압 (
Figure 112008061130755-PCT00023
1 mm Hg) 하에서의 단로 (short-path) 증류로 정제하여 엷은 황색 오일 (7.99 g, 69%) 로서의 표제 화합물을 수득하였다. bp = 1 mm Hg 에서 70-72℃.
Figure 112008061130755-PCT00024
5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필벤즈아미드
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 250 mL 둥근바닥 플라스크 내로 N2 하에서 톨루엔 (80 mL) 중의 5-브로모-2-클로로벤조산 (10.0 g, 42.5 mmol) 및 DMF (3.9 mL, 51.0 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (4.4 mL, 51.0 mmol) 를 1 h 에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, 그 후 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 미정제 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL) 에 용해시키고, 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 시클로프로필아민 (4.5 mL, 63.7 mmol) 을 1 h 에 걸쳐 적가한 후, DIPEA (11.8 mL, 85.0 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 rt 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 aq. 1M HCl (600 mL) 이 담긴 1 L 분별깔때기에 부었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (6 x 250 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 생성물을 헥산/CH2Cl2 로부터 결정화하고, 여과로 단리하여, 표제 화합물 (8.24 g, 71%) 을 수득하였다.
N-(5-브로모-2-클로로벤질)시클로프로필아민
5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필벤즈아미드 (12.0 g, 43.7 mmol) 의 THF (100 mL) 중의 용액을 N2 하의 자석 교반 막대가 구비된 250 mL 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 상기 용액에 대해 BH3·Me2S (13.1 mL, 131 mmol) 를 적가 처리하고, 생성된 현탁액을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 환류되도록 가열하고, rt 로 냉각시키고, aq. 1M HCl (25 mL) 을 적가하여 서서히 급랭시켰다. 상기 현탁액을 다시 1 h 동안 환류시키고, rt 로 냉각시키고, aq. 1M NaOH 로 pH = 10-11 이 되도록 염기화하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH (350 mL) 이 담긴 500 mL 분별깔때기에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 아민을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
시클로프로필아민을 이용한 치환된 벤즈알데히드의 환원성 아민화에 대한 일반 절차:
Figure 112008061130755-PCT00025
치환된 벤즈알데히드 (17.8 mmol, 1.0 eq.), 시클로프로필아민 (3.13 mL, 44.5 mmol, 2.5 eq.) 및 소듐 시아노보로히드리드 (1.34 g, 21.4 mmol, 1.2 eq.) 의 MeOH (100 mL) 중의 용액에 대해 빙(氷) AcOH (3.06 mL, 53.4 mmol, 3.0 eq.) 을 적가 처리하였다. 생성된 용액을 rt 에서 밤새 16 h 동안 교반하였다. aq. sat. NaHCO3 를 적가하여 상기 반응 혼합물을 급랭시키고, 감압하에서 농축하여 MeOH 를 제거하였다. 미정제 잔류물을 aq. sat. NaHCO3 (150 mL) 이 담긴 250 mL 분별깔때기에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. FC 로 정제하여 상기 벤즈아민 생성물을 수득하였다.
시클로프로필벤즈아민의 Boc - 보호화에 대한 일반 절차:
Figure 112008061130755-PCT00026
CH2Cl2 (50 mL) 및 1M aq. NaOH (50 mL) 의 2상 혼합물 중의 시클로프로필벤즈아민 (43.7 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 Boc2O (15.1 mL, 65.6 mmol, 1.5 eq.) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 격렬히 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O (300 mL) 가 담긴 500 mL 분별깔때기에 붓고, CH2Cl2 (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. FC 로 정제하여 Boc-보호된 아민을 수득하였다.
Boc -보호된 시클로프로필벤즈아민의 알릴화에 대한 일반 절차:
Figure 112008061130755-PCT00027
화염 건조된 둥근바닥 플라스크 또는 Schlenk 튜브 내로, N2 하에서 Pd[PCy3]2 (0.05 eq.), CsF (2.0 eq.) 및 대응 아릴 브로마이드 (1.0 eq.) 를 첨가하였다. 상기 아릴 클로라이드가 출발 물질로 사용되고 있으면, Pd[PCy3]2 촉매 대신 (Pd[PtBu3]Br)2 2량체 (0.025 eq.) 를 사용하였다. 상기 플라스크를 감압하에서 (0.1 mm Hg) 비우고, N2 로 다시 채웠다(3 회 반복). 생성된 고체를 무수 THF 또는 디옥산 (0.15 M sol.) 에 용해시키고, 트리-n-부틸 알릴틴 (1.5 eq.) 을 첨가하고, TLC 에 의해 출발 물질의 완전한 소모가 나타날 때까지, 생성된 혼합물을 8-16 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 소결 유리 깔때기 상의 실리카 겔 패드를 통해 Et2O 로 세정하면서 여과하였다. 여과액을 농축하고, FC 로 정제하여, 대응 알릴벤즈아미드 유도체를 수득하였다.
알릴벤즈아민의 수소화붕소첨가/산화에 대한 일반 절차:
Figure 112008061130755-PCT00028
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내에 알릴벤즈아민 (1.0 eq.) 및 무수 THF (0.3 M sol.) 를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, BH3·Me2S (1.1 eq.) 를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, rt 로 가온되도록 방치하고, 추가로 2 h 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, aq. 1M NaOH 를 적가한 후(주의 - 발열 반응) 30% aq. H2O2 를 적가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하고, 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O 가 담긴 분별깔때기에 붓고, Et2O 로 추출하였다(3 회). 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. FC 로 정제하여 목적 알콜 생성물을 수득하였다.
알릴벤즈아민의 산화적 절단/환원에 대한 일반 절차:
Figure 112008061130755-PCT00029
CH2Cl2 (0.4 M sol.) 중의 알릴벤즈아민 (1.0 eq.) 의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 기체 분산 튜브를 이용해 상기 용액 내로 O3 기체를 도입하였다. TLC 로 확인하여 출발 물질이 모두 소모될 때까지 상기 오존 기체를 도입하였고, 반응 혼합물은 엷은 청색으로 유지되었다. 상기 반응물을 -78℃에서 20 분간 교반한 후, EtOH (0.5 M sol.) 및 NaBH4 (2.5 eq.) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 밤새 방치하였다(16 h). aq. sat. NH4Cl (5 mL) 를 적가하여 반응 혼합물을 급랭시키고, 이를 aq. sat. NH4Cl 이 담긴 분별깔때기에 부었다. 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다(3 회). 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. FC 로 정제하여 목적 알콜을 수득하였다.
메틸 요오디드를 이용한 방향족 1차 알콜의 에테르화에 대한 일반 절차:
Figure 112008061130755-PCT00030
THF (0.25 M sol.) 중의 상기 1차 알콜 (1.0 eq.) 의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, NaH (오일 중 60%, 2.0 eq.) 로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분간, 그 후 rt 에서 추가 30 분간 교반하였다. 상기 현탁액을 0℃로 재-냉각시킨 후, MeI (8.0 eq.) 를 단일 분량 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분간, rt 에서 30 분간 교반하고, 그 후 TLC 로 측정한 바 출발 물질이 모두 소모될 때까지 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 를 적가하여 급랭시키고, aq. sat. NH4Cl 이 담긴 분별깔때기에 붓고, EtOAc 로 추출하였다(3 회). 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. FC 로 정제하여 메틸 에테르를 수득하였다.
Boc -보호된 시클로프로필벤즈아민의 탈보호화에 대한 일반 절차:
Figure 112008061130755-PCT00031
CH2Cl2 (0.1-0.5 M sol.) 중의 Boc-보호된 시클로프로필벤즈아민 (1.0 eq.) 의 용액에 디옥산 (5.0 eq.) 중의 4 M HCl 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을, TLC 에 의해 출발 물질의 완전한 전환이 나타날 때까지 rt 에서 8-16 h 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1M aq. NaOH 이 담긴 분별깔때기에 붓고, CH2Cl2 로 추출하였다(3 회). FC 로 정제하여 대응 유리 아민을 수득하였다.
2-(4-브로모-페녹시)-에탄올
4-브로모페놀 (100 g, 0.58 mol) 을 자일렌 (220 mL) 에 용해시켰다. [1,3]디옥솔란-2-온 (53.7 g, 0.61 mol) 및 이미다졸 (592 mg, 8.70 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃가 되도록 3 일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (130 g, 정량적) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 min.
메탄술폰산 2-(4-브로모-페녹시)-에틸 에스테르
2-(4-브로모-페녹시)-에탄올 (125 g, 0.576 mol) 을 CH2Cl2 (650 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. Et3N (110 mL, 0.864 mol), 그 후 메실 클로라이드 (67.1 mL, 0.864 mol) 를 온도가 10℃ 이상 올라가지 않도록 하는 속도로 적하하였다(약 60 min). 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안, 그 후, rt 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 염수로 세정하였다(2x). 수성 상을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (174 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.92 min.
1-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-2,6-디클로로-4-메틸-벤젠
K2CO3 (29.3 g, 212 mmol) 를 물 (162 mL) 에 용해시켰다. 1-프로판올 (150 mL) 을 첨가하였다. 2,6-디클로로-파라-크레졸 (25 g, 141 mmol) 의 1-프로판올 (150 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 메탄술폰산 2-(4-브로모-페녹시)-에틸 에스테르 (41.6 g, 141 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 6 h 동안 교반하였다. 가열하는 오일조를 제거하고, 내부 온도가 78℃에 도달하였을 때 물 (330 mL) 을 적가하였다. 베이지색 현탁액을 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 침전물을 물로 세정하였다. 침전물을 고진공 하에서 30℃에서 48 h 동안 건조하여, 표제 화합물 (43 g, 81 %) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.15 min.
2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에탄올
기체 액적 계수기 및 효율적 냉각 시스템이 구비된 3목 플라스크에서, 2,6-디클로로-p-크레졸 (20.0 g, 113 mmol), [1,3]디옥솔란-2-온 (9.95 g, 113 mmol) 및 이미다졸 (115 mg, 1.70 mmol) 의 혼합물을 160℃가 되도록 25 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하였다. FC (Et2O/헵탄 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (18.7 g, 75%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 min.
5-브로모-2-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘
THF (360 mL) 중의 2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에탄올 (18.6 g, 84 mmol) 의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH (오일 중 약 55%, 6.60 g, 약 153 mmol) 를 소량씩 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하였다. THF (60 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (18.0 g, 76.3 mmol) 의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 90 분간 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 얼음을 조심스럽게 첨가하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 EtOAc 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc 로 역추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 3:97) 로 정제하여 표제 화합물 (22.7 g, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 min; ES+: 378.08.
2-클로로-3,6-디플루오로-벤즈알데히드 옥심
2-클로로-3,6-디플루오로-벤즈알데히드 (25.0 g, 142 mmol) 를 CH3CN (175 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액에 NaHCO3 (35.7 g, 424 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 격렬히 교반하였다. 물 (350 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분간 교반하였다. NH2OH·HCl (19.7 g, 283 mmol) 및 TBAC (1.97 g, 7.08 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. AcOH (20 mL) 를 적가하여 pH 6-7 로 하였다. 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (25.0 g, 92%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 min.
[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일]-메탄올
DMF (66.7 mL) 중의 2-클로로-3,6-디플루오로-벤즈알데히드 옥심 (21.3 g, 111 mmol) 의 용액을 DMF (222 mL) 중의 NCS (14.9 g, 111 mmol) 및 피리딘 (1.78 mL) 의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, DMF (71 mL) 중의 프로파르길 알콜 (4.99 g, 89.1 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃가 되도록 가열하고, DMF (89.3 mL) 중의 Et3N (15.5 mL, 111 mmol) 의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 60 분간 교반하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 물 (533 mL) 로 희석하고, 이를 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여 표제 화합물 (17.0 g, 78%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 min; ES+: 287.12.
2-브로모-5-클로로-피리딘-4-카르브알데히드
-5℃의 건조 THF (350 mL) 중의 디이소프로필아민 (20.9 mL, 148 mmol) 의 교반된 용액에 BuLi (헥산 중 1.6M, 89.5 mL, 143 mmol) 를 적가하고, 생성된 용액을 -5℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 용액을 -70℃로 냉각되도록 방치하고, THF (100 mL) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘 (25.0 g, 130 mmol) 의 용액을 내부 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 -70℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 30 분간 교반하였다. DMF (10.5 mL, 136 mmol) 를, 내부 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 20 분에 걸쳐 적가하였다. 오렌지색 혼합물을 -70℃에서 40 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하고, 이를 물 (200 mL) 및 aq. 1M NaOH (50 mL) 의 혼합물에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하고(2x), 수합한 유기 추출물들을 aq. 1M NaOH 로 역세정하였다(2x). 상기 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 → 1:8 → 1:6 → 1:4 → 1:2 → 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (21.6 g, 72 %) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.74 min; ES+: 295.01.
2-브로모-5-클로로-4-디메톡시메틸-피리딘
MeOH (800 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-피리딘-4-카르브알데히드 (43.9 g, 199 mmol) 의 용액에 rt 에서 트리메틸 오르토포르메이트 (65.3 mL, 597 mmol) 및 p-TsOH (1.90 g, 10.0 mmol) 를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 그 후 3 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 10% K2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (51.7 g, 97 %) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.92 min; ES+: 309.06.
5-클로로-4-디메톡시메틸-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘
건조 THF (30 mL) 중의 Mg (911 mg, 37.5 mmol) 및 요오드 (1개 결정) 의 현탁액에 총량의 5% 의 1-브로모-3-메톡시프로판 (4.59 g, 30.0 mmol) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 Grignard-형성이 시작될 때까지 열 분사기 (heat gun) 를 이용해 환류되도록 가열하였다. 나머지 1-브로모-3-메톡시프로판을 발열 반응이 진행되는 동안 서서히 가하였다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을 환류 하에 20 분간 교반하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 상기 Grignard-용액 (THF 중 1M, 23.5 mL, 23.5 mmol) 을 0℃의 THF (50 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-4-디메톡시메틸-피리딘 (2.50 g, 9.38 mmol) 및 Ni(dppp)Cl2 (495 mg, 0.938 mmol) 의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 그 후 2 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 EtOAc 로 용해시켰다. 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.51 g, 62%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; ES+: 260.15.
5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-카르브알데히드
5-클로로-4-디메톡시메틸-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘 (25.5 g, 98.2 mmol) 을 aq. 1M HCl (500 mL) 에 용해시키고, 상기 혼합물을 80℃가 되도록 2 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, EtOAc 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, aq. 2.5M NaOH 로 pH = 10 이 되도록 염기화하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (98.1 mmol, 99%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.62 min; ES+: 246.12.
[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민
MeOH (450 mL) 중의 5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-카르브알데히드 (21.0 g, 98.2 mmol) 및 시클로프로필아민 (13.8 mL, 196 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (4.83 g, 128 mmol) 를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC ( EtOAc/헵탄 1:5 → 1:4 → 1:3 → 1:1 → 3:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (11.8 g) 및 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸렌]-시클로프로필-아민 (10.7 g) 을 수득하였다. 상기 미반응 이민을 MeOH (20 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (3.20 g, 84.6 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (3.20 g, 84.6 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 얼음을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 에 용해시키고, 생성된 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 수성 상을 EtOAc 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:3 → 1:2 → 1:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (9.40 g) 을 수득하였다. 표제 화합물의 분획들을 함께 혼합하였다(21.2 g, 85%). LC-MS: tR = 0.55 min; ES+: 296.16.
2-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Et3N (11.3 mL, 79.2 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (936 mg, 1.31 mmol) 를 디옥산 (60 mL) 중의 화합물 J1 (10.6 g, 26.4 mmol) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 EtOAc 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 (2x) 및 염수 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (9.28 g, 78%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다.
(5-브로모-2-클로로-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란
TBDMS-Cl (10.6 g, 66.7 mmol) 을 0℃의 DMF (190 mL) 중의 (5-브로모-2-클로로-페닐)-메탄올 (12.8 g, 55.6 mmol) 및 이미다졸 (9.42 g, 138 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, aq. sat. NH4Cl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 헵탄으로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 1:49) 로 정제하여 표제 화합물 (18.0 g, 96%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min.
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드
BuLi (헥산 중 1.6M, 46.6 mL, 74.6 mmol) 을 THF (500 mL) 중의 (5-브로모-2-클로로-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (16.7 g, 49.7 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반하고, DMF (19.2 mL, 249 mmol) 를 온도가 -70℃ 이상 올라가지 않도록 하는 속도로 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반하고, 이를 rt 로 가온되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4) 로 정제하여 표제 화합물 (11.2 g, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.15 min.
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 옥심
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (12.7 g, 44.6 mmol) 를 CH3CN (53 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액에 NaHCO3 (11.2 g, 134 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 격렬히 교반하였다. 물 (96 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분간 교반하였다. NH2OH·HCl (6.20 g, 89.2 mmol) 을 적가하고, 이어서 TBAC (622 mg, 2.24 mmol) 를 적가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, AcOH (4.00 mL) 를 적가하여 pH 6-7 이 되게 하였다. 상기 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (15.1 g, 98%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.09 min; ES+: 341.13.
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민
LiAlH4 (4.11 g, 108 mmol) 를 Et2O (433 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 옥심 (13.0 g, 43.4 mmol) 의 용액에 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 aq. sat. 포타슘 소듐 타르트레이트 (400 mL) 를 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 h 동안 교반하고, 이를 Et2O 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (12.4 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.84 min; ES+: 327.37.
N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-아세트아미드
AcCl (0.547 mL, 7.70 mmol) 을 0℃의 CH2Cl2 (70 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민 (2.00 g, 7.00 mmol) 및 DIPEA (4.80 mL, 28.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 1 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 (30 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl (2x), aq. 1M NaOH (1x) 및 염수 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 60:40) 로 정제하여 표제 화합물 (2.10 g, 91%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.07 min; ES+: 369.19.
N-(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-아세트아미드
TBAF (THF 중 1M, 12.0 mL, 12.0 mmol) 을 0℃의 THF (60 mL) 중의 N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-아세트아미드 (2.05 g, 6.00 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 2 h 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl (1x) 및 물 (4x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 90:10) 로 정제하여 표제 화합물 (750 mg, 59%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.63 min; ES+: 237.09.
N-(4-클로로-3-포르밀-벤질)-아세트아미드
NMO (1.15 g, 8.26 mmol) 을 CH3CN (27 mL) 중의 N-(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-아세트아미드 (588 mg, 2.75 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 rt 에서 30 분간 교반하고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (97 mg, 0.28 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 침전물을 CH3CN 으로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (382 mg, 66%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 min; ES+: 253.07.
N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-아세트아미드
MeOH (18 mL) 중의 N-(4-클로로-3-포르밀-벤질)-아세트아미드 (382 mg, 1.81 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.194 mL, 2.71 mmol) 의 혼합물을 환류되도록 4 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, NaBH4 (102 mg, 2.71 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. EtOAc (50 mL) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (371 mg, 81%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.53 min; ES+: 253.11.
N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
TBTU (3.37 g, 10.5 mmol) 을 CH2Cl2 (70 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민 (2.00 g, 7.00 mmol), DIPEA (4.80 mL, 28.0 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산 (0.927 mL, 10.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 (30 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl (2x), aq. 1M NaOH (1x) 및 염수 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여 표제 화합물 (1.80 g, 65%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 min; ES+: 396.15.
N-(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
TBAF (THF 중 1M, 9.10 mL, 9.10 mmol) 를 0℃의 THF (45 mL) 중의 N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (1.80 g, 4.55 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 1 h 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl (3x) 및 물 (4x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 70:30) 로 정제하여 표제 화합물 (835 mg, 65%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 min; ES+: 323.02.
N-(4-클로로-3-포르밀-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
MnO2 (1.44 g, 14.9 mmol) 을 CH3CN (60 mL) 중의 N-(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (841 mg, 2.99 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. MnO2 (1.44 g, 14.9 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 90 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 침전물을 CH3CN 및 CH2Cl2 로 세정하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하여, 미정제 표제 화합물 (840 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.84 min; ES+: 341.21.
N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
MeOH (30 mL) 중의 N-(4-클로로-3-포르밀-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (840 mg, 3.00 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.320 mL, 4.51 mmol) 의 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하였다. NaBH4 (170 mg, 4.51 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, 생성된 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 90:10) 로 정제하여 표제 화합물 (929 mg, 96%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 min; ES+: 321.05.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (60 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (1.73 g, 6.06 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.64 mL, 9.1 mmol) 의 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, NaBH4 (344 mg, 9.09 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 물 (20mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 생성된 수성 현탁액을 물 (50 mL) 로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-시클로프로필-아민 (1.54 g) 을 수득하였다. 상기 미정제 물질을 CH2Cl2 (60 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (3.1 mL, 18 mmol), 이어서 Boc2O (1.98 g, 9.09 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 (40 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl, aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 5:95) 로 정제하여 표제 화합물 (1.54 g, 78%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.26 min; ES+: 426.14.
(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
aq. 1M NaOH (16 mL) 를 MeOH (32 mL) 중의 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (700 mg, 1.64 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 환류되도록 가열하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 생성된 수성 층을 물 (100 mL) 로 희석하였다. 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 층들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여 표제 화합물 (550 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min; ES+: 312.04.
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (815 mg, 8.44 mmol) 을 CH3CN (34 mL) 중의 (4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (526 mg, 1.69 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, CH3CN 및 CH2Cl2 로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 미정제 표제 화합물 (563 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.05 min; ES+: 310.04.
(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (18 mL) 중의 (4-클로로-3-포르밀-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (563 mg, 1.82 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.195 mL, 2.73 mmol) 의 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, NaBH4 (103 mg, 2.73 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 오일을 EtOAc (100 mL) 로 희석하고, 생성된 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (343 mg, 54%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 351.39.
tert-부틸-[2-클로로-5-(2-니트로-비닐)-벤질옥시]-디메틸-실란
니트로메탄 (8.19 mL, 152 mmol) 및 AcOH (39 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (14.0 g, 49.1 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (3.79 g, 49.1 mmol) 의 혼합물을 3 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 물에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물로 및 aq. sat. NaHCO3 로 수 회 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 밤새 건조하고, 이를 DMF (217 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 이미다졸 (8.36 g, 123 mmol) 및 TBDMS-Cl (8.84 g, 58.6 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, 이를 aq. sat. NH4Cl 에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 2:8) 로 정제하여 표제 화합물 (9.50 g, 59%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.18 min.
2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸아민
LiAlH4 (1.09 g, 28.7 mmol) 를 Et2O (115 mL) 중의 tert-부틸-[2-클로로-5-(2-니트로-비닐)-벤질옥시]-디메틸-실란 (3.95 g, 11.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, aq. sat. 포타슘 소듐 타르트레이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 Et2O 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (3.20 g, 93%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.90 min; ES+: 341.18.
N-{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-아세트아미드
AcCl (0.063 mL, 0.88 mmol) 을 CH2Cl2 (8.4 mL) 중의 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸아민 (252 mg, 0.840 mmol) 및 DIPEA (0.575 mL, 3.36 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, aq. sat. NH4Cl 을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 aq. 1M NaOH 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) 로 정제하여 표제 화합물 (190 mg, 66%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.09 min; ES+: 342.19.
N-[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드
TBAF (THF 중 1M, 1.12 mL, 1.12 mmol) 을 0℃의 THF (7.10 mL) 중의 N-{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-아세트아미드 (190 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 1 h 동안 교반하였다. aq. sat. NH4Cl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) 로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 min; ES+: 284.11.
N-[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-아세트아미드
NMO (184 mg, 1.32 mmol) 를 CH2Cl2 (9.22 mL) 중의 N-[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드 (100 mg, 0.439 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (15.5 mg, 0.044 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 49:1) 로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 50%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 min; ES+: 267.10.
N-[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드
MeOH (0.50 mL) 중의 N-[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-아세트아미드 (50.1 mg, 0.222 mmol), Et3N (0.046 mL, 0.332 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.023 mL, 0.332 mmol) 의 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, NaBH4 (21.0 mg, 0.554 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, aq. sat. NaHCO3 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 수 회 추출하고, 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 59%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 min; ES+: 267.17.
tert-부틸-(2-클로로-5-비닐-벤질옥시)-디메틸-실란
Pd(PPh3)4 (173 mg, 0.149 mmol) 를 DME (30 mL) 중의 (5-브로모-2-클로로-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (1.00 g, 2.98 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 20 분간 교반하고, K2CO3 (411 mg, 2.98 mmol), 물 (10 mL) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.53 mL, 2.98 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 급속히 가열하여 환류시키고, 환류 하에 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 Et2O (100 mL) 로 희석하였다. 상기 혼합물을 물로 세정하고, 수성 층을 Et2O 로 역추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 5:95) 로 정제하여 표제 화합물 (822 mg, 98%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min.
2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에탄올
9-BBN (THF 중 0.5M, 34.0 mL, 17.0 mmol) 을 0℃의 THF (28 mL) 중의 tert-부틸-(2-클로로-5-비닐-벤질옥시)-디메틸-실란 (800 mg, 2.83 mmol) 의 용액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, aq. 1M NaOH (39.0 mL) 및 H2O2 (33%, 9.80 mL, 113 mmol) 를 적가하였다. 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 2 h 동안 교반하고, 이를 0℃로 냉각시켰다. aq. sat. Na2S2O3 (100 mL) 를 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 rt 로 서서히 가온되도록 방치하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여 표제 화합물 (677 mg, 80%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 min; ES+: 301.08.
메탄술폰산 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸 에스테르
0℃의 CH2Cl2 (66 mL) 중의 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에탄올 (2.00 g, 6.65 mmol) 의 용액에 Et3N (1.02 mL, 7.31 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.57 mL, 7.3 mmol) 를 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, CH2Cl2 (40 mL) 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 로 세정하였다(2x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물 (2.55 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.13 min; ES+: 379.29.
{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-시클로프로필-아민
시클로프로필아민 (1.14 mL, 16.3 mmol) 을 EtOH (46 mL) 중의 메탄술폰산 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸 에스테르 (1.76 g, 4.65 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 환류되도록 가열하고, 시클로프로필아민 (0.57 mL, 8.2 mmol) 을 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 환류되도록 가열하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 50:50 → 7M NH3/MeOH) 로 정제하여 표제 화합물 (865 mg, 68%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 min; ES+: 340.39.
{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DIPEA (2.61 mL, 5.60 mmol) 및 Boc2O (1.22 g, 5.60 mmol) 를 CH2Cl2 (50 mL) 중의 {2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-시클로프로필-아민 (1.73 g, 5.09 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 로 희석하고, aq. sat. NaHCO3, aq. sat. NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 10:90) 로 정제하여 표제 화합물 (2.14 g, 96%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.26 min.
[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
aq. 1M NaOH (48 mL) 를 MeOH (96 mL) 중의 {2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.10 g, 4.77 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 분간 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 생성된 수성 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 이를 Et2O 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여 표제 화합물 (1.34 g, 86%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min; ES+: 326.30.
[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (1.97 g, 20.4 mmol) 를 CH3CN (41 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.33 g, 4.08 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 이를 CH3CN 및 CH2Cl2 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켜, 미정제 표제 화합물 (1.32 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.05 min.
[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (41 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.32 g, 4.08 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.438 mL, 6.26 mmol) 의 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, NaBH4 (232 mg, 6.14 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. EtOAc (100 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (883 mg, 59%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 min; ES+: 365.38.
[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Boc2O (10.2 g, 45.9 mmol) 를 CH2Cl2 (270 mL) 중의 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (7.79 g, 30.6 mmol) 및 DIPEA (13.1 mL, 76.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 유효한 교반 하에서 aq. 1M HCl 으로 pH 6 으로 중화시키고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:3 → 1:2) 로 정제하여 표제 화합물 (7.83 g, 72%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 min; ES+: 355.09.
[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MCPBA (70%, 8.33 g, 33.8 mmol) 을 CH2Cl2 (210 mL) 중의 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.83 g, 30.7 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 및 염수로 세정하였다. 수합한 수성 층들을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물 (8.26 g, 72%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.94 min; ES+: 371.14.
[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민
HCl (디옥산 중 4M, 83 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (83 mL) 중의 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.26 g, 22.3 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 45 분간, 및 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 표제 화합물 (5.71 g, 95%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.46 min; ES+: 271.42.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (53 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (1.50 g, 5.27 mmol), DIPEA (1.80 mL, 10.5 mmol) 및 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (873 mg, 7.90 mmol) 의 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 반응물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, NaBH4 (300 mg, 7.91 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. EtOAc (100 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2-플루오로-에틸)-아민을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 CH2Cl2 (70 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (2.70 mL, 15.8 mmol) 를 첨가하고, 이어서 Boc2O (1.70 g, 7.91 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (50mL) 로 희석하고, 이를 aq. 1M HCl, aq. sat. NaHCO3, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 10:90) 로 정제하여 표제 화합물 (1.92 g, 85%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min; ES+: 417.17.
(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
TBAF (THF 중 1M, 8.84 mL, 8.84 mmol) 를 0℃의 THF (44.2 mL) 중의 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.91 g, 4.42 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 1 h 동안 교반하였다. EtOAc (100mL) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 aq. sat. NH4Cl (2x) 및 염수 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 30:70) 로 정제하여 표제 화합물 (901 mg, 64%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 min; ES+: 318.07.
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (1.22 g, 12.6 mmol) 를 CH3CN (50 mL) 중의 (4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (801 mg, 2.52 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 4.5 h 동안 교반하고, MnO2 (1.22 g, 12.6 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 침전물을 CH3CN 및 CH2Cl2 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (800 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.01 min.
(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (27 mL) 중의 (4-클로로-3-포르밀-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (850 mg, 2.69 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.290 mL, 4.05 mmol) 의 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, NaBH4 (153 mg, 4.40 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, EtOAc 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (845 mg, 88%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 min; ES+: 357.19.
{3-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-4-클로로-페닐}-아세트산
Conc. H2SO4 (98%, 5.80 mL) 를 물 (12.5 mL) 중의 CrO3 (6.70 g, 67.0 mmol) 의 현탁액에 조심스럽게 첨가하였다. 물을 총 부피가 22.5 mL 이하가 되도록 서서히 가하였는데, 이 단계에서 상기 혼합물은 맑은 용액이었다. 상기 용액을 0℃의 아세톤 (140 mL) 중의 [2-클로로-5-(2-히드록시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13.0 g, 39.9 mmol) 의 용액에 적가하였다. 상기 첨가 완료시, 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, 생성된 혼합물을 aq. 1M HCl 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (12.2 g, 90%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.95 min; ES+: 325.35.
(2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (130 mL) 중의 {3-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-4-클로로-페닐}-아세트산 (4.30 g, 12.6 mmol) 의 용액에 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로페닐 아민 (1.87 mL, 15.2 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 분간 교반하였다. CH2Cl2 (50 mL) 중의 시클로프로필아민 (3.62 mL, 50.6 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 분간 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (3.14 g, 65%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 min; ES+: 323.29.
2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-시클로프로필-아세트아미드
HCl (디옥산 중 4M, 31 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (31 mL) 중의 (2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.14 g, 8.29 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, 이를 aq. 1M NaOH 로 조심스럽게 중화하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물 (2.11 g, 91%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.59 min; ES+: 279.32.
(2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (130 mL) 중의 {3-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-4-클로로-페닐}-아세트산 (4.30 g, 12.6 mmol) 의 용액에 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로페닐 아민 (1.87 mL, 15.2 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 분간 교반하였다. 메틸아민 (THF 중 2M, 25.0 mL, 50.0 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (2.01 g, 45%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min; ES+: 325.30.
2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-메틸-아세트아미드
HCl (디옥산 중 4M, 20 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (20 mL) 중의 (2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.01 g, 5.97 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, 이를 aq. 1M NaOH 로 조심스럽게 중화하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물 (1.42 g, 99%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.54 min; ES+: 294.33.
(2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (130 mL) 중의 {3-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-4-클로로-페닐}-아세트산 (4.30 g, 12.6 mmol) 의 용액에 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로페닐 아민 (1.87 mL, 15.2 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60 분간 교반하였다. 에틸아민 (THF 중 2M, 25.0 mL, 50.0 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (2.94 g, 63%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 min; ES+: 311.28.
2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-에틸-아세트아미드
HCl (디옥산 중 4M, 29 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (29 mL) 중의 (2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.94 g, 8.01 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, 이를 aq. 1M NaOH 로 조심스럽게 중화하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물 (1.90 g, 89%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.58 min; ES+: 308.03.
N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-프로피온아미드
프로피오닐 클로라이드 (2.02 mL, 23.1 mmol) 및 DIPEA (14.4 mL, 84.0 mL) 를 CH2Cl2 (195 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민 (6.00 g, 20.9 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 15 분간 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl (2x), aq. 1M NaOH (1x) 및 염수 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 → 3:2) 로 정제하여 표제 화합물 (5.08 g, 71%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.09 min; ES+: 383.41.
N-(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-프로피온아미드
aq. 1M NaOH (92 mL) 을 MeOH (184 mL) 중의 N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-프로피온아미드 (5.08 g, 14.9 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 수성 잔류물을 물로 희석하고, 이를 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:9) 로 정제하여 표제 화합물 (2.99 g, 88%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 min; ES+: 269.31.
N-(4-클로로-3-포르밀-벤질)-프로피온아미드
MnO2 (5.61 g, 65.7 mmol) 를 rt 에서 CH3CN (255 mL) 중의 N-(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-프로피온아미드 (2.99 g, 13.1 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, MnO2 (2.24 g, 26.2 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하여, 미정제 표제 화합물 (2.74 g, 93%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.76 min; ES+: 267.27.
N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-프로피온아미드
시클로프로필아민 (1.28 mL, 18.2 mmol) 을 MeOH (42 mL) 중의 N-(4-클로로-3-포르밀-벤질)-프로피온아미드 (2.74 g, 12.1 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, NaBH4 (918 mg, 24.3 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 h 동안 교반하고, aq. 1M NaOH (70 mL) 를 첨가하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:9) 로 정제하여 표제 화합물 (2.62 g, 81%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.58 min; ES+: 267.38.
시클로프로판카르복실산 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아미드
시클로프로필카르보닐 클로라이드 (2.88 mL, 31.0 mmol) 및 Et3N (4.38 mL, 31.0 mmol) 를 CH2Cl2 (125 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민 (6.00 g, 20.9 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl (2x), aq. 1M NaOH (2x) 및 염수 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 표제 화합물 (6.10 g, 82%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.09 min; ES+: 395.42.
시클로프로판카르복실산 4-클로로-3-히드록시메틸-벤질아미드
aq. 1M NaOH (111 mL) 을 MeOH (222 mL) 중의 시클로프로판카르복실산 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아미드 (6.10 g, 17.2 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 수성 잔류물을 물로 희석하고, 이를 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:9) 로 정제하여 표제 화합물 (3.47 g, 84%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 min; ES+: 281.31.
시클로프로판카르복실산 4-클로로-3-포르밀-벤질아미드
MnO2 (6.29 g, 72.0 mmol) 를 rt 의 CH3CN (300 mL) 중의 시클로프로판카르복실산 4-클로로-3-히드록시메틸-벤질아미드 (3.47 g, 14.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, MnO2 (2.52 g, 29.0 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, MnO2 (1.26 g, 14.0 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5 h 동안 교반하고, 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하여, 미정제 표제 화합물 (3.13 g, 91%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; ES+: 279.31.
시클로프로판카르복실산 4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질아미드
시클로프로필아민 (1.39 mL, 19.8 mmol) 을 MeOH (28 mL) 중의 시클로프로판카르복실산 4-클로로-3-포르밀-벤질아미드 (3.13 g, 13.2 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, NaBH4 (996 mg, 26.0 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 h 동안 교반하고, aq. 1M NaOH (70 mL) 를 첨가하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:9) 로 정제하여 표제 화합물 (3.37 g, 92%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.62 min; ES+: 279.35.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-카르밤산 메틸 에스테르
메틸 클로로포르메이트 (1.98 mL, 25.2 mmol) 을 rt 의 CH2Cl2 (100 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민 (6.00 g, 20.9 mmol) 및 DIPEA (7.33 mL, 42.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl, aq. 1M NaOH, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:5) 로 정제하여 표제 화합물 (5.39 g, 75%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.02 min; ES+: 344.38.
(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르
aq. 1M NaOH (80 mL) 및 MeOH (160 mL) 중의 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-카르밤산 메틸 에스테르 (5.39 g, 15.7 mmol) 의 혼합물을 1.5 h 동안 80℃가 되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 감압하에서 부분적으로 증발시켰다. 수성 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (3.53 g, 98%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.72 min; ES+: 230.25.
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르
MnO2 (6.68 g, 76.9 mmol) 를 CH3CN (300 mL) 중의 (4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르 (3.53 g, 15.4 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, MnO2 (2.67 g, 30.7 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, MnO2 (1.34 g, 15.4 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 교반하고, 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 침전물을 CH2Cl2 로 세정하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (3.22 g, 92%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다.
(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르
MeOH (50 mL) 중의 (4-클로로-3-포르밀-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르 (3.22 g, 14.1 mmol) 및 시클로프로필아민 (1.49 mL, 21.2 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (1.07 g, 28.3 mmol) 를 소량씩 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. aq. 1M NaOH (90 mL) 을 첨가하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (3.24 g, 85%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 min; ES+: 310.31.
3-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-프로피온산
DMF (6.00 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (1.84 g, 6.46 mmol), 멜드럼산 (Meldrum acid) (931 mg, 6.46 mmol), 및 포름산-트리에틸아민 5:2 복합체 (1.62 mL, 23.4 mmol) 의 혼합물을 3.5 h 동안 100℃가 되도록 가열하였다. 멜드럼산 (466 mg, 3.23 mmol) 을 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 물 및 얼음의 혼합물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O 에 용해시키고, 생성된 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 수 회 추출하였다. 수합한 수성 추출물들을 aq. 1M HCl 로 pH 2 로 산성화하고, 상기 수성 혼합물을 Et2O 로 수 회 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (1.20 g, 87%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.71 min.
3-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-N-메틸-프로피온아미드
MeNH2 (THF 중 2M, 28.0 mL, 56.1 mmol) 및 TBTU (1.98 g, 6.17 mmol) 를 CH2Cl2 (42 mL) 중의 3-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-프로피온산 (1.20 g, 5.59 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2.5 h 동안 교반하고, CH2Cl2 (150 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:9) 로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 20%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 min; ES+: 269.34.
3-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-N-메틸-프로피온아미드
MnO2 (10.6 g, 110 mmol) 를 CH3CN (223 mL) 중의 3-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-N-메틸-프로피온아미드 (2.50 g, 11.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, CH3CN 및 CH2Cl2 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하여, 미정제 표제 화합물 (2.30 g, 93%) 을 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.76 min; ES+: 267.30.
3-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-메틸-프로피온아미드
MeOH (109 mL) 중의 3-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-N-메틸-프로피온아미드 (2.30 g, 10.2 mmol) 및 시클로프로필아민 (1.09 mL, 15.3 mmol) 의 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (0.364 mL, 5.09 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, NaBH4 (771 mg, 20.4 mmol) 를 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 오일을 EtOAc (500 mL) 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 5:95) 로 정제하여 표제 화합물 (2.05 g, 75%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.58 min; ES+: 267.39.
{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH (20 mL) 중의 메탄술폰산 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸 에스테르 (7.50 g, 19.8 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸아민 (5.05 g, 62.3 mmol) 의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하고, 이를 CH2Cl2 (200 mL) 에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Et3N (9.64 mL, 69.2 mmol) 및 Boc2O (6.05 g, 27.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 (120 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl, aq. sat. NaHCO3, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 1:19) 로 정제하여 표제 화합물 (8.00 g, 정량적 수율) 을 수득하였는데, 이는 불순물인 tert-부탄올을 여전히 함유하였다. LC-MS: tR = 0.91 min; ES+: 364.49.
[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.50 g, 16.2 mmol) 를 MeOH (323 mL) 에 용해시켰다. aq. 1M NaOH (161 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 h 동안 환류되도록 가열하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 수성 잔류물을 물 (900 mL) 로 희석하였다. 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물 (4.60 g, 81%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.00 min; ES+: 317.31.
[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (6.35 g, 65.7 mmol) 을 CH3CN (133 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.60 g, 13.2 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 침전물을 CH3CN 및 CH2Cl2 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켜, 미정제 표제 화합물 (4.30 g, 94%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.06 min.
[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (125 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.30 g, 12.4 mmol) 및 시클로프로필아민 (1.77 mL, 12.4 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (0.44 mL, 6.2 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하였다. NaBH4 (935 mg, 24.7 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (800 mL) 에 넣었다. 생성된 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 5:95) 로 정제하여 표제 화합물 (3.53 g, 73%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 min; ES+: 389.52.
(2-클로로-5-비닐-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
N2 하의 rt 의 DME (800 mL) 중의 (5-브로모-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (105 g, 0.292 mol) 의 용액에 Pd(PPh3)4 (16.9 g, 14.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, K2CO3 (40.7 g, 292 mmol), 물 (350 mL) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-[1,3,2]디옥사보롤란 (52.0 mL, 292 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 물 (500 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다(4x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 9:1) 로 정제하여 표제 화합물 (70.9 g, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 min; ES+: 293.38.
(2-클로로-5-포르밀-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(Fischer 오존발생기 (ozonolyser) 로 생성한) O3/O2-혼합물을 CH2Cl2 (356 mL) 및 MeOH (44 mL) 중의 (2-클로로-5-비닐-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.0 g, 32.5 mmol) 의 용액을 통해 -78℃에서 60 분간 온건하게 발포시켰다. 상기 혼합물은 엷은 청색으로 변하였고, 무색으로 될 때까지 순수 O2 를 상기 혼합물에 발포시켰다. 상기 혼합물을 질소 스트림으로 60 분간 퍼징 (purging) 하고, Me2S (44.0 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 밤새 건조하여, 미정제 표제 화합물 (11.7 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.04 min; ES+: 295.34.
(2-클로로-5-히드록시메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
NaBH4 (1.48 g, 37.7 mmol) 를 N2 하에서 CH3CN (113 mL) 중의 (2-클로로-5-포르밀-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11.7 g, 37.7 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 물 (113 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하고, CH2Cl2 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 층들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (6.53 g, 56%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 min; ES+: 297.37.
(2-클로로-5-메틸카르바모일옥시메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-니트로페닐 클로로포르메이트 (5.08 g, 24.4 mmol) 및 DIPEA (8.37 mL, 48.9 mmol) 를 CH3CN (50 mL) 중의 (2-클로로-5-히드록시메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.05 g, 9.78 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 20 h 동안 교반하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. MeNH2 (THF 중 2M, 49.0 mL, 98.0 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 분할하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/Et2O 9:1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.67 g, 74%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 min; ES+: 313.37.
메틸-카르밤산 4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질 에스테르
HCl (디옥산 중 4M, 35 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (35 mL) 중의 (2-클로로-5-메틸카르바모일옥시메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.48 g, 9.43 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물 (2.48 g, 98%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.61 min; ES+: 310.38.
[2-클로로-5-(2-메틸카르바모일옥시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-니트로페닐 클로로포르메이트 (3.25 g, 15.7 mmol) 및 DIPEA (7.88 mL, 46.0 mmol) 를 CH3CN (46 mL) 중의 [2-클로로-5-(2-히드록시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.00 g, 9.21 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 20 h 동안 교반하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. MeNH2 (THF 중 2M, 46.0 mL; 92.0 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 분할하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/Et2O 9:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.76 g, 50%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.02 min; ES+: 283.42.
메틸-카르밤산 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸 에스테르
HCl (디옥산 중 4M, 18 mL) 을 0℃ 의 CH2Cl2 (18 mL) 중의 [2-클로로-5-(2-메틸카르바모일옥시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.76 g, 4.60 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물 (1.46 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.64 min; ES+: 283.40.
톨루엔-4-술폰산 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-4-클로로-페닐}-에틸 에스테르
Et3N (2.56 mL, 18.4 mmol) 및 DMAP (153 mg, 1.23 mmol) 를 0℃의 CH2Cl2 (110 mL) 중의 [2-클로로-5-(2-히드록시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.00 g, 12.3 mmol) 의 용액에 첨가하였다. CH2Cl2 (18 mL) 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.80 g, 14.7 mmol) 의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 분할하고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 8:2) 로 정제하여 표제 화합물 (4.90 g, 83%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 min; ES+: 480.53.
[5-(2-아지도-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
NaN3 (1.17 g, 18.0 mmol) 를 DMF (45 mL) 중의 톨루엔-4-술폰산 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-4-클로로-페닐}-에틸 에스테르 (2.16 g, 4.50 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 1.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 물에 부었다. 상기 혼합물을 TBME 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (1.49 g, 94%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.11 min; ES+: 336.43.
[5-(2-아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Me3P (톨루엔 중 1M, 4.20 mL, 4.20 mmol) 를 THF (13.0 mL) 중의 [5-(2-아지도-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.49 g, 4.25 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 5 h 동안 교반하였다. 인산 완충액 (pH 7.4, DPBS Gibco 14200, 10x 희석한 것) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (1.34 g, 97%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.81 min; ES+: 325.18.
(2-{3-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-4-클로로-페닐}-에틸)-카르밤산 메틸 에스테르
메틸 클로로포르메이트 (1.72 mL, 21.9 mmol) 및 K2CO3 (7.65 g, 54.8 mmol) 를 아세톤 (8.00 mL) 중의 [5-(2-아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.78 g, 5.48 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 환류시키고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 물 및 CH2Cl2 로 분할하고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 6:4) 로 정제하여 표제 화합물 (1.41 g, 67%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.03 min; ES+: 383.50.
[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 메틸 에스테르
HCl (디옥산 중 4M, 17 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (17 mL) 중의 (2-{3-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-4-클로로-페닐}-에틸)-카르밤산 메틸 에스테르 (1.73 g, 4.52 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2.5 h 동안 교반하고, 이를 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (1.27 g, 99%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.64 min; ES+: 283.41.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2,2-디플루오로-에틸아민 히드로클로라이드 (1.70 g, 14.4 mmol) 및 DIPEA (2.47 mL, 14.4 mmol) 를 MeOH (80 mL) 중의 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (2.74 g, 9.62 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 h 동안 환류되도록 가열하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. NaBH4 (546 mg, 14.4 mmol) 를 소량씩 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 에 넣었다. 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (53 mL) 에 용해시키고, DIPEA (4.94 mL, 28.9 mmol) 및 Boc2O (3.15 g, 14.4 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, aq. 1M HCl, aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물 (4.35 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.25 min; ES+: 394.08.
(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.35 g, 9.67 mmol) 를 MeOH (100 mL) 에 현탁시키고, aq. 1M NaOH (50 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 h 동안 환류되도록 가열하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 수성 잔류물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 2:8 → 3:7) 로 정제하여 표제 화합물 (2.70 g, 83%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min; ES+: 302.96.
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (3.89 g, 40.2 mmol) 을 rt 의 CH3CN (85 mL) 중의 (4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.71 g, 18.2 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반하고, MnO2 (2.71 g, 18.2 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 침전물을 CH3CN 및 CH2Cl2 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켜, 미정제 표제 화합물 (2.80 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.03 min; ES+: 보이지 않음.
(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (563 mg, 1.69 mmol) 를 MeOH (18 mL) 에 용해시켰다. 시클로프로필아민 (0.181 mL, 2.53 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, NaBH4 (96 mg, 95.7 mg, 2.53 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 에 넣고, 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 (1x) 및 염수 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (558 mg, 88%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 min; ES+: 375.15.
(S)-1-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-올
N,N,-디메틸아미노에탄올 (177 mL) 중의 1-브로모-4-요오도-벤젠 (50.0 g, 177 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (28.6 mL, 353 mmol), CuI (6.73 g, 35.3 mmol) 및 K3PO4·H2O (81.4 g, 353 mmol) 의 혼합물을 55℃에서 60 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 aq. conc. NH3 및 물의 1:1 혼합물로 세정하였다. 상기 NH3-함유 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 EtOAc/헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물 (36.1 g, 84%) 을 수득하였다.
(S)-1-(4-브로모-페닐)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘
(S)-1-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-올 (14.0 g, 57.7 mmol) 을 DMF (100 mL) 에 용해시키고, TBDMS-Cl (10.4 g, 69.2 mmol) 및 이미다졸 (9.81 g, 144 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. aq. sat. NH4Cl (100 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 헵탄으로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:15 → 1:4) 로 정제하여 표제 화합물 (17.3 g, 84%) 을 수득하였다.
(R)-5-브로모-2-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘
ADDP (11.7 g, 45.4 mmol) 를 톨루엔 (200 mL) 중의 화합물 G1 (8.82 g, 36.3 mmol) 및 2,6-디클로로-p-크레졸 (7.37 g, 40.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 5 분간 탈기하고, PBu3 (85%, 15.8 mL, 46.2 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃가 되도록 급속히 가열하고, 상기 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 헵탄 (200 mL) 으로 희석하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:7) 로 정제하여 미정제 표제 화합물을 수득하고, 이를 CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 순수한 표제 화합물 (13.5 g, 93%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 min; ES+: 402.98.
(S)-5-브로모-2-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘
ADDP (11.4 g, 44.2 mmol) 을 톨루엔 (200 mL) 중의 화합물 G3 (8.61 g, 35.4 mmol) 및 2,6-디클로로-p-크레졸 (7.19 g, 39.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 5 분간 탈기하고, PBu3 (85%, 15.4 mL, 45.0 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃가 되도록 급속히 가열하고, 상기 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 헵탄 (200 mL) 으로 희석하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:7) 로 정제하여 미정제 표제 화합물을 수득하고, 이를 CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 순수한 표제 화합물 (13.4 g, 94%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 min; ES+: 402.97.
3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2ClCH2Cl (500 mL) 중의 8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (50.5 g, 359 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (117 mL, 1.08 mol) 의 혼합물을 5 h 동안 80℃가 되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 3 h 동안 건조하고, 이를 30 분에 걸쳐 MeOH (250 mL) 에 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃에서 1 h 동안 교반하고, rt 로 냉각되도록 방치하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O (250 mL) 로 희석하고, 상기 혼합물을 15 분간 초음파처리하였다. 상기 혼합물을 그 후 30 분간 교반하고, 여과하였다. 침전물을 Et2O (125 mL) 로 세정하고, 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 디옥산 (400 mL) 으로 희석하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. aq. 1M NaOH (400 mL) 를 첨가하였다. Boc2O (82.3 g, 377 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 3:7) 로 정제하여 표제 화합물 (59.0 g, 73%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 min.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
시클로헥산 (87.5 mL) 중의 NaH (55-65% 광유, 9.82 g, 약 225 mmol) 의 현탁액에 디메틸 카르보네이트 (21.0 mL, 250 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류되도록 가열하고, MeOH (0.25 mL) 및 시클로헥산 (62.5 mL) 중의 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25.6 g, 113 mmol) 의 용액을 35 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 h 동안 환류되도록 가열하고, 이를 0℃로 냉각시켰다. aq. sat. NH4Cl 을 상들이 분리될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 유기 층을 CH2Cl2 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 3:7) 로 정제하여 표제 화합물 (29.7 g, 93%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 min.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (A1)
NaH (오일 중 55-65% 현탁액, 6.69 g, 약 153 mmol) 를 35 분에 걸쳐 0℃의 THF (600 mL) 중의 (rac .)-(1R * , 5S * )-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (34.7 g, 123 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 75 분간 교반하고, PhN(Tf)2 (52.5 g, 147 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음-물에 부었다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 EtOAc 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 2:8) 로 정제하여 표제 화합물 (52.0 g, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.07 min.
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (A2)
4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (30.9 g, 114 mmol) 를 CH2Cl2 (800 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (48.7 mL, 285 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 온도를 -78℃로 유지하면서 CH2Cl2 (25 mL) 중의 Tf2O (24.4 mL, 148 mmol) 의 용액을 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하고, aq. 10% Na2CO3 (400 mL) 및 얼음을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 층들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 25:75) 로 정제하여 표제 화합물 (44.0 g, 91%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.05 min; ES+: 404.44.
4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (B1)
BuLi (헥산 중 1.6M, 27.0 mL, 43.1 mmol) 을 -78℃의 THF (300 mL) 중의 (4-브로모페녹시)-tert-부틸디메틸실란 (12.4 g, 43.1 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반하고, ZnCl2 (THF 중 1M, 52.4 mL, 52.4 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하고, THF (20 mL) 중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (WO 2004/002957; 12.0 g, 30.8 mmol) 의 용액 및 Pd(PPh3)4 (1.00 g, 0.863 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하고, aq. sat. NH4Cl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 → 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (13.3 g, 96%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.20 min; ES+: 448.35.
4-(4-히드록시-페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (B2)
TBAF (9.50 g, 30 mmol) 을 0℃의 THF (100 mL) 중의 화합물 B1 (13.4 g, 30 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl, 물, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (10.0 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.92 min; ES+: 334.23.
4-(4-벤질옥시-페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (B3)
-78℃의 THF (450 mL) 중의 4-벤족시-브로모-벤젠 (18.4 g, 70.0 mmol) 의 용액에 BuLi (헥산 중 1.6M, 50.0 mL, 80.0 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반하고, ZnCl2 (THF 중 1M, 86 mL, 86 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하였다. THF (20 mL) 중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (WO 2004/002957; 19.5 g, 50.0 mmol) 의 용액 및 Pd(PPh3)4 (1.43 g, 1.23 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 50℃가 되도록 신속히 가열하고, 상기 온도에서 40 분간 교반하였다. aq. sat. NH4Cl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 → 2:8) 로 정제하여 표제 화합물 (20.8 g, 98%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.12 min; ES+: 424.25.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-(4-히드록시-페닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (B4)
aq. 2M Na2CO3 (90.0 mL) 를 DME (180 mL) 중의 화합물 A1 (10.1 g, 24.4 mmol) 및 4-히드록시벤젠보론산 (3.37 g, 24.4 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 분간 N2 로 탈기하고, Pd(PPh3)4 (1.42 g, 1.23 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃가 되도록 신속히 가열하고, 상기 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 EtOAc (250 mL) 및 물 (250 mL) 로 분할하였다. 유기 상을 물로 세정하였다. 수합한 수성 층들을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (7.27 g, 83%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 min; ES+: 360.29.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-9-메틸-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (B9)
BuLi (헥산 중 1.6M, 31.9 mL, 51.0 mmol) 을 -78℃의 THF (150 mL) 중의 (4-브로모-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (12.8 g, 44.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 60 분간 교반하고, ZnCl2 (1.1M, 50.5 mL, 55.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하고, THF (10 mL) 중의 (rac .)-(1R * , 5S * )-9-메틸-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (WO 2003/093267; 17.0 g, 37.1 mmol) 의 용액 및 Pd(PPh3)4 (1.07 g, 0.927 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 25 분간 교반하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. aq. sat. NH4Cl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 6:4) 로 정제하여 표제 화합물 (15.9 g, 83%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min, ES+: 517.25.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (B10)
1,2-디클로르에탄 (200 mL) 중의 화합물 B9 (6.16 g, 11.9 mmol) 및 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트 (3.15 g, 13.1 mmol) 의 혼합물을 20 h 동안 60℃가 되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 8:2) 로 정제하여 표제 화합물 (7.58 g, 90%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.29 min, ES+: 707.36.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-(4-히드록시-페닐)-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (B11)
화합물 B10 (7.58 g, 10.7 mmol) 을 MeOH (110 mL) 에 용해시키고, p-TsOH (2.03 g, 11.8 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, aq. 10% Na2CO3 (200 mL) 를 첨가하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 생성된 현탁액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 여과한 후, aq. 10% Na2CO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄) 로 정제하여 표제 화합물 (2.10 g, 33%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.09 min, ES+: 593.25.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-(6-브로모-피리딘-3-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (B12)
6-브로모피리딘-3-보론산 (5.00 g, 24.8 mmol), Pd(OAc)2 (278 mg, 1.24 mmol) 및 PPh3 (650 mg, 2.48 mmol) 를 EtOH (67 mL) 에 현탁시켰다. 물 (25.3 mL) 중의 Na2CO3 (3.15 g, 29.7 mmol) 의 용액을 첨가하였다. THF (25 mL) 중의 화합물 A1 (10.3 g, 24.8 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 6-브로모피리딘-3-보론산 (5.00 g, 24.8 mmol) 을 다시 첨가하고, 1 h 후에 Pd(OAc)2 (278 mg, 1.24 mmol) 및 PPh3 (650 mg, 2.48 mmol) 및 Na2CO3 (3.15 g, 29.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 1 h 동안 교반하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. EtOAc 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 (2x), aq. sat. NH4Cl, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 20:80) 로 정제하여 표제 화합물 (4.24 g, 40%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 min, ES+: 423.19.
(1R, 5S)-3-{4-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 및 (1S, 5R)-3-{4-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 혼합물 (B13)
BuLi (헥산 중 1.6M, 30.5 mL, 48.8 mmol) 를 -78℃의 THF (350 mL) 중의 (S)-1-(4-브로모-페닐)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘 (8.40 g, 23.6 mmol) 의 용액에 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.75 h 동안 -78℃에서 교반하고, BuLi (7.85 mL, 12.7 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분간 -78℃에서 교반하고, ZnCl2 (THF 중 1M, 53.6 mL, 53.6 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하고, THF (20 mL) 중의 화합물 A1 (6.53 g, 15.7 mmol) 의 용액, Pd(PPh3)4 (451 mg, 0.390 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃가 되도록 급속히 가열하고, 이를 상기 온도에서 45 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, aq. sat. NH4Cl (200 mL) 을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 2:8) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (7.17 g, 84%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.24 min, ES+: 543.26.
(1R, 5S)-3-[4-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-페닐]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 및 (1S, 5R)-3-[4-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-페닐]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 혼합물 (B14)
TBAF (4.87 g, 15.5 mmol) 을 0℃의 THF (75 mL) 중의 화합물들 B13 (7.22 g, 13.3 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 밤새 교반하였다. EtOAc (185 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 염수로 세정하였다(4x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2, 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (5.51 g, 97%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 min, ES+: 429.32.
(1R, 5S)-7-{6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-9-메틸-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 및 (1S, 5R)-7-{6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-9-메틸-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르의 혼합물 (B15)
BuLi (헥산 중 1.6M, 20.6 mL, 33.2 mmol) 을 -78℃의 THF (300 ml) 중의 화합물 G2 (9.30 g, 26.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 60 분간 교반하고, ZnCl2 (THF 중 1M, 41.4 mL, 41.4 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하고, 이를 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. THF (50 mL) 중의 (rac .)-(1R * , 5S * )-9-메틸-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (WO 2003/093267; 9.50 g, 20.7 mmol) 의 용액 및 THF (10 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (578 mg, 0.500 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃가 되도록 2 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 aq. sat. NH4Cl 로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄/EtOAc 5:1 → 3:1 → 1:1 → 1:3 → EtOAc/MeOH 49:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (12.1 g, 99%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 min, ES+: 587.56.
(1R, 5S)-7-[6-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 및 (1S, 5R)-7-[6-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르의 혼합물 (B16)
CH2ClCH2Cl (250 mL) 중의 화합물들 B15 (12.0 g, 20.5 mmol) 의 용액에 NaHCO3 (17.2 g, 204 mmol ) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (22.3 mL, 204 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 환류되도록 가열하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 완전히 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 MeOH (200 mL) 에 용해시켰다. 상기 혼합물을 60℃에서 3 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 5 h 동안 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (250 mL) 에 용해시키고, 이를 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (21.0 mL, 122 mmol) 및 Boc2O (13.4 g, 61.3 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 이를 aq. 1M HCl 및 aq. sat. NaHCO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 99:1 → 98:2 → 97:3 → 96:4 → 95:5) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (7.31 g, 64%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 min, ES+: 559.43.
(S)-6-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-5',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 (B17)
BuLi (헥산 중 1.6M, 32.8 mL, 52.4 mmol) 을 -78℃의 THF (300 mL) 중의 화합물 G2 (13.2 g, 37.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하고, ZnCl2 (THF 중 1M, 61.6 mL, 61.6 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하고, THF (20 mL) 중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (WO 2004/002957; 12.0 g, 30.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (887 mg, 0.768 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 급속히 70℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 90 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, aq. sat. NH4Cl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 aq. sat. NH4Cl 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 9:1 (1% Et3N 함유) → 헵탄/EtOAc 5:5 (1% Et3N 함유)) 로 정제하여 표제 화합물 (27.3 g, 89%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 min, ES+: 518.50.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-(4-히드록시-페닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (B18)
DME (171 mL) 중의 화합물 A1 (10.0 g, 24.1 mmol) 및 4-히드록시벤젠보론산 (3.42 g, 24.1 mmol) 의 용액에 aq. 2 M Na2CO3 (86 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 수 분간 교반하고, Pd(PPh3)4 (1.39 g, 1.20 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃가 되도록 급속히 가열하고, 상기 온도에서 60 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 분할하고, 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 6:4) 로 정제하여 표제 화합물 (7.70 g, 89%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min, ES+: 360.18.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-(4-벤질옥시-페닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (B19)
CH3CN (54 mL) 중의 화합물 B18 (7.70 g, 21.4 mmol) 의 용액에 K2CO3 (2.96 g, 21.4 mmol), 이어서 LiBr (촉매량) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 분간 환류시키고, CH3CN (54 mL) 중의 벤질 브로마이드 (2.55 mL, 21.4 mmol) 의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 3 h 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 로 역추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (9.36 g, 97%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 min, ES+: 450.17.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (C1)
1-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-2,6-디클로로-4-메틸-벤젠 (10.5 g, 28.0 mmol) 을 THF (90 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 -78℃로 냉각시켰다. BuLi (헥산 중 1.6M, 18.2 mL, 29.1 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 -78℃에서 1 h 동안 교반하였다. ZnCl2 (THF 중 1M, 30.8 mL, 30.8 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하였다. THF (10 mL) 중의 (rac .)-(1R * , 5S * )-8-메틸-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (WO 2004/096799; 4.60 g, 14.0 mmol) 의 용액, 그 후 Pd(PPh3)4 (324 mg, 0.280 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃가 되도록 급속히 가열하고, 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc (250 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 저온의 aq. 1M NaOH (1x), 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 5:95) 로 정제하여 표제 화합물 (5.77 g, 87%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 min; ES+: 476.26.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (C2)
NaHCO3 (4.65 g, 55.3 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (6.03 mL, 55.3 mmol) 를 CH2ClCH2Cl (100 mL) 중의 화합물 C1 (5.27 g, 11.1 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하고, rt 로 냉각되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 침전물을 CH2ClCH2Cl 로 세정하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 밤새 건조하고, MeOH (100 mL) 에 용해시켰다. 상기 혼합물을 50℃가 되도록 급속히 가열하고, 상기 온도에서 20 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 에 용해시키고, DIPEA (9.47 mL, 55.3 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Boc2O (3.62 g, 16.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (2x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. FC (EtOAc/헵탄 1:8 → 1:4 → 1:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (3.56 g, 57%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.19 min; ES+: 562.34.
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (C3)
1-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-2,6-디클로로-4-메틸-벤젠 (16.6 g, 44.2 mmol) 을 THF (150 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 -78℃로 냉각시켰다. BuLi (헥산 중 1.6M, 31.4 mL, 50.3 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반하였다. ZnCl2 (THF 중 1M, 56.0 mL, 56.0 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. THF (30 mL) 중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (WO 2004/002957; 14.3 g, 36.7 mmol) 의 용액, 그 후 THF (30 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (1.23 g, 1.06 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 20 분에 걸쳐 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. aq. 10% NH4Cl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 aq. 10% NH4Cl, 물, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (19.7 g, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.20 min; ES+: 536.77.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-9-메틸-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (C4)
THF (18 mL) 중의 5-브로모-2-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘 (790 mg, 2.10 mmol) 의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. BuLi (헥산 중 1.6M, 2.65 mL, 4.20 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하고, ZnCl2 (THF 중 1M, 6.30 mL, 6.30 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하였다. THF (3.00 mL) 중의 (rac .)-(1R * , 5S * )-9-메틸-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (WO 2003/093267; 641 mg, 1.40 mmol) 의 용액, 그 후 Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.035 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃가 되도록 급속히 가열하고, 이를 상기 온도에서 20 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, aq. sat. NH4Cl 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔여물을 EtOAc 로 희석하였다. 상기 혼합물을 물로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc 로 역추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:3 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (444 mg, 52%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 min; ES+: 606.28.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (C5)
2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트 (2.77 g, 11.6 mmol) 를 CH2ClCH2Cl (30 mL) 중의 화합물 C4 (1.40 g, 2.31 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2 h 동안 환류되도록 가열하였다. 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트 (1.40 g, 5.5 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 2 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, aq. 1M NaOH 로 세정하였다(2x). 수합한 수성 층들을 EtOAc 로 역추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4) 로 정제하여 표제 화합물 (815 mg, 44%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.25 min; ES+: 796.32.
6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-5',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 (C6)
BuLi (헥산 중 1.6M, 39.3 mL, 45.2 mmol) 를 -78℃의 THF (700 mL) 중의 5-브로모-2-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘 (11.0 g, 28.3 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, ZnCl2 (THF 중 0.71M, 78.6 mL, 56.5 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 rt 로 가온되도록 방치하였다. THF (30 mL) 중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (WO 2004/002957; 13.0 g, 34.5 mmol) 의 용액 및 Pd(PPh3)4 (814 mg, 0.704 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하였다. aq. sat. NH4Cl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 → 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (10.7 g, 70%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.16 min; ES+: 537.33.
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (C7)
톨루엔 (60 mL) 중의 화합물 B2 (10.0 g, 30 mmol) 및 [3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일]-메탄올 (8.84 g, 30 mmol) 의 용액에 ADDP (15.1 g, 60 mmol) 및 PBu3 (90%, 30.0 mL; 108 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (8.64 g, 51%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.15 min; ES+: 561.25.
6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-5',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 (C8)
DME (150 mL) 중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (WO 2004/002957; 6.04 g, 15.5 mmol), 2-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (9.28 g, 20.7 mmol) 및 aq. 2M Na2CO3 (93.1 mL, 186 mmol) 의 혼합물을 제조하고, Pd(PPh3)4 (1.00 g, 0.866 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 EtOAc 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:2 → 2:1) 로 정제하여 표제 화합물 (4.64 g, 40%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.34 min; ES+: 562.34.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카르복실산 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (C9)
HCl (디옥산 중 4M, 30 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (30 mL) 중의 화합물 C5 (3.34 g, 4.20 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안, 그 후 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시키고, DIPEA (2.88 mL, 16.8 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, AcCl (0.315 mL, 4.41 mmol) 을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반하고, CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4 → 1:3 → 1:2) 로 정제하여 표제 화합물 (3.03 g, 98%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.18 min; ES+: 738.14.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (C10)
톨루엔 (280 mL) 중의 화합물 B4 (6.80 g, 18.9 mmol), [3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일]-메탄올 (6.97 g, 28.3 mmol), ADDP (9.55 g, 37.8 mmol) 및 PBu3 (85%, 13.8 mL, 56.6 mmol) 의 혼합물을 1 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (11.0 g, 99%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.14 min; ES+: 587.30.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-9-메틸-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (C11)
(rac .)-(1R * , 5S * )-9-메틸-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (WO 2003/093267; 1.00 g, 2.18 mmol) 및 2-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (1.41 g, 3.27 mmol) 을 DME (14.5 mL) 에 용해시키고, aq. 2M Na2CO3 (11.0 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 로 탈기하였다(5 분). Pd(PPh3)4 (126 mg, 0.109 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 급속히 80℃가 되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 상기 온도에서 1 h 동안 교반하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL) 로 희석하고, 물 (100 mL) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (1.12 g, 81%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 min; ES+: 631.34.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (C12)
1,2-디클로르에탄 (18.0 mL) 중의 화합물 C11 (1.10 g, 1.74 mmol) 및 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트 (4.18 g, 17.4 mmol) 의 혼합물을 70℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 생성물을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여 표제 화합물 (1.04 g, 73%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min; ES+: 821.16.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카르복실산 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (C13)
0℃의 CH2Cl2 (41 mL) 중의 화합물 C12 (4.14 g, 5.04 mmol) 의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 41 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 90 분간, 및 rt 에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 (41 mL) 에 용해시키고, DIPEA (3.45 mL, 20.2 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (0.376 mL, 5.29 mmol) 를 적가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 로 세정하였다. 유기 추출물들을 aq. 1M NaOH 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (3.35 g, 87%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.15 min; ES+: 763.07.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸 에스테르 (C20)
톨루엔 (70 mL) 중의 화합물 B11 (2.10 g, 3.55 mmol), [3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일]-메탄올 (5.32 g, 10.1 mmol), ADDP (1.79 g, 7.10 mmol) 및 PBu3 (85%, 2.60 ml, 10.5 mmol) 의 혼합물을 1 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄: 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.87 g, 99%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min; ES+ 보이지 않음.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (C21)
BuLi (헥산 중 1.6 M, 12.0 mL, 19.2 mmol) 를 -78℃의 THF (120 mL) 중의 5-브로모-2-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘 (5.45 g, 14.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 60 분간 교반하고, ZnCl2 (THF 중 1M, 28.9 mL, 28.9 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하고, 건조 THF (50 mL) 중의 화합물 A1 (4.00 g, 9.63 mmol) 및 THF ( 2 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (277 mg, 0.240 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃가 되도록 1 h 동안 가열하고, aq. sat. NH4Cl (70 mL) 로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 층들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 99:1 → 98:2 → 97:3 → 96:4 → 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (4.25 g, 78%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.16 min; ES+: 563.11.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (C22)
화합물 B12 (2.49 g, 5.88 mmol) 및 [3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일]-메탄올 (1.88 g, 7.65 mmol) 을 톨루엔 (58 mL) 에 용해시켰다. tert-BuONa (848 mg, 8.83 mmol), 잔트포스 (204 mg, 0.353 mmol) 및 Pd2(dba)3 (110 mg, 0.120 mmol) 를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 1 h 동안 환류되도록 가열하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 25:75) 로 정제하여 표제 화합물 (1.71 g, 50%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 min; ES+: 588.23.
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 및 (1S, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 혼합물 (C23)
톨루엔 (43 mL) 중의 화합물들 B14 (2.75 g, 6.42 mmol), 2,6-디클로로-p-크레졸 (2.27 g, 12.8 mmol), ADDP (2.43 g, 9.63 mmol) 및 PBu3 (3.90 g, 19.2 mmol) 의 혼합물을 1 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, EtOAc (65 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH (2x) 및 염수 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:5) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (2.54 g, 67%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.23 min; ES+: 587.26.
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 및 (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르의 혼합물 (C24)
톨루엔 (80 mL) 중의 화합물들 B16 (5.00 g, 8.95 mmol), 2,6-디클로로-p-크레졸 (3.17 g, 17.9 mmol), ADDP (4.52 g, 17.9 mmol) 및 PBu3 (85%, 6.97 mL, 26.8 mmol) 의 혼합물을 2 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 EtOAc (200 mL) 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다(3x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:19 → 1:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (5.60 g, 87%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 min, ES+: 717.33.
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 및 (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르의 혼합물 (C25)
톨루엔 (80 mL) 중의 화합물들 B16 (5.00 g, 8.95 mmol), 2-클로로-3,6-디플루오로페놀 (2.95 g, 17.9 mmol), ADDP (4.52 g, 17.9 mmol) 및 PBu3 (85%, 6.97 mL, 26.8 mmol) 의 혼합물을 2 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 EtOAc (200 mL) 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다(3x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:19 → 1:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (4.96 g, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min, ES+: 705.37.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (C26)
Zn (2.00 g, 30.7 mmol) 을 THF (31 mL) 및 AcOH (3.80 mL) 중의 화합물 C20 (2.50 g, 3.05 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 6.5 h 동안 유효하게 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 표제 화합물 (1.52 g, 81%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 min, ES+: 657.21.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (C27)
CH2Cl2 (12 mL) 중의 화합물 C26 (1.52 g, 2.47 mmol), DIPEA (2.11 mL, 12.3 mmol), 및 Boc2O (1.62 g, 7.40 mmol) 의 용액을 rt 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 이를 aq. sat. NH4Cl 로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (1.58 g, 59%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.16 min, ES+: 716.20.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카르복실산 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (C28)
HCl (디옥산 중 4M, 15 mL) 을 CH2Cl2 (15 mL) 중의 화합물 C20 (1.50 g, 1.83 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 90 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (15 mL) 로 희석하고, DIPEA (1.25 mL, 7.33 mmol) 및 AcCl (0.136 mL, 1.92 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.10 g, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.14 min, ES+: 761.99.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 에틸 에스테르 (C29)
Zn 분말 (944 mg, 14.4 mmol) 을 THF (15 mL) 및 빙(氷) AcOH (1.30 mL) 중의 화합물 C28 (1.10 g, 1.45 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 aq. sat. NaHCO3 로 분할하고, 유기 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (640 mg,79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 min, ES+: 599.48.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카르복실산 9-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (C30)
CH2Cl2 (6.00 mL) 중의 화합물 C29 (640 mg, 1.15 mmol), DIPEA (0.983, 5.74 mmol) 및 Boc2O (753 mg, 3.45 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 및 aq. sat. NH4Cl 로 분할하였다. 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (750 mg, 99%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.09 min, ES+: 658.15.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 (C31)
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 (WO 2006/021402, 4.72 g, 8.90 mmol) 및 2-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (5.77 g 미정제, 약 13.4 mmol) 을 DME (59.3 mL) 및 aq. 2M Na2CO3 (44.5 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 N2 로 탈기하고, Pd(PPh3)4 (514 mg, 0.445 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃가 되도록 급속히 가열하고, 상기 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL) 로 희석하고, 물 (100 mL) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc 100% → EtOAc/MeOH 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (4.56 g, 73%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.15 min, ES+: 703.25.
(1R, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 및 (1S, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 혼합물 (C32)
-78℃의 THF (212 mL) 중의 (R)-5-브로모-2-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘 (8.52 g, 21.2 mmol) 의 용액을 BuLi (헥산 중 1.6M, 22.1 mL) 로 처리하였다. 30 분간의 -78℃에서의 교반 후, ZnCl2 (THF 중 1.03M, 41.1 mL, 42.4 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하였다. THF (5 mL) 중의 화합물 A1 (9.78 g, 23.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (816 mg, 0.706 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃가 되도록 급속히 가열하고, 상기 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, aq. sat. NH4Cl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 aq. sat. NH4Cl 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄 → 헵탄/EtOAc 60:40) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (6.18 g, 45%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 min, ES+: 588.19.
(S)-6-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-5',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 (C33)
-78℃의 THF (212 mL) 중의 (S)-5-브로모-2-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘 (8.52 g, 21.2 mmol) 의 용액을 BuLi (헥산 중 1.6M, 22.1 mL, 35.3 mmol) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반하고, ZnCl2 (THF 중 1.03M, 41.1 mL, 42.4 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 로 가온되도록 방치하였다. THF (5 mL) 중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (WO 2004/002957; 9.17 g, 23.5 mmol) 의 용액, 및 Pd(PPh3)4 (816 mg, 0.701 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 급속히 75℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, aq. sat. NH4Cl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 aq. sat. NH4Cl 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → 헵탄:EtOAc 65:35) 로 정제하여 표제 화합물 (6.83 g, 52%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 min, ES+: 562.36.
6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-5',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-에틸 에스테르 (C34)
화합물 A2 (9.52 g, 23.6 mmol) 및 2-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (13.2 g, 29.5 mmol) 을 DME (164 mL) 에 용해시키고, aq. 2M Na2CO3 (118 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 로 탈기하고(5 min), Pd(PPh3)4 (1.36 g, 1.18 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃가 되도록 급속히 가열하고, 상기 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 EtOAc (200 mL) 로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 (200 mL) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 30:70) 로 정제하여 표제 화합물 (8.45 g, 62%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 min, ES+: 576.41.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (D1)
ADDP (2.78 g, 11.0 mmol) 를 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물 E3 (1.85 g, 5.52 mmol) 및 [3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일]-메탄올 (1.63 g, 6.62 mmol) 의 용액에 첨가하였다. PBu3 (90%, 5.44 mL, 20.0 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 EtOAc 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 (1x) 및 염수 (2x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 2:8 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (2.67 g, 86%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.14 min; ES+: 563.26.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (D2)
Mg (1.02 g, 41.8 mmol) 을 MeOH (230 mL) 중의 화합물 C2 (4.70 g, 8.36 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. Mg (1.02 g, 41.8 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 70℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 aq. sat. NH4Cl (5 mL) 로 급랭시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (2x) 및 염수 (1x) 로 세정하였다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 5:45 → 6:44 → 7:43 → 8:42) 로 정제하여 표제 화합물 (595 mg, 13%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.18 min; ES+: 564.18.
6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르의 모든 가능한 입체이성질체들의 혼합물 (D3)
화합물 C6 (7.00 g, 13.0 mmol) 을 MeOH (130 mL) 에 용해시켰다. Mg (500 mg, 20.6 mmol) 를 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, Mg (608 mg, 25.0 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 h 교반하였다. aq. 1M HCl 을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물들의 혼합물 (4.92 g, 70%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.16 min, ES+ = 539.43.
(rac .)-(3R * , 4S * )-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 (D4)
MeOH (250 mL) 중의 화합물들 D3 (5.40 g, 10.0 mmol) 및 MeONa (540 mg, 10.0 mmol) 의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. MeONa (54 mg, 1.00 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 5 h 동안 교반하였다. MeONa (54 mg, 1.00 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 6-7 의 pH 에 도달할 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄/EtOAc 8:2, 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (4.92 g, 91%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.16 min, ES+ = 539.43.
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 모든 4 개의 가능한 입체이성질체의 혼합물 (D5)
Mg (2.21 g, 91 mmol) 를 0℃의 MeOH (200 mL) 중의 화합물 C3 (22.5 g, 42 mmol) 의 용액에 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반하고, EtOAc 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물들의 혼합물 (22.6 g, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.19 min, ES+ = 538.39.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (D6)
MeONa (2.27 g, 42 mmol) 을 MeOH (200 mL) 중의 화합물들 D5 (22.6 g, 42 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 6 h 동안 교반하고, MeONa (2.27 g, 42 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 2 일간 교반하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. EtOAc 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 5:95 → 10:90) 로 정제하여 표제 화합물 (10.7 g, 47%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.19 min, ES+ = 538.39.
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (D7)
화합물 D6 (24.2 g, 45 mmol) 을 HPLC (Regis R,R Whelk, 등용매 (isocratic) 조건, 용리액 B 65%) 로 분리하였다. 표제 화합물이 수득되었다(6.61 g, 27%). LC-MS: tR = 1.19 min, ES+ = 538.39. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 13.8 min.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (D8)
Mg (600 mg, 24.7 mmol) 을 MeOH (350 mL) 중의 화합물 C21 (6.48 g, 11.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 유효하게 교반하고, Mg (1.20 g, 49.4 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 h 동안 교반하고, Mg (600 mg, 24.7 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, Mg (300 mg, 12.3 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, 이를 밤새 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, EtOAc (400 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:19 → 3:47 → 6:75 → 1:9 → 9:75 → 2:15) 로 정제하여 표제 화합물 (1.12 g, 17%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.16 min, ES+ = 565.33.
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 및 (1S, 2S, 3R, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 혼합물 (D9)
Mg (1.01 g, 41.4 mmol) 를 MeOH (83 mL) 중의 화합물들 C23 (4.86 g, 8.27 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. Mg (1.01 g, 41.4 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 Mg 의 전체량이 반응할 때까지 rt 에서 교반하였다. 상기 혼합물을 70℃가 되도록 16 h 동안 가열하고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. aq. 1M HCl 을 첨가하여 pH = 6-7 로 하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 증발시켰다. 수성 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하고, 이를 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → 헵탄/EtOAc 90:10) 로 반복적으로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (820 mg, 17%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.21 min, ES+ = 589.16.
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르, (1S, 2S, 3R, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르, (1R, 2S, 3R, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 및 (1S, 2R, 3S, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 혼합물 (D10)
Mg (1.27 g, 52.3 mmol) 를 rt 의 MeOH (105 mL) 중의 화합물들 C32 (6.15 g, 10.5 mmol) 의 용액에 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. Mg (1.27 g, 52.3 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 Mg 가 완전히 반응할 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 70℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, aq. 1M HCl 을 첨가하여 pH = 6-7 로 하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 증발시키고, 수성 잔류물을 aq. sat. NH4Cl 에 붓고, EtOAc 로 희석하고, 격렬히 교반하였다. 상기 혼합물을 그 후 EtOAc 로 추출하고, 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → 헵탄/EtOAc 6:4) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (3.26 g, 53%) 을 수득하였다.
(3'R, 4'R)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르, (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르, (3'S, 4'R)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르, 및 (3'S, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르의 혼합물 (D11)
톨루엔 (340 mL) 중의 화합물들 E5 (7.02 g, 17.3 mmol), 2,6-디클로로-p-크레졸 (3.68 g, 20.8 mmol), ADDP (6.56 g, 26.0 mmol) 및 PBu3 (90%, 8.55 mL, 31.1 mmol) 의 혼합물을 65℃에서 5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, EtOAc 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 물로 세정하였다(3x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 → 4:6) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (6.54 g, 67%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min, ES+ = 564.51.
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르의 혼합물 (D12)
MeONa (851 mg, 15.8 mmol) 을 MeOH (250 mL) 중의 화합물들 D11 (6.54 g, 12.1 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, MeONa (196 mg, 3.63 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 3 일 동안 교반하였다. pH 가 6-7 이 될 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄/EtOAc 8:2 → 헵탄/EtOAc 5:5, 항상 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (2.74 g, 42%) 을 수득하였다.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (D13)
톨루엔 (10 mL) 중의 화합물 E7 (590 mg, 1.63 mmol) 의 용액에 ADDP (824 mg, 3.27 mmol), [3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일]-메탄올 (441 mg, 1.80 mmol) 및 PBu3 (85%, 1.19 mL, 4.85 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 h 동안 환류시키고, 이를 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 aq. 10% Na2CO3 로 분할하고, 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 aq. sat. Na2CO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 8:2) 로 정제하여 표제 화합물 (772 mg, 80%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.14 min, ES+ = 589.20.
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르의 혼합물 (D14)
환류 응축기 및 기포 계수기가 구비된 플라스크 내의 rt 의 MeOH (85 mL) 중의 화합물 C33 (5.00 g, 8.51 mmol) 의 용액에 Mg (1.03 g, 42.6 mmol) 를 4 회로 나누어 첨가하여 H2 방출을 제어하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 70℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, aq. 1M HCl 을 첨가하여 pH = 6-7 로 하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 수성 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 에 부었다. EtOAc 를 첨가하고, 상기 혼합물을 격렬히 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제물을 FC (헵탄 → 헵탄/EtOAc 70:30) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.60 g, 33%) 을 수득하였다.
(rac .)-(3'R, 4'R)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-에틸 에스테르 (D15)
3 회 비활성화 및 열 분사기 건조된 5 mL 2-목 플라스크에, 1,3-비스-(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 구리 (I) 클로라이드 (Buchwald, S. L., 등, Org . Lett. 2003, 5, 2417, 466 mg, 0.955 mmol), NaOtBu (91.8 mg, 0.955 mmol) 및 톨루엔 (9.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 현탁액을 rt 에서 10 분간 교반하였는데, 그 사이 맑은 용액으로 변하였다. 폴리(메틸히드로실란) (6.89 mL, 115 mmol) 을 첨가하고, 생성된 황색/오렌지색 용액을 rt 에서 5 분간 교반하였다. 톨루엔 (9.5 mL) 중의 화합물 C34 (550 mg, 9.55 mmol) 를 rt 에서 1 분량 첨가하고, 상기 혼합물을 1 분간 교반하였다. 순수한 tBuOH (10.8 mL, 115 mmol) 를 15 분에 걸쳐 적가하여 기체 방출을 제어하고, 반응 혼합물을 rt 에서 및 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염수에 붓고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 수 회 추출하였다. 수합한 유기 층들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH 에 용해시켜, 폴리(메틸히드로실란)을 침전시키고, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 잔류물을 FC (헵탄 → 헵탄/EtOAc 70:30) 로 정제하여 폴리(메틸히드로실란)으로 오염된 표제 화합물 (7.32 g, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 min; ES+: 578.57.
(rac .)-(3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-에틸 에스테르 (D16)
EtOH (253 mL) 중의 화합물 D15 (7.32 g, 12.7 mmol) 및 NaOEt (1.29 g, 19.0 mmol) 의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하였다. pH = 6-7 이 될 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 증발시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → 헵탄/EtOAc 70:30) 로 정제하여 표제 화합물 (2.45 g, 33%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.14 min; ES+: 578.42.
(rac .)-(3R * , 4R * )-4-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 및 (rac .)-(3R * , 4S * )-4-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (E1)
MeOH (20 mL) 중의 화합물 B3 (20.6 g, 46 mmol) 의 용액에 Mg (3.96 g, 163 mmol) 를 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 교반하고, EtOAc 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고진공에서 건조하여 표제 혼합물 (19.7 g, 95%) 을 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (E2)
MeOH (20 mL) 중의 화합물들 E1 (3.01 g, 7.07 mmol) 의 용액에 MeONa (382 mg, 7.07 mmol) 를 급속히 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 6 h 동안 교반하였다. MeONa (382 mg, 7.07 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 3 일 동안 교반하였다. EtOAc 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 aq. 1M HCl, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (2.88 g, 96%) 을 수득하였다.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (E3)
THF (20 mL) 중의 화합물 E2 (2.61 g, 6.12 mmol) 의 용액을 제조하였다. 상기 혼합물에 Ar 을 흘려보내고, Pd(OH)2 (챠콜 상에서 20%, 5.00 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물에 H2 를 흘려보내고, 이를 rt 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (1.85 g, 90%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.93 min; ES+: 336.26.
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르, (3'R, 4'R)-6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르, (3'S, 4'S)-6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르, 및 (3'S, 4'R)-6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르의 혼합물 (E4)
MeOH (300 mL) 중의 화합물들 B17 (15.5 g, 30.0 mmol) 의 용액에 Mg (1.00 g, 41.2 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하는 동안, 30 분 후 기체 방출이 일어났다. Mg (1.00 g, 41.2 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 2 h 동안 교반하였다. aq. 1M HCl 을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(5x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1 → CH2Cl2/MeOH/Et3N 9:1:0.015) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (5.65 g, 36%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 min; ES+: 520.41.
(3'R, 4'R)-6-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르, (3'R, 4'S)-6-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 (3'S, 4'R)-6-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르, 및 (3'S, 4'S)-6-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르의 혼합물 (E5)
TBAF (3.22 g, 10.2 mmol) 를 0℃의 THF (110 mL) 중의 화합물들 E4 (5.30 g, 10.2 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 5 h 동안 교반하고, TBAF (3.22 g, 10.2 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. EtOAc 를 첨가하고, 상기 혼합물을 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 2:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (2.80 g, 68%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 min; ES+: 406.41.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-(4-벤질옥시-페닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (E6)
Mg (1.35 g, 55.6 mmol) 을 0℃의 MeOH (310 mL) 중의 화합물 B19 (5.00 g, 11.1 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, Mg (1.35 g, 55.6 mmol) 을 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 4 h 동안, 환류 하에 19 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, aq. sat. NH4Cl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 85:15) 로 정제하여 표제 화합물 (760 mg, 15%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 min; ES+: 452.23.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-(4-히드록시-페닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (E7)
챠콜 상의 Pd(OH)2 (20%, 76 mg) 를 MeOH (5.00 mL) 및 THF (5 mL) 중의 화합물 E6 (760 mg, 1.68 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2, 그 후 H2 로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 H2 의 대기하에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (590 mg, 97%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.95 min; ES+: 347.36.
(S)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올 (G1)
톨루엔 (50 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (12.2 g, 51.5 mmol) 및 (S)-히드록시피롤리딘 (2.80 g, 32.1 mmol) 의 혼합물을 밤새 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (150 mL) 로 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 10 % K2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄 → 헵탄/EtOAc 1:2) 로 정제하여 표제 화합물 (3.62 g, 46%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.48 min; ES+: 243.15.
(S)-5-브로모-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-피리딘 (G2)
0℃ 의 DMF (350 mL) 중의 화합물 G1 (20.9 g, 85.8 mmol) 의 용액에 이미다졸 (14.6 g, 215 mmol) 및 TBDMS-Cl (19.4 g, 129 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하고, aq. 10% K2CO3 (150 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 헵탄으로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄/EtOAc 5:1 → 4:1 → 3:1 → 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (30.5 g, 99%) 을 수득하였다.
(R)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올 (G3)
톨루엔 (50 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (10.0 g, 42.2 mmol) 및 (R)-히드록시피롤리딘 (11.0 g, 126 mmol) 의 혼합물을 밤새 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (150 mL) 로 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 10 % K2CO3 으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄 → 헵탄/EtOAc 1:2) 로 정제하여 표제 화합물 (8.63 g, 84%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.48 min; ES+: 243.15.
5-브로모-2-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘 (J1)
2,5-디브로모피리딘 (12.6 g, 53.0 mmol) 및 [3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일]-메탄올 (10.0 g, 40.7 mmol) 을 톨루엔 (400 mL) 에 용해시켰다. tBuONa (5.87 g, 61.1 mmol), 잔트포스 (1.42 g, 2.45 mmol) 및 Pd2(dba)3 (732 mg, 0.800 mmol) 을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시키고, rt 로 냉각되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 셀라이트(EtOAc 로 세정)를 통해 여과하고, 이를 aq. sat. NaHCO3 (1x) 및 염수 (2x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 10:90) 로 정제하여 표제 화합물 (10.6 g, 65%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 min; ES+: 400.66.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 (K1)
화합물 C2 (3.82 g, 6.80 mmol) 를 EtOH (100 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액을 70℃가 되도록 가열하고, aq. 1M NaOH (80 mL, 80 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 3 h 동안 교반하고, rt 로 냉각되도록 방치하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 EtOAc 가 채워진 분별깔때기에 부었다. 상기 수성 상이 산성이 될 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하고, 상들을 진탕하여 분리하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하고(2x), 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (rac .)-(1R * , 5S * )-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (3.45 g, 93%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.13 min; ES+: 548.25.
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (K2)
aq. 1M LiOH (11.1 mL, 11.1 mmol) 을 THF (10 mL) 중의 화합물 C3 (1.50 g, 2.72 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 상기 혼합물이 산성이 될 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 1:2) 로 정제하여 4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르가 혼합된 표제 화합물 (1.41 g, 99%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 min; ES+: 522.30.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (K3)
화합물 C5 (1.02 g, 1.3 mmol) 를 EtOH (14 mL) 에 용해시키고, aq. 1M NaOH (6 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 와 혼합하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 로 산성화하였다. 상들을 분할하고, 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고진공 하에서 건조하여 (rac .)-(1R * , 5S * )-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-3,6,9-트리카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (864 mg, 87%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.15 min; ES+: 768.23.
6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-5',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 (K4)
THF (7.00 mL) 중의 화합물 C6 (1.00 g, 1.86 mmol) 및 aq. 1M LiOH (7.00 mL, 7.00 mmol) 의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. pH 4 에 도달할 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고진공 하에서 건조하여 6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (850 mg, 87%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다.
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (K5)
aq. 1M LiOH (15.0 mL, 15.0 mmol) 을 THF (15 mL) 중의 화합물 C7 (2.04 g, 3.64 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 교반하고, aq. 1M HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc) 로 정제하여 4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (600 mg, 30%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.08 min; ES+: 547.20.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (K6)
THF (30 mL) 및 aq. 1M NaOH (30 mL) 중의 화합물 D1 (2.00 g, 3.72 mmol) 의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. pH = 4 에 도달할 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (2.04 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.08 min; ES+: 549.31.
6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-5',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 (K7)
THF (7.00 mL) 중의 화합물 C8 (1.00 g, 1.78 mmol) 및 aq. 1M LiOH (7.00 mL, 7.00 mmol) 의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. pH = 4 에 도달할 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르가 혼합된 표제 화합물 (976 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.06 min; ES+: 548.30.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카르복실산 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (K8)
EtOH (30 mL) 중의 화합물 C9 (3.03 g, 3.81 mmol) 의 용액에 aq. 1M NaOH (15 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 2.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 부분적으로 농축하였다. 잔류물을 aq. 2M HCl 로 산성화하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-6,9-디카르복실산 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (2.70 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.08 min; ES+: 710.09.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 (K9)
EtOH (6.00 mL) 중의 화합물 D2 (595 mg, 1.05 mmol) 의 용액에 aq.1M NaOH (2.0 mL) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt 에서 1 h 동안, 및 70℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 부분적으로 농축하고, 수성 잔류물을 aq. 2M HCl 로 산성화하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (573 mg, 98 %) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.11 min; ES+: 534.91.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 (K10)
EtOH (26.4 mL) 중의 화합물 C10 (1.06 g, 1.80 mmol) 의 용액을 70℃가 되도록 가열하였다. aq. 1M NaOH (20.6 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 잔류물을 aq. 1M HCl 을 이용하여 pH 1 로 산성화하고, 이를 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고진공 하에서 건조하여 (rac.)-(1R * , 5S * )-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (1.00 g, 95%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카르복실산 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (K11)
EtOH (30 mL) 및 aq. 1M NaOH (10 mL) 중의 화합물들 C13 (762 mg, 1.00 mmol) 의 혼합물을 75℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 aq. 1M HCl 로 pH 2-3 으로 산성화하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-6,9-디카르복실산 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (690 mg, 94%) 을 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다. LC-MS: tR = 1.06 min; ES+: 735.00.
(rac .)-(3R * , 4S * )-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 (K16)
aq. 1M NaOH (75 mL) 및 MeOH (75 mL) 중의 화합물 D4 (4.92 g, 9.12 mmol) 의 혼합물을 70℃에서 4.5 h 동안 교반하였다. pH 가 약 4 에 도달할 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (4.63 g, 97%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.08 min, ES+: 525.40.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (K17)
EtOH (16 mL) 및 aq. 1M NaOH (16 mL) 중의 화합물 C20 (1.29 g, 1.57 mmol) 의 혼합물을 밤새 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 잔류물을 aq. 1M HCl 로 산성화하고, 생성된 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-3,6,9-트리카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (1.24 g, 99%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.15 min, ES+: 792.38.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 (K18)
화합물 C21 을 MeOH 및 THF 의 1:1-혼합물 (50 mL) 에 용해시켰다. aq. 2M NaOH (27 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 aq. 1M HCl 을 이용하여 pH 1 로 산성화하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (rac .)-(1R * , 5S * )-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (1.91 g, 98%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.09 min, ES+: 548.96.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 (K19)
화합물 C22 (588 mg, 1.00 mmol) 를 MeOH (30 mL) 에 용해시키고, aq. 1M NaOH (10 mL) 을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 약 2-3 의 pH 에 도달하도록 수성 잔류물을 aq. 1M HCl 로 처리하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 층들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (rac .)-(1R * , 5S * )-3-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (581 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.06 min, ES+: 574.16.
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 및 (1S, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르의 혼합물 (K20)
MeOH (30 mL) 및 aq. 1M NaOH (10 mL) 중의 화합물 C23 (587 mg, 1.00 mmol) 의 현탁액을 환류되도록 24 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 수성 잔류물을 약 2-3 의 pH 에 도달하도록 aq. 1M HCl 로 처리하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 밤새 고진공에서 건조하여 (1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 및 (1S, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르의 혼합물이 혼합된 미정제 표제 화합물 (592 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.15 min, ES+: 573.20.
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 및 (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르의 혼합물 (K21)
EtOH (18 mL) 및 aq. 1M NaOH (6.00 mL) 중의 화합물들 C24 (1.20 g, 1.67 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 1 h 동안, 및 70℃에서 5.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 감압하에서 부분적으로 농축하였다. 수성 잔류물을 aq. 2M HCl 로 산성화하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 및 (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물들 (1.15 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.94 min, ES+: 689.19.
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 및 (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르의 혼합물 (K22)
EtOH (18 mL) 및 aq. 1M NaOH (6.00 mL) 중의 화합물들 C25 (1.18 g, 1.67 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 및 70℃에서 5.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 이를 감압하에서 부분적으로 농축하였다. 수성 잔류물을 aq. 2M HCl 로 산성화하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 및 (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물들 (1.13 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.92 min, ES+: 677.21.
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (K23)
MeOH (50 mL) 및 aq. 1M NaOH (79 mL) 중의 화합물 D7 (4.31 g, 8 mmol) 의 혼합물을 80℃에서 8 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, aq. 2M HCl (50 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (4.18 g, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.12 min, ES+: 524.41.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 (K24)
aq. 1M NaOH (6.50 mL) 를 EtOH (12 mL) 중의 화합물 D8 (1.19 g, 2.10 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃가 되도록 2 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 aq. 2M HCl 로 분할하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (1.07 g, 92%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.08 min, ES+: 551.33.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 (K25)
EtOH (22 mL) 및 aq. 1M NaOH (22 mL) 중의 화합물 C27 (1.58 g, 2.21 mmol) 의 혼합물을 4 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 잔류물을 aq. 1M HCl 및 EtOAc 로 분할하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르와 함께의 미정제 표제 화합물 (1.49 g, 98%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.08 min, ES+: 688.1.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카르복실산 9-tert-부틸 에스테르 (K26)
EtOH (11 mL) 및 aq. 1M NaOH (11 mL) 중의 화합물 C30 (750 mg, 1.14 mmol) 의 혼합물을 2 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 aq. 1M HCl 및 EtOAc 로 분할하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-6,9-디카르복실산 9-tert-부틸 에스테르와 함께의 미정제 표제 화합물 (720 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.00 min, ES+: 630.15.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 (K27)
MeOH (30 mL) 및 aq. 1M NaOH (10 mL) 중의 화합물 C31 (703 mg, 1.00 mmol) 의 혼합물을 2 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 수성 잔류물을 aq. 1M HCl 로 약 2-3 의 pH 에 도달하도록 처리하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (rac .)-(1R * , 5S * )-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르가 혼합된 미정제 표제 화합물 (726 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.08 min, ES+: 689.50.
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 및 (1S, 2S, 3R, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르의 혼합물 (K28)
EtOH (7.5 mL) 및 aq. 1M NaOH (2.5 mL) 중의 화합물들 D9 (778 mg, 1.32 mmol) 의 혼합물을 70℃가 되도록 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, EtOAc 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 2M HCl 로 산성화하고, 이를 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물들의 혼합물 (740 mg, 97%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.17 min, ES+: 575.21.
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르, (1S, 2S, 3R, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르, (1R, 2S, 3R, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르, 및 (1S, 2R, 3S, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르의 혼합물 (K29)
EtOH (12 mL) 및 aq. 1M NaOH (6.50 mL) 중의 화합물들 D10 (1.24 g, 2.10 mmol) 의 혼합물을 70℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc 및 aq. 2M HCl 로 분할하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물들의 혼합물 (1.17 g, 97%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다.
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르의 혼합물 (K30)
MeOH (50 mL) 및 aq. 1M NaOH (50 mL) 중의 화합물들 D12 (2.74 g, 5.08 mmol) 의 혼합물을 70℃에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, pH ~7 이 될 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물들의 혼합물 (2.10 g, 75%) 을 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.91 min, ES+: 550.15.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 (K31)
EtOH (7.00 mL) 중의 화합물 D13 (772 mg, 1.31 mmol) 의 용액에 aq. 1M NaOH (2.60 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 부분적으로 증발시키고, 물 및 EtOAc 로 분할하였다. 수성 층을 aq. 1M HCl 로 산성화하고, EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (706 mg, 94%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.07 min, ES+: 575.17.
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르의 혼합물 (K32)
화합물 D14 (1.55 g, 2.82 mmol) 를 MeOH (28 mL) 에 용해시켰다. aq. 1M NaOH (14 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, pH = 5-6 에 도달하도록 aq. 1M HCl 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 aq. sat. NH4Cl 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물들의 혼합물 (1.38 g, 89%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 0.89 min, ES+: 550.35.
(rac .)-(3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 (K33)
aq. 1M NaOH (14 mL) 및 EtOH (28 mL) 중의 화합물 D16 (800 mg, 1.38 mmol) 의 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 rt 로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하였다. pH = 7 에 도달할 때까지 aq. 1M HCl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (757 mg, 99%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.05 min, ES+: 550.38.
(rac .)-(1R * , 5S * )-6-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에틸]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (L1)
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에틸]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.463 mmol) 를 톨루엔 (10 mL) 에 용해시켰다. DMF (1.8 ㎕) 및 옥살릴 클로라이드 (52.7 ㎕, 0.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 완전히 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (7.5 mL) 에 용해시켰다. CH2Cl2 (7.5 mL) 중의 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (176 mg, 0.693 mmol) 및 Et3N (97 ㎕, 0.693 mmol) 의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가한 후, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 Et2O 및 aq. 1M HCl 로 분할하였다. 유기 분획을 aq. sat. NaHCO3, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이 잔류물 (402 mg, 0.455 mmol) 및 NaOEt (21% in EtOH, 0.257 mL, 0.683 mmol) 의 EtOH (2.84 mL) 중의 용액을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 Et2O 에 용해시켰다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl, aq. sat. NaHCO3, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC 로 정제하여 표제 화합물 (300 mg) 을 수득하였다.
(1R, 5S)-6-{시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-카르바모일}-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L2)
THF (67.7 mL) 중의 실시예 4 (6.77 mmol) 의 용액에 트리틸 브로마이드 (2.298 g, 7.11 mmol) 및 Et3N (2.85 mL, 20.31 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 그 후 시약들의 2 개의 추가분을 각각 10% 씩, 1 시간 간격으로 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 FC 로 정제하여 (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3-트리틸-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[2,3-디클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드 (5.21 mmol) 를 수득하였다. 이 화합물 (5.21 mmol) 의 CH2Cl2 (52.1 mL) 중의 용액에 Boc2O (2.84 g, 13.03 mmol) 및 DIPEA (2.73 mL, 15.63 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 FC 로 정제하여 (1R, 5S)-6-{시클로프로필-[2,3-디클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-카르바모일}-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3-트리틸-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.46 mmol) 를 수득하였다. 이 화합물 (4.46 mmol) 의 AcOH (34.9 mL) 및 물 (3.48 mL) 중의 용액을 60℃에서 1 h 17 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 헵탄과 함께 다시 공비 증발시키고(2x), 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(rac .)-(1R * , 5S * )-2-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L3)
CH2Cl2 (110 mL) 중의 화합물 K1 (3.15 g, 5.75 mmol), DIPEA (2.97 mL, 23.0 mmol), DMAP (175 mg, 1.44 mmol), HOBt (970 mg, 7.19 mmol) 및 EDC·HCl (1.65 g, 8.63 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (4.38 g, 17.3 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 8 일간 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 3:7) 로 정제하여 표제 화합물 (3.45 g, 77%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.28 min; ES+: 785.38.
5-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L4)
CH2Cl2 (8 mL) 중의 화합물 K2 (400 mg, 0.766 mmol) 의 용액에 HOBt (129 mg, 0.957 mmol), DIPEA (0.524 mL, 3.06 mmol), DMAP (23.3 mg, 0.191 mmol), [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (291 mg, 1.15 mmol), 및 EDC·HCl (220 mg, 1.15 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 h 동안 교반하고, 이를 CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. FC (EtOAc/헵탄/CH2Cl2 3:6:1, 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (406 mg, 70%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.27 min; ES+: 759.42.
(rac .)-(1R * , 5S * )-6-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (L5)
CH2Cl2 (15 mL) 중의 화합물 K3 (805 mg, 1.05 mmol), DIPEA (0.72 mL, 4.20 mmol), DMAP (32.1 mg, 0.263 mmol), HOBt (177 mg, 1.31 mmol) 및 EDC·HCl (302 mg, 1.58 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (535 mg, 2.10 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 4 일간 교반하였다. EDC·HCl (140 mg, 0.709 mmol), HOBt (100 mg, 0.741 mmol) 및 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (270 mg, 1.06 mmol) 을 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 일간 교반하고, EDC·HCl (100 mg, 0.506 mmol), 및 HOBt (30 mg, 0.222 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 h 동안 교반하고, 이를 추가의 CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (2x), 및 aq. 10% Na2CO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9) 로 정제하여 표제 화합물 (580 mg, 55%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.32 min; ES+: 1003.40.
5'-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L6)
CH2Cl2 (8 mL) 중의 화합물 K4 (484 mg, 0.925 mmol), [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (352 mg, 1.39 mmol), HOBt (156 mg, 1.16 mmol), DMAP (28.3 mg, 0.232 mmol), DIPEA (0.631 mL, 3.69 mmol), 및 EDC·HCl (265 mg, 1.38 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (1x), 물 (1x), 및 염수 (1x) 와 함께 교반하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:49 → 1:19, 2% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (570 mg, 81%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.28 min; ES+: 607.46.
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-5-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L7)
CH2Cl2 (4 mL) 중의 화합물 K5 (6004 mg, 1.10 mmol), [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (334 mg, 1.32 mmol), HOBt (185 mg, 1.37 mmol), DMAP (33.6 mg, 0.285 mmol), DIPEA (0.751 mL, 4.39 mmol), 및 EDC·HCl (315 mg, 1.64 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 2 일간 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 로 미리 세정한 Isolute® (0.6 g) 를 통해 여과하였다. 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄/CH2Cl2 3:1:6, 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (784 mg, 91%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min; ES+: 782.54.
5-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L8)
CH2Cl2 (2 mL) 중의 화합물 K2 (500 mg, 0.957 mmol), [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (300 mg, 1.18 mmol), DIPEA (0.655 mL, 3.83 mmol), DMAP (29.3 mg, 0.240 mmol), HOBt (162 mg, 1.20 mmol), 및 EDC·HCl (275 mg, 1.43 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 48 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (1 mL) 로 미리 세정한 Isolute® (0.6 g) 를 통해 여과하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄/CH2Cl2 3:1:6, 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 89%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.20 min; ES+: 758.52.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L9)
CH2Cl2 (16 mL) 중의 화합물 K6 (1.00 g, 1.82 mmol), [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (694 mg, 2.94 mmol), HOBt (307 mg, 2.28 mmol), DMAP (55.1 mg, 0.456 mmol), DIPEA (1.24 mL, 7.26 mmol) 및 EDC·HCl (1.49 g, 2.72 mmol) 의 혼합물을 24 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 이를 aq. 1M HCl, 물, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄/CH2Cl2, 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (1.24 g, 87%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.23 min; ES+: 784.40.
6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-5'-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L10)
CH2Cl2 (8.0 mL) 중의 화합물 K7 (500 mg, 0.913 mmol), [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (347 mg, 1.37 mmol), HOBt (154 mg, 1.14 mmol), DMAP (27.9 mg, 0.228 mmol), DIPEA (0.623 mL, 3.63 mmol) 및 EDC·HCl (261 mg, 1.63 mmol) 의 혼합물을 24 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl, 물, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (아세톤/헵탄 3:1 → 아세톤, 항상 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (344 mg, 48%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.20 min; ES+: 783.39.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-6-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실산 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸 에스테르 (L11)
CH2Cl2 (17 mL) 중의 화합물 K8 (1.00 g, 1.41 mmol) 의 용액에 rt 에서 DIPEA (0.965 mL, 5.64 mmol), DMAP (43.1 mg, 353 mmol), HOBt (238 mg, 1.76 mmol) 및 EDC·HCl (675 mg, 3.53 mmol) 을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (664 mg, 2.61 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 일 동안 교반하였다. EDC·HCl (270 mg, 1.37 mmol) 및 HOBt (190 mg, 1.41 mmol) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 rt 에서 2 일간 교반하였다. EDC·HCl (135 mg, 0.684 mmol) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 2 일간 교반하였다. EDC·HCl (135 mg, 0.684 mmol), HOBt (95 mg, 0.704 mmol), 및 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (359 mg, 1.41 mmol) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 rt 에서 6 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (3x) 및 NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4 → 1:3 → 1:2 → 1:1 → 2:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (722 mg, 54%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.20 min; ES+: 783.39.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-2-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L12)
CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 K9 (573 mg, 1.04 mmol) 의 용액에 DIPEA (0.713 mL, 4.16 mmol), DMAP (31.8 mg, 0.260 mmol), HOBt (176 mg, 1.30 mmol) 및 EDC·HCl (499 mg, 2.60 mmol) 을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (462 mg, 1.93 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:5 → 1:3 → 1:1 → 2:1) 로 정제하여 표제 화합물 (448 mg, 56%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.25 min; ES+: 771.16.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-2-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L13)
CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 화합물 K9 (130 mg, 0.236 mmol) 의 용액에 DIPEA (0.122 mL, 0.945 mmol), DMAP (7.09 mg, 0.058 mmol), HOBt (39.7 mg, 0.294 mmol) 및 EDC·HCl (113 mg, 0.592 mmol) 을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (111 mg, 0.437 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:5 → 1:3 → 1:1 → 2:1) 로 정제하여 표제 화합물 (137 mg, 73 %) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.27 min; ES+: 787.16.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-2-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L14)
건조 DMF (15 mL) 중의 화합물 K10 (573 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 rt 에서 DIPEA (0.685 mL, 4.00 mmol), DMAP (30.5 mg, 0.250 mmol), HOBt (169 mg, 1.25 mmol) 및 EDC·HCl (479 mg, 2.50 mmol) 을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (381 mg, 1.50 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, aq. 1M HCl (3x), 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 30:70) 로 정제하여 표제 화합물 (492 mg, 61%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min; ES+: 808.22.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-6-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실산 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸 에스테르 (L15)
건조 DMF (13.9 mL) 중의 화합물 K11 (680 mg, 0.926 mmol) 의 용액에 rt 에서 DIPEA (0.634 mL, 3.70 mmol), DMAP (28.2 mg, 0.231 mmol), HOBt (156 mg, 1.16 mmol) 및 EDC·HCl (444 mg, 2.32 mmol) 을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 75 분간 교반하고, 그 후 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (352 mg, 1.39 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 일간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 생성된 혼합물을 aq. 1M HCl (3x), 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (373 mg, 42%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.27 min; ES+: 970.38.
5'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L20)
CH2Cl2 (2.00 mL) 중의 화합물 K4 (700 mg, 1.34 mmol), [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (409 mg, 1.60 mmol), DIPEA (0.915 mL, 5.35 mmol), DMAP (40.9 mg, 0.335 mmol), HOBt (226 mg, 1.67 mmol) 및 EDC·HCl (384 mg, 2.00 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 48 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 로 미리 세정한 Isolute® 를 통해 여과하고, CH2Cl2 로 용출시켰다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC (x-Bridge 컬럼, 아세토니트릴/H2O + 0.05% 포름산, 10:90 → 90:10, 6 분에 걸쳐) 로 정제하여 표제 화합물 (249 mg, 25%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.29 min; ES+: 1004.42.
(rac .)-(3'R * , 4'S * )-3'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L21)
CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 화합물 K16 (1.00 g, 1.90 mmol), [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (485 mg, 1.90 mmol), DIPEA (1.30 mL, 7.61 mmol), DMAP (58.1 mg, 0.476 mmol), HOBt (221 mg, 2.38 mmol) 및 EDC·HCl (547 mg, 2.86 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 24 h 동안 교반하였다. EDC·HCl (250 mg, 1.27 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 24 h 동안 교반하였다. EDC·HCl (100 mg, 0.506 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 24 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 용액을 aq. 1M HCl, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/ MeOH 98:2% → 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (414 mg, 29%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.19 min; ES+:763.60.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-6-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (L22)
CH2Cl2 (24.00 mL) 중의 화합물 K17 (1.24 g, 1.57 mmol), DIPEA (1.07 mL, 6.27 mmol), DMAP (47.9 mg, 0.392 mmol), HOBt (300 mg, 1.96 mmol) 및 EDC·HCl (751 mg, 3.92 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (738 mg, 2.90 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 11 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 용액을 aq. 1M HCl, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 9:1) 로 정제하여 표제 화합물 (850 mg, 53%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.24 min; ES+:1028.60.
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-5-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L23)
CH2Cl2 (2.00 mL) 중의 화합물 K5 (700 mg, 1.28 mmol), [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (391 mg, 1.54 mmol), DIPEA (0.876 mL, 5.12 mmol), DMAP (39.2 mg, 0.321 mmol), HOBt (216 mg, 1.60 mmol) 및 EDC·HCl (368 mg, 1.92 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 2 일간 교반하였다. 상기 혼합물을, aq. 1M HCl 로 미리 세정하고 용리액으로서 CH2Cl2 를 사용한 Isolute® 를 통해 여과하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 2:8) 로 정제하여 표제 화합물 (548 mg, 55%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.16 min.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-2-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L24)
건조 DMF (15 mL) 중의 화합물 K19 (574 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 rt 에서 DIPEA (0.685 mL, 4.00 mmol), DMAP (30.5 mg, 0.250 mmol), HOBt (169 mg, 1.25 mmol) 및 EDC·HCl (479 mg, 2.50 mmol) 을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (381 mg, 1.50 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 일간 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여 표제 화합물 (486 mg, 60%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.21 min; ES+:809.21.
(1R, 5S)-2-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (1S, 5R)-2-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L25)
CH2Cl2 (15 mL) 중의 화합물들 K20 (574 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 rt 에서 하기를 연속적으로 첨가하였다: DIPEA (0.685 mL, 4.00 mmol), DMAP (30.5 mg, 0.250 mmol), HOBt (169 mg, 1.25 mmol) 및 EDC·HCl (479 mg, 2.50 mmol). 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (381 mg, 1.50 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 일간 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 이를 aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 30:70) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (525 mg, 65%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.31 min; ES+:810.26.
(1R, 5S)-6-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 및 (1S, 5R)-6-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L26)
CH2Cl2 (25 mL) 중의 화합물들 K21 (1.15 g, 1.67 mmol) 의 용액에 rt 에서 하기를 연속적으로 첨가하였다: DIPEA (1.14 mL, 6.67 mmol), DMAP (50.8 mg, 0.416 mmol), HOBt (282 mg, 2.08 mmol) 및 EDC·HCl (799 mg, 4.17 mmol). 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (719 mg, 3.00 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 18 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 → 1:7 → 1:5 → 1:3 → 1:1 → 2:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (559 mg, 37%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.08 min; ES+:912.08.
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-6-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 및 (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-6-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L27)
CH2Cl2 (25 mL) 중의 화합물들 K22 (1.13 g, 1.67 mmol) 의 용액에 rt 에서 하기를 연속적으로 첨가하였다: DIPEA (1.14 mL, 6.67 mmol), DMAP (50.8 mg, 0.416 mmol), HOBt (282 mg, 2.08 mmol) 및 EDC·HCl (799 mg, 4.17 mmol). 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (719 mg, 3.00 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 18 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 → 1:7 → 1:5 → 1:3 → 1:1 → 2:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (581 mg, 39%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.04 min; ES+:898.10.
(rac .)-(1R * , 5S * )-6-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (L28)
CH2Cl2 (15 mL) 중의 화합물 K3 (894 mg, 1.16 mmol) 의 용액에 rt 에서 하기를 연속적으로 첨가하였다: DIPEA (0.797 mL, 4.66 mmol), DMAP (35.6 mg, 0.292 mmol), HOBt (197 mg, 1.46 mmol) 및 EDC·HCl (558 mg, 2.91 mmol). 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (548 mg, 2.15 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4 → 1:3 → 1:2 → 1:1 → 2:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (325 mg, 28%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.29 min; ES+: 1004.42.
(3R, 4S)-3-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L29)
CH2Cl2 (8.00 mL) 중의 화합물 K23 (399 mg, 0.761 mmol), [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (194 mg, 0.761 mmol), HOBt (129 mg, 0.952 mmol), DMAP (23.2 mg, 0.190 mmol), DIPEA (0.521 mL, 3.05 mmol) 및 EDC·HCl (219 mg, 1.14 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 24 h 동안 교반하였다. HOBt (129 mg, 0.952 mmol), DMAP (23.2 mg, 0.190 mmol), DIPEA (0.521 mL, 3.05 mmol) 및 EDC·HCl (219 mg, 1.14 mmol) 을 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 6 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19, 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 18%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.21 min; ES+: 762.49.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-2-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L30)
CH2Cl2 (30 mL) 중의 화합물 K24 (1.08 g, 1.95 mmol), DIPEA (1.34 mL, 7.80 mmol), DMAP (59.6 mg, 0.488 mmol), HOBt (329 mg, 2.44 mmol) 및 EDC·HCl (561 mg, 2.93 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 15 분간 교반하였다. [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (701 mg, 2.93 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 4 일간 교반하였다. CH2Cl2 (250 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl (2x), 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:10) 로 정제하여 표제 화합물 (710 mg, 47%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.24 min; ES+: 774.41.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-6-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸) 에스테르 (L31)
CH2Cl2 (18 mL) 중의 화합물 K17 (940 mg, 1.19 mmol), EDC·HCl (569 mg, 2.67 mmol), HOBt (227 mg, 1.49 mmol), DMAP (36.3 mg, 0.297 mmol) 및 DIPEA (0.814 mL, 4.75 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. [2-클로로-5-(2-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (558 mg, 2.20 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 2 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 aq. sat. NaHCO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄/EtOAc 65:35 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (560 mg, 45%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.30 min; ES+: 1027.30.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-6-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (L32)
CH2Cl2 (32 mL) 중의 화합물 K25 (1.45 g, 2.17 mmol), EDC·HCl (1.04 g, 5.42 mmol), HOBt (414 mg, 2.71 mmol), DMAP (66.1mg, 0.541 mmol) 및 DIPEA (1.48 mL, 8.67 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (961 mg, 4.01 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 24 h 동안 교반하였다. EDC·HCl (1.04 g, 5.42 mmol), HOBt (414 mg, 2.71 mmol), 및 DMAP (촉매량) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 6 일간 교반하였다. EDC·HCl (1.04 g, 5.42 mmol), HOBt (414 mg, 2.71 mmol), 및 DMAP (촉매량) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 6 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 aq. sat. NaHCO3 으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄/EtOAc 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (990 mg, 50%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min; ES+: 909.39.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-6-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L33)
CH2Cl2 (17 mL) 중의 화합물 K26 (720 mg, 1.14 mmol), EDC·HCl (548 mg, 2.86 mmol), HOBt (219 mg, 1.43 mmol), DMAP (34.9 mg, 0.286 mmol) 및 DIPEA (0.783 mL, 4.75 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. [2-클로로-5-(2-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (537 mg, 2.12 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 24 h 동안 교반하였다. EDC·HCl (548 mg, 2.86 mmol), HOBt (219 mg, 1.43 mmol), 및 DMAP (촉매량) 을 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 일간 교반하였다. EDC·HCl (548 mg, 2.86 mmol), HOBt (219 mg, 1.43 mmol), 및 DMAP (촉매량) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 일간 교반하였다. EDC·HCl (548 mg, 2.86 mmol), HOBt (219 mg, 1.43 mmol), 및 DMAP (촉매량) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 6 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 aq. sat. NaHCO3 으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (550 mg, 56%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.20 min; ES+: 865.11.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-6-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L34)
CH2Cl2 (27 mL) 중의 화합물 K26 (1.13 g, 1.79 mmol), EDC·HCl (860 mg, 4.49 mmol), HOBt (343 mg, 2.24 mmol), DMAP (54.9 mg, 0.449 mmol) 및 DIPEA (1.23 mL, 7.18 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (795 mg, 3.32 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 3 일 동안 교반하였다. EDC·HCl (354 mg, 1.79 mmol), HOBt (242 mg, 1.79 mmol), 및 DMAP (촉매량) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 2 일간 교반하였다. EDC·HCl (354 mg, 1.79 mmol), HOBt (242 mg, 1.79 mmol), 및 DMAP (촉매량) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 일간 교반하였다. EDC·HCl (177 mg, 0.90 mmol), HOBt (121 mg, 0.90 mmol), 및 DMAP (촉매량) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 5 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 aq. sat. NaHCO3 으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 7:3 → EtOAc → MeOH/CH2Cl2 1:9) 로 정제하여 표제 화합물 (560 mg, 37%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.19 min; ES+: 851.36.
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-6-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,9-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (L35)
DMF (15 mL) 중의 화합물 K27 (689 mg, 1.00 mmol), DIPEA (0.685 mL, 4.00 mmol), DMAP (30.5 mg, 0.250 mmol), HOBt (169 mg, 1.25 mmol) 및 EDC·HCl (479 mg, 2.50 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하였다. [2-클로로-5-(2-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (381 mg, 1.50 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 6 일간 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 이를 aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여 표제 화합물 (452 mg, 49%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.23 min; ES+: 924.18.
(1R, 2R, 3S, 5S)-2-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (1S, 2S, 3R, 5R)-2-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L36)
CH2Cl2 (20 mL) 중의 화합물들 K28 (742 mg, 1.29 mmol), DIPEA (0.883 mL, 5.16 mmol), DMAP (39.5 mg, 0.323 mmol), HOBt (218 mg, 1.61 mmol), EDC·HCl (371 mg, 1.94 mmol) 및 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (464 mg, 1.94 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 24 h 동안 교반하였다. [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (155 mg, 0.647 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl, 및 aq. 10% Na2CO3 으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 → 1:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (470 mg, 46%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.31 min; ES+: 798.29.
(1R, 2R, 3S, 5S)-2-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (1S, 2S, 3R, 5R)-2-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L37)
CH2Cl2 (20 mL) 중의 화합물들 K29 (577 mg, 1.00 mmol), DIPEA (0.684 mL, 4.00 mmol), DMAP (30.5 mg, 0.250 mmol), HOBt (169 mg, 1.25 mmol), EDC·HCl (288 mg, 1.50 mmol) 및 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (240 mg, 1.00 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 7 일간 교반하였다. DIPEA (0.171 mL, 1.00 mmol), HOBt (135 mg, 1.00 mmol), 및 EDC·HCl (197 mg, 1.00 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. EDC·HCl (98 mg, 0.50 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL) 로 희석하고, 이를 aq. 1M HCl (2x) 및 aq. 10% Na2CO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:3 → 1:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (150 mg, 19%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 min; ES+: 799.41.
(3'R, 4'S)-3'-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L38)
CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물들 K30 (600 mg, 1.09 mmol), DIPEA (0.746 mL, 4.36 mmol), DMAP (33.3 mg, 0.273 mmol), HOBt (184 mg, 1.36 mmol), EDC·HCl (313 mg, 1.64 mmol) 및 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (261 mg, 1.09 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 3 일 동안 교반하였다. EDC·HCl (200 mg, 1.02 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 6 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:9) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (624 mg, 74%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.05 min; ES+: 771.30.
(rac .)-(1R * , 5S * )-2-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L39)
DMF (15 mL) 중의 화합물 K1 (548 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 rt 에서 하기를 연속적으로 첨가하였다: DIPEA (0.685 mL, 4.00 mmol), DMAP (30.5 mg, 0.250 mmol), HOBt (169 mg, 1.25 mmol) 및 EDC·HCl (479 mg, 2.50 mmol). 반응 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (361 mg, 1.50 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 일간 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 이를 aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat. NaHCO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 50:50) 로 정제하여 표제 화합물 (190 mg, 24%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min; ES+: 786.19.
(3'R, 4'S)-3'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L40)
CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물들 K30 (600 mg, 1.09 mmol), DIPEA (0.746 mL, 4.36 mmol), DMAP (33.3 mg, 0.273 mmol), HOBt (184 mg, 1.36 mmol), EDC·HCl (313 mg, 1.64 mmol) 및 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (333 mg, 1.31 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 2 일간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:9) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (330 mg, 39%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 min; ES+: 788.67.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-2-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L41)
CH2Cl2 (18 mL) 중의 화합물 K31 (706 mg, 1.23 mmol) 의 용액에 EDC·HCl (589 mg, 3.07 mmol), HOBt (235 mg, 1.53 mmol), DIPEA (0.841 mL, 4.91 mmol) 및 DMAP (37.3 mg, 0.306 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, [2-클로로-5-(2-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민 (530 mg, 2.09 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 일 동안 교반하였다. EDC·HCl (118 mg, 0.614 mmol), HOBt (82.9 mg, 0.614 mmol), DMAP (15.0 mg, 0.123 mmol) 및 DIPEA (0.420 mL, 2.46 mmol) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 7 일간 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, aq. 1M HCl 로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 aq. sat. NaHCO3 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄/EtOAc 2:8) 로 정제하여 표제 화합물 (360 mg, 36%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min; ES+: 810.45.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-2-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L42)
CH2Cl2 (20 mL) 중의 화합물 K31 (1.16 g, 2.02 mmol) 의 용액에 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (484 mg, 2.02 mmol), DIPEA (1.04 mL, 6.05 mmol) 및 TBTU (968 mg, 3.02 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 분할하고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 2:3) 로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 62%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.21 min; ES+: 796.44.
(3'R, 4'S)-3'-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L43)
CH2Cl2 (22 mL) 중의 화합물들 K32 (1.19 g, 2.17 mmol) 의 용액을 TBTU (833 mg, 2.60 mmol) 및 DIPEA (1.11 mL, 6.49 mmol) 로 처리하고, 생성된 용액을 rt 에서 30 분간 교반하였다. [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (649 mg, 2.71 mmol) 을 첨가하고, 생성된 용액을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (162 mg, 0.678 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 교반하고, 이를 aq. sat. NaHCO3 에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 50:50) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (2.34 g, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 min; ES+: 773.46.
(rac .)-(1R * , 2R * , 3S * , 5S * )-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-2-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L44)
CH2Cl2 (6.00 mL) 중의 화합물 K31 (620 mg, 1.08 mmol) 의 용액에 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (275 mg, 1.08 mmol), DIPEA (3.24 mmol) 및 TBTU (1.61 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 일 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 물로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 51%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.16 min; ES+: 811.48.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L45)
톨루엔 (20 mL) 중의 화합물 K6 (700 mg, 1.28 mmol), DMF (촉매량) 및 옥살릴 클로라이드 (0.140 mL, 1.68 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.267 mL, 1.92 mmol) 및 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (488 mg, 1.92 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 표제 화합물 (670 mg, 67%) 을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 사용하였다. LC-MS: tR = 1.16 min; ES+: 785.31.
(rac .)-(3R * , 4S * )-3-{[5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L46)
옥살릴 클로라이드 (0.140 mL, 1.66 mmol) 를 DMF (0.020 mL) 및 톨루엔 (22 mL) 중의 화합물 K6 (700 mg, 1.28 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (17 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.266 mL, 1.91 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (7.0 mL) 중의 N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-아세트아미드 (484 mg, 1.91 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하고, 이를 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:49) 로 정제하여 표제 화합물 (502 mg, 50%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.15 min; ES+: 783.27.
(3'R, 4'S)-3'-{[5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L47)
옥살릴 클로라이드 (0.136 mL, 1.57 mmol) 를 DMF (3 방울) 및 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물들 K30 (720 mg, 1.31 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 80 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 로 희석하였다. Et3N (0.540 mL, 3.90 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-아세트아미드 (489 mg, 1.94 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 이를 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1 → EtOAc → MeOH/EtOAc 1:9) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (778 mg, 77%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min; ES+: 784.23.
(3'R, 4'S)-3'-{[5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L48)
옥살릴 클로라이드 (0.136 mL, 1.57 mmol) 를 DMF (3 방울) 및 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물들 K32 (720 mg, 1.31 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 80 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 에 희석시켰다. Et3N (0.540 mL, 3.90 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-아세트아미드 (489 mg, 1.94 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 이를 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1 → EtOAc → MeOH/EtOAc 1:9) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (671 mg, 66%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min; ES+: 784.23.
(3'R, 4'S)-3'-({2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-({2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L49)
옥살릴 클로라이드 (0.136 mL, 1.57 mmol) 를 DMF (3 방울) 및 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물들 K30 (720 mg, 1.31 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 80 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 에 희석하였다. Et3N (0.540 mL, 3.90 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (621 mg, 1.94 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 이를 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1 → EtOAc → MeOH/EtOAc 1:9) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (870 mg, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.02 min; ES+: 854.24.
(3'R, 4'S)-3'-({2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-({2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L50)
옥살릴 클로라이드 (0.136 mL, 1.57 mmol) 를 DMF (3 방울) 및 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물들 K32 (720 mg, 1.31 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 80 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 에 희석시켰다. Et3N (0.540 mL, 3.90 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (625 mg, 1.95 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 이를 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1 → EtOAc → MeOH/EtOAc 1:9) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (840 mg, 76%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.02 min; ES+: 854.28.
(rac .)-(3R * , 4S * )-3-({5-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L51)
옥살릴 클로라이드 (0.122 mL, 1.44 mmol) 를 DMF (3 방울) 및 톨루엔 (25 mL) 중의 화합물 K6 (659 mg, 1.20 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 80 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 에 희석시켰다. Et3N (0.459 mL, 3.30 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (463 mg, 1.32 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 이를 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1 → EtOAc → MeOH/EtOAc 1:9) 로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 62%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.23 min; ES+: 881.76.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L52)
MCPBA (332 mg, 1.34 mmol) 를 CH2Cl2 (12 mL) 중의 화합물 L45 (960 mg, 1.22 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하고, MCPBA (50 mg, 0.290 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 h 동안 교반하고, EtOAc 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:9) 로 정제하여, 여전히 화합물 L45 와 혼합된 표제화합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (12 mL) 에 용해시키고, MCPBA (100 mg, 0.406 mmol) 를 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반하고, 이를 aq. sat. NaHCO3 및 물로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 2.5:97.5 → 5:95, 항상 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (660 mg, 66%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.15 min; ES+: 800.75.
(3'R, 4'S)-3'-({5-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-({5-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L53)
톨루엔 (18 mL) 중의 화합물들 K32 (623mg, 1.13mmol) 의 용액에 rt 에서 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (0.117 mL, 1.36 mmol) 를 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 고진공 하에서 건조하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.47 mL, 3.39 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (4 mL) 중의 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (475 mg, 1.35 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하였다. CH2Cl2 (20 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl (1x) 및 aq. 10% Na2CO3 (1x) 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (헵탄/EtOAc 1:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (860 mg, 86%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.08 min; ES+: 884.86.
(rac .)-(3R * , 4S * )-3-{[5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L54)
옥살릴 클로라이드 (0.211 mL, 2.49 mmol) 를 톨루엔 (65 mL) 중의 화합물 K6 (1.14 g, 2.07 mmol) 및 DMF (3 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 완전히 건조하고, 이를 CH2Cl2 (35 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.710 mL, 5.10 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 N-[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드 (540 mg, 2.04 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (490 mg, 36%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.14 min; ES+: 797.52.
(rac .)-(3R * , 4S * )-3-({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-에틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L55)
옥살릴 클로라이드 (0.120 mL, 1.42 mmol) 를 톨루엔 (15 mL) 중의 화합물 K6 (600 mg, 1.09 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.221 mmol, 1.59 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, [2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (386 mg, 1.06 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 이를 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (620 mg, 49%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.25 min; ES+: 895.57.
(3'R, 4'S)-3'-({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-에틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-에틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L56)
옥살릴 클로라이드 (0.120 mL, 1.42 mmol) 를 톨루엔 (15 mL) 중의 화합물들 K30 (600 mg, 1.09 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.221 mL, 1.59 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, [2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (405 mg, 1.11 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 이를 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (240 mg, 24%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.09 min; ES+: 898.60.
(3'R, 4'S)-3'-({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-에틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-에틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L57)
옥살릴 클로라이드 (0.150 mL, 1.77 mmol) 를 톨루엔 (33 mL) 중의 화합물들 K32 (750 mg, 1.36 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 90 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (26 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.227 mL, 1.63 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, [2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (398 mg, 1.09 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (796 mg, 65%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.08 min; ES+: 898.61.
(rac .)-(3'R * , 4'S * )-3'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L58)
옥살릴 클로라이드 (0.147 mL, 1.73 mmol) 를 톨루엔 (29 mL) 중의 화합물 K16 (700 mg, 1.33 mmol) 및 DMF (0.02 mL) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 30 분간 건조하여, 이를 CH2Cl2 (38 mL) 로 희석하였다. Et3N (0.345 mL, 2.48 mmol) 및 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민을 첨가하였다(448 mg, 1.66 mmol). 상기 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:49) 로 정제하여 표제 화합물 (480 mg, 47%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.16 min; ES+: 779.56.
(rac .)-(3R * , 4S * )-3-[(5-{[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L59)
옥살릴 클로라이드 (0.120 mL, 1.42 mmol) 를 톨루엔 (15 mL) 중의 화합물 K6 (600 mg, 1.09 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.221 mL, 1.59 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (5 mL) 중의 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (458 mg, 1.27 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 이를 aq. 1M HCl 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 71%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 min; ES+: 905.53.
(3'R, 4'S)-3'-[(5-{[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-[(5-{[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L60)
옥살릴 클로라이드 (0.150 mL, 1.77 mmol) 를 톨루엔 (33 mL) 중의 화합물들 K32 (750 mg, 1.36 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.227 mL, 1.63 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (6 mL) 중의 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (409 mg, 1.09 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (759 mg, 62%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.06 min; ES+: 908.57.
(3'R, 4'S)-3'-[(2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-[(2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L61)
옥살릴 클로라이드 (0.150 mL, 1.77 mmol) 를 톨루엔 (33 mL) 중의 화합물들 K32 (750 mg, 1.36 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.227 mL, 1.63 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (6 mL) 중의 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-시클로프로필-아세트아미드 (304 mg, 1.09 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (737 mg, 72%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 min; ES+: 812.57.
(3'R, 4'S)-3'-[(2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-[(2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L62)
옥살릴 클로라이드 (0.143 mL, 1.69 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물들 K32 (716 mg, 1.30 mmol) 및 DMF (0.02 mL) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2.5 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (32 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.378 mL, 2.70 mmol) 을 첨가하였다. CH2Cl2 (10 mL) 중의 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-메틸-아세트아미드 (455 mg, 1.80 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:49) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (810 mg, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 min; ES+: 786.60.
(3'R, 4'S)-3'-[(2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-[(2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L63)
옥살릴 클로라이드 (0.119 mL, 1.37 mmol) 를 톨루엔 (25 mL) 중의 화합물들 K32 (630 mg, 1.14 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (31 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.580 mL, 4.17 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (5 mL) 중의 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-에틸-아세트아미드 (370 mg, 1.39 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 4:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (700 mg, 77%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 min; ES+: 800.70.
(3'R, 4'S)-3'-{[2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L64)
옥살릴 클로라이드 (0.152 mL, 1.80 mmol) 를 톨루엔 (32 mL) 중의 화합물들 K32 (761 mg, 1.38 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 75 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (42 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.378 mL, 2.70 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (10 mL) 중의 N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-프로피온아미드 (480 mg, 1.80 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:49) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (990 mg, 90%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min; ES+: 798.74.
(rac .)-(3R * , 4S * )-3-({2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L65)
옥살릴 클로라이드 (0.211 mL, 2.49 mmol) 를 톨루엔 (65 mL) 중의 화합물 K6 (1.14 g, 2.07 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 45 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (35 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.710 mL, 5.10 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (4 mL) 중의 시클로프로판카르복실산 4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질아미드 (474 mg, 1.70 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl, 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:3 → 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (610 mg, 36%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.14 min; ES+: 809.54.
(3'R, 4'S)-3'-({2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-({2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L66)
옥살릴 클로라이드 (0.141 mL, 1.66 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물들 K32 (704 mg, 1.28 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (39 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.347 mL, 2.48 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (10 mL) 중의 시클로프로판카르복실산 4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질아미드 (461 mg, 1.65 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:49) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.03 g, 99%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 min; ES+: 812.64.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3-{[2-클로로-5-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L67)
옥살릴 클로라이드 (0.211 mL, 7.46 mmol) 를 톨루엔 (65 mL) 중의 화합물 K6 (1.14 g, 2.07 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하고, 이를 CH2Cl2 (35 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.710 mL, 5.10 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르 (457 mg, 1.70 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:3 → 1:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물 (620 mg, 37%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.15 min; ES+: 799.50.
(3'R, 4'S)-3'-{[2-클로로-5-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[2-클로로-5-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L68)
옥살릴 클로라이드 (0.113 mL, 1.31 mmol) 를 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물들 K30 (600 mg, 1.09 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하고, 이를 CH2Cl2 (26 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.455 mL, 3.27 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르 (293 mg, 1.09 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (860 mg, 89%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min; ES+: 802.55.
(3'R, 4'S)-3'-{[2-클로로-5-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[2-클로로-5-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L69)
옥살릴 클로라이드 (0.113 mL, 1.31 mmol) 를 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물들 K32 (600 mg, 1.09 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하고, 이를 CH2Cl2 (26 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.455 mL, 3.27 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르 (293 mg, 1.09 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1 → EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (630 mg, 72%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min; ES+: 802.55.
(3'R, 4'S)-3'-{[5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L70)
옥살릴 클로라이드 (0.240 mL, 2.83 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물들 K30 (1.20 g, 2.18 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 15 분간 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.456 mL, 3.28 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (5 mL) 중의 N-[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드 (611 mg, 2.29 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1 → 7:3) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.36 g, 78%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min; ES+: 798.37.
(3'R, 4'S)-3'-{[5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L71)
옥살릴 클로라이드 (0.143 mL, 1.69 mmol) 를 톨루엔 (15 mL) 중의 화합물들 K32 (716 mg, 1.30 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 15 분간 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (13 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.362 mL, 2.60 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (5 mL) 중의 N-[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드 (364 mg, 1.37 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (550 mg, 53%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min; ES+: 798.36.
(3'R, 4'S)-3'-[(5-{[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-[(5-{[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L72)
옥살릴 클로라이드 (0.120 mL, 1.42 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물들 K30 (600 mg, 1.09 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 15 분간 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.221 mL, 1.49 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (5 mL) 중의 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 1.11 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 헵탄 및 EtOAc 의 8:2 혼합물로 트리터레이션 (trituration) 하고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 상기 미정제물을 2 개의 FC (EtOAc/헵탄 1:4 → EtOAc; 두번째 MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (230 mg, 24%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 min; ES+: 908.32.
(3'R, 4'S)-3'-[(2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-[(2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L73)
옥살릴 클로라이드 (0.146 mL, 1.65 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물들 K30 (700 mg, 1.27 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.266 mL, 1.91 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (5 mL) 중의 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-시클로프로필-아세트아미드 (355 mg, 1.27 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 90 분간 교반하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (742 mg, 72%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 min; ES+: 812.67.
(3'R, 4'S)-3'-[(2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-[(2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L74)
옥살릴 클로라이드 (0.146 mL, 1.65 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물들 K30 (700 mg, 1.27 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.266 mL, 1.91 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (5 mL) 중의 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-메틸-아세트아미드 (322 mg, 1.27 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (637 mg, 64%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min; ES+: 786.62.
(3'R, 4'S)-3'-({2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-({2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L75)
옥살릴 클로라이드 (0.146 mL, 1.65 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물들 K30 (700 mg, 1.27 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.266 mL, 1.91 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (5 mL) 중의 시클로프로판카르복실산 4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질아미드 (355 mg, 1.27 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (496 mg, 48%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min; ES+: 812.68.
(3'R, 4'S)-3'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L76)
옥살릴 클로라이드 (0.156 mL, 1.77 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물들 K30 (750 mg, 1.36 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.284 mL, 2.04 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (10 mL) 중의 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (369 mg, 1.36 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 후막 (thick layer) 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 1:15) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (418 mg, 38%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min; ES+: 804.31.
(3'R, 4'S)-3'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L77)
옥살릴 클로라이드 (0.135 mL, 1.54 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물들 K32 (650 mg, 1.18 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.247 mL, 1.77 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (10 mL) 중의 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (320 mg, 1.18 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 후막 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 1:15) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (402 mg, 42%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 min; ES+: 804.29.
(rac .)-(3R * , 4S * )-3-[(2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L78)
옥살릴 클로라이드 (0.184 mL, 1.42 mmol) 를 rt 에서 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물 K6 (650 mg, 1.19 mmol) 및 DMF (3 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.495 mL, 3.56 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (5 mL) 중의 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-시클로프로필-아세트아미드 (331 mg, 1.19 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (667 mg, 69%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 min; ES+: 809.17.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3-[(2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L79)
옥살릴 클로라이드 (0.184 mL, 1.42 mmol) 를 rt 에서 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물 K6 (650 mg, 1.19 mmol) 및 DMF (3 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.495 mL, 3.56 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (5 mL) 중의 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-메틸-아세트아미드 (300 mg, 1.19 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 4:1) 로 정제하여 표제 화합물 (597 mg, 64%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.12 min; ES+: 783.70.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3-[(2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L80)
옥살릴 클로라이드 (0.184 mL, 1.42 mmol) 를 rt 에서 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물 K6 (650 mg, 1.19 mmol) 및 DMF (3 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.495 mL, 3.56 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (5 mL) 중의 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-에틸-아세트아미드 (316 mg, 1.19 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (441 mg, 47%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 min; ES+: 797.77.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3-{[2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L81)
옥살릴 클로라이드 (0.184 mL, 1.42 mmol) 를 rt 에서 톨루엔 (20 mL) 중의 화합물 K6 (650 mg, 1.19 mmol) 및 DMF (3 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.495 mL, 3.56 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (5 mL) 중의 N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-프로피온아미드 (316 mg, 1.19 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (640 mg, 68%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 min; ES+: 797.75.
(3'R, 4'S)-3'-[(2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-[(2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L82)
옥살릴 클로라이드 (0.120 mL, 1.42 mmol) 를 톨루엔 (26 mL) 중의 화합물들 K30 (600 mg, 1.09 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.227 mL, 1.63 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, CH2Cl2 (6.00 mL) 중의 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-에틸-아세트아미드 (291 mg, 1.09 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (560 mg, 64%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.03 min; ES+: 798.32.
(3'R, 4'S)-3'-{[2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L83)
옥살릴 클로라이드 (0.152 mL, 1.80 mmol) 를 톨루엔 (32 mL) 중의 화합물들 K30 (760 mg, 1.38 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 15 분간 건조하고, 이를 CH2Cl2 (24 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.292 mL, 2.08 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL) 중의 N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-프로피온아미드 (370 mg, 1.39 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 (50 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:49) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (530 mg, 48%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min; ES+: 800.69.
(rac .)-(3R * , 4S * )-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3-{[2-클로로-5-(2-메틸카르바모일-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L84)
옥살릴 클로라이드 (0.177 mL, 2.01 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물 K6 (850 mg, 1.55 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 15 분간 건조하고, 이를 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.323 mL, 2.32 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL) 중의 3-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-메틸-프로피온아미드 (413 mg, 1.55 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:99 → 1:49 → 3:97) 로 정제하여 표제 화합물 (780 mg, 63%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.14 min; ES+: 797.69.
(rac .)-(3R * , 4S * )-3-[(5-{2-[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-에틸}-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L85)
옥살릴 클로라이드 (0.177 mL, 2.01 mmol) 를 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물 K6 (850 mg, 1.55 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 15 분간 건조하고, 이를 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.323 mL, 2.32 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (602 mg, 1.55 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 90 분간 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:99 → 1:49 → 3:97) 로 정제하여 표제 화합물 (530 mg, 37%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.24 min; ES+: 919.78.
(rac .)-(3'R * , 4'S * )-3'-{[5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L86)
옥살릴 클로라이드 (0.078 mL, 0.886 mmol) 를 톨루엔 (15 mL) 중의 화합물 K33 (375 mg, 0.682 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 15 분간 건조하고, 이를 CH2Cl2 (15 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.190 mL, 1.36 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (2 mL) 중의 N-[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드 (182 mg, 0.682 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:99 → 1:49 → 3:97 → 5:95) 로 정제하여 표제 화합물 (776 mg, 99%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.14 min; ES+: 798.69.
(rac .)-(3'R * , 4'S * )-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-3'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L87)
옥살릴 클로라이드 (0.175 mL, 1.98 mmol) 를 톨루엔 (33 mL) 중의 화합물 K33 (840 mg, 1.53 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 45 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.425 mL, 3.05 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (3 mL) 중의 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (389 mg, 1.53 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:99 → 1:49) 로 정제하여 표제 화합물 (619 mg, 52%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.14 min; ES+: 786.67.
(rac .)-(3'R * , 4'S * )-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-3'-{[5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-카르바모일}-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L88)
MCPBA (85%, 212 mg, 0.860 mmol) 를 rt 의 CH2Cl2 (19 mL) 중의 화합물 L87 (615 mg, 0.782 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4.5 h 동안 교반하고, 추가의 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 및 염수로 세정하였다. 수합한 수성 층들을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 표제 화합물 (621 mg, 82%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.12 min; ES+: 802.67.
(3'R, 4'S)-3'-{[2-클로로-5-(2-메틸카르바모일-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[3-(R)-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[2-클로로-5-(2-메틸카르바모일-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[3-(R)-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L89)
옥살릴 클로라이드 (0.178 mL, 2.10 mmol) 를 톨루엔 (45 mL) 중의 화합물들 K30 (890 mg, 1.62 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.327 mL, 2.35 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (15 mL) 중의 3-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-N-메틸-프로피온아미드 (470 mg, 1.76 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 3:97) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (230 mg, 18%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 min; ES+: 800.70.
(3'R, 4'S)-3'-[(5-{2-[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-에틸}-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-[(5-{2-[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-에틸}-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L90)
옥살릴 클로라이드 (0.166 mL, 1.96 mmol) 를 톨루엔 (50 mL) 중의 화합물들 K30 (830 mg, 1.51 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.282 mL, 1.35 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (20 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (526 mg, 1.35 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 3:97) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (670 mg, 54%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.09 min; ES+: 922.88.
(3'R, 4'S)-3'-[(2-클로로-5-메틸카르바모일옥시메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-[(2-클로로-5-메틸카르바모일옥시메틸-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L91)
옥살릴 클로라이드 (0.376 mL, 4.36 mmol) 를 톨루엔 (85 mL) 중의 화합물들 K30 (2.00 g, 3.66 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (50 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.932 mL, 6.70 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (5 mL) 중의 메틸-카르밤산 4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질 에스테르 (660 mg, 2.46 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 4:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (920 mg, 51%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 min; ES+: 802.73.
(3'R, 4'S)-3'-{[2-클로로-5-(2-메틸카르바모일옥시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[2-클로로-5-(2-메틸카르바모일옥시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L92)
옥살릴 클로라이드 (0.376 mL, 4.36 mmol) 를 톨루엔 (85 mL) 중의 화합물들 K30 (2.00 g, 3.66 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (50 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.932 mL, 6.70 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (5 mL) 중의 메틸-카르밤산 2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸 에스테르 (687 mg, 2.43 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 및 aq. 10% Na2CO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 4:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (920 mg, 51%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 min; ES+: 816.75.
(3'R, 4'S)-3'-{[2-클로로-5-(2-메톡시카르보닐아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3'S, 4'R)-3'-{[2-클로로-5-(2-메톡시카르보닐아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (L93)
옥살릴 클로라이드 (0.182 mL, 2.15 mmol) 를 톨루엔 (40 mL) 중의 화합물들 K30 (910 mg, 1.65 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.341 mL, 2.45 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (6 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 메틸 에스테르 (597 mg, 1.64 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:1) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (830 mg, 62%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 min.
(rac .)-(3'R * , 4'S * )-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-3'-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (L94)
옥살릴 클로라이드 (0.078 mL, 0.886 mmol) 를 톨루엔 (15 mL) 중의 화합물 K33 (375 mg, 0.682 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 40 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 1 h 동안 건조하고, 이를 CH2Cl2 (13 mL) 에 용해시켰다. Et3N (0.190 mL, 1.36 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. CH2Cl2 (2 mL) 중의 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (164 mg, 0.682 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 1:99 → 1:49) 로 정제하여 표제 화합물 (377 mg, 48%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.19 min; ES+: 771.66.
(rac .)-(1R * , 5S * )-3-아세틸-6-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실산 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에틸 에스테르 (M1)
HCl (디옥산 중 4M, 10 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 L5 (582 mg, 0.58 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안, 및 rt 에서 1 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 밤새 건조하였다. 포말성 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 에 용해시키고, DIPEA (0.397 mL, 2.32 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, AcCl (45 ㎕, 0.64 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분간 교반하고, 이를 추가의 CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4 → 1:3 → 1:2 → EtOAc → MeOH/EtOAc 1:19) 로 정제하여 표제 화합물 (456 mg, 53%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.27 min; ES+: 946.37.
실시예 1
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에틸]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 L1 (300 mg, 0.34 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4.0M, 2.55 mL, 10.2 mmol) 을 21℃에서 함께 혼합하고, 21℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 aq. 1M NaOH 로 분할하였다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정 제물을 FC 로 정제하여 표제 화합물 (68 mg) 을 수득하였다. MS (M+1) ESI 684.
실시예 2
(rac .)-(1R * , 5S * )-6-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에틸]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에틸]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르로부터, N-[2-클로로-5-(3-메톡시프로필)벤질]시클로프로판아민 대신 N-[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질]시클로프로판아민을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 L1 에서와 같이, 그 후 실시예 1 에서와 같이 하여, 목적 화합물을 수득하였다. MS (M+1) ESI 668.
실시예 3
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 L1 에서와 같이, 및 실시예 1 에 기재된 바와 같이하여, (rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시 클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 (WO 2005/040165) 및 N-[2-클로로-5-(3-메톡시프로필)벤질]시클로프로판아민으로부터 이 화합물을 합성하였다. MS (ESI, Q+) m/z 697.9.
실시예 4
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
키랄 HPLC (Chiracel-AD 컬럼) 을 사용하여 실시예 3 의 분해를 통해 이 화합물을 수득하였다. 광회전: [α]D 23 = +53.2 (c = 0.47, CHCl3). MS (ESI, Q+) m/z 700.1.
실시예 5
(1S, 5R)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
키랄 HPLC (Chiracel-AD 컬럼) 를 사용하여 실시예 3 의 분해를 통해 이 화합물을 수득하였다. 광회전: [α]D 23 = -60.1 (c = 0.34, CHCl3). MS (ESI, Q+) m/z 698.3.
실시예 6
(rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 L1, 그 후 실시예 1 에서와 같이하여, (rac .)-(1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 (WO 2005/040165) 및 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민으로부터 이 화합물을 합성하였다. MS (ESI, Q+) m/z 686.0.
실시예 7
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 L1, 그 후 실시예 1 에서와 같이, (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 및 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민으로부터 이 화합물을 합성하였다. MS (ESI, Q+) m/z 686.1.
실시예 8
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자- 비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-벤질]-아미드
화합물 L1, 그 후 실시예 1 에서와 같이, (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 및 시클로프로필-[5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-벤질]-아민으로부터 이 화합물을 합성하였다. MS (ESI, Q+) m/z 664.1.
실시예 9
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[5-(3-메톡시-프로필)-2-메틸-벤질]-아미드
화합물 L1, 그 후 실시예 1 에서와 같이, (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 및 시클로프로필-[5-(3-메톡시-프로필)-2-메틸-벤질]-아민으로부터 이 화합물을 합성하였다. MS (ESI, Q+) m/z 678.2.
실시예 10
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[2,3-디클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드
화합물 L1, 그 후 실시예 1 에서와 같이, (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로- 4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 및 시클로프로필-[2,3-디클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아민으로부터 이 화합물을 합성하였다. MS (ESI, Q+) m/z 733.9.
실시예 11
(1R, 5S)-3-카르밤이미도일-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드 히드로클로라이드 염
DMF (5 mL) 중의 N, N'-비스(tert-부틸카르보닐)우레아 (112 mg, 0.406 mmol) 의 용액을 EDC·HCl (121 mg, 0.405 mmol) 및 DIPEA (164 ㎕, 0.936 mmol) 로 처리하였다. 생성된 용액을 rt 에서 1 h 동안 교반한 후, 화합물 L2 (250 mg, 0.312 mmol) 로 처리하였다. 생성된 용액을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, 그 후 H2O (150 mL) 가 담긴 250 mL 분별깔때기에 붓고, Et2O 로 추출하였다(3 x 50 mL). 수합한 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. FC (헥산/EtOAc 7:3) 로 정제하여 보호화된 우레아를 맑은 오일로서 수득하였다. 상기 보호화된 물질을 앞서 실시예 1 에 기술한 바와 같이 탈보호화 및 정제에 적용하였다. MS (ESI, Q+) m/z 740.2.
실시예 12
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자- 비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-[(1-시아노-시클로프로필)-아미드] 6-{시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드}
DMF 중의 CDI (5 eq.), 1-아미노-시클로프로판카르보니트릴 (5 eq.), 및 Et3N (5 eq.) 의 용액을 rt 에서 30 분간 교반하였다. DMF 중의 화합물 L2 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NH4Cl 로 급랭시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. FC 로 정제하여 보호화된 화합물을 수득한 후, 이를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 처리하였다. 특징: MS (ESI, Q+) m/z 806.4.
실시예 13
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-시클로프로필아미드 6-{시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드}
1-아미노-시클로프로판카르보니트릴 대신 시클로프로필아민을 사용하여 실시 예 12 에 기재된 바와 같이 함. MS (ESI, Q+) m/z 783.0.
실시예 14
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-[(2-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미 드] 6-{시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드}
1-아미노-시클로프로판카르보니트릴 대신 3-아미노-2,2-디메틸-프로피온아미드를 사용하여, 실시예 12 에 기재된 바와 같이 함. MS (ESI, Q+) m/z 841.8.
실시예 15
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 L3 (3.45 g, 4.40 mmol) 을 CH2Cl2 (60 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HCl (디옥산 중 4M, 15 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안, 그 후 rt 에서 2.5 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 밤새 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다(2x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 4:96, 0.5% Et3N 함유) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (2.18 g, 72%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk 컬럼, 85% 용리액 B 를 이용한 등용매 조건) 로 분리하여 표제 화합물 (420 mg, 19%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 min; ES+: 683.31. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 36.97 min.
실시예 16
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
CH2Cl2 (5.2 mL) 중의 화합물 L4 (405 mg, 0.535 mmol) 의 용액에 0℃의 HCl (디옥산 중 4M, 1.34 mL, 5.36 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반하고, 용매를 가열하지 않고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, aq. sat. NaHCO3 및 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 표제 화합물 (168 mg, 48%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 min; ES+: 657.24.
실시예 17
(1R, 5S)-3-아세틸-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
Zn (분말, 160 mg, 2.43 mmol) 을 THF (6 mL) 및 AcOH (2 mL) 중의 화합물 M1 (458 mg, 0.485 mmol) 의 유효하게 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 h 동안 교반하고, 이를 여과하였다. 침전물을 THF 로 세정하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여, 이를 CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 혼합물 aq. 1M NaOH을 로 세정하고(4x), 유기 층을 MgSO4 로 건 조하고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:49) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (210 mg, 61%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Chiralcel OD, 70% 용리액 B 를 이용한 등용매 조건) 로 분리하여, 표제 화합물 (63 mg, 30%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.927 min; ES+: 743.33. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 7.6 min.
실시예 18
6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',5',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
0℃의 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 L6 (570 mg, 0.752 mmol) 의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 1.88 mL, 7.52 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. aq. 1M NaOH 을 첨가하고, 염기성 혼합물을 건조 Isolute® (HM-N, 5 g) 및 1 g Na2SO4 를 가진 주사기에 부었다. 상기 생성물을 생성물이 나타나지 않을 때까지 CH2Cl2 로 용출하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (MeOH/CH2Cl2 3:97 → 5:95, 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (157 mg, 32%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min; ES+: 659.98.
실시예 19
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 4.70 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (4 mL) 중의 화합물 L7 (730 mg, 0.931 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 90 분간 교반하고, 약염기의 pH 에 도달할 때까지 aq. 1M NaOH 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 Isolute® 를 통해 여과하고 CH2Cl2 로 용출하였다. 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 20%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min; ES+: 682.18.
실시예 20
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 L8 (150 mg, 0.198 mmol) 의 용액을 0℃로 냉각시켰다. HCl (디옥산 중 4M, 0.247 mL, 0.988 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. HCl (디옥산 중 4M, 0.247 mL, 0.988 mmol) 을 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. HCl (디옥산 중 4M, 0.247 mL, 0.988 mmol) 을 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 약한 염기성이 될 때까지 aq. 1M NaOH 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 Isolute® 를 통해 여과하고, CH2Cl2 로 용출하고, 유기 상을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (MeOH/CH2Cl2 5:95) 로 정제하여 표제 화합물 (57 mg, 44%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 min; ES+: 660.40.
실시예 21 및 22
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드, 및 (1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 3.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (9 mL) 중의 화합물 L5 (819 mg, 0.816 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하고, rt 로 가온되도록 1 h 동안 방치하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 고진공 하에서 밤새 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시켰 다, 생성된 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이 물질을 THF (9 mL) 및 AcOH (3 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. Zn 분말 (534 mg, 8.16 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 4 h 동안 유효하게 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 생성된 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 98:2 → 96:4 → 94:6 → 92:8, 항상 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (439 mg, 76 %) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Chiralcel OD, 85% 용리액 B 를 이용한 등용매 조건) 로 분리하여 표제 화합물들 (각각, 84 mg, 18%, 및 53 mg, 12%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 min; ES+: 701.23. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 각각 11.9 및 20.0 min.
실시예 23
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 4.90 mL, 19.5 mmol) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.5 mL) 중의 화합물 L9 (1.02 g, 1.31 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 이를 aq. sat. NaHCO3 및 물로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 7:3 → EtOAc → MeOH/아세톤 1:9) 로 정제하여 표제 라세미 화합물 (328 mg, 37%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 10 분에 걸쳐 용리액 B 65% → 40%, 그 후 등용매) 로 분리하여 표제 화합물 (100 mg, 29%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min; ES+: 684.49. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 20.4 min.
실시예 24
6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',5',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 1.10 mL, 4.39 mmol) 을 0℃의 CH2Cl2 (1.20 mL) 중의 화합물 L10 (344 mg, 0.439 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄/CH2Cl2/MeOH 3:6:1, 1% Et3N 함유 → 헵탄/CH2Cl2/MeOH 2:7:1, 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 10%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 min; ES+: 683.46.
실시예 25
(1R, 5S)-3-아세틸-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
THF (9 mL) 및 AcOH (3 mL) 중의 화합물 L11 (722 mg, 0.763 mmol) 의 용액에 rt 에서 Zn 분말 (500 mg, 7.63 mmol) 을 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 유효하게 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 이를 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 98:2 → 96:4 → 94:6 → 92:8, 항상 1% Et3N 함유) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (305 mg, 54%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (ChiralCel OD, 80% 용리액 B 를 이용한 등용매 조건) 로 분리하여 표제 화합물 (100 mg, 29%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 min; ES+: 744.19. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 10.8 min.
실시예 26
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클 로프로필-아미드
0℃의 CH2Cl2 (6.00 mL) 중의 화합물 L12 (448 mg, 0.570 mmol) 의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 2.00 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 90 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 이를 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 96:4 → 95:5 → 94:6 → 93:7, 항상 0.5% Et3N 함유) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (358 mg, 93%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 구배 30 분에 걸쳐 용리액 B 75% → 30%) 로 분리하여 표제 화합물 (114 mg, 30%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 min; ES+: 673.52. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 16.6 min.
실시예 27
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
0℃의 CH2Cl2 (2.00 mL) 중의 화합물 L13 (137 mg, 0.174 mmol) 의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 0.70 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 90 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 이를 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 96:4 → 95:5 → 94:6 → 93:7, 항상 0.5% Et3N 함유) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (113 mg, 95%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 구배 30 분에 걸쳐 용리액 B 75% → 30%) 로 분리하여 표제 화합물 (114 mg, 30%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min; ES+: 687.20. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 18.3 min.
실시예 28
(1R, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
0℃의 CH2Cl2 (6.30 mL) 중의 화합물 L14 (492 mg, 0.627 mmol) 의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 6.30 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 이를 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 9:1) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (296 mg, 67%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Chiracel OD, 등용매, 용리액 B 85%) 로 분리하여 표제 화합물 (80 mg, 28%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 min; ES+: 708.20. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 17.0 min.
실시예 29
(1R, 5S)-3-아세틸-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
Zn (분말, 192 mg, 2.94 mmol) 을 THF (8.01 mL) 및 AcOH (2.67 mL) 중의 화합물 L15 (569 mg, 0.587 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 유효하게 교반하고, Zn (192 mg, 2.94 mmol) 을 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다(4x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 9:1) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (160 mg, 36%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Chiracel OD, 구배, 30 분에 걸쳐 용리액 B 95% → 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (80 mg, 28%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 min; ES+: 766.17. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 19.3 min.
실시예 30
6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',5',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 0.50 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (2.00 mL) 중의 화합물 L20 (249 mg, 0.328 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반하고, 상기 혼합물이 약한 염기성이 될 때까지 aq. 1M NaOH 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 Isolute® 를 통해 여과하고, 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC (x-Bridge 컬럼, 아세토니트릴/H2O + 0.05% NH4OH, 10:90 → 90:10, 6 분에 걸쳐) 로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 9%) 을 수득하였다.
실시예 31
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 1.36 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (1.50 mL) 중의 화합물 L21 (414 mg, 0.543 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (211 mg, 59%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 30 분에 걸쳐 70% B → 30% B) 로 분리하여 표 제 화합물 (52 mg, 24%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 min; ES+: 663.51. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 18.9 min.
실시예 32 및 33
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드 및 (1S, 5R)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 8.50 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (8.50 mL) 중의 화합물 L22 (850 mg, 0.827 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 60 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 aq. 1M NaOH 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 98:2 → 95:5) 로 정제하여 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 THF (4.00 mL) 및 AcOH (0.50 mL) 에 용해시켰다. Zn (261 mg, 3.99 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 그 후 rt 에서 3 h 동안 유효하게 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 EtOAc 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 8:2 → CH2Cl2/ NH3 7M (메탄올 중) 8:2) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (90 mg, 11%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 45%) 로 분리하여 표제 화합물들 (각각, 21 mg 및 18 mg, 23% 및 20%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; ES+: 724.22. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 18.3 min 및 20.9 min (각각).
실시예 34
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 1.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 화합물 L23 (548 mg, 0.699 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 약한 염기성이 될 때까지 aq. 1M NaOH 를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 6%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 min; ES+: 683.50.
실시예 35
(1R, 5S)-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아 자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
DMF (5 mL) 중의 화합물 K18 (500 mg, 0.910 mmol), EDC·HCl (209 mg, 1.09 mmol) 및 HOBt (135 mg, 1.00 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반하였다. N-메틸모르폴린 (0.502 mL, 4.55 mmol) 및 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (462 mg, 1.82 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 일 동안 교반하고, EDC·HCl (210 mg, 1.09 mmol), HOBt (135 mg, 1.00 mmol), N-메틸모르폴린 (0.500 mL, 4.54 mmol) 및 5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아민 (230 mg, 0.91 mmol) 을 다시 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, aq. 10% 시트르산, aq. sat. NaHCO3, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:3) 로 정제하여 아미드 커플링 생성물을 수득하고, 이를 고진공 하에서 건조하였다. 이 생성물을 HCl (디옥산 중 4M, 2 mL) 에 용해시키고, 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 60%) 로 분리하여 표 제 화합물 (41 mg, 20%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 min; ES+: 686.18. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 12.6 min.
실시예 36
(1R, 5S)-3-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 L24 (486 mg, 0.600 mmol) 를 CH2Cl2 (6.00 mL) 에 용해시켰다. HCl (디옥산 중 4M, 6.00 mL) 을 rt 에서 첨가하였다. 상기 반응물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성된 오일을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 90:10) 로 정제하여 표제 라세미 화합물을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 60%) 로 분리하여 표제 화합물 (71 mg, 17%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 min; ES+: 709.18. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 16.3 min.
실시예 37
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물들 L25 (525 mg, 0.649 mmol) 를 CH2Cl2 (6.50 mL) 에 용해시켰다. HCl (디옥산 중 4M, 6.50 mL) 을 rt 에서 첨가하였다. 상기 반응물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성된 오일을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 90:10) 로 정제하여 표제 화합물을 그의 대응 (1S, 5R)-부분입체이성질체와 함께 수득하였다(348 mg, 76%). 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (92 mg, 20%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 min; ES+: 708.21. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 9.83 min.
실시예 38 및 39
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드 및 (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (6.00 mL) 중의 화합물 L26 (559 mg, 0.570 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 오일을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, 생성된 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 96:4 → 94:6 → 98:2 → 90:10) 로 정제하여 혼합된 표제 화합물들 (402 mg, 99%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 45%) 로 분리하여 표제 화합물들 (각각, 70 mg 및 68 mg, 23% 및 22%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; ES+: 712.59. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 19.7 min 및 24.6 min (각각).
실시예 40 및 41
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드 및 (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (6.00 mL) 중의 화합물들 L27 (581 mg, 0.646 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 오일을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, 생성된 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 96:4 → 94:6 → 98:2 → 90:10) 로 정제하여 혼합된 표제 화합물들 (344 mg, 76%) 을 수득하였다. 상기 혼합물 을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 45%) 로 분리하여 표제 화합물들 (각각 53 mg 및 60 mg, 18% 및 20%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 698.57. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 15.5 min 및 20.3 min (각각).
실시예 42 및 43
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드 및 (1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl/디옥산 (4M, 5.00 mL) 을 CH2Cl2 (5.00 mL) 중의 화합물 L28 (764 mg, 0.760 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 상기 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 THF (6.00 mL) 및 AcOH (2.00 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. Zn (497 mg, 7.60 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, THF 로 세정하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, aq. 1M NaOH 로 세정하였다(3x). 수합한 수성 층들을 EtOAc 로 추출하였다(1x). 수합한 유기 층들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류 물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:9 → 2:8, 항상 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 라세미 화합물 (109 mg, 20%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물들 (각각 4.5 mg 및 4.1 mg, 5% 및 4%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; ES+: 702.10. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 15.5 min 및 17.9 min (각각).
실시예 44
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 5.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.00 mL) 중의 화합물 L29 (103 mg, 0.135 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안, rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 오일을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, 생성된 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다(3x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 98:2 → 96:4, 1% Et3N 함유) 로 정제하여 표제 화합물 (52 mg, 58%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 min; ES+: 662.17.
실시예 45
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3- 일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 18 mL) 을 CH2Cl2 (18 mL) 중의 화합물 L30 (711 mg, 0.920 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다(3x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 미정제 라세미 화합물 (580 mg, 94%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (200 mg, 35%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 min; ES+: 674.24. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 10.5 min.
실시예 46 및 47
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드 및 (1S, 5R)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
Zn (분말, 356 mg, 5.45 mmol) 을 THF (5.00 mL) 및 빙(氷) AcOH (0.700 mL) 중의 화합물 L31 (560 mg, 0.545 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 5 h 동안 유효하게 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 로 수합하였다. 생성된 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이 미정제 물질을 CH2Cl2 (4.00 mL) 에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4M, 4.00 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, 생성된 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:4) 로 정제하여 라세미 표제 화합물들의 혼합물 (150 mg, 38%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물들 (각각, 45 mg 및 46 mg, 30% 및 30%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 min; ES+: 723.23. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 18.7 min 및 22.9 min (각각).
실시예 48 및 49
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드 및 (1S, 5R)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 10 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 L32 (991 mg, 1.09 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안, 및 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 aq. 1M NaOH 로 분할하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/7M NH3 (MeOH 중) 9:1 → 8:2) 로 정제하여 혼합된 표제 화합물들 (574 mg, 74%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물들 (각각, 185 mg 및 188 mg, 36% 및 37%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 min; ES+: 709.33. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 19.7 min 및 23.3 min (각각).
실시예 50
(1R, 5S)-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 5.50 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.50 mL) 중의 화합물 L33 (551 mg, 0.636 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안, 및 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 aq. 1M NaOH 로 분할하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/7M NH3 (MeOH 중) 9:1) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (270 mg, 55%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (135 mg, 31%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 min; ES+: 765.14. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 27.4 min.
실시예 51
(1R, 5S)-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 5.60 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.60 mL) 중의 화합물 L34 (560 mg, 0.657 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안, 및 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 aq. 1M NaOH 로 분할하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/7M NH3 (MeOH 중) 9:1) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (385 mg, 78%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (102 mg, 26%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 min; ES+: 751.37. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 27.8 min.
실시예 52 및 53
(1R, 5S)-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드 및 (1S, 5R)-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 9.80 mL) 을 rt 의 CH2Cl2 (4.90 mL) 중의 화합물 L35 (452 mg, 489 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 80:20) 로 정제하여 라세미 표제 화합물들의 혼합물 (277 mg, 78%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 45%) 로 분리하여 표제 화합물들 (각각, 24 mg 및 30 mg, 9% 및 11%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 min; ES+: 724.19. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 13.7 min 및 16.9 min (각각).
실시예 54
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M 8.00 mL) 을 CH2Cl2 (8.00 mL) 중의 화합물들 L36 (474 mg, 0.595 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다(3x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (2M NH3 (MeOH 중)/CH2Cl2 1:30 → 13:300 → 15:300 → 36:300) 로 정제하여 표제 화합물을 그의 대응 (1S, 2S, 3R, 5R)-부분입체이성질체와 함께 수득하였다(295 mg, 71%). 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (85 mg, 29%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.03 min; ES+: 698.27. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 18.6 min.
실시예 55
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 10.0 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (10.0 mL) 중의 화합물들 L37 (152 mg, 0.190 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진 공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다(3x). 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물과 그의 대응 (1S, 2S, 3R, 5R)-부분입체이성질체와의 미정제 혼합물 (125 mg, 94%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (24 mg, 21%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 697.39. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 13.7 min.
실시예 56
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (2.50 mL) 중의 화합물들 L38 (624 mg, 0.793 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (EtOAc/헵탄 7:3 → EtOAc/MeOH 9:1) 로 정제하여 그의 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 표제 화합물 (380 mg, 71%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (78 mg, 21%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 min; ES+: 671.22. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 18.3 min.
실시예 57
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.40 mL) 을 CH2Cl2 (2.40 mL) 중의 화합물 L39 (190 mg, 0.242 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 오일을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 90:10) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (148 mg, 89%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 70%) 로 분리하여 표제 화합물 (7.1 mg, 5%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 min; ES+: 684.23. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 20.9 min.
실시예 58
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 1.10 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 중의 화합물들 L40 (360 mg, 0.457 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하 고, 용매를 감압하에서 제거하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체와 함께 수득하였다(310 mg, 99%). 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 70%) 로 분리하여 표제 화합물 (49 mg, 16%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 min; ES+: 688.20. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 19.3 min.
실시예 59
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
rt 의 CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 화합물 L41 (360 mg, 0.444 mmol) 의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 4.00 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, 상기 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 9:1) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (120 mg, 38%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (17 mg, 17%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 min; ES+: 710.37. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 15.1 min.
실시예 60
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
rt 의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 L42 (1.00 g, 1.26 mmol) 의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 10 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발로 건조시키고, 그 후 CH2Cl2 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/7M NH3 (MeOH 중) 9:1) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (760 mg, 87%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (17 mg, 17%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 min; ES+: 696.40. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 15.1 min.
실시예 61
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메 톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
0℃의 CH2Cl2 (27 mL) 중의 화합물 L43 (2.14 g, 2.77 mmol) 의 용액을 HCl (디옥산 중 4M, 13.5 mL) 로 처리하고, 상기 혼합물을 rt 이하로 가온되게 하면서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 에 붓고, 생성된 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(3x). 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 85:15) 로 정제하여 표제 화합물을 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체와 함께 수득하였다(904 mg, 48%). 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (42 mg, 5%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; ES+: 673.47. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 19.7 min.
실시예 62
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
rt 의 CH2Cl2 (4.50 mL) 중의 화합물 L44 (450 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 4.50 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 그 후 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, CH2Cl2 를 첨가하였다. 유기 층을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 로 역추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (CH2Cl2/MeOH 9:1) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (270 mg, 68%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (88 mg, 33%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 min; ES+: 711.39. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 15.7 min.
실시예 63
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.13 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (2.00 mL) 중의 화합물 L45 (670 mg, 0.853 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 10% Na2CO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 HPLC (아세토니트릴/0.05% aq. NH3 10:90 → 90:10, X-bridge 컬럼) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (406 mg, 69%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (90 mg, 23%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 min; ES+: 685.59. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 18.6 min.
실시예 64
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 1.60 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (1.50 mL) 중의 화합물 L46 (500 mg, 0.638 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 90 분간 교반하고, 이를 추가의 CH2Cl2 로 희석하였다. 상기 혼합물을 aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물 (430 mg, 99%) 을 수득하였다. 이 미정제 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (115 mg, 27%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.87 min; ES+: 683.21. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 25.1 min.
실시예 65
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 4.90 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (9.90 mL) 중의 화합물들 L47 (770 mg, 0.990 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 10% Na2CO3 (40 mL) 및 EtOAc (100 mL) 의 유효하게 교반된 혼합물에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 역추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (510 mg, 76%) 을 수득하였다. 이 미정제 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (160 mg, 32%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.77 min; ES+: 684.30. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 25.0 min.
실시예 66
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 4.25 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (8.50 mL) 중의 화합물들 L48 (667 mg, 0.850 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 10% Na2CO3 (40 mL) 및 EtOAc (100 mL) 의 유효하게 교반된 혼합물에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 역추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (515 mg, 88%) 을 수득하였다. 이 미정제 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (160 mg, 32%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.77 min; ES+: 684.30. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 26.3 min.
실시예 67
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 5.10 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (10.2 mL) 중의 화합물들 L49 (870 mg, 1.02 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 10% Na2CO3 (40 mL) 및 EtOAc (100 mL) 의 유효하게 교반된 혼합물에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 역추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (610 mg, 79%) 을 수득하였다. 이 미정제 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (200 mg, 33%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 min; ES+: 752.31. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 21.5 min.
실시예 68
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 4.80 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (9.70 mL) 중의 화합물들 L50 (828 mg, 0.970 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 10% Na2CO3 (40 mL) 및 EtOAc (100 mL) 의 유효하게 교반된 혼합물에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 역추출하였다 (2x). 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (715 mg, 98%) 을 수득하였다. 이 미정제 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (215 mg, 29%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 min; ES+: 754.23. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 20.9 min.
실시예 69
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로 필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 3.40 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (6.80 mL) 중의 화합물 L51 (600 mg, 0.680 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 10% Na2CO3 (40 mL) 및 EtOAc (100 mL) 의 유효하게 교반된 혼합물에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 역추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물 (410 mg, 88%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (117 mg, 29%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 681.66. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 15.6 min.
실시예 70
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 5.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.00 mL) 중의 화합물 L52 (660 mg, 0.823 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매 를 감압하에서 증발시켰다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:9 → 3:7) 로 정제하여 라세미 표제 화합물 (528 mg, 91%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 30%) 로 분리하여 표제 화합물 (65 mg, 13%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 min; ES+: 701.18. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 25.4 min.
실시예 71
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
0℃ 의 CH2Cl2 (9.7 mL) 중의 화합물들 L53 (860 mg, 0.97mmol) 의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 4.85 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 45 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 교반 하에 aq. 10% Na2CO3 (28 mL) 및 EtOAc (140 ml) 의 혼합물에 부었다. 층들을 분리시켰다. 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (631 mg, 95%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (175 mg, 29%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 min; ES+: 683.10. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 16.9 min.
실시예 72
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 3.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (6.10 mL) 중의 화합물 L54 (486 mg, 0.610 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 유효하게 교반된 aq. 10% Na2CO3 (20 mL) 에 붓고, EtOAc (100 mL) 를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물 (500 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (60 mg, 12%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 min; ES+: 697.26. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 22.8 min.
실시예 73
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 1.73 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.00 mL) 중의 화합물 L55 (620 mg, 0.692 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, pH 가 중성이 될 때까지 aq. sat. NaHCO3 를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물 (485 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (85 mg, 17%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 min; ES+: 695.22. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 16.7 min.
실시예 74
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 화합물들 L56 (227 mg, 0.253 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, aq. sat. NaHCO3 로 중화하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 aq. 10% Na2CO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (174 mg, 98%) 을 수득 하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 45%) 로 분리하여 표제 화합물 (18 mg, 11%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 min; ES+: 696.28. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 15.0 min.
실시예 75
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.50 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.00 mL) 중의 화합물들 L57 (796 mg, 0.887 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, aq. sat. NaHCO3 로 중화하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (582 mg, 93%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (127 mg, 24%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 min; ES+: 696.30. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 17.9 min.
실시예 76
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'- 헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 11.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (11.00 mL) 중의 화합물 L58 (780 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반하고, 유효하게 교반한 aq. 1M NaOH 에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CHCl3 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물 (428 mg, 63%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (42 mg, 11%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 min; ES+: 677.26. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 40.2 min.
실시예 77
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 1.93 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.00 mL) 중의 화합물 L59 (700 mg, 0.773 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, aq. 10% Na2CO3 으로 중화하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건 조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물 (410 mg, 75%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (83 mg, 18%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 min; ES+: 705.18. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 15.5 min.
실시예 78
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.83 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.66 mL) 중의 화합물들 L60 (739 mg, 0.814 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, aq. 10% Na2CO3 를 첨가하여 상기 혼합물을 중화하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (534 mg, 93%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (118 mg, 23%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 min; ES+: 708.27. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 16.2 min.
실시예 79
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.83 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.66 mL) 중의 화합물들 L61 (637 mg, 0.785 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, pH = 7 에 도달할 때까지 aq. sat. NaHCO3 를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (466 mg, 83%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 45%) 로 분리하여 표제 화합물 (55 mg, 13%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; ES+: 710.21. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 36.7 min.
실시예 80
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 11.0 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (11.0 mL) 중의 화합물들 L62 (810 mg, 1.03 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, aq. 1M NaOH (40 mL) 를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CHCl3 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (670 mg, 95%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (112 mg, 17%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 min; ES+: 686.59. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 40.5 min.
실시예 81
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 7.0 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (7.0 mL) 중의 화합물들 L63 (700 mg, 0.876 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, pH >12 에 도달할 때까지 aq. 1M NaOH 를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (605 mg, 99%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 45%) 로 분리하여 표제 화합물 (110 mg, 19%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; ES+: 698.32. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 39.1 min.
실시예 82
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 13.0 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (13.0 mL) 중의 화합물들 L64 (990 mg, 1.24 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, aq. 1M NaOH (40 mL) 을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CHCl3 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 표제 화합물 (571 mg, 66%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (100 mg, 18%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 698.60. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 27.5 min.
실시예 83
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤 질}-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 3.70 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (7.50 mL) 중의 화합물 L65 (607 mg, 0.75 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 유효하게 교반된 aq. 10% Na2CO3 에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다(2x). 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제의, 라세미 표제 화합물 (530 mg, 99%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (53 mg, 10%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 min; ES+: 709.22. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 27.1 min.
실시예 84
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 14 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (14 mL) 중의 화합물들 L66 (1030 mg, 1.27 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 유효하게 교반된 aq. 10% Na2CO3 에 부었다. 층들을 분리시키고, aq. 1M NaOH (40 mL) 을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CHCl3 로 추출 하였다. 수합한 유기 추출물들을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (630 mg, 70%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (140 mg, 22%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 min; ES+: 712.56. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 27.0 min.
실시예 85
(4-클로로-3-{[((3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르보닐)-시클로프로필-아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르
HCl (디옥산 중 4M, 4.80 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (7.70 mL) 중의 화합물 L67 (616 mg, 0.770 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 유효하게 교반된 aq. 10% Na2CO3 (20 mL) 에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제의, 라세미 표제 화합물 (530 mg, 98%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (50 mg, 10%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 min; ES+: 699.17. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 27.4 min.
실시예 86
{4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 메틸 에스테르
HCl (디옥산 중 4M, 1.25 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (2.37 mL) 중의 화합물들 L68 (190 mg, 0.237 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, rt 에서 80 분간 교반하고, 유효하게 교반된 aq. 10% Na2CO3 (7.00 mL) 에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (163 mg, 98%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (23 mg, 14%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; ES+: 702.25. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 23.5 min.
실시예 87
{4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 메틸 에스테르
HCl (디옥산 중 4M, 3.25 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (7.90 mL) 중의 화합물들 L69 (630 mg, 0.786 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, rt 에서 80 분간 교반하고, 유효하게 교반된 aq. 10% Na2CO3 (23.0 mL) 에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (550 mg, 99%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (120 mg, 22%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 702.48. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 26.6 min.
실시예 88
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 6.4 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (6 mL) 중의 화합물들 L70 (1.36 g, 1.70 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, aq. sat. NaHCO3 를 첨가하여 중화하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. HPLC 로 정제하여 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 표제 화합물 (658 mg, 55%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (184 mg, 28%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 min; ES+: 700.58. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 21.0 min.
실시예 89
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.35 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (3.00 mL) 중의 화합물들 L71 (500 mg, 0.626 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, aq. sat. NaHCO3 를 첨가하여 중화하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. HPLC 로 정제하여 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 표제 화합물 (209 mg, 48%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (60 mg, 30%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 700.66. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 22.8 min.
실시예 90
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]- 1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 4.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (8.00 mL) 중의 화합물들 L72 (460 mg, 0.506 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, aq. sat. NaHCO3 를 첨가하여 중화하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 상기 혼합물을 aq. 1M HCl 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. HPLC 로 정제하여 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 표제 화합물 (270 mg, 75%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (34 mg, 15%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 min; ES+: 706.23. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 14.0 min.
실시예 91
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 8.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (8.00 mL) 중의 화합물들 L73 (740 mg, 0.912 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진 공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (707 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (180 mg, 28%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 712.60. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 38.5 min.
실시예 92
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 7.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (7.00 mL) 중의 화합물들 L74 (632 mg, 0.805 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (544 mg, 99%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (62 mg, 12%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 684.66. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 38.6 min.
실시예 93
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 5.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.00 mL) 중의 화합물들 L75 (491 mg, 0.605 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (544 mg, 99%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (71 mg, 16%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 min; ES+: 712.63. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 24.6 min.
실시예 94
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (4M in 디옥산, 4.20 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (4.20 mL) 중의 화합물들 L76 (414 mg, 0.515 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (383 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Chiralcel OD, 등용매 용리액 B 80%) 로 분리하여 표제 화합물 (107 mg, 30%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.74 min; ES+: 704.27. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 22.1 min.
실시예 95
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 4.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 화합물들 L77 (398 mg, 0.496 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 에 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (360 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Chiralcel OD, 등용매 용리액 B 80%) 로 분리하여 표제 화합물 (80 mg, 26%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 min; ES+: 704.27. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 19.1 min.
실시예 96
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 7.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (7.00 mL) 중의 화합물 L78 (667 mg, 0.824 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 3 h 동안 교반하고, 수성 층이 pH = 14 를 나타낼 때까지 aq. 1M NaOH 를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제의, 라세미 표제 화합물 (581 mg, 99%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (142 mg, 25%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 min; ES+: 709.54. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 34.6 min.
실시예 97
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 6.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (6.00 mL) 중의 화합물 L79 (597 mg, 0.762 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 3 h 동안 교반하고, 수성 층이 pH = 14 를 나타낼 때까지 aq. 1M NaOH 를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제의, 라세미 표제 화합물 (518 mg, 99%) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (130 mg, 26%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 min; ES+: 683.55. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 32.4 min.
실시예 98
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 5.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.00 mL) 중의 화합물 L80 (441 mg, 0.553 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 3 h 동안 교반하고, 수성 층이 pH = 14 를 나타낼 때까지 aq. 1M NaOH 를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제의, 라세미 표제 화합물 (398 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (82 mg, 21%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.87 min; ES+: 697.56. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 32.2 min.
실시예 99
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 7.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (7.00 mL) 중의 화합물 L81 (640 mg, 0.802 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 3 h 동안 교반하고, 수성 층이 pH = 14 를 나타낼 때까지 aq. 1M NaOH 를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제의, 라세미 표제 화합물 (584 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (141 mg, 25%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 min; ES+: 697.55. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 24.0 min.
실시예 100
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 2.50 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (5.00 mL) 중의 화합물들 L82 (560 mg, 0.701 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, aq. sat. NaHCO3 을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (300 mg, 61%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (75 mg, 27%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 min; ES+: 700.27. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 18.4 min.
실시예 101
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 7.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (7.00 mL) 중의 화합물들 L83 (530 mg, 0.663 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하고, 이를 aq. 1M NaOH 에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CHCl3 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (410 mg, 88%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (50 mg, 12%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.77 min; ES+: 698.62. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 24.6 min.
실시예 102
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메틸카르바모일-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 8.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (8.00 mL) 중의 화합물 L84 (775 mg, 0.972 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간 및 rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 로 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제의, 라세미 표제 화합물 (792 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (227 mg, 30%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.87 min; ES+: 697.62. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 21.4 min.
실시예 103
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-에틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 6.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (6.00 mL) 중의 화합물 L85 (525 mg, 0.571 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간 및 rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 로 용해시키고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제의, 라세미 표제 화합물 (460 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (122 mg, 30%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 719.60. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 14.4 min.
실시예 104
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 8 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (8 mL) 중의 화합물 L86 (770 mg, 0.964 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물 (692 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (211 mg, 31%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 min; ES+: 698.60. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 18.9 min.
실시예 105
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 6 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (6 mL) 중의 화합물 L88 (550 mg, 0.685 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물 (692 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (83 mg, 17%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 min; ES+: 702.54. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 41.4 min.
실시예 106
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 6 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (6 mL) 중의 화합물 L87 (600 mg, 0.763 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물 (534 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (164 mg, 31%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 min; ES+: 686.61. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 15.8 min.
실시예 107
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]- 1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메틸카르바모일-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 10 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물들 L89 (230 mg, 0.288 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (130 mg, 65%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (30 mg, 21%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 700.63. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 22.1 min.
실시예 108
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-에틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 16 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (16 mL) 중의 화합물들 L90 (772 mg, 0.838 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간, 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진 공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 표제 화합물 (210 mg, 35%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (80 mg, 37%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 min; ES+: 722.65. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 14.0 min.
실시예 109
메틸-카르밤산 4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-벤질 에스테르
HCl (디옥산 중 4M, 10 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물들 L91 (920 mg, 1.15 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 추가의 CH2Cl2 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (850 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표 제 화합물 (175 mg, 22%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 min; ES+: 700.61. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 26.1 min.
실시예 110
메틸-카르밤산 2-{4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-에틸 에스테르
HCl (디옥산 중 4M, 10 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물들 L92 (920 mg, 1.13 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 추가의 CH2Cl2 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (730 mg, 90%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (159 mg, 22%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 min; ES+: 716.61. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 21.4 min.
실시예 111
(2-{4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르 보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-에틸)-카르밤산 메틸 에스테르
HCl (디옥산 중 4M, 3.70 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (6.00 mL) 중의 화합물들 L93 (830 mg, 1.47 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 추가의 CH2Cl2 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 그의 대응 (3'S, 4'R)-부분입체이성질체가 혼합된 미정제 표제 화합물 (496 mg, 47%) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (83 mg, 18%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; ES+: 716.66. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 20.7 min.
실시예 112
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
HCl (디옥산 중 4M, 4.00 mL) 을 0℃의 CH2Cl2 (4.00 mL) 중의 화합물 L94 (370 mg, 0.479 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간 및 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 로 희석하고, 상기 혼합물을 aq. 1M NaOH 로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 라세미 표제 화합물 (344 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. 이 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 등용매 용리액 B 50%) 로 분리하여 표제 화합물 (70 mg, 22%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 min; ES+: 671.61. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 15.2 min.
생물학적 검정
1. AngI 축적 및 레닌 저해를 평가하기 위한 효소 면역 측정법 (EIA)
1.1 AngI-BSA 접합체의 제조
1.3 mg (1 μmol) 의 AngI [1-10 (Bachem, H-1680)] 및 17 mg (0.26 μmol) 의 BSA (Fluka, 05475) 를 4 mL 의 0.1M 인산 완충액, pH 7.4 에 용해시키고, 그 후 글루타르알데히드의 H2O 중의 1:100 희석액 (Sigma G-5882) 2 mL 를 적가하였다. 상기 혼합물을 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 2 리터의 0.9% NaCl 에 대해 rt 에서 4 h 동안 2 회 투석하고, 이어서 2 리터의 PBS 1X 에 대해 rt 에서 밤새 투석하였다. 그 후, 상기 용액을 주사기 필터, 0.45 μm (Nalgene, Cat. No. 194-2545) 로 여과하였다. 상기 접합체는 4℃에서 적어도 12 개월 동안 폴리프로필렌 튜브에서 0.05% 소듐 아지드 중에 보관될 수 있다.
1.2 BSA-AngI 코팅된 MTP 의 제조
마이크로티터 플레이트 (MPT384, MaxiSorpTM, Nunc) 를 80 ㎕ 의 AngI (1- 10)/BSA 접합체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하고, 테플론 비커에서 PBS 1X 중에 1:100'000 희석하고(1회분의 접합체에 따른 정확한 희석), 비우고, 90 ㎕ 의 차단 용액 [PBS 1X 중의 0.5% BSA (Sigma A-2153), 0.02% NaN3] 을 채우고, rt 에서 적어도 2 h 동안, 또는 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 96 웰 MTP (MaxiSorpTM, Nunc) 를 접합체 200 ㎕ 로 코팅하고, 3% BSA 를 함유한 것을 제외하고는 상기와 동일한 차단 용액 250 ㎕ 로 차단시켰다. 상기 플레이트는 4℃에서 1 개월간 차단 용액 중에 보관가능하다.
1.3 384 웰 MTP 중의 AngI-EIA
AngI (1-10)/BSA 코팅된 MTP 를 세정 완충액 (PBS 1X, 0.01% Tween 20) 으로 3 회 세정하고, 75 ㎕ 의 1차 항체 용액 (항-AngI 항혈청, 말 혈청 중에 1:10 로 미리 희석시킨 것) 을 채우고, 검정 완충액 (PBS 1X, 1mM EDTA, 0.1% BSA, pH 7.4) 중에 최종 농도 1:100'000 로 희석시켰다. 5 ㎕ 의 레닌 반응물 (또는 검정 완충액 중 표준물) (하기 참조) 을 상기 1차 항체 용액에 첨가하고, 플레이트들을 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 상기 인큐베이션 후, 플레이트들을 세정 완충액으로 3 회 세정하고, 2차 항체 [양고추냉이 퍼옥시다제 (Amersham Bioscience, NA 934V) 에 연결시킨 항-토끼 IgG, 세정 완충액 중에 1:2'000 희석된 것] 와 함께 rt 에서 2 h 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트들을 세정 완충액으로 3 회 세정하고, 그 후 기질 완충액 (0.1M 소듐 아세테이트, 0.05M 소듐 디히드로겐 포스페이트, pH 4.2) 중의 2.36mM H2O2 [30%, (Fluka, 95300] 및 기질 용액 [1.89mM ABTS (2.2'-아지노-디-(3-에틸-벤즈티아졸린술포네이트)] (Roche Diagnostics, 102 946) 과 함께 rt 에서 1 h 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트의 OD 는 마이크로플레이트 리더 (FLUOStar Optima, BMG) 에서 405 nm 로 판독되었다. 상기 시료의 OD 를 동시에 측정한 AngI(1-10) 의 표준 곡선의 OD 와 비교하여, 상기 레닌 반응 동안의 AngI 의 생성을 정량하였다.
2. 1차 레닌 저해 검정: 완충액 중에서의 IC50, 384 웰 MTP
상기 레닌 검정은 이전에 기술된 검정 (Fischli W. 등, Hypertension, 1991, 18:22-31) 을 개조한 것으로, 두 단계로 이루어진다: 첫번째 단계에서는, 재조합 인간 레닌을 그의 기질 (시중의 인간 테트라데카펩티드 레닌 기질) 과 함께 인큐베이션하여, 생성물인 안지오텐신 I (AngI) 을 생성한다. 두번째 단계에서는, 축적된 AngI 를 면역 측정법 (효소 면역 측정법, EIA) 으로 측정한다. 상기 측정법의 상세한 기술은 하기에 나타나 있다. 상기 EIA 는 매우 민감하며, 완충액 또는 혈장 중에서의 레닌 활성 측정에 잘 맞게 되어 있다. 상기 측정에 사용되는 레닌의 농도가 낮기 때문에 (측정 튜브당 2 fmol 또는 10 pM), 상기 1차 측정에서 저해제 친화성을 낮은 pM 농도까지 측정하는 것이 가능하다.
2.1 방법론
검정 완충액 (PBS 1X, 1mM EDTA, 0.1% BSA, pH 7.4) 중의 재조합 인간 레닌 (3 pg/㎕), 인간 테트라데카펩티드 (1-14) 기질 (Bachem, M-1120) [10 mM HCl 중 5 μM], 히드록시퀴놀린 술페이트 (Fluka, 55100) [H2O 중 30 mM] 및 검정 완충액을 4 ℃에서 100:30:10:145 의 비율로 사전혼합하였다. 웰당 47.5 ㎕ 의 상기 사전혼합물을 폴리프로필렌 플레이트 (MTP384, Nunc) 로 옮겼다. 시험 화합물들을 100% DMSO 에 용해시켜 희석하고, 2.5 ㎕ 를 상기 사전혼합물에 첨가한 후, 37℃에서 3 h 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 종료시에, 5 ㎕ 의 상기 레닌 반응물 (또는 검정 완충액 중의 표준물) 을 (상기 기술한 바와 같은) EIA 검정으로 옮기고, 레닌에 의해 생성된 AngI 를 정량하였다. 각 농도의 화합물에 대해 레닌 저해 (AngI 감소) 의 백분율을 산출하고, 효소 활성을 50% 로 저해한 레닌 저해의 농도 (IC50) 를 측정하였다. 본 발명의 화합물은 또한 매우 양호한 생체이용률을 나타내며, 선행 기술의 화합물들보다 대사적으로 더욱 안정하다.
저해의 예:
Figure 112008061130755-PCT00032

Claims (33)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물 및 이의 염:
    Figure 112008061130755-PCT00033
    {식 중,
    식 (I) 의 6-원의 질소 포함 고리 Z (상기 고리 Z 는 번호가 매겨진 고리 원자 1 내지 6 으로 이루어짐) 에서의 점선은 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4- 또는 4,5-위치에 이중결합이 존재하거나 또는 식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않음을 가리키고; 이 때,
    n = 0 이면, 이중결합이 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4- 또는 4,5-위치에 존재할 수 있고; 또는
    n = 1 이면, 이중결합이 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4-위치에 존재할 수 있고;
    또는:
    만약:
    i) n 이 정수 0 을 나타내고 X 가 N 또는 N+-O- 를 나타내거나,
    ii) n 이 정수 0 을 나타내고 V 가 -O-CH2-Q- 를 나타내거나,
    iii) n 이 정수 0 을 나타내고, W 가 파라-치환 페닐 또는 특히 파라-치환 피리디닐을 나타내고, V 가 하기 식의 피롤리디닐을 나타내거나:
    Figure 112008061130755-PCT00034
    , 또는
    iv) n 이 정수 1 을 나타내고 L 이 -CH2-CH2-, -CH2-CH(R5)-CH2-, -CH2-O-CH2-, 또는 -CH2-S-CH2- 를 나타내거나, 또는
    v) n 이 정수 1 을 나타내고, L 이 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고, X 가 N 또는 N+-O- 를 나타내면,
    식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않을 수 있고;
    X 는 CH, N, 또는 N+-O- 를 나타내고;
    W 는 파라-치환 페닐, 파라-치환 피리디닐, 또는 티아졸릴을 나타내고;
    V 는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-, -CH2-A-CH2-, -A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2-B-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2CH2-B-, -CH2-A-CH2CH2-B-, -A-CH2CH2-B-CH2-, -A-CH2CH2CH2-B-CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-B-, 또는 -O-CH2-Q- 를 나타내고, 이 때 Q 는 식 (I) 의 U 기에 결합되거나; 또는:
    만약
    i) n 이 정수 0 을 나타내거나,
    ii) n 이 정수 1 을 나타내고 X 가 N 또는 N+-O- 를 나타내거나,
    iii) L 이 -CH2-CH2- 를 나타내거나, 또는
    iv) L 이 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고, W 가 파라-치환 피리디닐을 나타내면,
    V 는 또한 하기 식의 피롤리디닐을 나타내고:
    Figure 112008061130755-PCT00035
    ;
    U 는 하기를 나타내고: 비치환 아릴; 1-, 2-, 3- 또는 4-치환 아릴로서, 이 때 치환기가 C1 -7-알킬, -CF3, 할로겐 및 히드록시-C1 -7-알킬로부터 독립적으로 선택되는 것; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자 를 포함하는 5-원 헤테로아릴로서, 이 때 상기 헤테로아릴 라디칼이 임의로 1-, 2- 또는 3-치환되고, 이 때 상기 치환기가 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, -CF3, -OCF3, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것;
    Q 는 O 및 N 으로부터 독립적으로 선택되는 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가진 5-원 헤테로아릴을 나타내고;
    L 은 -CH2-CH2-, -CH2-CH(R5)-CH2-, -CH2-N(R6)-CH2-, -CH2-O-CH2-, 또는 -CH2-S-CH2- 를 나타내고;
    A 및 B 는 서로 독립적으로 -O- 또는 -S- 를 나타내고;
    R1 은 C1 -7-알킬 또는 시클로알킬을 나타내고;
    R2 는 할로겐 또는 C1 -7-알킬을 나타내고;
    R3 은 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, -CF3, 또는 수소를 나타내고;
    R4 는 C1 -7-알킬-O-(CH2)0-4-CH2-; CF3-O-(CH2)0-4-CH2-; R'R''N-(CH2)0-4-CH2- 로서, 이 때 R' 및 R''가 수소, (1 내지 3 개의 불소로 임의 치환된) C1 -7-알킬, (1 내지 3 개의 불소로 임의 치환된) 시클로프로필, (1 내지 3 개의 불소로 임의 치환된) 시클로프로필-C1 -7-알킬, 및 -C(=O)-R'''로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선 택되고, 이 때 R'''는 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, -CF3, -CH2-CF3, 또는 시클로프로필인 것; 또는 R12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4- 로서, 이 때 R12 가 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시 또는 시클로프로필인 것을 나타내고;
    R5 는 -H, -CH2OR8, -CH2NR7R8, -CH2NR7COR8, -CH2NR7SO2R8, -CO2R8, -CH2OCONR7R8, -CONR7R8, -CH2NR7CONR7 'R8, -CH2SO2NR7R8, -CH2SR8, -CH2SOR8, 또는 -CH2SO2R8 을 나타내고;
    R6 은 -R8, -COR8, -COOR10, -CONR7R8, -C(NR7)NR7 'R8, -CSNR7R8, -SO2R8, 또는 -SO2NR7R8 을 나타내거나; 또는 R6 은 하기 식의 라디칼을 나타내고:
    Figure 112008061130755-PCT00036
    ,
    (이 때, T 는 -CH2-, -NH- 또는 -O- 를 나타내고, m 은 1 내지 6 의 정수이고, r 은 1 내지 4 의 정수임);
    R7 및 R7'는 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C2 -7-알케닐, 시클로알킬, 또는 시클로알킬-C1 -7-알킬을 나타내고, 이 때 C1 -7-알킬, 시클로알킬, 및 시클로알킬-C1 -7-알킬 은 1, 2 또는 3 개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R8 은 수소, C1 -7-알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬-C1 -7-알킬을 나타내고, 이 때 C1 -7-알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬-C1 -7-알킬은 1-, 2- 또는 3-치환될 수 있고, 이 때 치환기는 할로겐, 히드록시, -OCOR11, -COOR11, C1 -7-알콕시, 시아노, SO2R11, -CONR11R11', 모르폴린-4-일-CO-, ((4-C1 -7-알킬)피페라진-1-일)-CO-, -NHC(NH)NH2, -NR9R9 ' 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, sp3-혼성화된 탄소 원자의 경우 상기 탄소 원자가 하나 이하의 헤테로원자에 결합되고;
    R9 및 R9'는 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C1 -7-알킬, 히드록시-C1 -7-알킬, -COOR7, 또는 -CONH2 를 나타내고;
    R10 은 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, -CF3, 또는 수소를 나타내고;
    R11 및 R11'은 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C2 -7-알케닐, 시클로알킬, 또는 시클로알킬-C1 -7-알킬을 나타내고, 이 때 C1 -7-알킬, 시클로알킬, 및 시클로알킬-C1 -7-알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
    n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다}.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    n = 0 이면, 이중결합이 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4- 또는 4,5-위치에 존재할 수 있고; 또는
    n = 1 이면, 이중결합이 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4-위치에 존재할 수 있고;
    또는:
    만약:
    i) n 이 정수 0 을 나타내고, X 가 N 을 나타내거나,
    ii) n 이 정수 0 을 나타내고, V 가 -O-CH2-Q- 를 나타내거나,
    iii) n 이 정수 1 을 나타내고, L 이 -CH2-CH2-, -CH2-CH(R5)-CH2-, -CH2-O-CH2-, 또는 -CH2-S-CH2- 를 나타내거나, 또는
    iv) n 이 정수 1 을 나타내고, L 이 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고, X 가 N 을 나타내면,
    식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않을 수 있고;
    X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
    V 는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-, -CH2-A-CH2-, -A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -A- CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2-B-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2CH2-B-, -CH2-A-CH2CH2-B-, -A-CH2CH2-B-CH2-, -A-CH2CH2CH2-B-CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-B-, 또는 -O-CH2-Q- 를 나타내고, 이 때 Q 는 식 (I) 의 U 기에 결합되거나; 또는:
    만약
    i) n 이 정수 0 을 나타내거나,
    ii) n 이 정수 1 을 나타내고 X 가 N 을 나타내거나,
    iii) L 이 -CH2-CH2- 를 나타내거나, 또는
    iv) L 이 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고, W 가 파라-치환 피리디닐을 나타내면,
    V 는 또한 하기 식의 피롤리디닐을 나타낼 수 있고:
    Figure 112008061130755-PCT00037
    ;
    R4 는 C1 -7-알킬-O-(CH2)0-4-CH2-; CF3-O-(CH2)0-4-CH2-; 또는 R'R''N-(CH2)0-4- CH2- 를 나타내고, 이 때 R' 및 R''는 수소, (1 내지 3 개의 불소로 임의 치환된) C1-7-알킬, (1 내지 3 개의 불소로 임의 치환된) 시클로프로필, (1 내지 3 개의 불소로 임의 치환된) 시클로프로필-C1 -7-알킬, 및 -C(=O)-R''' (이 때, R'''는 C1 -4-알킬, -CF3, -CH2-CF3, 또는 시클로프로필임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, X 가 CH 또는 N+-O- 를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 -R8, -COR8, -COOR10, -CONR7R8, -C(NR7)NR7 'R8, -CSNR7R8, -SO2R8, 또는 -SO2NR7R8 을 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 B 가 모두 -O- 를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 -CO2CH3 또는 -CO2H 를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 -H, -COCH3, -C(NH)NH2, -CONHCH2C(CH3)2CONH2, -CONHCH(CH2)2, 또는 -CONHC(CH2)2CN 을 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  8. 제 7 항에 있어서, R6 이 -H 를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 -CH2-CH2- 또는 -CH2-NH-CH2- 를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 시클로프로필을 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 파라-치환 페닐, 또는
    Figure 112008061130755-PCT00038
    을 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, V 가 -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-Q-, -CH2-CH2-O- (이 때, -CH2-CH2-O- 의 -CH2 부분은 식 (I) 의 W 기에 결합됨), 또는
    Figure 112008061130755-PCT00039
    를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  13. 제 12 항에 있어서, V 가 -O-CH2-CH2-O-, 또는 -O-CH2-Q- 를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, V-W 가 하기를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염:
    Figure 112008061130755-PCT00040
    .
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, U 가 하기를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염:
    Figure 112008061130755-PCT00041
    .
  16. 제 15 항에 있어서, U 가 하기를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염:
    Figure 112008061130755-PCT00042
    .
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 이속사졸릴 또는 옥사디아졸릴을 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  18. 제 17 항에 있어서, Q 가 이속사졸릴을 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 Cl 을 나타내고, R3 이 수소를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 CH3-O-(CH2)2-3-, 또는 CH3-C(=O)-NH-CH2-CH2- 를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 -CH2CH2CH2-O-CH3 또는 -CH2CH2-O-CH3 를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  22. 제 21 항에 있어서, R4 가 -CH2CH2-O-CH3 을 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  23. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 부분
    Figure 112008061130755-PCT00043
    이 하기 후보 중 하나를 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염:
    Figure 112008061130755-PCT00044
    .
  24. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 및 제 10 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 정수 0 을 나타내는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않거나, 또는 식 (I) 의 고리 Z 의 3,4-위치에 이중결합이 존재하는 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  26. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    식 (I) 의 고리 Z 의 3,4-위치에 이중결합이 존재할 수 있거나;
    또는:
    만약:
    i) n 이 정수 0 을 나타내고 X 가 N 또는 N+-O- 를 나타내거나,
    ii) n 이 정수 0 을 나타내고 V 가 -O-CH2-Q- 를 나타내거나,
    iii) n 이 정수 0 을 나타내고, W 가 파라-치환 피리디닐을 나타내고, V 가 하기 식의 피롤리디닐을 나타내거나:
    Figure 112008061130755-PCT00045
    , 또는
    iv) n 이 정수 1 을 나타내고 L 이 -CH2-CH2- 를 나타내면,
    식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않을 수 있고;
    X 는 CH, N, 또는 N+-O- 를 나타내고;
    W 는 파라-치환 페닐, 또는 파라-치환 피리디닐을 나타내고;
    V 는 -CH2CH2-A-, -A-CH2CH2-B-, 또는 -O-CH2-Q- (이 때 Q 는 식 (I) 의 U 기에 결합됨) 를 나타내거나; 또는:
    만약
    i) n 이 정수 0 을 나타내거나,
    ii) L 이 -CH2-CH2- 를 나타내거나,
    iii) L 이 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고, W 가 파라-치환 피리디닐을 나타내면,
    V 는 또한 하기 식의 피롤리디닐을 나타낼 수 있고:
    Figure 112008061130755-PCT00046
    ;
    U 는 3-치환 페닐을 나타내고, 이 때 치환기는 C1 -7-알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    Q 는 이속사졸릴을 나타내고;
    L 은 -CH2-CH2- 또는 -CH2-N(R6)-CH2- 를 나타내고;
    A 및 B 는 모두 -O- 를 나타내고;
    R1 은 시클로프로필을 나타내고;
    R2 는 할로겐 또는 C1 -7-알킬을 나타내고;
    R3 은 할로겐 또는 수소를 나타내고;
    R4 는 C1 -7-알킬-O-(CH2)0-4-CH2-; R'R''N-(CH2)0-4-CH2- 로서, 이 때 R' 및 R'' 이 수소, 1 내지 3 개의 불소로 치환된 C1 -7-알킬, 시클로프로필, 및 -C(=O)-R''' (이 때, R'''는 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, -CH2-CF3, 또는 시클로프로필임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것; 또는 R12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4- 로서, 이 때 R12 가 C1 -4-알킬 또는 시클로프로필인 것을 나타내고; 단, R' 및 R''는 둘 다 동시에 수소를 나타낼 수 없고;
    R6 은 -H, C1 -7-알킬-CO-, -CONHR8, 또는 -C(NH)NH2 를 나타내고;
    R8 은 시클로알킬; 또는 둘 다 시아노 또는 -CONH2 로 1-치환된 C1 -7-알킬 또는 시클로알킬을 나타내고;
    n 은 정수 0 또는 1 을 나타내는, 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않으며, 식 (I) 의 고리 Z 의 3- 및 4-치환기가 서로에 대해 트랜스인 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  28. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 의 고리 Z 에 이중결합이 존재하지 않으며, 식 (I) 의 고리 Z 의 위치 3 에서 절대 배치가 (R) 이고, 식 (I) 의 고리 Z 의 4-치환기가 식 (I) 의 고리 Z 의 3-치환기에 대해 트랜스인 화합물, 또는 상기와 같은 화합물의 염.
  29. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 및 이들 화합물의 염:
    (1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에틸]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R * , 5S * )-6-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에틸]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔,
    (1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1S, 5R)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R * , 5S * )-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-벤질]-아미드,
    (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[5-(3-메톡시-프로필)-2-메틸-벤질]-아미드,
    (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[2,3-디클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드,
    (1R, 5S)-3-카르밤이미도일-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드,
    (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자- 비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-[(1-시아노-시클로프로필)-아미드] 6-{시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드},
    (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-시클로프로필아미드 6-{시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드},
    (1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-[(2-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드] 6-{시클로프로필-[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-아미드},
    (1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-3-아세틸-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',5',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}- 1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',5',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드, 및
    (1R, 5S)-3-아세틸-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드.
  30. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 및 이들 화합물의 염:
    (1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-3-아세틸-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',5',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리 딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (1S, 5R)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-3-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘 -3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1S, 5R)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1S, 5R)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-3-아세틸-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(2- 메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1S, 5R)-7-{6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-피리딘-3-일}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]- 1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-시클 로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]- 1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (4-클로로-3-{[((3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르보닐)-시클로프로필-아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르,
    {4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 메틸 에스테르,
    {4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 메틸 에스테르,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-시클 로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-메틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페 닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 (2-클로로-5-에틸카르바모일메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(프로피오닐아미노-메틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메틸카르바모일-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-에틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-1-옥시-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로필)-피리딘-4-일메틸]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메틸카르바모일-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 {2-클로로-5-[2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-에틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    메틸-카르밤산 4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-벤질 에스테르,
    메틸-카르밤산 2-{4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-에틸 에스테르,
    (2-{4-클로로-3-[(시클로프로필-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르 보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-에틸)-카르밤산 메틸 에스테르, 및
    (3'R, 4'S)-6-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-이속사졸-5-일메톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 함유하는 약학 조성물.
  32. 약제로서의 사용을 위한, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 31 항에 따른 약학 조성물.
  33. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 고혈압, 울혈성 심부전, 폐 고혈압, 신기능 부전, 신허혈, 신부전, 신장 섬유증, 심장 기능 부전, 심장 비대, 심장 섬유증, 심근 허혈, 심근병증, 사구체신염, 신 산통, 당뇨병에서 유래한 합병증, 예컨대 신증, 혈관병증 및 신경병증, 녹내장, 안내압 증가, 죽상동맥경화증, 혈관성형술 후 재협착, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 발기 부전, 고알도스테론증, 폐 섬유증, 경피증, 불안, 인지 장애, 면역억제제 처치의 합병증, 및 기타 레닌-안지오텐신 시스템 관련 질환에서 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 용도.
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