KR100963455B1 - 신규한 피페리딘 카르복실산 아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 피페리딘 카르복실산 아미드 유도체 및 약학 조성물의 제조에서 활성 성분으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 신규한 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 레닌의 저해제로서의 상기 화합물의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.

Description

신규한 피페리딘 카르복실산 아미드 유도체 {NOVEL PIPERIDINE CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 특히 심혈관계 사건 (cardiovascular events) 및 신기능부전 (renal insufficiency) 에서 레닌 저해제로서의 그의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.
레닌-안지오텐신계 (RAS) 에서, 생물학적으로 활성인 안지오텐신 II (Ang II) 는 2-단계 메카니즘에 의해 생성된다. 고도로 특이적인 효소인 레닌이 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I (Ang I) 로 절단하고, 이어서, 안지오텐신 I 은 덜 특이적인 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 에 의해 추가로 Ang II 로 처리된다. Ang II 는 AT1 및 AT2 로 불리우는 둘 이상의 수용체 서브타입에 작용하는 것으로 알려져 있다. AT1 은 Ang II 의 공지된 기능의 대부분을 전달하는 것으로 보이는 반면, AT2 의 역할은 아직 알려지지 않았다.
RAS 의 조절은 심혈관 질환의 치료에 있어서 주요한 진전을 나타낸다. ACE 저해제 및 AT1 차단제는 고혈압의 치료에 허용되어 왔다 (Waeber B. 등, "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). 또한, ACE 저해제는 신장 보호 (Rosenberg M. E. 등, Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. 등, Kidney International, 1994, 45, S156), 울혈성 심부전 (Vaughan D. E. 등, Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. 등, Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl. 3A), 83) 및 심근경색 (Pfeffer M. A. 등, N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669) 의 예방에 사용된다.
레닌 저해제 개발을 위한 이론적 근거는 레닌의 특이성이다 (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). 레닌에 대해 알려져 있는 유일한 기질은, 단지 (생리적 조건 하에서) 레닌에 의해 처리될 수 있는 안지오텐시노겐이다. 이와 대조적으로, ACE 는 또한 Ang I 외에도 브라디키닌을 절단할 수 있으며, 세린 프로타제인 키마아제에 의해 우회될 수 있다 (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). 따라서, 환자에서 ACE 의 저해는 기침 (5-20%) 및 잠재적으로 생명을 위협하는 혈관신경성 부종 (0.1-0.2%) 을 야기하는 브라디키닌 축적을 초래한다 (Israili Z. H. 등, Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). 키마아제는 ACE 저해제에 의해 저해되지 않는다. 그러므로, ACE 저해제로 치료된 환자에서 Ang II 의 형성은 여전히 가능하다. 한편, AT1 수용체의 차단 (예컨대, 로사르탄에 의한) 은 Ang II 에 다른 AT-수용체 서브타입 (예컨대, AT2) 을 과잉노출시켜, 그 농도가 AT1 수용체의 차단에 의해 상당히 증가된다. 요약하여, 레닌 저해제는 RAS 의 차단 및 안전성 면에서의 효능에 대해 ACE 저해제 및 AT1 차단제와는 상이한 약학적 프로파일을 입증하는 것으로 예상된다.
그의 펩티드유사 (peptidomimetic) 특성 (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645) 에 기인한 그의 불충분한 경구적 활성으로 인해 레닌 저해제로는 단지 제한된 임상적 경험 (Azizi M. 등, J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. 등, Am. Heart, 1991, 122, 1094) 만이 생성되어 왔다. 상품의 고비용과 더불어 상기 문제로 인해 몇가지 화합물의 임상적 개발이 중단되었다. 네 개의 키랄 중심을 포함하는 한 화합물만이 임상 시험에 진입하였다 (Rahuel J. 등, Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). 이에 따라, 양호한 경구적 생체이용성 및 작용의 오랜 지속을 갖는 레닌 저해제가 요구된다. 최근, 높은 시험관내 활성을 나타내는 최초의 비-펩티드 레닌 저해제가 기재되었다 (Oefner C. 등, Chem. Biol., 1999, 6, 127; Patent Application WO 97/09311; Maerki H. P. 등, Il Farmaco, 2001, 56, 21). 그러나, 이러한 화합물의 개발 현황은 알려지지 않았다.
본 발명은, 비-펩티드성 성질 및 저분자량을 갖는 레닌 저해제에 관한 것이다. 조직의 레닌-키마제 시스템이 활성화되어 병리생리학적으로 변경된 국소적 기능, 예컨대 신장, 심장 및 혈관 리모델링, 죽상경화증, 및 아마도 재협착을 야기할 수 있는 혈압 조절 이상의 징후에서 활성이며 작용의 오랜 지속을 갖는 경구적으로 활성인 화학식 (I) 의 레닌 저해제가 기재된다. 따라서, 본 발명은 이러한 화학식 (I) 의 비-펩티드성 레닌 저해제를 기재한다.
특히, 본 발명은 신규한 화학식 (I) 의 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물, 및 메조-형태, 및 이러한 화합물의 염 및 용매화물, 및 형태학적 형태에 관한 것이다:
Figure 112007093962527-pct00001
[식 중,
W 는 페닐 고리 또는 1 내지 4 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 비(非)벤조융합된 방향족 고리이고, 여기서, 상기 고리는 파라 위치에서 V 로 치환되고;
V 는 결합; -(CH2)r-; -A-(CH2)s-; -CH2-A-(CH2)t-; -(CH2)s-A-; -(CH2)2-A-(CH2)u-; -A-(CH2)v-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-; -O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-O-; -O-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-O-; -O-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH2CH2)-O-; 또는 -O-C(CH2CH2)-CH2-O- 를 나타내고;
A 및 B 는 독립적으로 -O- 또는 -S-, 바람직하게는 -O- 를 나타내고;
U 는 비치환된 아릴; 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환된 아릴 (여기서, 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 -CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환된 헤테로아릴 (여기서, 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 -CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 을 나타내고;
Q 는 메틸렌 또는 에틸렌, 바람직하게는 메틸렌을 나타내고;
M 은 아릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐기를 나타내고, 여기서, 상기 기들은 임의로, 알킬; 알콕시; -OCF3; -CF3; 히드록시-알킬; 할로겐; 알킬-O-(CH2)0-4-CH2-; 알킬-O-(CH2)2-4-O-; R'2N-(CH2)0-4-CH2- {식 중, R' 은 수소, 알킬 (1, 2 또는 3 개의 플루오르 원자로 임의 치환된), 시클로프로필, 시클로프로필-메틸, -C(=O)O-R", 및 -C(=O)-R" (식 중, R" 은 C1-C4-알킬, -CF3, -CH2-CF3 또는 시클로프로필임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨}; 및 R"'NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4-CH2- (식 중, R"' 은 알킬 또는 시클로프로필임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환될 수 있고;
R1 은 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로알킬, 예컨대, 특히 시클로프로필을 나타내고;
n 은 0 또는 1 의 정수이고;
r 은 3, 4, 5, 또는 6 의 정수이고;
s 는 2, 3, 4, 또는 5 의 정수이고;
t 는 1, 2, 3, 또는 4 의 정수이고;
u 는 1, 2, 또는 3 의 정수이고; 및
v 는 2, 3, 또는 4 의 정수이다].
상기 및 하기에서 사용되는 일반 용어는 바람직하게는, 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용 내에서 하기 의미를 가진다:
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수형이 사용될 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절하고 적당한 경우, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물, 및 메조-형태, 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 및 용매화물 (수화물 포함), 및 형태학적 형태를 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 (I) 의 정의에서 - 다르게 기술되지 않을 경우 - 알킬이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합 시, 1 내지 7 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 및 분지쇄 기, 즉, C1-C4-알킬을 의미한다. 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸이다. 메틸, 에틸 및 이소프로필기가 바람직하다.
알콕시라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합 시, R-O- 기 (식 중, R 은 알킬기임) 를 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, iso-프로폭시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다.
히드록시-알킬이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합 시, HO-R- 기 (식 중, R 은 알킬기임) 를 의미한다. 히드록시-알킬기의 예는, HO-CH2-, HO-CH2CH2-, HO-CH2CH2CH2- 및 CH3CH(OH)- 이다.
할로겐이라는 용어는, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬, 특히 플루오르 또는 염소를 의미한다.
시클로알킬이라는 용어는, 단독으로 또는 조합 시, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 고리계, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다. 시클로프로필기가 바람직한 기이다.
아릴이라는 용어는, 단독으로 또는 조합 시, 페닐, 나프틸 또는 인다닐기, 바람직하게는 페닐기를 지칭한다.
헤테로아릴이라는 용어는, 단독으로 또는 조합 시, 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 고리; 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 벤조융합된 6원 방향족 고리; 1 개의 산소, 1 개의 질소 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5원 방향족 고리; 1 개의 산소, 1 개의 질소 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 벤조융합된 5원 방향족 고리; 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 고리 및 이러한 고리의 벤조융합된 유도체; 3 개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 고리 및 이의 벤조융합된 유도체; 테트라졸릴 고리; 티아지닐 고리; 또는 쿠마리닐을 의미한다. 이러한 고리계의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티에닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐이다.
염은 바람직하게는 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
약학적으로 허용가능한 염이라는 표현은 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 아인산, 아질산, 시트르산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 팜산 (palmoic acid), 스테아르산, 글루탐산, 아스파르트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 숙신산, 트리플루오로아세트산, 및 생물체에 무독성인 기타의 것들과의 임의의 염을 포함하고, 화학식 (I) 의 화합물의 성질이 산성인 경우, 알칼리 또는 알칼리 토 염기 (earth alkali base) 와 같은 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 다른 예에 대해서는, 특히 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 을 참조할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물, 또는 메조-형태로 제조될 수 있다. 본 발명은 이러한 형태를 모두 포함한다. 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 (TLC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 또는 결정화에 의해 분리된다.
본 발명의 화합물에는 또한, 산소 (히드록실 축합), 황 (설피드릴 축합) 및/또는 질소과 같은 하나 이상의 부위를 통하여 니트로소화된 (nitrosated) 화학식 (I) 의 니트로소화 화합물이 포함된다. 본 발명의 니트로소화 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 니트로소화하기 위한 공지의 방법은 U.S. 특허 Nos. 5,380,758, 5,703,073, 5,994,294, 6,242,432 및 6,218,417; WO 98/19672; 및 문헌 [Oae 등, Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983)] 에 기재되어 있다.
바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 군은, n 이 정수 1 이고, 고리 치환기 -CON(R1)-Q-M 및 -W-V-U 이 서로에 대해 트랜스인 것이다.
특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 군은, n 이 정수 0 이고, 화학식 (I) 의 피페리딘 고리의 3 및 4 위치에서의 입체 배치가 각각 3R 및 4S 인 것이다.
바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 군은, M 이 아릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐기를 나타내는 것으로서, 여기서, 상기 기들은 임의로, 알킬; 알콕시; -OCF3; -CF3; 히드록시-알킬; 할로겐; 알킬-O-(CH2)0-4-CH2-; 알킬-O-(CH2)2-4-O-; 및 R'2N-(CH2)0-4-CH2- {식 중, R' 은 수소, 알킬, 시클로프로필, 및 -C(=O)-R" (식 중, R" 은 C1-C4-알킬, -CF3, -CH2-CF3 또는 시클로프로필임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨} 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환될 수 있다.
바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, M 이 아릴, 바람직하게는 페닐을 나타내고, 이는 특히 임의로, 알킬, 알콕시, -OCF3, -CF3, 히드록시-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되는 것이다.
특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, M 이 하기 라디칼을 나타내는 것이다:
Figure 112007093962527-pct00002
[식 중, R2 는 메틸 또는 염소이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, -CH2CH2-O-CH3, -CH2CH2CH2-O-CH3, 또는 R'NH-(CH2)0-1-CH2- (식 중, R' 은 -CH2-CHF2, -CH2-CF3, 시클로프로필, -CO-CH3, -CO-CH2-CF3, -CO-CH2-CH3, 또는 시클로프로필-카르보닐임) 이고, 단, R4 가 수소인 경우, R3 은 메틸, 메톡시, 염소, 또는 -O-CH2CH2-O-CH3 를 나타낸다].
화학식 (I) 의 화합물의 매우 바람직한 군은, M 이 하기 라디칼을 나타내는 것이다:
Figure 112007093962527-pct00003
[식 중, R2 는 염소이고, R3 은 수소이고, R4 는 -CH2CH2-O-CH3 이다].
화학식 (I) 의 화합물의 매우 바람직한 군은, M 이 하기 라디칼을 나타내는 것이다:
Figure 112007093962527-pct00004
[식 중, R2 는 수소이고, R3 은 메톡시에톡시이고, R4 는 -CH2CH2CH2-O-CH3 이다].
바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, Q 가 메틸렌인 것이다.
바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, R1 이 시클로프로필인 것이다.
바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, W 가 파라 위치에서 V 로 치환된 페닐 또는 하기 라디칼을 나타내는 것이다:
Figure 112007093962527-pct00005
.
바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, W 가 파라 위치에서 V 로 치환된 페닐을 나타내는 것이다.
특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, W 가 하기 라디칼을 나타내는 것이다:
Figure 112007093962527-pct00006
.
바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, V 가, 두 경우 모두에서 2 가 라디칼이 그의 산소 원자를 통해 화학식 (I) 의 U 기에 연결되는 -CH2CH2O- 또는 -CH2CH2CH2O-, 또는 -OCH2CH2O- 인 것이다.
화학식 (I) 의 화합물의 매우 바람직한 기는 V 가 -OCH2CH2O- 를 나타내는 것이다.
바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, V 가 -OCH2CH2O- 또는 특히 -CH2CH2CH2O- [바람직하게는 여기서, -CH2CH2CH2O- 의 -CH2-부분이 화학식 (I) 의 W 기에 연결됨] 인 것이다.
바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, U 가 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환된 아릴, 바람직하게는 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환된 페닐인 것으로, 여기에서, 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 -CF3 로 이루어진 군으로부터, 특히 할로겐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, U 가 2,6-디클로로-4-메틸-페닐을 나타내는 것이다.
특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은, U 가 2-클로로-3,6-디플루오로-페닐을 나타내는 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, W 가 파라 위치에서 V 로 치환된 페닐 또는 하기 라디칼을 나타내고:
Figure 112007093962527-pct00007
;
V 는 -OCH2CH2O- 또는 -CH2CH2CH2O- 을 나타내고, 여기서, -CH2CH2CH2O- 의 -CH2-부분이 화학식 (I) 의 W 기에 연결되고;
U 는 삼중-치환된 페닐을 나타내고, 여기서, 치환기는 할로겐 (특히 플루오르 및 염소) 및 알킬 (특히 메틸) 로부터 독립적으로 선택되고;
Q 는 메틸렌을 나타내고;
M 은 하기 라디칼을 나타내고:
Figure 112007093962527-pct00008
[식 중, R2 는 메틸 또는 염소이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, -CH2CH2-O-CH3, -CH2CH2CH2-O-CH3, 또는 R'NH-(CH2)0-1-CH2- {식 중, R' 은 알킬 (1 또는 2 개의 플루오르 원자로 임의 치환된), 시클로프로필, 시클로프로필-메틸, -CO-CH3, 또는 -CO-CH2-CF3 임} 이고, 단, R4 가 수소인 경우, R3 은 메틸, 메톡시, 또는 염소를 나타냄];
R1 은 시클로프로필을 나타내고; 및
n 은 0 또는 1 인 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 화학식 (I) 의 바람직한 구현예에 대해 정의된 바와 같은 치환기 및 기호 중 하나 이상의 의미가 본원에서 정의된 바와 같은 그들의 바람직한 의미로 대체된 화학식 (I) 의 화합물, 예컨대 상기 제시된 바람직한 군의 화합물에 대해 정의된 것들에 관한 것이다.
특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
(1R*, 5S*, 6R*, 7S*)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]노난-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로-벤질)-아미드,
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아미드,
4-{4-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아미드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아미드,
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드,
4-{4-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드,
4-{4-[3-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드, 및
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드.
더욱 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
(3R*, 4S*)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시]페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸벤질)-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드, 및
(3R, 4S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드.
특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물의 또다른 군은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메틸아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-메틸아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[2-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-에틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-에틸아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(2-플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-에틸아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드, 및
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드.
화학식 (I) 의 화합물은 고혈압, 울혈성 심부전, 폐고혈압, 신기능부전, 신허혈, 신부전, 신장 섬유증 (renal fibrosis), 심기능부전 (cardiac insufficiency), 심장비대 (cardiac hypertrophy), 심장 섬유증 (cardiac fibrosis), 심근 허혈, 심근병증, 사구체신염, 신산통, 당뇨 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 녹내장, 상승된 안압, 죽상경화증, 혈관성형술 후 재협착, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 발기부전, 고알데스테론혈증, 폐 섬유증 (lung fibrosis), 공피증, 불안증, 인지 장애, 면역억제제 치료 합병증, 및 레닌-안지오텐신계와 관련된 것으로 알려진 기타 질환과 같은 질환 또는 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 (I) 의 화합물은 특히 고혈압, 울혈성 심부전, 폐고혈압, 신기능부전, 신허혈, 신부전, 신장 섬유증, 심기능부전, 심장비대, 심장 섬유증, 심근 허혈, 심근병증, 당뇨 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증과 같은 질환 또는 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
한 구현예에서, 본 발명은 레닌-안지오텐신계의 조절곤란과 연관된 질환의 치료 또는 예방 방법, 특히 상기 언급한 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물은 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 약학 조성물은 장관 (enteral), 비경구 또는 국소 투여용으로 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장내로, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
약학 조성물의 제조는, 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적합하고 무독성이며 비활성이고 치료적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요시, 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업계의 임의의 숙련된 기술자에게 익숙한 방식으로 이루어질 수 있다 (예를 들어, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science 참조).
화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 언급한 약학 조성물은 또한 기타 약리학적으로 활성인 화합물, 예컨대 ACE-저해제, 중성 엔도펩티다아제 저해제, 알도스테론 길항제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제, 혈관확장제, 칼슘 길항제, 칼륨 활성제, 이뇨제, 교감신경차단제 (sympatholitics), 베타-아드레날린성 길항제, 알파-아드레날린성 길항제 및/또는 상기 언급한 질환의 예방 또는 치료에 유익한 기타 약물, 예컨대 11베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해제 및 가용성 구아닐레이트 시클라아제 활성화제와 조합되어 사용된다.
본 발명은 또한 생체 내에서 화학식 (I) 의 화합물로 그대로 전환되는 화학식 (I) 의 화합물의 프로드러그에 관한 것이다. 그러므로, 화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절하고 적당한 경우, 화학식 (I) 의 화합물의 대응하는 프로드러그를 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 (I) 의 화합물은 화합물은, W, V, U, 및 n 이 화학식 (I) 에 대해 정의된 바와 같은, 반응식 1 에 기재된 바와 같은 타입 A 의 화합물 (WO 03/093267; WO 04/002957) 로부터 제조될 수 있다. PG 는 적절한 보호기를 나타낸다. Rb 는 이후, 예를 들어 비누화 또는 수소화에 의해 절단될 수 있는 적절한 에스테르를 나타낸다. 타입 A 의 화합물의 비누화 동안, 타입 B 의 화합물은 조건에 따라 20-100% 수율로 형성되는 반면, 이중 결합은 부분적으로 탈컨쥬게이션된 위치로 이동되었다. 이러한 화합물은 여전히 컨쥬게이션된 이중 결합을 갖는 대응하는 유사체로부터 분리될 수 있거나 분리될 수 없으며, 이어서, 아미드 커플링에 의해 예를 들어, R1, Q, 및 M 이 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같은 타입 C 의 화합물이 야기된다. 아미드 커플링 동안, 조건의 최적화에 의해, 이중 결합이 거의 완전히 이동될 수 있다. 이어서, 타입 C 의 화합물은 타입 D 의 화합물로 환원된다. 최종적으로, 탈보호에 의해 화학식 (I) 의 화합물이 야기된다. 물론, 환원은 또한 타입 B 의 화합물에 대해 일어날 수 있으며, 이 경우, 이는 여전히 컨쥬게이션된 이중 결합을 갖는 그의 활성이성질체 (regioisomer) 로부터 분리된다. 타입 E 의 화합물이 수득될 경우, 이는 아미드 커플링 후 타입 D 의 화합물로 변형된다. n = 0 인 경우, 타입 A 또는 B 의 컨쥬게이션된 화합물은 메탄올 중 마그네슘을 이용하여 대응하는 포화 화합물로 환원될 수 있다. 평형 후, 트랜스-입체배치된 입체이성질체가 단리된다. 비누화 (필요시) 에 의해 타입 E 의 화합물이 야기된다.
이러한 단계의 순서를 대다수의 경우 역으로 하거나 변형할 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 타입 B 의 화합물에서 이중 결합의 이동, 및 화합물 D 및 E 에서의 그의 환원은 입체이성질체의 혼합물을 야기한다. 이러한 입체이성질체는 속성 컬럼 크로마토그래피, HPLC, 또는 키랄 HPLC 와 같은 표준 방법론에 의해 분리될 수 있다.
반응식 1
Figure 112007093962527-pct00009
그렇지 않으면, Rb 가 적합한 에스테르 치환기를 나타내고, Ra 가 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같은 치환기 V 의 전구체를 나타내는, 반응식 2 에 기재된 바와 같은, 타입 F 의 화합물이 사용될 수 있다. 이러한 타입 F 의 화합물은 타입 G 의 화합물로 변형되고, 이는 차례로, 이중 결합의 이동을 촉진하는 아미드 커플링 조건을 이용하여 타입 H 의 화합물로 변형된다. 이중 결합의 환원은 타입 J 의 화합물을 야기하고, 이어서, 이는 화학식 (I) 의 화합물로 변형된다. 또한, 타입 F 의 화합물은 타입 K 의 화합물로 환원될 수 있다. U-V-W-사슬의 완성으로 타입 L 의 화합물이 수득되고, 이어서, 에스테르가 타입 E 의 화합물로 가수분해된다.
반응식 2
Figure 112007093962527-pct00010
약어 (본원에 사용된 바와 같은):
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
Ang 안지오텐신
aq. 수성
9-BBN 9-보라비시클로[3.3.1]노난
Boc tert-부틸옥시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸
BuLi n-부틸리튬
conc. 농축
Cy 시클로헥실
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDCㆍHCl 에틸-N,N-디메틸아미노프로필카르보디이미드 히드로클로라이드
EIA 효소 면역검정법
ELSD 증기화 광 산란 검출 (Evaporative Light Scattering Detection)
eq. 당량(들)
ES 전기분무 (Electrospray)
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FC 속성 크로마토그래피
h 시간(들)
Hex 헥산
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분(들)
MS 질량 분광분석
NMO N-메틸 모르폴린 옥시드
OAc 아세테이트
OD 광학 밀도
org. 유기
PBS 포스페이트 완충 식염수
PG 보호기
Ph 페닐
Rf 체류값 (TLC 상에서)
rt 실온
sat. 포화
sol. 용액
TBAC 테트라부틸암모늄 클로라이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리히드레이트
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu tert-부틸
Tf 트리플루오로메틸술포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
UV 자외선
Vis 가시광
HPLC- 또는 LC-MS-조건 (다르게 나타내지 않을 경우)
분석용: Zorbax 59 SB Aqua 컬럼, 4.6 x 50 mm, Agilent Technologies 사제. 용리액: A: 아세토니트릴; B: H2O + 0.5% TFA. 구배: 2 분에 걸쳐 90% B → 5% B. 유속: 1 mL/분. 검출: UV/Vis + MS.
제조용: Zorbax SB Aqua 컬럼, 20 x 500 mm, Agilent Technologies 사제. 용리액: A: 아세토니트릴; B: H2O + 0.05% 암모늄 히드록시드 (25% aq.). 구배: 6 분에 걸쳐 80% B → 10% B. 유속: 40 mL/분. 검출: UV + MS, 또는 UV + ELSD.
키랄, 분석용: Regis Whelk 컬럼, 4.6 x 250 mm, 10 ㎛. 용리액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용리액 B: 헥산. 등용매 조건 (Isocratic conditions), 1 mL/분. 등용매 혼합물은 화합물에 따라 달라질 수 있다.
키랄, 제조용: Regis Whelk 01 컬럼, 50x250 mm, 100 mL/분의 유속을 제외하고는 분석용 조건과 같음.
미츠노부 커플링 (Mitsunobu coupling) 및 Boc-탈보호를 위한 일반 절차
목적한 페놀 (2 eq.) 을 반응 플라스크에 넣는다. 톨루엔 (1 mL) 에 용해시킨 화합물 J3 또는 J4 (약 80 mg, 1 eq.) 를 첨가한 후, 톨루엔 (1 mL) 에 용해시킨 아조디카르복실성 디피페리디드 (2 eq.) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 N2 로 탈기시키고, 최종적으로 PBu3 (3 eq.) 를 첨가한다. 반응을 90℃ 에서 (예열된 시스템 상에서) 1 시간 동안 가열하고, 이어서, 다시 실온으로 냉각시킨다. Et2O (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 미정제 (crude) 중간체를 역상 HPLC 로 정제한다. 깨끗한 생성물을 디옥산 (1 mL) 에 용해시키고, 디옥산 중 HCl (4M; 1 mL) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에 제거하여, 화학식 (I) 의 최종 화합물의 히드로클로라이드 염을 수득한다.
아미드 커플링을 위한 일반 조건 A
HOBt (16.9 mg, 0.125 mmol), DMAP (3.05 mg, 0.025 mmol), DIPEA (0.068 mL, 0.40 mmol) 및 EDCㆍHCl (28.8 mg, 0.150 mmol) 을 CH2Cl2 (1.00 mL) 중 카르복실산 (0.100 mmol) 및 아민 (0.100 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하였다. 혼합물을 Isolute
Figure 112007093962527-pct00011
(1 mL 수성 1M HCl 로 제조된 흡착제 0.6 g) 를 통해 여과하였다. 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Boc-탈보호를 위한 일반 조건 B
출발 물질을 CH2Cl2 (1 mL) 에 용해시키고, 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. HCl (디옥산 중 4M, 0.5 mL) 및 상기 혼합물을 실온으로 가온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 1M NaOH 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 분간 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 감압 하에 증발시켰다. HPLC (X-브릿지 컬럼 (X-bridge column) 상에서 0.05% 수성 농축 NH3 를 갖는 아세토니트릴 / 물 10:90 → 90:10) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
산 클로라이드 상에서의 아미드 커플링을 위한 일반 조건 C
출발 카르복실산 (1.00 eq.) 을 톨루엔 (14 mL/카르복실산 mmol) 에 용해시 키고, DMF (촉매량) 를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (1.30 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 산 클로라이드를, 후속되는 아미드 커플링의 0.100 mmol-분량으로 나누었다. 이러한 분량의 산 클로라이드 (0.100 mmol) 를 CH2Cl2 (1.00 mL) 에 용해시키고, Et3N (0.014 mL, 0.10 mmol) 및 CH2Cl2 (0.50 mL) 중 목적한 아민 (0.100 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 1M HCl 로 미리 세척한 Isolute
Figure 112007093962527-pct00012
를 통해 여과하였다. CH2Cl2 로 용출한 후, 유기층을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(rac.)-(1R*, 5S*)-9-메틸-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르
(rac.)-(1R*, 5S*)-9-메틸-7-옥소-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (WO 2003/093267, 99.58 g, 305 mmol) 를 질소 대기 하에 건조 THF (1450 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다. 온도를 0 내지 4℃ 에서 유지하면서, NaH (16.64 g; 광유 중 55 % 분산액, 381 mmol) 를 35 분의 기간에 걸쳐 2 g 씩 나누어 첨가한다. H2 기체를 방출시킨다. 상기 첨가 후, 혼합물은 황록색이고, 약간 현탁액이다. 반응 혼합물을 0 내지 4℃ 에서 75 분간 교반한다. 이어서, Tf2NPh (128.6g, 360 mmol) 를 5 분 내에 고체로 첨가한다. 반응 혼합물은 갈색이 된다. 냉각조 를 제거하고, 반응을 실온에서 주말 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1 L 의 얼음/물 위에 붓고, 용매를 감압 하에 제거한다. 남아있는 수상을 EtOAc (3 x 500 mL) 로 추출한다. 조합된 유기층을 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL) 로 세척한다. 이어서, 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 갈색 잔류물 (174 g) 에 50 ml 의 펜탄을 첨가하고, 혼합물을 4℃ 에서 하룻밤 동안 교반한다. 결정을 여과해내고, 냉 (cold) 헥산 (70 mL) 및 헥산/Et2O (4:1, 100 mL) 의 냉 혼합물로 세척한다. 이로써, 약간의 TfNHPh 를 함유하는 생성물 84 g 이 수득되었다. 이 물질을 실리카겔 (75 g) 상에서 여과한다. TfNHPh 를 CH2Cl2 로 씻어낸다. 이어서, 이 생성물을 EtOAc (3 × 1 L) 로 씻어내어, 감압 하에 증발시킨 후 표제 화합물을 수득한다. 표제 화합물이 하기 세 분획으로 수득된다: a) 44.45 g 의 회백색 결정, b) 27.98 g 의 약간 갈색인 결정, 및 c) 생성물 및 TfNHPh 를 함유하는 15 g 의 황색 오일. 2 일 후, 분획 c) 에 함유된 TfNHPh 가 결정화된다. 이를 여과하여, 9.43 g 의 생성물을 갈색 오일로 수득한다.
모액 (mother liquor) 의 처리:
상기 수득된 조합된 모액을 진공 하에 농축시킨다. 갈색 오일 잔류물 (75 g) 을, (EtOAc/헵탄 1-9 → EtOAc) 의 구배를 사용하여 FC (1500 g 실리카 겔) 로 정제한다. 이어서, 컬럼을 EtOAc/MeOH 9:1 로 세척한다. 표제 화합물을 순수한 생성물로서의 25.44 g 의 회백색 고체로 단리한다. LC-MS: tR = 0.87 분; ES+: 459.24.
1-알릴-4-브로모-벤젠
응축기 및 적하 깔때기가 구비된 3-목 플라스크 내에서 질소 하에 Mg (8.76 g, 360 mmol) 를 THF (90 mL) 에 현탁시킨다. 적하 깔때기에 THF (40 mL) 중 1,4-디브로모벤젠 (77.3 g, 327 mmol) 을 충전시킨다. 약 5% 의 1,4-디브로모벤젠 용액을 Mg-현탁액에 조심스럽게 첨가하고, 히트 건 (heat gun) 의 도움으로 반응을 시작한다. 반응이 시작되면, 1,4-디브로모벤젠 용액을, 반응 혼합물이 부드럽게 환류되는 정도의 속도로 (약 20 분) 첨가한다. 혼합물을 추가로 30 분간 교반하고, 0℃ 로 냉각시킨다. THF (100 mL) 를 첨가하고, 적하 깔때기에 THF (50 mL) 중 알릴 브로마이드 (30.5 mL, 360 mmol) 의 용액을 충전시킨다. 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 알릴 브로마이드 용액을 서서히 첨가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키면서 추가로 30 분간 교반한다. 수성 1M HCl 를 첨가한다. 혼합물을 Et2O 로 희석시키고, 수성 1M HCl 및 염수로 세척한다. 조합된 수성 추출물을 Et2O 로 역추출한다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔류물을 증류시켜 (11 mbar, 88-92℃) 표제 화합물 (39.3 g, 약 61%) 을, 또다른 미확인된 불순물과 함께 수득한다.
3-(4-브로모-페닐)-프로판-1-올
0℃ 에서 질소 하에 BH3 (THF 중 1M, 412 mL, 412 mmol) 를 THF (1.00 L) 중 1-알릴-4-브로모-벤젠 (204 g, 1.03 mmol) 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 하룻밤 동안 교반한다. 수성 NaOH (2.5M, 1.65 L, 4.12 mol) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다. H2O2 (35%, 480 mL, 5.15 mol) 를 조심스럽게 적하시키고, 혼합물을 3 시간 동안 교반한다. Et2O 를 첨가하고, 상을 분리한다. 유기층을 물 (1x) 및 염수 (1x) 로 세척한다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. FC (Et2O/석유 에테르 1:1 → Et2O) 로 정제하여 표제 화합물 (97.4 g, 44%) 을 수득한다.
[3-(4-브로모-페닐)-프로폭시]-tert-부틸-디메틸-실란
DMF (500 mL) 중 3-(4-브로모-페닐)-프로판-1-올 (49.4 g, 230 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 이미다졸 (23.77 g, 349 mmol) 및 TBDMS-Cl (52.6 g, 349 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 헵탄 (1.0 L) 및 수성 포화 NH4Cl (800 mL) 로 희석시키고, 혼합물을 진탕한다. 층을 분리한다. 수층을 헵탄으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척한다. 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. FC (Et2O/헵탄 1:99 → 1:19) 로 정제하여, 표제 화합물 (68.1 g, 90%) 을 수득한다. LC-MS: tR = 1.24 분.
2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에탄올
기체 점적 계수기 (gas droplet counter) 및 효율적인 냉각 시스템이 구비된 3-목 플라스크 내에, 2,6-디클로로-p-크레졸 (20.0 g, 113 mmol), [1,3]디옥솔란-2-온 (9.95 g, 113 mmol) 및 이미다졸 (115 mg, 1.70 mmol) 의 혼합물을 25 시간 동안 160℃ 로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. FC (Et2O/헵탄 1.1) 로 정제하여 표제 화합물 (18.7 g, 75%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 분.
5-브로모-2-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘
THF (360 mL) 중 2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에탄올 (18.6 g, 84 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. NaH (오일 중 약 55%, 6.60 g, 약 153 mmol) 를 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. THF (60 mL) 중 2,5-디브로므피리딘 (18.0 g, 76.3 mmol) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 90 분간 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음을 조심스럽게 첨가하였다. 용매를 감압 하에 부분적으로 제거하고, 잔류물을 EtOAc 로 희석시켰다. 이 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 로 세척하였다. 수층을 EtOAc (2x) 로 역추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 3:97) 로 정제하여, 표제 화합물 (22.7 g, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.13 분; ES+: 378.08.
5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-벤즈아미드
CH2Cl2 (180 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤조산 (17.6 g, 75 mmol) 의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (7.0 mL, 83 mmol) 를 첨가하였다. DMF (8 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다 (가스 방출). 혼합물을 감압 하에 감축시키고, 미정제 잔류물을 CH2Cl2 (530 mL) 로 희석시켰다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, CH2Cl2 (45 mL) 중 시클로프로필아민 (5.8 mL, 83 mmol) 의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 10 분간 교반하고, 실온으로 가온시켰다. DIPEA (14.3 mL, 84 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 CH2Cl2 로 희석시키고, 수성 10% HCl, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 트리터레이션 (trituration) 하고, 여과하고, 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (19.3 g, 94%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; ES+: 316.89.
2-클로로-N-시클로프로필-5-(3-메톡시-프로페닐)-벤즈아미드
5-브로모-2-클로로-N-시클로프로필-벤즈아미드 (19,3 g, 70.5 mmol) 를 DMF (350 mL) 및 1-프로판올 (210 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. Pd(OAc)2(PPh3)3 (2.64 g, 3.53 mmol) 를 첨가하였다. (E)-2-(3-메톡시프로페닐)4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (15 mL, 70.5 mmol) 을 주사기로 첨가하고, 수성 2M Na2CO3 (123 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실 온으로 냉각시켰다. pH 2 에 도달할 때까지 수성 10% HCl 을 조심스럽게 첨가하였다. 용매를 감압 하에 부분적으로 제거하고, 잔류물을 Et2O (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/헵탄 1:2 → 1:1 → EtOAc) 로 정제하여, 표제 화합물 (12.7 g, 68%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; ES+: 266.17.
2-클로로-N-시클로프로필-5-(3-메톡시-프로필)-벤즈아미드
2-클로로-N-시클로프로필-5-(3-메톡시-프로페닐)-벤즈아미드 (12.6 g, 47.6 mmol) 를 건조 톨루엔 (650 mL) 에 용해시켰다. 건조 DMF (70 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 110℃ 로 가열하였다. 벤젠술포닐 히드라진 (24.5 g, 143 mmol) 을 3 시간에 걸쳐 3 번으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 3 시간의 총 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 Et2O 로 희석시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 수상을 Et2O (3x) 로 역추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 → 1:4 → 1:3 → 1:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (10.0 g, 78%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; ES+: 268.19.
[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아민
0℃ 에서 LiAlH4 (5.70 g, 151 mmol) 를 THF (230 mL) 중 2-클로로-N-시클로프로필-5-(3-메톡시-프로필)-벤즈아미드 (10 g, 37.7 mmol) 의 용액에 나누어 첨가하였다. 얼음조 (ice bath) 를 제거하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃ 로 냉각시켰다. 물 (7.5 mL), 수성 15% NaOH (17 mL), 및 물 (5.7 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 침전을 EtOAc 로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 로 희석시키고, 생성된 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4 → 1:3 → 1:2) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.60 g, 59%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분; ES+: 254.19.
시클로프로필아민을 이용한 치환된 벤즈알데히드의 환원성 아민화의 일반 절차:
Figure 112007093962527-pct00013
MeOH (100 mL) 중 치환된 벤즈알데히드 (17.8 mmol, 1.0 eq.), 시클로프로필아민 (3.13 mL, 44.5 mmol, 2.5 eq.) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (1.34 g, 21.4 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을, 빙초산 (3.06 mL, 53.4 mmol, 3.0 eq.) 을 적가하여 처리하였다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 를 적가하여 켄칭 (quenching) 하고, 감압 하에 농축시켜 MeOH 를 제거하였다. 미정제 잔류물을, 포화 수성 NaHCO3 (150 mL) 함유 250 mL 분리 깔때기 내로 붓고, EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FC 로 정제하여, 벤즈아민 생성물을 수득하였다.
시클로프로필벤즈아민의 Boc-보호의 일반 절차:
Figure 112007093962527-pct00014
CH2Cl2 (50 mL) 및 1M 수성 NaOH (50 mL) 의 2 상 혼합물 중 시클로프로필벤즈아민 (43.7 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 Boc2O (15.1 mL, 65.6 mmol, 1.5 eq.) 로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을, H2O (300 mL) 함유 500 mL 분리 깔때기 내로 붓고, CH2Cl2 (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FC 로 정제하여, Boc-보호된 아민을 수득하였다.
Boc-보호된 시클로프로필벤즈아민의 알릴화를 위한 일반 절차 :
Figure 112007093962527-pct00015
N2 하에, 불꽃-건조 둥근-바닥 플라스크 (flame-dried round-bottom flask) 또는 Schlenk 튜브 내로 Pd[PCy3]2 (0.05 eq.), CsF (2.0 eq.) 및 대응하는 아릴 브로마이드 (1.0 eq.) 를 첨가하였다. 아릴 클로라이드를 출발 물질로 사용하고 있었던 경우, (Pd[PtBu3]Br)2 이량체 (0.025 eq.) 를 Pd[PCy3]2 촉매 대신 사용하였다. 플라스크를 감압 (0.1 mm Hg) 하에 진공으로 만들고, N2 를 재충전하였다 (3 회 반복). 생성된 고체를 무수 THF 또는 디옥산 (0.15 M 용액) 에 용해시키고, 트리-n-부틸 알릴틴 (1.5 eq.) 을 첨가하고, TLC 가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지, 생성된 혼합물을 8 내지 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소결된 유리 깔때기 상에서 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, Et2O 로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, FC 로 정제하여, 대응하는 알릴벤즈아미드 유도체를 수득하였다.
알릴벤즈아민의 수소화 붕소 첨가반응/산화의 일반 절차:
Figure 112007093962527-pct00016
자석 교반 막대가 구비된 불꽃-건조 둥근-바닥 플라스크 내에, 알릴벤즈아민 (1.0 eq.) 및 무수 THF (0.3 M 용액) 를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 보란-디메틸 술피드 착물 (1.1 eq.) 을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온시키고, 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 1M 수성 NaOH 를 적가 (주의 - 발열 반응) 한 후, 30% 수성 H2O2 를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을, H2O 함유 분리 깔때기 내로 붓고, Et2O 로 추출하였다 (3 회). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FC 로 정제하여, 목적한 알콜 생성물을 수득하였다.
알릴벤즈아민의 산화적 절단/환원의 일반 절차:
Figure 112007093962527-pct00017
CH2Cl2 (0.4 M 용액) 중 알릴벤즈아민 (1.0 eq.) 의 용액을 -78℃ 로 냉각시 키고, 기체 분산 튜브를 이용하여 O3 기체를 상기 용액 내로 도입하였다. TLC 로 측정 시 출발 물질이 모두 소비되었을 때까지 오존 기체를 도입하였고, 반응 혼합물은 약간 청색을 유지하였다. 반응을 -78℃ 에서 20 분간 교반하고, 이어서, EtOH (0.5 M 용액) 및 NaBH4 (2.5 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 (16 시간) 실온으로 가온시켰다. 포화 수성 NH4Cl (5 mL) 을 적가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 포화 수성 NH4Cl 함유 분리 깔때 내로 부었다. 혼합물을 Et2O 로 추출하였다 (3 회). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FC 로 정제하여, 목적한 알콜을 수득하였다.
메틸 요오다이드를 이용한 방향족 1 차 알콜의 에테르화의 일반 절차:
Figure 112007093962527-pct00018
THF (0.25 M 용액) 중 1 차 알콜 (1.0 eq.) 의 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고, NaH (오일 중 60%, 2.0 eq.) 로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반하고, 이어서, 실온에서 추가로 30 분간 교반하였다. 현탁액을 0℃ 로 재냉각시키고, 이어서, MeI (8.0 eq.) 를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분간, 실온에서 30 분간 교반하고, 이어서, TLC 로 측정 시 출발 물질 이 모두 소비될 때까지 4 시간 동안 가열 환류하였다. 포화 수성 NH4Cl 을 적가하여 냉각된 반응 혼합물을 켄칭하고, 포화 수성 NH4Cl 함유 분리 깔때기 내로 붓고, EtOAc 로 추출하였다 (3 회). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. FC 로 정제하여, 메틸 에테르를 수득하였다.
Boc-보호된 시클로프로필벤즈아민의 탈보호를 위한 일반 절차:
Figure 112007093962527-pct00019
CH2Cl2 (0.1-0.5 M 용액) 중 Boc-보호된 시클로프로필벤즈아민 (1.0 eq.) 의 용액에 디옥산 (5.0 eq.) 중 4 M HCl 을 첨가하였다. TLC 가 출발 물질의 완전한 전환을 나타낼 때까지, 생성된 혼합물을 실온에서 8 내지 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 NaOH 함유 분리 깔때기 내로 붓고, CH2Cl2 로 추출하였다 (3 회). FC 로 정제하여, 대응하는 유리 아민을 수득하였다.
(5-브로모-2-클로로-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란
0℃ 에서 TBDMS-Cl (10.6 g, 66.7 mmol) 을 DMF (190 mL) 중 (5-브로모-2-클로로-페닐)-메탄올 (12.8 g, 55.6 mmol) 및 이미다졸 (9.42 g, 138 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NH4Cl 을 첨가하였다. 혼합물을 헵탄으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 1:49) 로 정제하여, 표제 화합물 (18.0 g, 96%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 분.
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드
BuLi (헥산 중 1.6M, 46.6 mL, 74.6 mmol) 를 THF (500 mL) 중 (5-브로모-2-클로로-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (16.7 g, 49.7 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 온도가 -70℃ 초과로 상승되지 않는 속도로 DMF (19.2 mL, 249 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 위에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 수회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:4) 로 정제하여, 표제 화합물 (11.2 g, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.15 분.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2,2-디플루오로에틸아민 (660 mg, 7.90 mmol) 을 MeOH (53 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (1.50 g, 5.27 mmol) 의 용액 에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. NaBH4 (300 mg, 7.90 mmol) 를 조심스럽게 나누어 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 EtOAc 로 희석시켰다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2,2-디플루오로-에틸)-아민 (1.86 g) 을 맑은 미정제 오일로 수득하고, 이를 이후 바로 사용하였다. 이러한 미정제 물질을 CH2Cl2 (53 mL) 에 용해시키고, DIPEA (2.7 mL, 15.6 mmol) 를 첨가한 후, Boc2O (1.70 g, 7.90 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 로 희석시키고, 수성 1M HCl, 수성 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 5:95) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.27 g, 96%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 분.
(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 9.57 mL, 9.57 mmol) 를 THF (48 mL) 중 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.15 g, 4.78 mmol) 의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 생성된 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (2x) 및 염수 (1x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 30:70) 로 정제하여, 표제 화합물 (591 mg, 37%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 분; ES+: 336.09.
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (830mg, 8.59 mmol) 를 CH3CN (35 mL) 중 (4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (577 mg, 1.72 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, MnO2 (830mg, 8.59 mmol) 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 침전을 CH3CN 및 CH2Cl2 로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 미정제 표제 화합물 (563 mg, 98%) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 1.03 분.
(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (18 mL) 중 (4-클로로-3-포르밀-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (563 mg, 1.69 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.180 mL, 2.52 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. NaBH4 (96 mg, 2.53 mmol) 를 나누어 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 EtOAc 로 희석시켰다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (558 mg, 88%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 분; ES+: 375.17.
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 옥심
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (12.7 g, 44.6 mmol) 를 CH3CN (53 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 NaHCO3 (11.2 g, 134 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 5 분간 격렬히 교반하였다. 물 (96 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. NH2OHㆍHCl (6.20 g, 89.2 mmol) 을 적가한 후, TBAC (622 mg, 2.24 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, AcOH (4.00 mL) 를 적가하여 pH 6-7 이 되게 하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석시키고, 이 혼합물을 Et2O (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 고 진공 하에 건조시켜, 미정제 표제 화합물 (15.1 g, 98%) 을 수득하고, 이 를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 1.09 분; ES+: 341.13.
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민
LiAlH4 (4.11 g, 108 mmol) 를 Et2O (433 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 옥심 (13.0 g, 43.4 mmol) 의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 (400 mL) 를 상기 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, Et2O (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜, 미정제 표제 화합물 (12.4 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; ES+: 327.37.
N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
TBTU (3.37 g, 10.5 mmol) 를 CH2Cl2 (70 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민 (2.00 g, 7.00 mmol), DIPEA (4.80 mL, 28.0 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산 (0.927 mL, 10.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (30 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (2x), 수성 1M NaOH (1x) 및 염수 (1x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.80 g, 65%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 분; ES+: 396.15.
N-(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 9.10 mL, 9.10 mmol) 를 THF (45 mL) 중 N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (1.80 g, 4.55 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (3x) 및 물 (4x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 70:30) 로 정제하여, 표제 화합물 (835 mg, 65%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 분; ES+: 323.02.
N-(4-클로로-3-포르밀-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
MnO2 (1.44 g, 14.9 mmol) 를 CH3CN (60 mL) 중 N-(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (841 mg, 2.99 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. MnO2 (1.44 g, 14.9 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 90 분간 교반하였다. 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 침전을 CH3CN 및 CH2Cl2 로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하 고, 잔류물을 고 진공 하에 건조시켜, 미정제 표제 화합물 (840 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; ES+: 341.21.
N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
MeOH (30 mL) 중 N-(4-클로로-3-포르밀-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (840 mg, 3.00 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.320 mL, 4.51 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. NaBH4 (170 mg, 4.51 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 로 희석시키고, 생성된 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 90:10) 로 정제하여, 표제 화합물 (929 mg, 96%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 분; ES+: 321.05.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-시클로프로필메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (70 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민 (2.00 g, 7.00 mmol) 및 시클로프로판카르복살데히드 (0.784 mL, 10.5 mmol) 의 혼 합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. NaBH4 (397 mg, 10.5 mmol) 를 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 EtOAc 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-시클로프로필메틸-아민을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 CH2Cl2 (70 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (3.60 mL, 21.0 mmol) 및 Boc2O (2.30 g, 10.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL) 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 수성 1M HCl, 수성 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 10:90) 로 정제하여, Boc2O 로 오염된 표제 화합물 (3.60 g, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.25 분; ES+: 440.80.
(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-시클로프로필메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 14.0 mL, 14.0 mmol) 를 THF (68 mL) 중 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-시클로프로필메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.08 g, 7.00 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실 온으로 가온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 9:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.00 g, 44%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 분; ES+: 326.10.
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-시클로프로필메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (1.48 g, 15.3 mmol) 를 CH3CN (61 mL) 중 (4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-시클로프로필메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 3.07 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, MnO2 (1.48 g, 15.3 mmol) 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, Celite 상에서 여하였다. 침전을 CH3CN 및 CH2Cl2 로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고 진공 하에 건조시켜 미정제 표제 화합물 (1.00 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 1.06 분.
(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (10.5 mL) 중 (4-클로로-3-포르밀-벤질)-시클로프로필메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 3.09 mmol), Et3N (0.646 mL, 4.64 mmol) 및 시클로프 로필아민 (0.325 mL, 4.64 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (292 mg, 7.71 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:49) 로 정제하여, 표제 화합물 (535 mg, 48%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분; ES+: 406.20.
N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-아세트아미드
0℃ 에서 AcCl (0.547 mL, 7.70 mmol) 을 CH2Cl2 (70 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민 (2.00 g, 7.00 mmol) 및 DIPEA (4.80 mL, 28.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (30 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (2x), 수성 1M NaOH (1x) 및 염수 (1x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 60:40) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.10 g, 91%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.07 분; ES+: 369.19.
N-(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-아세트아미드
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 12.0 mL, 12.0 mmol) 를 THF (60 mL) 중 N-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-아세트아미드 (2.05 g, 6.00 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (1x) 및 물 (4x1) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 90:10) 로 정제하여, 표제 화합물 (750 mg, 59%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.63 분; ES+: 237.09.
N-(4-클로로-3-포르밀-벤질)-아세트아미드
NMO (1.15 g, 8.26 mmol) 를 CH3CN (27 mL) 중 N-(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-아세트아미드 (588 mg, 2.75 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분간 교반하고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (97 mg, 0.28 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, Celite 상에서 여과하였다. 침전을 CH3CN 으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (382 mg, 66%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 분; ES+: 253.07.
N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-아세트아미드
MeOH (18 mL) 중 N-(4-클로로-3-포르밀-벤질)-아세트아미드 (382 mg, 1.81 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.194 mL, 2.71 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (102 mg, 2.71 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. EtOAc (50 mL) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (371 mg, 81%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.53 분; ES+: 253.11.
tert-부틸-[2-클로로-5-(2-니트로-비닐)-벤질옥시]-디메틸-실란
니트로메탄 (8.19 mL, 152 mmol) 및 AcOH (39 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (14.0 g, 49.1 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (3.79 g, 49.1 mmol) 의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 위에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 수회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 수성 포화 NaHCO3 로 수회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 하룻밤 동안 고 진공 하에 건조시키고, DMF (217 mL) 에 용해시켰다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 이미다졸 (8.36 g, 123 mmol) 및 TBDMS-Cl (8.84 g, 58.6 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NH4Cl 위에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 수회 추출하였다. 조합된 유 기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/헵탄 2:8) 로 정제하여 표제 화합물 (9.50 g, 59%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.18 분.
2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸아민
LiAlH4 (1.09 g, 28.7 mmol) 를 Et2O (115 mL) 중 tert-부틸-[2-클로로-5-(2-니트로-비닐)-벤질옥시]-디메틸-실란 (3.95 g, 11.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였으며, 층이 분리되었다. 수층을 Et2O 로 수회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 미정제 표제 화합물 (3.20 g, 93%) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; ES+: 341.18.
{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
K2CO3 (728 mg, 5.27 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.405 mL, 5.27 mmol) 를 CH2Cl2 (36 mL) 중 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸아민 (1.05 g mg, 3.51 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 메틸 클로로포르메이트 (0.304 mL, 3.95 mmol) 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 메틸 클로로포르메이트 (0.304 mL, 3.95 mmol) 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (30 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (2x), 수성 10% K2CO3 (1x) 및 염수 (1x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 {2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-카르밤산 메틸 에스테르를 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 THF (36 mL) 에 용해시켰다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고, LiAlH4 (400 mg, 10.5 mmol) 를 조심스럽게 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 (50 mL) 위에 붓고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 {2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-메틸-아민을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 CH2Cl2 (36 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (1.80 mL, 10.5 mmol) 를 첨가한 후, Boc2O (2.30 g, 10.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (50 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 수성 1M HCl, 염수, 수성 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵 탄 4:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.00 g, 91%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; ES+: 355.23.
[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 2.90 mL, 2.90 mmol) 를 THF (14.2 mL) 중 {2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (600 mg, 1.45 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (435 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 분.
[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMO (607 mg, 4.35 mmol) 를 CH2Cl2 (30 mL) 중 [2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (435 mg, 1.45 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (51.0 mg, 0.145 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, Celite 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (330 mg, 76%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 분.
[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (3.66 mL) 중 [2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (325 mg, 1.09 mmol), Et3N (0.228 mL, 1.64 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.115 mL, 1.64 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (103 mg, 2.73 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc 로 수회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC 로 정제하여, 표제 화합물 (186 mg, 50%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분; ES+: 339.39.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
K2CO3 (363 mg, 2.63 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.202 mL, 2.63 mmol) 를 CH2Cl2 (18 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민 (500 mg, 1.76 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 메틸 클로로포르메이트 (0.151 mL, 1.97 mmol) 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (30 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (2x), 수성 10% K2CO3 (1x) 및 염수 (1x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-카르밤산 메틸 에스테르를 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 THF (18 mL) 에 용해시켰다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고, LiAlH4 (200 mg, 5.27 mmol) 를 조심스럽게 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 (50 mL) 위에 붓고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-메틸-아민을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 CH2Cl2 (18 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (0.900 mL, 5.26 mmol) 를 첨가한 후, Boc2O (1.15 g, 5.27 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, CH2Cl2 (50 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 수성 1M HCl, 염수, 수성 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 50:50) 로 정제하여, 표제 화합물, Boc2O, 및 [3-(tert-부틸-디메틸-실 라닐옥시메틸)-벤질]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (0.900 g) 을 수득하였다. 표제 화합물이 439 mg (83%) 을 차지하는 이러한 미정제 혼합물은 추가로 정제하지 않고 사용되었다. LC-MS: tR = 1.10 분; ES+: 344.13.
(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 2.25 mL, 2.25 mmol) 를 THF (11 mL) 중 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 1.13 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 실온으로 가온시키면서 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (2x) 및 염수 (1x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여, 표제 화합물 (110 mg, 34%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 분; ES+: 271.10.
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (372 mg, 3.85 mmol) 를 CH3CN (7.70 mL) 중 (4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (110 mg, 0.385 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, MnO2 (186 mg, 1.93 mmol) 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 혼합물을 Celite 상에서 여과하였다. 침전을 CH3CN 및 CH2Cl2 로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 미정제 표제 화합물 (95 mg, 87%) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 0.99 분.
(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (3.30 mL) 중 (4-클로로-3-포르밀-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (95 mg, 0.335 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.036 mL, 0.50 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (19 mg, 0.50 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 EtOAc (20 mL) 로 희석시키고, 이 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 90:10) 로 정제하여, 표제 화합물 (81 mg, 75%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.73 분; ES+: 366.20.
N-{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
TBTU (2.09 g, 6.50 mmol) 를 CH2Cl2 (43 mL) 중 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸아민 (1.30 g, 4.33 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로피온산 (0.574 mL, 6.50 mmol) 및 DIPEA (2.97 mL, 17.3 mmol) 의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 를 첨가하였다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl, 수성 10% Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 60:40) 로 정제하여, 표제 화합물 (500 mg, 28%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.12 분; ES+: 410.14.
N-[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 2.46 mL, 2.46 mmol) 를 THF (15.8 mL) 중 N-{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (500 mg, 1.22 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NH4Cl 를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (4x) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) 로 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 64%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분.
N-[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
NMO (318 mg, 2.28 mmol) 를 CH2Cl2 (16 mL) 중 N-[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (225 mg, 0.761 mmol) 의 용 액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (26.7 mg, 0.076 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, Celite 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (180 mg, 81%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; ES+: 335.28.
N-[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드
MeOH (2.00 mL) 중 N-[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 (175 mg, 0.596 mmol), Et3N (0.125 mL, 0.896 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.063 mL, 0.90 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (56.4 mg, 1.49 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc 로 수회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (130 mg, 65%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.65 분; ES+: 335.12.
{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-에틸-아민
MeOH (35 mL) 중 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]- 에틸아민 (1.05 g, 3.50 mmol) 및 아세트알데히드 (1.19 mL, 21.0 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 방치시키고, NaBH4 (198 mg, 5.25 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 EtOAc 로 희석시키고, 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1 → 9:1) 로 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 28%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; ES+: 369.22.
{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 {2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-에틸-아민 (320 mg, 0.976 mmol), DIPEA (0.501 mL, 2.93 mmol) 및 Boc2O (320 mg, 1.47 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (30 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 수성 HCl 1M, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 20:80) 로 정제하여, 표제 화합물 (298 mg, 71%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.25 분; ES+: 428.19.
[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 1.39 mL, 1.39 mmol) 를 THF (6.82 mL) 중 {2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (298 mg, 0.696 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 실온으로 가온시키면서 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (110 mg, 50%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.97 분; ES+: 314.11.
[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
NMO (133 mg, 0.956 mmol) 를 CH2Cl2 (7.0 mL) 중 [2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (110 mg, 0.319 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (11.2 mg, 0.032 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, Celite 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 49:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (80 mg, 80%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.07 분.
[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (0.86 mL) 중 [2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (80.1 mg, 0.257 mmol), Et3N (0.054 mL, 0.386 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.027 mL, 0.386 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (24.2 mg, 0.642 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc 로 수회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (40 mg, 44%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분; ES+: 353.22.
N-{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-아세트아미드
AcCl (0.063 mL, 0.88 mmol) 을 CH2Cl2 (8.4 mL) 중 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸아민 (252 mg, 0.840 mmol) 및 DIPEA (0.575 mL, 3.36 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 수성 포화 NH4Cl 를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 수성 1M NaOH 로 세 척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (190 mg, 66%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.09 분; ES+: 342.19.
N-[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 1.12 mL, 1.12 mmol) 를 THF (7.10 mL) 중 N-{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-아세트아미드 (190 mg, 0.555 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 실온으로 가온시키면서 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NH4Cl 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 19:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (100 mg, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 분; ES+: 284.11.
N-[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-아세트아미드
NMO (184 mg, 1.32 mmol) 를 CH2Cl2 (9.22 mL) 중 N-[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드 (100 mg, 0.439 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (15.5 mg, 0.044 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, Celite 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 49:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (50 mg, 50%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 분; ES+: 267.10.
N-[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드
MeOH (0.50 mL) 중 N-[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-아세트아미드 (50.1 mg, 0.222 mmol), Et3N (0.046 mL, 0.332 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.023 mL, 0.332 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (21.0 mg, 0.554 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc 로 수회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (35 mg, 59%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 분; ES+: 267.17.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (53 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (1.50 g, 5.27 mmol), DIPEA (1.80 mL, 10.5 mmol) 및 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (873 mg, 7.90 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (300 mg, 7.91 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. EtOAc (100 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2-플루오로-에틸)-아민을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 CH2Cl2 (70 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (2.70 mL, 15.8 mmol) 를 첨가한 후, Boc2O (1.70 g, 7.91 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50mL) 로 희석시키고, 수성 1M HCl, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 10:90) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.92 g, 85%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 분; ES+: 417.17.
(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 8.84 mL, 8.84 mmol) 를 THF (44.2 mL) 중 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.91 g, 4.42 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 실온으로 가온시키면서 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc (100mL) 를 첨가하고, 생 성된 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (2x) 및 염수 (1x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 30:70) 로 정제하여, 표제 화합물 (901 mg, 64%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 분; ES+: 318.07.
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (1.22 g, 12.6 mmol) 를 CH3CN (50 mL) 중 (4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (801 mg, 2.52 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, MnO2 (1.22 g, 12.6 mmol) 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, Celite 상에서 여과하였다. 침전을 CH3CN 및 CH2Cl2 로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 미정제 표제 화합물 (800 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 1.01 분.
(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (27 mL) 중 (4-클로로-3-포르밀-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (850 mg, 2.69 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.290 mL, 4.05 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키 고, NaBH4 (153 mg, 4.40 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, EtOAc 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (845 mg, 88%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 분; ES+: 357.19.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아세트알데히드 (2.4 mL, 42 mmol) 를 MeOH (70 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질아민 (2.00 g, 7.00 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. NaBH4 (397 mg, 10.5 mmol) 를 1 시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 로 희석시키고, 생성된 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-에틸-아민 (3.07 g) 을 수득하였다. 이러한 미정제 물질을 CH2Cl2 (70 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (3.60 mL, 21.0 mmol) 를 첨가한 후, Boc2O (2.29 g, 10.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (30mL) 로 희석시키고, 수성 1M HCl, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 5:95) 로 정제하여, 표제 화합물 (850 mg, 29%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.23 분; ES+: 414.23.
(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃ 에서 TBAF (THF 중 1M, 3.03 mL, 3.03 mmol) 를 THF (14.9 mL) 중 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (628 mg, 1.52 mmol) 의 용액에 적가하였다. 실온으로 가온시키면서 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (MeOH/CH2Cl2 19:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (300 mg, 66%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; ES+: 300.28.
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (475 mg, 4.92 mmol) 를 CH3CN (20 mL) 중 (4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (295 mg, 0.984 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, MnO2 (475 mg, 0.984 mmol) 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 혼합물을 Celite 상에서 여 과하고, CH3CN 및 CH2Cl2 로 세척하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜, 미정제 표제 화합물 (240 mg, 82%) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 1.02 분.
(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (2.7 mL) 중 (4-클로로-3-포르밀-벤질)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (240 mg, 0.806 mmol), 시클로프로필아민 (0.085 mL, 1.2 mmol) 및 Et3N (0.169 mL, 1.21 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (76.2 mg, 2.01 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하였다. 혼합물을 혼합물을 EtOAc 로 수회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:49) 로 정제하여, 표제 화합물 (125 mg, 46%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; ES+: 380.20.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (60 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤즈알데히드 (1.73 g, 6.06 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.64 mL, 9.1 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (344 mg, 9.09 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (20mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 부분적으로 제거하였다. 생성된 수성 현탁액을 물 (50 mL) 로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 미정제 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-시클로프로필-아민 (1.54 g) 을 수득하였다. 이러한 미정제 물질을 CH2Cl2 (60 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (3.1 mL, 18 mmol) 를 첨가한 후, Boc2O (1.98 g, 9.09 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (40 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 수성 1M HCl, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (헵탄 → EtOAc/헵탄 5:95) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.54 g, 78%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.26 분; ES+: 426.14.
(4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
수성 1M NaOH (16 mL) 를 MeOH (32 mL) 중 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-벤질]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (700 mg, 1.64 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 부분적으로 제거하고, 생성된 수층을 물 (100 mL) 로 희석시켰다. 혼합물을 Et2O (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여, 표제 화합물 (550 mg, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; ES+: 312.04.
(4-클로로-3-포르밀-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (815 mg, 8.44 mmol) 를 CH3CN (34 mL) 중 (4-클로로-3-히드록시메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (526 mg, 1.69 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, Celite 상에서 여과하고, CH3CN 및 CH2Cl2 로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 미정제 표제 화합물 (563 mg, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 1.05 분; ES+: 310.04.
(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (18 mL) 중 (4-클로로-3-포르밀-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (563 mg, 1.82 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.195 mL, 2.73 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (103 mg, 2.73 mmol) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 EtOAc (100 mL) 로 희석시키고, 생성된 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (343 mg, 54%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; ES+: 351.39.
tert-부틸-(2-클로로-5-비닐-벤질옥시)-디메틸-실란
Pd(PPh3)4 (173 mg, 0.149 mmol) 를 디메톡시에탄 (30 mL) 중 (5-브로모-2-클로로-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (1.00 g, 2.98 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하고, K2CO3 (411 mg, 2.98 mmol), 물 (10 mL) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.53 mL, 2.98 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 신속히 가열 환류하고, 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (100 mL) 로 희석시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 수층을 Et2O (3x) 로 역추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 5:95) 로 정제하여, 표제 화합물 (822 mg, 98%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.22 분.
2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에탄올
9-BBN (THF 중 0.5M, 34.0 mL, 17.0 mmol) 을 0℃ 에서 30 분에 걸쳐 THF (28 mL) 중 tert-부틸-(2-클로로-5-비닐-벤질옥시)-디메틸-실란 (800 mg, 2.83 mmol) 의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 및 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃ 로 냉각시키고, 수성 1M NaOH (39.0 mL) 및 H2O2 (33%, 9.8 mL, 113 mmol) 를 적가하였다. 실온으로 가온시키면서 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 0℃ 로 냉각시켰다. 수성 포화 Na2S2O3 (100 mL) 를 조심스럽게 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 동안 부드럽게 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압 하에 부분적으로 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여, 표제 화합물 (677 mg, 80%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 분; ES+: 301.08.
메탄술폰산 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸 에스테르
0℃ 에서 CH2Cl2 (66 mL) 중 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에탄올 (2.00 g, 6.65 mmol) 의 용액에 Et3N (1.02 mL, 7.31 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.57 mL, 7.31 mmol) 를 적가하였다. 반응을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (40 mL) 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (2x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용 매를 감압 하에 제거하여, 미정제 표제 화합물 (2.55 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 1.13 분; ES+: 379.29.
{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-시클로프로필-아민
시클로프로필아민 (1.14 mL, 16.3 mmol) 을 EtOH (46 mL) 중 메탄술폰산 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸 에스테르 (1.76 g, 4.65 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하고, 시클로프로필아민 (0.57 mL, 8.2 mmol) 을 다시 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 50:50 → 7M NH3/MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물 (865 mg, 68%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; ES+: 340.39.
{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DIPEA (2.61 mL, 5.60 mmol) 및 Boc2O (1.22 g, 5.60 mmol) 를 CH2Cl2 (50 mL) 중 {2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-시클로프로필-아민 (1.73 g, 5.09 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 로 희석시키고, 수성 포화 NaHCO3, 수성 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 10:90) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.14 g, 96%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.26 분.
[2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
수성 1M NaOH (48 mL) 를 MeOH (96 mL) 중 {2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-클로로-페닐]-에틸}-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.10 g, 4.77 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90 분간 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 부분적으로 제거하였다. 생성된 수성 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석시키고, Et2O (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 40:60) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.34 g, 86%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; ES+: 326.30.
[2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MnO2 (1.97 g, 20.4 mmol) 를 CH3CN (41 mL) 중 [2-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.33 g, 4.08 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, CH3CN 및 CH2Cl2 로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜, 미정제 표제 화합물 (1.32 g, 정량적 수율) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 1.05 분.
[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (41 mL) 중 [2-(4-클로로-3-포르밀-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.32 g, 4.08 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.438 mL, 6.1 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4 (232 mg) 를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. EtOAc (100 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2/MeOH 95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (883 mg, 59%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; ES+: 365.38.
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (A1)
톨루엔 (1.20 L) 중 화합물 F3 (56.0 g, 106 mmol), 2-클로로-3,6-디플루오 로페놀 (34.8 g, 211 mmol), 아자디카르복실성 디피페리디드 (53.4 g, 211 mmol) 및 PBu3 (85%, 83 mL, 317 mmol) 의 혼합물을 질소 하에 1 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (2.00 L) 로 희석시키고, 혼합물을 수성 1M NaOH (2 x 900 mL) 로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 1:19 → 1:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (67.5 g, 94%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.24 분; ES+: 617.25.
6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-5',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 (A2)
-78℃ 에서 BuLi (헥산 중 1.6M, 39.3 mL, 45.2 mmol) 를 THF (700 mL) 중 5-브로모-2-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-피리딘 (13.0 g, 34.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, ZnCl2 (THF 중 0.72M, 78.6 mL, 56.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (WO 2004/002957, 11.0 g, 28.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (813 mg, 0.704 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 30 분간 교반하고, 이어서, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수성 포화 NH4Cl 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2x) 로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키 고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (헵탄/EtOAc 9:1 → 5:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (10.7 g, 70%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.16 분; ES+: 537.33.
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-7-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 (B1)
자석 교반기가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 화합물 A1 (4.72 g, 6.97 mmol) 를 EtOH (100 mL) 에 용해시킨다. 이어서, 여기에 수성 1M NaOH (50 mL) 를 첨가하고, 생성된 무색 용액을 14 시간 동안 80℃ 로 가열한다. 생성된 연분홍색 용액을 실온으로 냉각시키고, 조심스럽게 pH 1.5 로 산성화한다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물은 EtOAc (300 mL) 및 물 (300 mL) 로 분할된다. 수상을 분리하고, EtOAc (3 x 300 mL) 로 역추출한다. 이어서, 조합된 유기 추출물을 염수 (500 mL) 로 세척하고, 활성탄 (activated charcoal) 으로 탈색시키고, MgSO4 로 건조시킨다. Celite 층을 통해 여과하고, 무색 여과물을 진공에서 농축시켜, 백색 포말을 수득한다. (rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 [1.01 g, 22%; Rf = 0.55 (1:1 Hex: EtOAc + 1% AcOH)] 및 표제 화합물 (2.77 g, 61%) 을 분리는 FC (SiO2, 2:1 헥산 : EtOAc + 1% AcOH) 에 의해 수행할 수 있다. 잔류 AcOH 는, 먼저 헵 탄 및 이어서 톨루엔과 함께 공비증류 (azeotroping) 함으로써 정량적으로 제거될 수 있다. Rf = 0.50 (1:1 Hex: EtOAc + 1% AcOH); ES- = 646.8.
7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 (E1) 의 4 가지 가능한 부분입체이성질체의 혼합물
자석 교반기가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 화합물 B1 (1.17 g, 1.80 mmol) 및 Pd/C (10% w/w, 1.20 g) 를 MeOH (100 mL) 중에 현탁시킨다. 생성된 현탁액에서 산소를 제거하고, 이어서, H2 가스로 15 분간 플러싱 (flushing) 한다. 최종적으로, 반응 혼합물을, 풍선으로 유지된 정적 H2 대기 하에 실온에서 격렬히 교반한다. 2 시간 후, 화합물 B1 의 정량적 소비가 식별될 수 있다. 이어서, 반응 용기를 N2 로 격렬히 퍼징 (purging) 하고, 현탁액을 Celite 및 SiO2 층을 통해 여과한다. 불용물을 풍부한 양의 CH2Cl2 및 EtOAc 로 세척한 후, 여과물을 진공에서 네 가지 부분입체이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물로 농축시킨다 (1.116 g, 95% 미정제 수율 (crude yield), ES- = 648.9). 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(rac.)-(1R*, 5S*, 6R*, 7S*)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-6-[시클로프로필-(2,3-디클로로-벤질)-카르바모일]-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]-노난-3,9-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (D2) 및 (rac.)-(1R*, 5S*, 6R*, 7R*)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-6-[시클로프로필-(2,3-디클로로-벤질)-카르바모일]-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]-노난-3,9-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (D1)
자석 교반기가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 DMF (10 mL) 중 화합물 E1 (905 mg, 1.39 mmol), 시클로프로필-(2,3-디클로로-벤질)-아민 (2,3-디클로로벤즈알데히드 및 시클로프로필아민으로부터 환원성 아민화에 의해 제조됨, 600 mg, 2.78 mmol), HOBt (282 mg, 2.08 mmol), 및 DMAP (509 mg, 4.17 mmol) 를 조합한다. 이어서, EDCㆍHCl (400 mg, 2.08 mmol) 을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 교반하고, 반응 과정을 LC-MS 로 추적한다. 상기 과정이 56 시간 후 86% 전환에서 완전히 멈추면, 반응 혼합물을 150 ml 의 Et2O 로 희석시키고, 차가운 10% 수성 HCl (150 mL) 로 켄칭한다. 유기 분획을 분리하고, 수성 분획을 Et2O (3 x 100 mL) 로 역추출한다. 조합된 유기 추출물을 수성 1 M NaOH (100 mL), 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL) 로 순차적으로 세척한다. MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜, 백색 포말을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1.5:1 헥산 : Et2O) 로 추가로 정제하여, 표제 화합물 (0.8591 g, 73%) 을 부분입체이성질체의 16:80:4 혼합물로 수득한다.
이어서, 이렇게 수득된 혼합물 200 mg 을 95% CH3CN + 4.9% H2O + 0.1% 포름산 10 ml 에 용해시킨다. 이어서, 이 용액을 Phenomenex Synes 4μ maxRP 80 Å 100 x 21.20 mm 컬럼이 구비된 HPLC 상에 500 ㎕ 분획으로 주입한다. 등용매성 95% CH3CN + 4.9% H2O + 0.1% 포름산으로 20 mL/분의 속도로 용출시켜, 두 가지 주요 부분입체이성질체를 수득한다:
화합물 D1: tR = 5.04 분, ES- = 848.1, 백색 포말, 40.0 mg (20% 단리 수율)
화합물 D2: tR = 6.64 분, ES- = 848.1, 백색 포말, 140.4 mg (70% 단리 수율)
(rac.)-(3R*, 4S*)-3-[시클로프로필-(2,3-디메틸벤질)카르바모일]-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시]페닐}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D3)
CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 E2 (90 mg, 0.17 mmol), (2,3-디메틸벤질)시클로프로필-아민 (2,3-디메틸벤즈알데히드 및 시클로프로필아민의 환원성 아민화에 의해 제조됨, 90 mg, 0.51 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol), DIPEA (0.118 mL, 0.69 mmol), HOBt (29 mg, 0.21 mmol) 및 EDCㆍHCl (49 mg, 0.26 mmol) 의 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 수성 1M HCl 및 염수로 세척했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물은 추가로 정제하지 않았다. LC-MS: tR = 1.25 분, ES+=681.37.
(3R, 4S)-3-{[5-클로로-2-(3-메톡시프로필)벤질]시클로프로필카르바모일}-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시]페닐}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D4)
CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 E3 (0.052 g, 0.10 mmol), [5-클로로-2-(3-메톡시프로필)-벤질]시클로프로필아민 (0.073 g, 0.30 mmol), DMAP (0.003 g, 0.03 mmol), DIPEA (0.068 mL, 0.40 mmol), HOBt (0.017 g, 0.13 mmol) 및 EDCㆍHCl (0.029 g, 0.15 mmol) 의 용액을 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 수성 1M HCl 및 염수로 세척했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물은 추가로 정제하지 않았다. LC-MS: tR =1.27 분, ES+=761.44.
(3R, 4S)-3-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D5)
CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 E3 (200 mg, 0.383 mmol), [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아민 (120 mg, 0.473 mmol), HOBt (64.7 mg, 0.479 mmol), DMAP (11.7 , 0.096 mmol), DIPEA (0.262 mL, 1.53 mmol), 및 EDCㆍHCl (110 mg, 0.574 mmol) 의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M HCl 로 예비-세척한 Isolute
Figure 112007093962527-pct00020
를 통해 여과하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc) 로 정제하여, 표제 화합물 (280 mg, 98%) 을 수득하였다. LC-MS: tR =1.26 분, ES+=747.54.
(rac.)-(3R*, 4S*)-3'-{[2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D6)
CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 E4 (1.00 g, 1.90 mmol), [5-클로로-2-(3-메톡시프로필)-벤질]시클로프로필아민 (531 mg, 2.09 mmol), DIPEA (1.30 mL, 7.61 mmol), DMAP (58.1 mg, 0.476 mmol), HOBt (321 mg, 2.38 mmol) 및 EDCㆍHCl (547 mg, 2.86 mmol) 의 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. EDCㆍHCl (100 mg, 0.506 mmol) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 혼합물을 수성 1M HCl (1x), 물 (1x), 및 염수 (1x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 97:3) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.14 g, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.26 분, ES+ = 762.50.
(rac.)-(3R*, 4S*)-3'-{[2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D7)
CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 E4 (1.00 g, 1.90 mmol), [5-클로로-2-(3-메톡시에틸)-벤질]시클로프로필아민 (533 mg, 2.09 mmol), DIPEA (1.30 mL, 7.61 mmol), DMAP (58.1 mg, 0.476 mmol), HOBt (321 mg, 2.38 mmol) 및 EDCㆍHCl (547 mg, 2.86 mmol) 의 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. EDCㆍHCl (100 mg, 0.506 mmol) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 혼합물을 수성 1M HCl (1x), 물 (1x), 및 염수 (1x) 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 97:3) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.12 g, 79%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.24 분, ES+ = 746.16.
(3R, 4S)-3-[(5-{[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D8)
화합물 E3 및 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-(2,2-디플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 일반 조건 A 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.28 분, ES+ = 880.26.
(3R, 4S)-3-({2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D9)
화합물 E3 및 N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드로부터, 일반 조건 A 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.21 분, ES+ = 828.20.
(3R, 4S)-3-({5-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D10)
화합물 E3 및 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 일반 조건 A 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.31 분, ES+ = 872.31.
(3R, 4S)-3-{[5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D11)
화합물 E3 및 (N-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-아세트아미드로부터, 일반 조건 A 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.19 분, ES+ = 758.22.
(3R, 4S)-3-({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D12)
화합물 E3 및 [2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 일반 조건 A 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.29 분, ES+ = 844.33.
(3R, 4S)-3-({5-[(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D13)
화합물 E3 및 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 일반 조건 A 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.28 분, ES+ = 832.31.
(3R, 4S)-3-({2-클로로-5-[2-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-에틸]-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D14)
화합물 E3 및 N-[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드로부터, 일반 조건 A 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.22 분, ES+ = 840.25.
(3R, 4S)-3-({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-에틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D15)
화합물 E3 및 [2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 일반 조건 A 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.30 분.
(3R, 4S)-3-{[5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-카르바모일}-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D16)
화합물 E3 및 N-[2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-아세트아미드로부터, 일반 조건 A 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.22 분, ES+ = 774.29.
(3R, 4S)-3-[(5-{[tert-부톡시카르보닐-(2-플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-벤질)-시클로프로필-카르바모일]-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D17)
화합물 E3 및 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 일반 조건 A 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.28 분, ES+ = 864.27.
(3R, 4S)-3-({5-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D18)
화합물 E3 및 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 일반 조건 C 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.30 분, ES+ = 846.32.
(3R, 4S)-3-({5-[(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-메틸]-2-클로 로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D19)
화합물 E3 및 (4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 일반 조건 C 에 따라 제조하였다 . LC-MS: tR = 1.31 분, ES+ = 856.37.
(3R, 4S)-3-({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필-아미노)-에틸]-2-클로로-벤질}-시클로프로필-카르바모일)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D20)
화합물 E3 및 [2-(4-클로로-3-시클로프로필아미노메틸-페닐)-에틸]-시클로프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터, 일반 조건 C 에 따라 제조하였다. LC-MS: tR = 1.31 분, ES+ = 872.35.
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (E2)
MeOH (1 mL) 중 화합물 L2 (0.15 g, 0.27 mmol) 의 용액에 수성 1M NaOH (1 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 패드 상에서 정제하여, 표제 화합물 (93 mg, 65%) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.12 분, ES+ = 524.24.
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (E3)
본원에서 상기 기재된 바와 같은 키랄 컬럼이 구비된 제조용 HPLC 를 사용하여 화합물 E2 (4.46 g, 8.5 mmol) 를 분리하였다. 97% 헥산, 3% 에탄올, 및 0.1% TFA 로 이루어진 등용매성 용리액을 적용하였다. 표제 화합물을 수득하였다 (1.35 g, 30%). 분석용 키랄 HPLC (제조용과 동일한 용리액): tR = 29.00 분.
(rac.)-(3R*, 4S*)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 (E4)
수성 1M NaOH (75 mL) 및 MeOH (75 mL) 중 화합물 L4 (4.92 g, 9.12 mmol) 의 혼합물을 70℃ 에서 4.5 시간 동안 교반하였다. pH 약 4 에 도달할 때까지 수성 1M HCl 를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 미정제 표제 화합물 (4.63 g, 97%) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 1.08 분, ES+: 525.40.
4-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페닐}-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (F1)
-78℃ 에서 THF (200 mL) 중 4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]브로모벤젠 (WO 03/093267, 7.95 g, 24 mmol) 의 용액에 BuLi (헥산 중 1.6M, 17.12 mL, 27.4 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 -78℃ 에서 30 분간 교반하고, 이어서, ZnCl2 (THF 중 1M, 30 mL, 30 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, THF (20 mL) 중 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (WO 2004/002957, 7.79 g, 20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.69 g, 0.60 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 50℃ 로 가열하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 수성 포화 NH4Cl 를 첨가하였다. EtOAc 를 첨가하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 2:8 → 1:0) 로 정제하여, 표제 화합물 (8.1 g, 82 %) 을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.23 분, ES+: 506.47.
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-페닐}-9-메틸-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (F2)
THF (1.50 L) 중 [3-(4-브로모-페닐)-프로폭시]-tert-부틸-디메틸-실란 (102.1 g, 310 mmol) 의 용액을 질소 하에 -78℃ 로 냉각시킨다. BuLi (헥산 중 1.5M, 212 mL, 318 mmol) 를 첨가한다. 30 분 후, ZnCl2 (THF 중 1M, 465 mL, 465 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시킨다. THF (100 mL) 중 (rac.)-(1R*, 5S*)-9-메틸-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (83.6 g, 155 mmol) 및 이어서 Pd(PPh3)4 (4.48 g, 3.87 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 30 분간 가열 환류하고, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 수성 1M NaOH (1x) 로 세척한다. 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔류물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:49 → 1:24 → 3:47 → 2:23) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (88.6 g, 사실상 정량적임). LC-MS: tR = 0.98 분; ES+: 559.24.
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]-논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3,9-디-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (F3)
화합물 F2 (32.0 g, 57.3 mmol) 을 건조 1,2-디클로로에탄 (590 mL) 에 용해시킨다. NaHCO3 (48.2 g, 573 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (62.5 mL, 573 mmol) 를 첨가하고, 현탁액을 80℃ 로 가열한다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 고 진공 하에 15 분 건조시킨다. 생성물을 MeOH (400 mL) 로 희석시키고, 혼합물을 20 분간 50℃ 로 가열한다. 반응 혼합물을 실온 으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거한다. 황색 고체를 고 진공 하에 1 시간 동안 건조시킨다. 고체를 CH2Cl2 (190 mL) 에 용해시키고, 용액을 0℃ 로 냉각시킨다. DIPEA (49.1 mL, 287 mmol) 및 Boc2O (37.5 g, 172 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (110 mL) 로 희석시킨다. 유기층을 수성 1M HCl (2 x 300 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 (300 mL) 로 세척한다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH 100:0 → 2:98 → 5:95) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다 (26.2 g, 86%). LC-MS: tR = 1.05 분; ES+: 531.33.
4-{4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-페닐}-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (G1)
4-{4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-페닐}-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (WO 2004/002957, 17.1 g, 35.0 mmol) 를 DMSO (300 mL) 및 THF (100 mL) 의 혼합물에 용해시킨다. 수성 NaOH (1M, 70 mL 및 2M, 50 mL) 를 첨가한다. 혼합물을 7 시간 동안 50℃ 로 가열하고, 이어서, 0℃ 로 냉각시키고, 물 (100 mL) 을 첨가한다. 수성 HCl (1M, 100 mL) 를 첨가하여 pH 를 2 로 조정하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2x 250 mL) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매 를 감압 하에 제거하였다. 약간 갈색인 오일을 고진공 하에 건조시킨다 (18 g). LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 362.05.
이러한 미정제 화합물 (17.98 g) 을 DMF (300 mL) 에 용해시킨 후, 이미다졸 (6.84 g, 97.7 mmol) 및 TBDMS-Cl (11.1 g, 73.8 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 포화 수성 NH4Cl (250 mL) 및 물 (250 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (2 x 250 mL) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 THF (300 mL) 에 용해시키고, MeOH (125 mL), 물 (125 mL) 및 K2CO3 (3.00 g) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한다. 수성 포화 NH4Cl (250 mL) 및 물 (25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2x 250 mL) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 FC (헥산 / EtOAc = 4/1 에서 1/1) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다 (5.1 g, 32%). LC-MS: tR = 1.16 분; ES+ = 476.35.
4-{4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-페닐}-3-[시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-카르바모일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (H1)
화합물 G1 (2 g, 4.21 mmol) 를 CH2Cl2 (30 mL) 에 용해시키고, (1-클로로- 2-메틸-프로페닐)-디메틸-아민 (618 mg, 4.63 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하고, 시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아민 (3-메톡시-2-메틸벤즈알데히드, Comins, D. L.; Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730, 및 시클로프로필아민으로부터 환원성 아민화에 의해 제조됨, 844 mg, 4.42 mmol) 및 DIPEA (815 mg, 6.32 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, CH2Cl2 (100 mL) 로 희석시키고, 수성 10% 시트르산 (100 mL) 으로 추출한다. 수층을 CH2Cl2 (50 mL) 로 세척한다. 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 미정제 물질을 FC (CH2Cl2 / MeOH 19 / 1) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다 (3.36 g, 정량적 수율). LC-MS: tR = 1.28 분; ES+ = 649.42.
4-{4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-페닐}-3-[시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-카르바모일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (H2)
시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아민 대신 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아민 (2,3-디메틸벤즈알데히드 및 시클로프로필 아민의 환원성 아민화에 의해 제조됨) 을 사용한다는 것을 제외하고는 화합물 H1 에 대해서와 동일한 절차에 의해, 화합물 G1 (2.00 g) 로부터 화합물 H2 (2.84 g, 정량적 수율) 를 제조한다. LC-MS: tR = 1.30 분; ES+ = 633.45.
4-{4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-페닐}-3-[시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (J1)
Pd/C (10%; 340 mg) 를 질소 하에 EtOH (25 mL) 에 현탁시킨다. EtOH (25 mL) 중 화합물 H1 (3.36 g, 5.19 mmol) 의 용액을 첨가한다. 혼합물을 H2 (3 bar) 하에 3 시간 동안 두고, Celite 상에서 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (2.20 g, 65%) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS: tR = 1.31 분; ES+ = 651.46.
4-{4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-페닐}-3-[시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (J2)
화합물 J1 에 대해서와 동일한 절차에 의해, 화합물 H2 (2.84 g, 4.47 mmol) 로부터 표제 화합물 (2.42 g, 85%) 을 수득한다. LC-MS: tR = 1.32 분; ES+ = 635.47.
3-[시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-카르바모일]-4-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (J3)
화합물 J1 (2.20 g, 3.38 mmol) 를 THF (50 mL) 에 용해시킨 후, TBAF (1.21 g, 3.84 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, EtOAc (250 mL) 로 희석시키고, 물 (200 mL) 로 세척한다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 FC (헥산 / EtOAc 1 / 1) 로 정제하여. 표제 화합물을 수득한다 (0.91 g, 50%). LC-MS: tR = 1.07 분; ES+ = 537.37.
3-[시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-카르바모일]-4-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (J4)
화합물 J3 에 대해서와 동일한 절차에 의해, 화합물 J2 (2.42 g) 로부터 표제 화합물 (0.91 g, 46%) 을 수득한다. LC-MS: tR = 1.08 분; ES+ = 521.36.
4-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페닐}피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (K1)
Mg (1.40 g, 58 mmol) 를 Ar 하에 MeOH (40 mL) 중 화합물 F1 (8.10 g, 17 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 수성 1M HCl (115 mL, 115 mmmol) 을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2x) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 2:1) 로 정제하여, 표제 화합물의 2:3 트랜스/시스 혼합물을 수득하였다 (7.6 g, 93%). LC-MS: tR = 1.23 분, ES+ = 508.47.
4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (K2)
0℃ 에서 및 Ar 하에 THF (150 mL) 중 화합물 K1 (7.60 g, 15.4 mmol) 의 용 액에 TBAF (4.86 g, 15.4 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 수성 포화 NH4Cl (100 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2x) 로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 2:1 → 1:0) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.06 g, 87%). LC-MS: tR = 0.91 분, ES+ = 380.30.
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시]페닐}피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (L1)
톨루엔 (150 mL) 중 화합물 K2 (5.50 g, 15 mmol), 2,6-디클로로-p-크레졸 (3.08 g, 18 mmol), 아조디카르복실성 디피페리디드 (7.31 g, 29 mmol) 및 PBu3 (14 mL, 58 mmol) 의 혼합물을 16 시간 동안 50℃ 로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 침전을 톨루엔으로 세척하였다. 여과물을 EtOAc 로 희석시키고, 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (EtOAc/헵탄 0:1 → 1:9 → 2:8) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (7.3 g, 90%). LC-MS: tR = 1.18 분, ES+ = 538.34.
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시]페닐}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (L2)
Ar 하에 MeOH (2 mL) 중 화합물 L1 (0.21 g, 0.38 mmol) 의 용액에 NaOMe (6 mg, 0.11 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 3 일간 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물 (150 mg, 72%) 은 추가로 정제하지 않았다. LC-MS: tR = 1.18 분, ES+ = 538.32.
6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 (L3) 의 모든 가능한 입체이성질체의 혼합물
화합물 A2 (7.00 g, 13.0 mmol) 를 MeOH (130 mL) 에 용해시켰다. Mg (500 mg, 20.6 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, Mg (608 mg, 25.0 mmol) 를 다시 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 수성 1M HCl 을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜, 미정제 표제 화합물을 수득하였다 (4.92 g, 70%). LC-MS: tR = 1.16 분, ES+ = 539.43.
(rac.)-(3R*, 4S*)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1',3'-디카르복실산 1'-tert-부틸 에스테르 3'-메틸 에스테르 (L4)
MeOH (250 mL) 중 화합물 L3 (5.40 g, 10.0 mmol) 및 MeONa (540 mg, 10.0 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 70℃ 에서 교반하였다. MeONa (54 mg, 1.00 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. MeONa (54 mg, 1.00 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. pH 6-7 에 도달할 때까지 수성 1M HCl 을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (헵탄/1% Et3N 을 갖는 EtOAc 8:2) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (4.92 g, 91%). LC-MS: tR = 1.16 분, ES+ = 539.43.
실시예 1
(rac.)-(1R*, 5S*, 6R*, 7R*)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]노난-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로-벤질)-아미드
자석 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 화합물 D1 (31 mg, 0.037 mmol) 을 CH2Cl2 (1 mL) 에 용해시킨다. 0℃ 에서, 4M HCl (디옥산, 0.36 mL) 을 적가하고, 생성된 용액을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 이어서, 실온에서 추가로 8 시간 동안 교반한다. 이어서, 휘발물을 진공에서 제거 하고, 생성된 잔류물은 CH2Cl2 (10 mL) 및 수성 1 M NaOH (10 mL) 로 분할된다. 유기층을 분리해내고, 수성 세척물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 역추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시킨다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 95:5 CH2Cl2:MeOH 중 2 M NH3) 로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다 (15.2 mg, 63%). tR = Agilent Zorbax RX-C18 4.6x150 mm HPLC 컬럼 (등용매성, 49.8 CH3CN + 49.9% H2O + 0.1% 포름산) 상에서 2.0 분; ES+ = 648.1.
실시예 2
(rac.)-(1R*, 5S*, 6R*, 7S*)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]노난-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로-벤질)-아미드
자석 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 화합물 D2 (54 mg, 0.064 mmol) 를 CH2Cl2 (1 mL) 에 용해시킨다. 0℃ 에서, 4M HCl (디옥산, 0.47 mL) 를 적가하고, 생성된 용액을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 이어서, 실온에서 추가로 8 시간 동안 교반한다. 이어서, 휘발물을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물은 CH2Cl2 (10 mL) 및 수성 1 M NaOH (10 mL) 로 분할된다. 유기층을 분리해내고, 수성 세척물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 역추출한다. 조 합된 유기 추출물을 염수 (10 mL) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시킨다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 95:5 CH2Cl2:MeOH 중 2 M NH3) 로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다 (36.1 mg, 87%). tR = Agilent Zorbax RX-C18 4.6x150 mm HPLC 컬럼 (등용매성, 49.8 CH3CN + 49.9% H2O + 0.1% 포름산) 상에서 3.1 분; ES+ = 648.1.
실시예 3
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아미드
화합물 J3 및 2-클로로-3,6-디플루오로페놀로부터, 상기 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS: tR = 0.99 분; ES+: 583.23.
실시예 4
4-{4-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아미드
화합물 J3 및2,6-디클로로-p-크레졸로부터, 상기 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS: tR = 1.02 분; ES+: 595.43.
실시예 5
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아미드
화합물 J3 및2,3,6-트리플루오로페놀로부터, 상기 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS: tR = 0.98 분; ES+: 567.48.
실시예 6
4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드
화합물 J4 및 2-클로로-3,6-디플루오로페놀로부터, 상기 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS: tR = 1.00 분; ES+: 567.26.
실시예 7
4-{4-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드
화합물 J4 및 2,6-디클로로-p-크레졸로부터, 상기 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS: tR = 1.04 분; ES+: 579.44.
실시예 8
4-{4-[3-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드
화합물 J4 및 2-클로로-6-플루오로-3-메틸페놀로부터, 상기 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS: tR = 1.04 분; ES+: 563.47.
실시예 9
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드
화합물 J4 및 2,3,6-트리플루오로페놀로부터, 상기 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS: tR = 1.00 분; ES+: 551.48.
실시예 10
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시]페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸벤질)-아미드
화합물 D3 (0.068 g, 0.10 mmol) 를 CH2Cl2 (1 mL) 에 용해시키고, 이 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 디옥산 (1 mL) 중 4M HCl 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (37 mg, 63%). LC-MS: tR = 0.95 분, ES+ = 581.44.
실시예 11
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 D4 (0.076 g, 0.10 mmol) 를 CH2Cl2 (1 mL) 에 용해시키고, 이 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 디옥산 (1 mL) 중 4M HCl 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (44 mg, 67%). LC-MS: tR = 0.99 분, ES+ = 661.41.
실시예 12
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 D5 (279 mg, 0.375 mmol) 를 CH2Cl2 (3 mL) 에 용해시켰다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고, HCl (디옥산 중 4M, 1.00 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. HCl (디옥산 중 4M, 1.00 mL) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (디옥산 중 4M, 1.00 mL) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물이 약간 염기성이 될 때까지 수성 1M NaOH 를 첨가하였다. 혼합물을 Isolute
Figure 112007093962527-pct00021
상에서 여과하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC (MeOH/CH2Cl2 1:19) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (120 mg, 50%). LC-MS: tR = 0.96 분, ES+ = 645.49.
실시예 13
(3R, 4S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드
CH2Cl2 (4.13 mL) 중 화합물 D6 (1.14 g, 1.50 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각 시키고, HCl (디옥산 중 4M, 3.75 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 혼합물을 수성 1M NaOH 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 라세미 표제 화합물을 수득하였다 (621 mg, 63%). 이러한 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 30 분에 걸쳐 용리액 B 75% → 30%, 이어서 등용매) 로 분리해냈다. 표제 화합물을 수득하였다 (167 mg, 27%). LC-MS: tR = 0.95 분; ES+: 684.49. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 17.0 분.
실시예 14
(3R, 4S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
CH2Cl2 (4.13 mL) 중 화합물 D7 (1.12 g, 1.50 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, HCl (디옥산 중 4M, 3.75 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. CH2Cl2 를 첨가하고, 혼합물을 수성 1M NaOH 로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 라세미 표제 화합물을 수득하였다 (392 mg, 40%). 이러한 라세미체를 HPLC (Regis Whelk, 30 분에 걸쳐 용리액 B 75% → 30%, 이어서 등용매). 표제 화합물을 수득하였다 (167 mg, 27%). LC-MS: tR = 0.94 분; ES+: 646.50. 키랄 HPLC 컬럼: tR = 17.4 분.
실시예 15
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
화합물 D8 로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (17.8 mg, 2 단계에 걸쳐 26%). LC-MS: tR = 0.83 분; ES+: 682.21.
실시예 16
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
화합물 D9 로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (30.0 mg, 2 단계에 걸쳐 42%). LC-MS: tR = 0.95 분; ES+: 727.81.
실시예 17
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
화합물 D10 으로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (20.3 mg, 2 단계에 걸쳐 30%). LC-MS: tR = 0.84 분; ES+: 672.30.
실시예 18
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 D11 로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (30 mg, 2 단계에 걸쳐 46%). LC-MS: tR = 0.91 분; ES+: 658.25.
실시예 19
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메틸아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 D12 로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (34.3 mg, 2 단계에 걸쳐 53%). LC-MS: tR = 0.82 분; ES+: 646.25.
실시예 20
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-메틸아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
화합물 D13 으로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (24.1 mg, 2 단계에 걸쳐 38%). LC-MS: tR = 0.81 분; ES+: 630.26.
실시예 21
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3- 카르복실산 {2-클로로-5-[2-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-에틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
화합물 D14 로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (30.0 mg, 2 단계에 걸쳐 40%). LC-MS: tR = 0.96 분; ES+: 742.24.
실시예 22
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-에틸아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 D15 로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (11.8 mg, 2 단계에 걸쳐 18%). LC-MS: tR = 0.83 분; ES+: 660.28.
실시예 23
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 D16 으로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (11.8 mg, 2 단계에 걸쳐 18%). LC-MS: tR = 0.93 분; ES+: 672.27.
실시예 24
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(2-플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드
화합물 D17 로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였 다 (21.2 mg, 2 단계에 걸쳐 32%). LC-MS: tR = 0.82 분; ES+: 682.21.
실시예 25
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-에틸아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
화합물 D18 로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (38.7 mg, 2 단계에 걸쳐 60%). LC-MS: tR = 0.81 분; ES+: 644.20.
실시예 26
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드
화합물 D19 로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (41.1 mg, 2 단계에 걸쳐 63%). LC-MS: tR = 0.81 분; ES+: 656.24.
실시예 27
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드
화합물 D20 으로부터 일반 조건 B 에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (45.7 mg, 2 단계에 걸쳐 68%). LC-MS: tR = 0.82 분; ES+: 670.24.
생물학적 검정
1. AngI 축적 및 레닌 저해를 평가하기 위한 효소 면역 검정법 (EIA)
1.1 AngI-BSA 컨쥬게이트의 제조
1.3 mg (1 μmol) 의 AngI [1-10 (Bachem, H-1680)] 및 17 mg (0.26 μmol) 의 BSA (Fluka, 05475) 를 4 ml 의 0.1M 포스페이트 완충제, pH 7.4 에 용해시키고, 그 후, H2O (Sigma G-5882) 중 글루타르알데히드의 1:100 희석액 2 ml 를 적가하였다. 혼합물을 4℃ 에서 하룻밤 동안 항온배양하고, 이어서, 2 리터의 0.9% NaCl 에 대해 실온에서 4 시간 동안 2 회 투석한 후, 2 리터의 PBS 1X 에 대해 실온에서 하룻밤 동안 투석하였다. 이어서, 용액을 Syringe 필터, 0.45 ㎛ (Nalgene, Cat. No. 194-2545) 로 여과하였다. 컨쥬게이트는 4℃ 에서 폴리프로필렌 튜브 내에서 0.05% 나트륨 아지드 중에 적어도 12 개월 동안 저장될 수 있다.
1.2 BSA-AngI 코팅된 MTP 의 제조
마이크로타이터 플레이트 (Microtiter plates) (MPT384, MaxiSorpTM, Nunc) 를 4℃ 에서 하룻밤 동안 80 ㎕ 의 AngI (1-10)/BSA 컨쥬게이트와 함께 항온배양하고, 테플론 비이커내에서 PBS 1X 중에 1:100'000 로 희석시키고 (컨쥬게이트의 뱃치 (batch) 에 따른 정확한 희석), 비워내고, 90 ㎕ 의 차단 용액 (blocking solution) [PBS 1X 중 0.5% BSA (Sigma A-2153), 0.02% NaN3] 으로 충전시키고, 실온에서 적어도 2 시간 동안 또는 4℃ 에서 하룻밤 동안 항온배양하였다. 96 웰 MTP (MaxiSorpTM, Nunc) 을 200 ㎕ 컨쥬게이트로 코팅하고, 차단 용액이 3% BSA 을 함유했다는 것을 제외하고는 상기와 같은 250 ㎕ 차단 용액으로 차단하였다. 상기 플레이트는 1 개월 동안 4℃ 에서 차단 용액 중에 저장될 수 있다.
1.3 384 웰 MTP 중 AngI-EIA
AngI (1-10)/BSA 코팅된 MTP 를 세척 완충제 (PBS 1X, 0.01% Tween 20) 로 3 회 세척하고, 75 ㎕ 의 1 차 항체 용액 (말 혈청 중에 1:10 으로 예비-희석된 anti-AngI 항혈청) 으로 충전시키고, 검정 완충제 (PBS 1X, 1mM EDTA, 0.1% BSA, pH 7.4) 중에 1:100'000 의 최종 농도로 희석시켰다. 5 ㎕ 의 레닌 반응물 (또는 검정 완충제 중 표준물질) (하기 참조) 를 1 차 항체 용액에 첨가하고, 플레이트를 4℃ 에서 하룻밤 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, 플레이트를 세척 완충제로 3 회 세척하고, 2 차 항체 [세척 완충제 중에 1:2'000 로 희석된, 겨자무 퍼옥시다제 (horseradish peroxidase) 와 결합된 항-래빗 IgG (Amersham Bioscience, NA 934V)] 와 함께 실온에서 2 시간 동안 항온배양하였다. 플레이트를 세척 완충제로 3 회 세척하고, 이어서, 기질 완충제 (0.1M 나트륨 아세테이트, 0.05M 나트륨 디히드로겐 포스페이트, pH 4.2) 중 기질 용액 [1.89mM ABTS (2.2'-아지노-디-(3-에틸-벤즈티아졸린술포네이트)] (Roche Diagnostics, 102 946) 및 2.36mM H2O2 [30%, (Fluka, 95300] 과 함께 실온에서 1 시간 동안 항온배양하였다. 마이크로플레이트 판독기 (BMG 사제 FLUOStar Optima) 에서 405 nm 에서 플레이트의 OD 를 판독하였다. 샘플의 OD 를, 병행하여 측정된 AngI(1-10) 의 표준 곡선의 OD 와 비교하여 레닌 반응 동안의 AngI 의 생성을 정량화하였다.
2. 1 차 레닌 저해 검정: 384 웰 MTP, 완충제 중 IC50
레닌 검정은 전술한 검정 (Fischli W. 등, Hypertension, 1991, 18:22-31) 으로부터 채택되었으며, 하기 두 단계로 이루어진다: 첫번째 단계에서, 재조합 인간 레닌을 그의 기질 (상업용 인간 테트라데카펩티드 레닌 기질) 과 함께 항온배양하여 생성물 안지오텐신 I (AngI) 을 생성한다. 두번째 단계에서, 축적된 AngI 를 면역학적 검정 (효소 면역 검정, EIA) 에 의해 측정한다. 이 분석에 관한 세부 내용은 하기에 나타낸다. EIA 는 매우 민감하며, 완충제 또는 혈장 중 레닌 활성 측정에 매우 적합하다. 이 검정에 사용되는 레닌의 낮은 농도로 인해 (검정 튜브 당 2 fmol 또는 10 pM), 이러한 1 차 검정에서는 저해제 친화도를 낮은 pM 농도까지 측정가능하다.
2.1 방법론
검정 완충제 (PBS 1X, 1mM EDTA, 0.1% BSA, pH 7.4) 중 재조합 인간 레닌 (3 pg/㎕), 인간 테트라데카펩티드 (1-14) 기질 (Bachem, M-1120) [10mM HCl 중 5μM], 히드록시퀴놀린 술페이트 (Fluka, 55100) [H2O 중 30mM] 및 검정 완충제를 4℃에서 100:30:10:145 의 비율로 예비혼합하였다. 이 예비혼합물의 웰 당 47.5 ㎕ 를 폴리프로필렌 플레이트 (MTP384, Nunc) 내로 옮겼다. 시험 화합물을 용해시키고, 100% DMSO 중에 희석시키고, 2.5 ㎕ 를 예비혼합물에 첨가하고, 이어서, 37℃ 에서 3 시간 동안 항온배양하였다. 항온배양기의 종료 시, 5 ㎕ 의 레닌 반응물 (또는 검정 완충제 중 표준물질) 을 EIA 검정 (상술한 바와 같음) 으로 옮기고, 레닌에 의해 생성된 AngI 를 정량하였다. 화합물의 각 농도에 대해 레 닌 저해 (AngI 감소) 퍼센트를 계산하고, 효소 활성을 50% 저해한 레닌 저해의 농도를 측정하였다 (IC50). 화학식 (I) 의 화합물은 0.1 nM 내지 300 nM, 특히 1 nM 내지 30 nM 의 IC50 을 나타낸다.
저해의 예:
Figure 112007093962527-pct00022

Claims (16)

  1. 화학식 (I) 의 피페리딘 카르복실산 아미드, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물, 및 메조-형태, 및 이러한 화합물의 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112009071136696-pct00023
    [식 중,
    W 는 페닐 고리 또는 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 비(非)벤조융합된 방향족 고리이고, 여기서, 상기 고리는 파라 위치에서 V 로 치환되고;
    V 는 결합; -(CH2)r-; -A-(CH2)s-; -CH2-A-(CH2)t-; -(CH2)s-A-; -(CH2)2-A-(CH2)u-; -A-(CH2)v-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-; -O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-O-; -O-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-O-; -O-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH2CH2)-O-; 또는 -O-C(CH2CH2)-CH2-O- 를 나타내고;
    A 및 B 는 독립적으로 -O- 또는 -S- 를 나타내고;
    U 는 비치환된 아릴; 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환된 아릴 (여기서, 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 -CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환된 헤테로아릴 (여기서, 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 -CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 을 나타내고;
    Q 는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고;
    M 은 아릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐기를 나타내고, 여기서, 상기 기들은 임의로, 알킬; 알콕시; -OCF3; -CF3; 히드록시-알킬; 할로겐; 알킬-O-(CH2)0-4-CH2-; 알킬-O-(CH2)2-4-O-; R'2N-(CH2)0-4-CH2- {식 중, R' 은 수소, 알킬 (1, 2 또는 3 개의 플루오르 원자로 임의 치환된), 시클로프로필, 시클로프로필-메틸, -C(=O)O-R", 및 -C(=O)-R" (식 중, R" 은 C1-C4-알킬, -CF3, -CH2-CF3 또는 시클로프로필임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨}; 및 R"'NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4-CH2- (식 중, R"' 은 알킬 또는 시클로프로필임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환될 수 있고;
    R1 은 시클로알킬을 나타내고;
    n 은 0 또는 1 의 정수이고;
    r 은 3, 4, 5, 또는 6 의 정수이고;
    s 는 2, 3, 4, 또는 5 의 정수이고;
    t 는 1, 2, 3, 또는 4 의 정수이고;
    u 는 1, 2, 또는 3 의 정수이고; 및
    v 는 2, 3, 또는 4 의 정수이고;
    식 중, n 이 정수 1 인 경우 고리 치환기 -CON(R1)-Q-M 및 -W-V-U 는 서로에 대해 트랜스이고, 식 중, n 이 정수 0 인 경우 화학식 (I) 의 피페리딘 고리의 3 및 4 위치에서의 입체 배치는 각각 3R 및 4S 이다].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, M 이 아릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐기를 나타내고, 여기서, 상기 기들은 임의로, 알킬; 알콕시; -OCF3; -CF3; 히드록시-알킬; 할로겐; 알킬-O-(CH2)0-4-CH2-; 알킬-O-(CH2)2-4-O-; 및 R'2N-(CH2)0-4-CH2- {식 중, R' 은 수소, 알킬, 시클로프로필, 및 -C(=O)-R" (식 중, R" 은 C1-C4-알킬, -CF3, -CH2-CF3 또는 시클로프로필임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨} 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, M 이 하기 라디칼을 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    Figure 112009071136696-pct00024
    [식 중, R2 는 메틸 또는 염소이고, R3 은 수소이고, R4 는 수소, -CH2CH2-O-CH3, -CH2CH2CH2-O-CH3, 또는 R'NH-(CH2)0-1-CH2- (식 중, R' 은 -CH2-CHF2, -CH2-CF3, 시클로프로필, -CO-CH3, -CO-CH2-CF3, -CO-CH2-CH3, 또는 시클로프로필-카르보닐임) 이고, 단, R4 가 수소인 경우, R3 은 메틸, 메톡시, 염소, 또는 -O-CH2CH2-O-CH3 를 나타낸다].
  6. 제 1 항에 있어서, Q 가 메틸렌인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, W 가 파라 위치에서 V 로 치환된 페닐 또는 하기 라디칼을 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    Figure 112009071136696-pct00025
    .
  8. 제 1 항에 있어서, V 가, 두 경우 모두에서 2 가 라디칼이 그의 산소 원자를 통해 화학식 (I) 의 U 기에 연결되는 -CH2CH2O- 또는 -CH2CH2CH2O-, 또는 -OCH2CH2O- 인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, U 가 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환된 페닐이고, 여기서, 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 -CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, R1 이 시클로프로필인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    (1R*, 5S*, 6R*, 7S*)-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]노난-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로-벤질)-아미드,
    4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아미드,
    4-{4-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아미드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(3-메톡시-2-메틸-벤질)-아미드,
    4-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드,
    4-{4-[3-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드,
    4-{4-[3-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드, 및
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로-페녹시)-프로필]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸-벤질)-아미드.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    (3R*, 4S*)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시]페닐}-피페리딘-3-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸벤질)-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(3-메톡시-프로필)-벤질]-시클로프로필-아미드, 및
    (3R, 4S)-6-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-3'-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(2,2-디플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(아세틸아미노-메틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-메틸아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-메틸아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[2-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-에틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-에틸아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [5-(2-아세틸아미노-에틸)-2-클로로-벤질]-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 {2-클로로-5-[(2-플루오로-에틸아미노)-메틸]-벤질}-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-에틸아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드,
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 (2-클로로-5-시클로프로필아미노메틸-벤질)-시클로프로필-아미드, 및
    (3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-3-카르복실산 [2-클로로-5-(2-시클로프로필아미노-에틸)-벤질]-시클로프로필-아미드.
  14. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 함유하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 폐고혈압, 신기능부전, 신허혈, 신부전, 신장 섬유증, 심기능부전, 심장비대, 심장 섬유증, 심근 허혈, 심근병증, 사구체신염, 신산통, 신장병증, 혈관병증 또는 신경병증인 당뇨 합병증, 녹내장, 상승된 안압, 죽상경화증, 혈관성형술 후 재협착, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 발기부전, 고알데스테론혈증, 폐 섬유증, 공피증, 불안증, 인지 장애 또는 면역억제제치료 합병증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005020314D1 (de) * 2004-08-25 2010-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicyclononen-derivate als renin-inhibitoren
AU2007210813A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Secondary amines as renin inhibitors
JP2009529033A (ja) * 2006-03-08 2009-08-13 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規アミン
US8129538B1 (en) 2007-03-28 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
JP2010527942A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 メルク フロスト カナダ リミテツド 新規類のレニン阻害剤
TWI452044B (zh) * 2007-06-15 2014-09-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 嗎啉衍生物
CA2696689A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
CN102015682B (zh) * 2008-05-05 2014-07-16 埃科特莱茵药品有限公司 作为肾素抑制剂的3,4-取代的哌啶衍生物
WO2010011584A2 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Merck & Co., Inc. Process for making a renin inhibitor
JP2012511514A (ja) * 2008-12-10 2012-05-24 メルク・カナダ・インコーポレイテツド レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
GEP20146104B (en) 2009-11-02 2014-05-27 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
WO2004089903A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as renin inhibitors for the treatment of hypertension

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380758A (en) * 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5175179A (en) * 1991-09-25 1992-12-29 Pfizer Inc. Method for treating hypertension
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
BR9610385A (pt) 1995-09-07 1999-07-06 Hoffmann La Roche Novas 4-(oxalcoxifenil)-3-óxi-piperidinas para tratamento de insuficiência cardiáca e renal
US5994294A (en) * 1996-02-02 1999-11-30 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US6677148B1 (en) * 1996-04-19 2004-01-13 Mycogen Corporation Pesticidal proteins
JP2001504457A (ja) 1996-11-01 2001-04-03 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1292426B1 (it) * 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori
US6376672B1 (en) 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6197959B1 (en) 1999-04-27 2001-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
ES2372931T3 (es) 2002-04-29 2012-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 7-aril-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-eno y su uso como inhibidores de la renina en el tratamiento de la hipertensión, enfermedades cardiovasculares o renales.
RU2005102002A (ru) 2002-06-27 2005-09-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд. (Ch) Новые производные тетрагидропиридина
TW200513461A (en) 2003-10-01 2005-04-16 Speedel Experimenta Ag Organische verbindungen
EP1689712B1 (en) 2003-11-26 2009-08-19 Novartis AG 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
TW200613274A (en) 2004-07-09 2006-05-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
DE602005020314D1 (de) * 2004-08-25 2010-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicyclononen-derivate als renin-inhibitoren
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
MX2007009004A (es) * 2005-01-28 2007-09-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ciclopropil-(2,3-dimetilbencidamida del acido 7-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi) etoxi] fenil}-3,9-diazabiciclo [3.3.31]non-6-en-s-carboxilico como inhbidores de renina para el tratamiento de hipertension.
BRPI0609534A2 (pt) 2005-03-31 2010-04-13 Speedel Experimenta Ag piperidinas 3,4,5-substituìdas
TW200722424A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
AR055756A1 (es) 2005-03-31 2007-09-05 Speedel Experimenta Ag Piperidinas sustituidas; procesos de preparacion y su uso como medicamentos
GB0510810D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2007210813A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Secondary amines as renin inhibitors
JP2009529033A (ja) * 2006-03-08 2009-08-13 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規アミン

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
WO2004089903A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as renin inhibitors for the treatment of hypertension

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