BRPI0609534A2

BRPI0609534A2 - piperidinas 3,4,5-substituìdas

Info

Publication number: BRPI0609534A2
Application number: BRPI0609534-8A
Authority: BR
Inventors: Peter Herold; Robert Mah; Vincenzo Tschinke; Nathalie Jotterand; Dirk Behnke; Aleksandar Stojanovic; Stefan Stutz; Michael Quirmbach; Stjepan Jelakovic
Original assignee: Speedel Experimenta Ag
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2010-04-13
Also published as: WO2006103275A1; US20120115859A1; IL186124A0; EP1863763A1; JP2008535825A; TW200702330A; US20090270380A1; CA2601108A1; AR053836A1

Abstract

PIPERIDINAS 3,4,5-SUBSTITUìDAS. O pedido refere-se às novas piperidinas substituidas da fórmula geral em que R^ 1^, R^ 2'^, R^ 2"^, R^ 4^, X, Z, m e n têm os significados definidos na descrição, a um processo para a preparação destes e ao uso destes compostos como medicamentos, especialmente como inibidores de renina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIPERIDINAS3,4,5-SUBSTITUÍDAS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se às novas piperidinas substituídas,processo para sua preparação e o uso dos compostos de medicamentos,especialmente como inibidores de renina.

TÉCNICA ANTERIOR

Derivados de piperidina para uso como medicamentos são des-critos, por exemplo, no WO 97/09311. Entretanto, em termos em particularda inibição de renina, continua a existir uma necessidade para ingredientesativos altamente potentes. A prioridade neste contexto é melhorar as propri-edades farmacocinéticas. Estas propriedades, que são envolvidas em me-lhor biodisponibilidade, são, por exemplo, absorção, estabilidade metabólica,solubilidade ou lipofilicidade.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção portanto refere-se primeiramente às piperidinassubstituídas da fórmula geral

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

(A) R1 é arila quando R2 é tetrazolila ou imidazolila, cada dosquais pode ser substituído por d-8alcóxi-Ci.8alcóxi-Ci-8alquila, Ci-8alcóxi-Ci.8alquila, arilóxi-Ci-8alquila, heterociclilóxi-Ci-8alquila; ou

(B) R1 é arila quando X é -0-CHR5-CO-NR6-; ou

(C) R1 é arila quando Z é -Alqu-NR6-, onde alqu é Ci-8alquileno,e n é1; ou

(D) R1 é arila que é substituída por 1-4 acetamidinil-Ci-8alquila,acil-Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, (N-acil)-Ci-8alcóxi-Ci-8alquilamino, Ci.8alcóxi, Ci-salcóxi-d-ealcóxi, d-ealcóxi-d-salcóxi-Ci-salquila, Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, (N-d-8alcóxi)-Ci-8alquilaminocarbonil-Ci-8alcóxi, (N-Ci-8alcóxi)-Ci.8alquilamino-carbonil-C1-8alquila, C1-8alcóxi-C1-8alquilcarbamoíla, C1-8alcóxi-C1.8alquilcarbonila, d-ealcóxi-d-salquilcarbonilamino, 1 -C1-8alcóxi-C1-8alquilimidazol-2-ila, 2-C1-8alcóxi-C1-8alquil-4-oxoimidazol-1 -ila, 1 -d-8alcóxi-C1-8alquiltetrazol-5-ila, 5-C1-8alcóxi-C1-8alquiltetrazol-1-ila, 6-alcóxi-aminocarbonil-C1-8alcóxi, C1-8alcoxiaminocarbonil-C1-8alquila, d-8alcoxicarbonila, C1-8alcoxicarbonil-C1-8alcóxi, C1-8alcoxicarbonil-C1-8alquila,C1-8alcoxicarbonilamino-C1-8alcóxi, d-8alcoxicarbonilamino-d-8alquila, d-8alquila, (N-Ci.8alquil)-C1-8alcóxi-Ci.8alquilcarbamoíla, (N-Ci.8alquil)-C1-8alcóxi-C1-8alquilcarbonilamino, (N-Ci-8alquil)-C1-8alcoxicarbonilamino, (N-d-8alquil)-Co-8alquilcarbonilamino-C1--8alcóxi, (N-Ci-8alquil)-C0-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila, (N-Ci-8alquil)-Ci-8alquilsulfonilamino-Ci.8alcóxi, (N-d-salquiO-Ci-salquilsulfonilamino-Cvsalquila, Ci.salquilamidinila,d-8alquilaminocarbonil-d.8alcóxi, di-Cvsalquilaminocarbonil-Cvsalcóxi, Ci-8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi-Ci.8alquila, Ci-8alquilaminocarbonil-Ci.8alquila, Ci.8alquilaminocarbonilamino-Ci-8alcóxi, d-8alquilaminocarbonilamino-Ci.8alquila, di-Ci-8alquilaminocarbonil-Ci-8alquila,Ci.8alquilamino-C2-8alcóxi, di-d.8alquilamino-C2-8alcóxi, d.8alquilamino-Ci.8alquila, di-d-8alquilamino-d-8alquila, C1.8alquilcarbamoíla, di-Ci.8alquilcarbamoíla, Co-8alquilcarbonilamino-Ci.8alcóxi, Co-8alquilcarbonilamino,C0-8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila, Ci-8alquilcarbonilóxi-d.8alcóxi, d-8alquilcarbonilóxi-d-8alquila, Ci.8alquilsulfonila, d-ealquilsulfonil-d-salcóxi,Ci-8alquilsulfonil-Ci.8alquila, Ci-8alquilsulfonilamino-Ci-8alcóxi, d-8alquilsulfonilamino-Ci-8alquila, carbamoíla, carbamoil-Ci-8alcóxi, carbamoil-d-8alquila, carbóxi-d.8alcóxi, carbóxi-Ci.8alcóxi-Ci-8alquila, carbóxi-Ci.8alquila, ciano, ciano-Ci.8alcóxi, ciano-Ci-8alquila, C3-8cicloalquil-Ci.8alcóxi,C3-8cicloalquil-Ci-8alquila, C3-8cicloalquilcarbonilamino-Ci-8alcóxi, C3.8cicloalquilcarbonilamino-Ci-8alquila, 0,N-dimetilhidroxilamino-Ci.8alquila,halogênio, hidróxi-Ci.8alcóxi-Ci-8alcóxi, hidróxi-Ci.8alcóxi-d-8alquila, hidróxi-Ci.8alquila, (N-hidróxi)-Ci-8alquilaminocarbonil-Ci-8alcóxi, (N-hidróxi)-Ci.8alquilaminocarbonil-Ci-8alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci.8alcóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci.8alquila( 2-oxoxazolidinil-Ci-8alcóxi, 2-oxoxazolidinil-Ci.8alquila, 0-metiloximil-d-8alquila ou trifluorometila; ou(E) R1 é arila que é substituída por 1-4 3-acetamidometilpirrolidinila, 3-Ci-8alcóxi-Ci-8alquilpirrolidinila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, di-oxolanila, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirrolidinila, imidazolilal-cóxi, imidazolilalquila, 2-metilimidazolilalcóxi, 2-metilimidazolilalquila, 3-metil-[1,2,43-oxadiazol-5-ilalcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquila, 4-metilpiperazinila,5-metiltetrazol-1-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-1 -ilalquila, morfolinila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, oxazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-ilalquila, 2-oxo-[1,3]-oxazinila, 2-oxoxazolidinila, 2-oxolmidazolidinila, 2-oxopirrolidiniia, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinilalcóxi, 2-oxopirrolidinilalquila, 4-oxotiomorfolinila de 2-oxotetraidropirimidinila, pipera-zinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolila, [1,2,4]-triazol-1 -il-alcóxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-1 -ilalquila, [1,2,4]-triazol-4-ilalquila, tetrazol-1-ilalcóxi, tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-ilalcóxi, tetrazol-1-ilalquila, tetrazol-2-ilalquila, tetrazol-5-ilalquila, tiazol-4-ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila ou tiomorfolinila;ou

(F) R1 é heterociclila opcionalmente substituída por oxo ou oxidoou como indicado sob (D) ou (E), especialmente azepanila, ben-zo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoimidazolila, 4H-benzo[1.4]oxazinila,benzoxazolila, 4H-benzo[1.4]tiazinila, 1 H-quinolinila, 2H-cromenila, diidro-benzo[e][1.4]diazepinila, diidrobenzofuranila, 3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazinila, diidro-3H-benzo[1.4]oxazinila, diidroben-zo[d][1,3]oxazinila, diidro-2H-benzo[1.4]tiazinila, diidro-2H-1Â6-benzo[1.4]tiazinila, diidro-1H-quinazolinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, diidroimidazolila, 1,3-diidroindolila, 2,3-diidroindolila,diidro-1H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, indazolila, indolila, 3H-isobenzofuranila,[1,5]naftiridila, oxazolila, ftalazinila, piperidinila, pirazolila, 1 H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, piridila, 1 H-pirrolizinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, te-traidrobenzo[e][1.4]diazepinila, 3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, tetraidro-quinoxalinila, 1,1a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromenila, tetraidropiranila outriazinila;

R2 é fenila, naftila, acenaftila, cicloexila, piridila, pirimidinila, pira-zinila, oxopiridinila, diazinila, triazolila, tienila, oxazolila, oxadiázolila, tiazolila,pirrolila, furila, tetrazolila ou imidazolila, onde os radicais são substituídos por1-3 C2-8alquenilóxi-d-8alquila, d-salcóxi-d-salquila, Ci-8alcóxi-Ci-8alquilamino-Ci.8alquila, Ci-8alcóxi-Ci.8alquilsulfanil-Ci.8alquila, d-salcóxi-Co-8alquil-C3-8cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci-8alquila, Ci-8alquila, d-salquilsulfanil-d-8alcóxi-d-8alquila, d-salquilsulfanil-d-salquila, d-salquilsulfonil-d-ealcóxi-Ci-8alquila, C3.8cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci-8alcóxi-Ci.8alquila, C3-8cicloalquil-Co-8alcóxi-d-8alquila, opcionalmente d.8alcóxi-Ci-8alcóxi-Ci.8alquila substituídopor halogênio, ou (oxigênio-heterociclil)-C0-8alcóxi-d-8alquila, e podem, emadição aos substituintes acima mencionados, também serem substituídospor um máximo de 4 halogênios;

R3 é hidrogênio, hidróxi, d-8alcóxi ou C2-8alquenilóxi;

R4 é opcionalmente d-8alquila substituída por halogênio e/ouhidróxi, opcionalmente d-salcóxi-d-salquila substituído por halogênio e/ouhidróxi, opcionalmente amino-d.8alquila N-mono- ou N,N-di-d.8-alquilado,opcionalmente amino-C0-8alquilcarbonil-Ci-8alquila substituído por hidróxi ouopcionalmente N-mono- ou N,N-di-d-8-alquilado, hidróxi-Co-8alquilcarbonil-C0-8alquila, Ci.8a|cóxi-C0-8alquilcarbonil-C0-8alquila, opcionalmente d-8alcoxicarbonilamino-Ci-8alquila N-Ci-8-alquilado, opcionalmente d-8alcóxi-Ci-8alqui|amino-Ci-8alquila N-d-8-alquilado, opcionalmente Çi.8alquilcarbonilamino-d-8alquila substituído por halogênio ou opcionalmenteN-Ci-8-alquilado, ciano-d-8alquila, opcionalmente C3-8-cicloalquil-C0-8alquilcarbonilamino-d-8alquila substituído por halogênio ou opcionalmenteN-Ci-s-alquilado, opcionalmente hidróxi-d-8alquilamino-d-8alquila N-Ci-8-alquilado, heterociclilcarbonil-Co-salquilamino-d-salquila, d-8alcoxicarbonilamino-Ci.8alquila, opcionalmente heterociclil-Co-8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila substituído por halogênio ou opcionalmente -N-d-8-alquilado, C3-8cicloalquil-Co-8alquila, C3.8cicloalquilóxi-Ci-8alquila, he-terociclil-Co-8-(opcionalmente substituído por hidróxi)alquila, opcionalmenteheterociclil-C0-8alquilamino-Co.8alquilcarbonil-Co-8alquila N-Ci.8-alquilado, 'd-8alquilsulfonil-Ci-8alquila, C2-8alquinila, heterociclil-C2-8alquinila, opcionalmen-te amino-C2-8alquinila N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, aminocarbonil-C2-8alquinila N-mono- ou N.N-di-Ci-s-alquilado, heterociclilcarbonil-C0-8alquila ouheterociclilóxi-Ci.8alquila;

e onde

(a) se Y for -O- e R2 não for fenila substituída por para-d-8alquila, então R4 pode adicionalmente também ser hidrogênio, e

(b) se Y for oxo, então R4 está ausente;

R5 é acila, C2-8alquenila, d-salquila, aril-Ci-8alquila ou hidrogenio;

R6 é acila, d salcóxi-C-i-salquila, d-salquila ou aril-Ci-salquila ouhidrogênio;

R7 é Ci.8alcoxicarbonil-Ci.8alquila, Ci-8alquila, carbóxi-Ci-8alquilaou hidrogênio;

X é uma ligação, oxigênio ou enxofre, onde a ligação que se ori-gina de um átomo de oxigênio ou enxofre resulta em um átomo de C satura-do do grupo Z, ou é um grupo >CH-R5, >CHOR6, -O-CO-, >CO, >C=NOR7, -O-CHR5-ou-0-CHR5-CO-NR6-;

Y é -O-, oxo ou uma ligação;

Zé d-salquileno, C2-8alquenileno, hidróxi-Ci-ealquilideno, -O-,

-S-, -O-Alqu-, -S-Alqu-, -Alqu-O-, -Alqu-S- ou -Alqu-NR6-, onde alqu é Cj.8alquileno; e onde

(a) se Z for -O-Alqu- ou -S-Alqu-, então X é -CHR5-; e

(b) se X for uma ligação, então Z é G2-8alquenileno, -Alqu-O- ou -

Alqu-S-;

n é 1, ou, se X for -O-CO- ou -0-CHR5-CO-NR6-, é 0 ou 1;e os sais destes, preferivelmente os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

A preferência é dada às piperidinas da fórmula<formula>formula see original document page 7</formula>

em que

(B) R1 é arila quando X é -0-CHR5-CO-NR6-; ou

(C) R1 é arila quando Z é-Alqu-NR6-, onde alqu é Gi.8alquileno,

e n é 1; ou

(D) R1 é arila que é substituída por 1-4 acetamidinil-Ci-8alquila,acil-Ci.8alcóxi-Ci-8alquila, (N-acil)-Ci-8alcóxi-Ci.8alquilamino, Ci.8alcóxi, C-i-8alcóxi-Ci.8alcóxi, Ci-salcõxi-Ci-salcóxi-d-salquila, Ci-salcóxi-d-salquila, (N-Ci-ealcóxiJ-d-salquilaminocarbonil-Ci-salcóxi, (N-Ci-8alcóxi)-Ci.8alquilaminocarbonil-Ci-8alquila, Ci-salcóxi-Ci-salquilcarbamoíla, d-salcóxi-Ci-salquilcarbonila, Ci-8alcóxi-Ci-8alquilcarbonilamino, 1-d-salcóxi-d-8alquilimidazol-2-ila, 2-Ci.8alcóxi-Ci.8alquil-4-oxoimidazol-1 -ila, 1 -Ci.8alcóxi-Ci.8alquiltetrazol-5-ila, õ-Ci-ealcóxi-Ci-salquiltetrazol-l-ila, 6-alcoxiaminocarbonil-Ci.8alcóxi, Ci.8alcoxiaminocarbonil-Ci-8alquila, Ci.8alcoxicarbonila, Ci.8alcoxicarbonil-Ci.8alcóxi, Ci-8alcoxicarbonil-Ci.8alquila,Ci-8alcoxicarbonilamino-Ci-8alcóxi, Ci.8alcòxicarbonilamino-Ci-8alquila, Ci.8alquila, (N-Ci-8alquil)-Ci-8alcóxi-Ci-8alquilcarbamoíla, (N-Ci.8alquil)-Ci-8alcóxi-Ci.8alquilcarbonilamino, (N-Ci.8alquil)-Ci.8alcoxicarbonilamino, (N-d-8alquil)-Co-8alquilcarbonilamino-Ci.8alcóxi, (N-Ci-8alquil)-C0-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila, (N-Ci-8alquil)-Ci-8alquilsulfonilamino-Ci-8alcóxi, (N-Ci.8alquil)-Ci-8alquilsulfonilamino-Ci-8alquila, Ci.8alquilamidinila,Ci-8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi, di-Ci-8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi, Ci.8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi-Ci.8alquila, Ci.8alquilaminocarbonil-Ci-8alquila, Ci.8alquilaminocarbonilamino-Ci.8alcóxi, Ci.8alquilaminocarbonilamino-Ci.8alquila, di-Ci.8alquilaminocarbonil-Ci-8alquila,Ci-8alquilamino-C2-8alcóxi, di-Ci.8alquilamino-C2-8alcóxi, Ci-8alquilamino-Ci.8alquila, di-Ci-salquilamino-Ci-ealquila, Ci.salquilcarbamoíla, di-Ci-8alquilcarbamoíla, Co-salquilcarbonilamino-Ci-ealcóxi, Co-ealquilcarbonilamino,C0-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila, d-salquilcarbonilóxi-d-aalcóxi, Cr.8alquilcarbonilóxi-Ci-8alquila, Ci-8alquilsulfonila, d-salquilsulfonil-Ci-ealcóxi,Ci-8alquilsulfonil-Ci.8alquila, d-8alquilsulfonilamino-Ci.8alcóxi, Ci.8alquilsulfonilamino-Ci-8alquila, carbamoíla, carbamoil-d-salcóxi, carbamoil-Ci-salquila, carbóxi-Ci.8alcóxi, carbóxi-Ci-8alcóxi-Ci.8alquila, carbóxi-Ci.8alquila, ciano, ciano-Ci-8alcóxi, ciano-Ci-8alquila, C3-8Cicloalquil-Ci-8alcóxi,C3-8cicloalquil-Ci-8alquila, Ca-ecicloalquilcarbonilamino-d-salcóxi, C3-8cicloalquilcarbonilamino-Ci.8alquila, 0,N-dimetilhidroxilamino-Ci-8alquila,halogênio, hidróxi-d-ealcóxi-d-salcóxi, hidróxi-Ci.8alcóxi-Ci-8alquila, hidróxi-Ci-8alquila, (N-hidróxi)-Ci.8alquilaminocarbonil-Ci-8alcóxi, (N-hidróxi)-Ci-8alquilaminocarbonil-Ci-8alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci.8alcóxi, (N-hidróxi)-aminocarbonil-Ci-8alquila, 2-oxoxazolidinil-d.8alcóxi, 2-oxoxazolidinil-Ci-8alquila, 0-metiloximil-d-8alquila ou trifluorometila; ou

(E) R1 é arila que é substituída por 1-4 3-acetamidometilpirrolidinila, 3-Ci-8alcóxi-Ci-8alquilpirrolidinila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, di-oxolanila, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirrolidinila, imidazolilal-cóxi, imidazolilalquila, 2-metilimidazolilalcóxi, 2-metilimidazolilalquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquila, 4-metilpiperazinila, 5-metiltetrazol-1-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquila, morfolinila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, oxazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-ilalquila, 2-oxo-[1,3]-oxazinila, 2-oxoxazolidinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinilalcóxi, 2-oxopirrolidinilalquila, 4-oxotiomorfolinila de 2-oxotetrâidropirimidinila, pipera- zinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolila, [1,2,4]-triazol-1 -ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-1-ilalquila, [1,2,4]-triazol-4-ilalquila, tetrazol-1-ilalcóxi,tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-ilalcóxi, tetrazol-1-ilalquila, tetrazol-2-ilalquila,tetrazol-5-ilalquila, tiazol-4-ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila ou tiomorfolinila; ou

(F) R1 é heterociclila, opcionalmente substituída por oxo ou oxidoou como indicado sob (D) ou (E), especialmente azepanila, ben-zo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoimidazolila, 4H-benzo[1.4]oxazinila,

benzoxazolila, 4H-benzo[1.4]tiazinila, 1 H-quinolinila, 2H-cromenila, diidro-benzo[e][1.4]diazepinila, diidrobenzofuranila, 3,4-diidro-2H-

benzo[1.4]oxazinila, diidro-3H-benzo[1.4]oxazinila, diidroben-zo[d][1,3]oxazinila, diidro-2H-benzo[1.4]tiazinila, diidro-2H-1A6-

benzo[1.4]tiazinila, diidro-1H-quinazolinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, diidroimidazolila, 1,3-diidroindolila, 2,3-diidroindolila,diidro-1 H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, indazolila, indolila, 3H-isobénzofuranila,

[1,5]naftiridila, oxazolila, ftalazinila, piperidinila, pirazolila, 1 H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, piridila, 1 H-pirrolizinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, te-traidrobenzo[e][1.4]diazepinila, 3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, tetraidroquinoxali-nila, 1,1 a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromenila, tetraidropiranila ou triazinila;

R2' é C2-8alquenilóxi-Ci-8alquila, Ci.salcóxi-Ci.salquila, Ci-salcóxi-Ci.8alquilamino-Ci-8alquila, Ci-ealcóxi-Ci-salquilsulfanil-d-salquila, Ci-8alcóxi-Co-salquil-Cs-sCicloalquil-Co-salcóxi-d-salquila, Ci-8alquila, Ci-8alquilsulfanil-Ci-8alcóxi-Ci.8alquila, Ci.8alquilsulfanil-Ci.8alquila, Ci.8alquilsulfonil-Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, C3-8cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci.8alcóxi-Ci-8alquila, C3.8cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci.8alquila, opcionalmente Ci.8alcóxi-Ci-8alcóxi-Ci-8alquila substituído por halogênio, ou (oxigênio-heterociclil)-C0-8alcóxi-Ci-8alquila;

R2" é halogênio, R4,é

a) opcionalmente Ci-8alcóxi substituído por halogênio e/ou hidró-xi, opcionalmente Ci-8alcóxi-Ci.8alcóxi substituído por halogênio e/ou hidróxi,opcionalmente amino-Ci-8alcóxi N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, opcional-mente Ci-8alcóxi-Ci.8alquilamino-Ci.8alcóxi N-Ci-8-alquilado, opcionalmenteamino-C0.8alquilcarbonil-Ci.8alcóxi N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, hidróxi-Co-8alquilcarbonil-C0-8alcóxi, Ci.8alcóxi-Co-8alquilcarbonil-Co-8alcóxi, C1.8alquilcarbonilamino-Ci-8alcóxi, ciano-Ci-8alcóxi, C3.8Cicloalquil-Co-8alcóxi,heterociclil-C0-8alcóxi, opcionalmente heterociclil-Co-8alquilamino-C0-8alquilcarbonil-C0-8alcóxi N-Ci-8-alquilado, d-salquilsulfonil-d-salcóxi, C2.8alquinilóxi, heterociclil-C2-8alquinilóxi, opcionalmente amino-C2-8alquinilóxiN-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, aminocarbonil-C2.8alquinilóxi N-mono- ouN,N-di-Ci-8-alquilado, heterociclilcarbonil-Co-8alcóxi, opcionalmente amino-d-salquila N-mono- ou N,N-di-d-8-alquilado, opcionalmente d-salcóxi-d-8alquilamino-Ci.8alquila N-Ci-8-alquilado, opcionalmente amino-C0-8alquilcarbonil-C0-8alquila substituído por hidróxi e opcionalmente N-mono-ou N,N-di-Ci-8-alquilado, opcionalmente heterociclil-Co-8alquilamino-C0.8alquilcarbonil-C0-8alquila N-Ci-8-alquilado, opcionalmente Ci-8alcóxi-Ci-8alquila substituído por halogenio ou hidróxi, opcionalmente Ci.8alquila subs-tituído por halogenio e/ou hidróxi, opcionalmente hidróxi-d-8alquilamino-d-8alquila N-Ci-8-alquilado, heterociclilcarbonil-Co-8alquila, heterociclilcarbonil-C0-8alquilamino-d-8alquila, heterociclil-Ci-8alquila, d-8alcoxicarbonilamino-Ci.8alquila, opcionalmente heterociclil-C0.8alquilcarbonilamino-Ci-8alquilasubstituído por halogenio, opcionalmente C3-8cicloalquil-C0.8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila substituído por halogenio ou opcionalmenteCi-8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila substituído por halogenio; ou adicional-mente

b) é hidróxi se R2' não for Ci-8alquila;

R5 é acila, C2.8alquenila, Ci-8alquila, aril-Ci.8alquila ou hidrogênio;

R6 é acila, Ci-8alcóxi-Ci.8alquila, Ci-8alquila ou aril-Ci-8alquila ouhidrogênio;

R7 é d-salcoxicarbonil-Ci-salquila, Ci-8alquila, carbóxi-d-8alquila

ou hidrogênio;

X é uma ligação, oxigênio ou enxofre, onde a ligação que se ori-gina de um átomo de oxigênio ou enxofre resulta em um átomo de C satura-do do grupo Z, ou é um grupo >CH-R5, >CHOR6, -O-CO-, >CO, >C=NOR7, -O-CHR5- ou -0-CHR5-CO-NR6-;

Z é d.8alquileno, C2.8alquenileno, hidróxi-Ci.8alquilideno, -O-, -S-, -O-Alqu-, -S-Alqu-, -Alqu-O-, -Alqu-S- ou -Alqu-NR6-,onde alqu é Ci-8alquileno; e onde

(a) se Z for -O-Alqu- ou -S-Alqu-, então X é -CHR5-; e

(b) se X for uma ligação, então Z é C2-8alquenileno, -Alqu-O- ou -Alqu-S-;

m é 0, 1 ou 2;

n é 1 ou, se X for -O-CO- ou -0-CHR5-CO-NR6-, é 0 ou 1;e os sais destes, preferivelmente os sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes.

A menos que especificado também, radicais de alcóxi e Ci-8alquila podem ser lineares ou ramificados. Exemplos de radicais de alcóxi eCi.8alquila são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, e metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi,isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi. Coalcóxi é -O- (oxigênio). Radicais de Ci-8alquilenodióxi são preferivelmente metilenodióxi, etilenodióxi e propilenodió-xi. Exemplos de radicais de Ci-8alcanoíla são acetila, propionila e butirila.Cicloalquila é um radical de hidrocarboneto cíclico, saturado tendo 3 a 12átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloe-xila, cicloeptila, biciclo[2.2.1]heptila, ciclooctila, biciclo[2.2.2]octila e adaman-tila. Cicloalquila pode ser não substituída ou substituída uma ou mais vezes,por exemplo, substituída uma vez ou duas vezes por Ci-8alcanoíla, C2.8alquenila, C2.8alquinila, Ci-8alcóxi, Ci-8alcóxi-Ci-8alcóxi, Ci-8alcóxi-Ci.8alquila, Ci-8alcoxicarbonilamino, Ci.8alquila, C0.8alquilcarbonilamino, Ci.8alquilcarbonilóxi, Ci-8alquilenodióxi, opcionalmente amino N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, arila, opcionalmente carbamoíla N-mono- ou N,N-di-Ci-8- alquilado, opcionalmente carbóxi esterifiçado, ciano, C3-8cicloalcóxi, halogê-nio, heteroarila, heterociclila, hidróxi, oxo, polihalo-Ci-8alcóxi ou polihalo-Ci-8alquila. Radicais de Ci-8alquileno podem ser lineares ou ramificados e são,por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, 2-metilbutileno, 2-metilpropil-2-eno, butil-2-eno, butil-3-eno, propil-2-eno, tetra-, penta- e he-xametileno; radicais de C2-8alquenileno são, por exemplo, vinileno e propeni-leno; radicais de C2.8alquinileno são, por exemplo, etinileno; radicais de acilasão radicais de alcanoíla, preferivelmente radicais de Ci-8alcanoíla, ou radi-eais de aroíla tal como benzoíla. Arila refere-se aos radicais aromáticos mo-no- ou polinucleares que podem ser substituídos uma ou mais vezes, taiscomo, por exemplo, fenila, fenila substituída, naftila, naftila substituída, te-traidronaftila ou tetraidronaftila substituída. Exemplos de substituintes sobretais radicais de arila são Ci-8alquila, trifluorometila, nitro, amino, C2-8alquenila, Ci-8alcóxi, Ci-8alquilcarbonilóxi, hidróxi, halogênio, ciano, carba-moíla, carbóxi e C^salquilenodióxi, e opcionalmente fenila substituída porhalogênio, Ci-8alquil-, Ci.8alcóxi ou diidróxi-Ci-salquiíaminocarbonil-, fenóxí,feniltio, fenil-Ci.8alquila ou fenil-Ci-8alcóxi. Outros exemplos de substituintessobre radicais de arila ou heterociclila são Ci-8alcoxicarbonilfenila, hidróxi-Ci-8alquilfenila, benzilóxi, piridilcarbonilamino-Ci-8alquila, C2-8alquenilóxi, C1.salcóxi-C^alcóxi, Ci-8alcóxi-Ci.8alcóxi-Ci-8alquila, metoxibenzilóxi, hidroxi-benzilóxi, fenaetilóxi, metilenodioxibenzilóxi, dioxolanil-Ci-8alcóxi, ciclopropil-Ci.8alquila, ciclopropil-Ci.8alcóxi, hidróxi-Ci-8alcóxi, carbamoilóxi-Ci-8alcóxi,piridilcarbamoilóxi-Ci-8alcóxi, benzoilóxi-Ci-8alcóxi, Ci-8alcoxicarbonila, C0-8alquilcarbonilamino, Co-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila, Co-8alquilcarbonilamino-Ci.8alcóxi, (N-Ci-8alquil)-C0-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila, (N-Ci-8alquil)-Co-8alquilcarbonilamino-Ci-8alcóxi, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-Ci-8alquila, C3-8cicloalquilcarbonilamino-Ci-8alcóxi,Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, hidróxi-Ci.8alquila, hidróxi-Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, hidró-xi-Ci.8alcóxi-Ci.8alcóxi, Ci-8alcoxicarbonilamino-Ci.8alquila, C-|.8alcoxicarbonilamino-Ci-8alcóxi, Ci-8alquilaminocarbonilamino-Ci-8alquila, C1.8alquilaminocarbonilamino-Ci.8alcóxi, d-ealquilaminocarbonil-d-aalquila, C1-8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi, Ci-8alquilaminocarbonil-Ci-8alcóxi-Ci-8alquila,di-Ci.8alquilaminocarbonil-Ci-8alquila, di-Ci-8alquilaminocarbonil-Ci-8alcóxi,Ci.8alquilcarbonilóxi-Ci-8alquila, Cvsalquilcarbonilóxi-Ci-salcóxi, ciano-Ci-8alquila, ciano-Ci-8alcóxi, 2-oxoxazolidinil-Ci.8alquila, 2-oxoxazolidinil-Ci.8alcóxi, Ci-8alcoxicarbonil-Ci-8alquila, Ci.8alcoxicarbonil-Ci-8alcóxi, Ci-8alquilsulfonilamino-Ci-8alquila, Ci.8alquilsulfonilamino-Ci-8alcóxi, (N-C!.8alquil)-Ci-8alquilsulfonilamino-Ci.8alquila, (N-Ci-8alquil)-Ci-8alquilsulfonilamino-Ci-8alcóxi, Ci-8alquilamino-Ci.8alquila, Cí-salquilamino-C2-8alcóxi, di-Ci-8alquilamino-Ci.8alquila, di-Ci-8alquilamino-C2-8alcóxi, C|.salquilsulfonil-Ci-salquila, Ci-8alquilsulfonil-Ci-8alcóxi, carbóxi-Ci.8alquila, car-bóxi-Ci.8alcóxi, carbóxi-Ci.8alcóxi-Ci-8alquila, Ci-8alcóxi-Ci-8alquilcarbonila,acil-Ci-ealcóxi-Ci-salquila, (N-d-salquiO-Ci-salcóxicarbonilamino, (N-hidróxi)-Ci.8alquiiaminocarbonil-Ci.8alquila, (N-hidróxi)-Ci.8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-8alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-8alcóxi, Ci-8alcoxiaminocarbonil-Ci-8alquila, 6-alcoxiaminocarbonil-Ci-8alcóxi,(N-Ci.8alcóxi)-Ci.8alquilaminocarbonil-Ci.8alquila, (N-Ci-8alcóxi)-Ci-8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi, (N-acil)-Ci.8alcóxhCi-8alquilamino, d-aalcóxi-Ci-8alquilcarbamoíla, (N-Ci-8alquil)-Ci-8alcóxi-Ci.8alquilcarbamoíla, Ci- 8alcóxi-Ci.8alquilcarbonila, Ci-8alcóxi-Ci.8alquilcarbonilamino, (N-Ci-8alquil)-Ci-8alcóxi-Ci-8alquilcarbonilamino, 1-Ci.8alcóxi-Ci-8alquilimidazol-2-ila, 1-Ci-8a|cóxi-Ci-8alquiltetrazol-5-ila, 5-Ci.8alcóxi-Ci.8alquiltetrazol-1-ila, 2-Ci.8alcóxi-Ci-8alquil-4-oxoimidazol-1-ila, carbamoil-Ci-salquila, carbamoil-Ci.8alcóxi, Ci.8alquilcarbamoíla, di-Ci.8alquilcarbamoíla, Ci.8alquilsulfonila, Ci-aalquilamidinila, acetamidinil-Ci-8alquila, 0-metiloximil-Ci.8alquila, 0,N-dimetilhidroxilamino-Ci.8alquila, C3-8cicloalquil-Ci-8alcanoíla, aril-Ci.ealcanoíla, heterociclil-Ci.8alcanoíla; e opcionalmente piridila substituída porhalogênio-, Ci.8alquil-, Ci.8alcóxi- ou diidróxi-Ci-8alquilaminocarbonil-, piridi-lóxi, piridiltio, piridilamino, piridil-Ci.8alquila, piridil-Ci-8alcóxi, pirimidinila, pi- rimidinilóxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino, pirimidinil-Ci-8alquila, pirimidinil-Ci-8alcóxi, tienila, tienil-Ci.8alquila, tienil-Ci-8alcóxi, furila, furil-Ci.8alquila, furil-Ci.8alcóxi.

O termo heterociclila refere-se aos radicais heterocíclicos satu-rados e insaturados, mono-, bi- ou policíclicos, tendo 1 a 4 átomos de nitro- gênio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre ou oxigênio (no caso de oxigênio refe-rido como oxigênio-heterociclila), que podem ser substituídos uma ou maisvezes, em particular uma, duas ou três vezes. O termo heterociclila tambémabrange os radicais substituídos por oxo acima. Radicais de heterociclila quecompreendem um átomo de nitrogênio podem ser ligados por meio do átomo de N ou por meio de um átomo de C ao restante da molécula.

Exemplos de radicais de heterociclila insaturados são ben-zo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoimidazolila, benzooxazolila, benzotiazo-lila, benzo[b]tienila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, 2H-cromenila, dii-drobenzofuranila, 1,3-diidrobenzoimidazolila, 3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazinila, diidro-3H-benzo[1.4]oxazinila, 1,4-diidrobenzo[d][1,3]oxazinila, diidro-2H-benzo[1 4]tiazinila, 3,4-diidro-1 H-quinazolinila, 3,4-diidro-1 H-quinolinila, 2,3-diidroindolila, diidro-1 H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, 1,1-dioxodiidro-2H-benzo[1.4]tiazinila, furila, imidazolila, imi-dazo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, indazolila, indolila, isobenzo-furanila, isoquinolila, [1,5]naftiridila, oxazolila, 1-oxidopiridila, 2-oxobenzoimidazolila, 3-oxo-4H-benzo[1.4]oxazinila, 2-oxobenzoxazolila, 3-oxo-4H-benzo[1.4]tiazinila, 2-oxo-1 H-quinolinila, 2-oxo-2H-cromenila, 2-oxodiidrobenzo[e][1.4]diazepinila, 2-oxo-1,3-diidrobenzoimidazol, 2-oxodiidrobenzo[d][1,3]oxazinila, 2-oxo-3,4-diidro-1 H-quinazolinila, 2-oxo-3,4-diidro-1 H-quinolinila, 4-oxo-diidroimidazolila, 2-oxo-1,3-diidroindolila, 1-oxo-3H-isobenzofuranila, 2-oxo-1 H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, 2-oxo-1,3,4,5-tetraidrobenzo[b]azepinila, 2-oxotetraidrobenzo[e][1.4]diazepinila, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinila, fenila substituída por Ci.8alquilenodióxi-, ftalazinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridila, pirimidinila,1 H-pirrolizinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, 1,3,4,5-tetraidrobenzo[b]azepinila, tetraidroquinolinila, tetraidroquinoxalinila, tetrai-droisoquinolinila, tiazolila, tienila, triazinila, triazolila, 1,1,3-trioxodiidro-2H-1A6-benzo[1.4]tiazinila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila ou [1,2,4]triazolo[4,3-ajpiridinila.

O termo heterociclila saturada refere-se aos radicais heterocícli-cos saturados, mono-, bi- ou poiicíclicos, de 3 a 16 membros, tendo 1 a 4átomos de nitrogênio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre ou oxigênio. A prefe-rência é dada aos radicais monocíclicos de 3 a 8 membros, particularmentepreferivelmente 5 ou 6 membros, que opcionalmente têm um ane! fundido de3 a 8 membros que pode ser carbocíclico ou heterocíclico. Um outro grupopreferido de radicais heterocíclicos são heterociclos bi- ou poiicíclicos queopcionalmente têm um anel em ponte ou espirocíclico. Radicais heterocícli-cos preferidos têm em cada anel 1 átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre,1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 a 2 átomos de oxigênio ou 1 a 2 átomos denitrogênio e 1 a 2 átomos de enxofre, com pelo menos 1, preferivelmente 1 a7, átomos de carbono estando presentes em cada anel.

Exemplos de radicais de heterociclila saturados são azepanila,azetidinila, aziridinila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, [1.4]dioxepanila, dioxolanila, 4,4-di-oxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirrolidinila, 4-metilpiperazinila, 1-metilpiperidinila,1-metilpirrolidinila, morfolinila, oxatianila, oxepanila, 2-oxoazepanila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopiperidinila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxotetraidro-pirimidinila, 4-oxotiomorfolinila, piperazinila,piperidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiofenila,tetraidrotiopiranila, tiepanila ou tiomorfolinila.

Exemplos de radicais de heterociclila bi- ou policíclicos são 2,5- dioxabiciclo[4.1.0]heptanila, 2-oxa-biciclo[2.2.1]heptanila, 2-oxabiciclo[4.1.0]heptanila, 3-oxabiciclo[4.1.0]heptanila, 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptanila, 2-oxabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila, 1-oxa-espiro[2.5]octanila, 6-oxaespiro[2.5]octanila,3-oxabiciclo[3.3,1]nonanila, 2-oxo-1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila ou 1,1 a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromenila.

Heterociclila pode ser não-substituída ou substituída uma oumais vezes, por exemplo, uma vez ou duas vezes, por Ci.8alcanoíla, C2-8alquenila, C2-8alquinila, Ci-salcóxi, d-salcóxi-Ci-salcóxi, Ci-ealcóxi-Ci.8alquila, Ci-8alcoxicarbonilamino, Ci-8alquila, C0-8alquilcarbonilamino, C1-8alquilcarbonilóxi, Ci.8alquilenodióxi, opcionalmente amino N-mono- ou N,N-di-C^s-alquilado, arila, opcionalmente carbamoíla N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilada, opcionalmente carbóxi esterifiçado, ciano, C3-8cicloalcóxi, halogê-nio, heteroarila, heterociclila, hidróxi, nitro, oxido, oxo, polihalo-Ci-8alcóxi oupolihalo-Ci-s-alquila.

Os radicais de arila, aroíla e heterociclila no caso de R1 podemadicionalmente ser substituídos também por heterociclilalquila, heterociclilal-cóxi, heterociclilalcoxialquila ou heterociclila tal como, por exemplo, piperidi-noalquila, piperidinoalcóxi, piperidinoalcoxialquila, morfolinoalquila, morfoli-noalcóxi, morfolinoalcoxialquila, piperazinoalquila, piperazinoalcóxi, piperazi-noalcoxialquila, [1,2,4]-triazol-1 -ilalquila, [1,2,4]-triazol-1 -ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-4-il-alquila, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcóxi, tetrazol-1 -ilalquila, tetrazol-1-ilalcóxi, tetrazol-2-ilalquila,tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-ilalquila, tetrazol-5-ilalcóxi, 5-metil-tetrazol-1 -ilalquila, 5-metil-tetrazol-1-ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila, tiazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-ilalquila, oxazol-4-ilalcóxi, 2-oxopirrolidinilalquila, 2-oxopirrolidinilalcóxi, imi-dazolilalquila, imidazolilalcóxi, 2-metilimidazolilalquila, 2-metilimidazolilalcóxiou N-metilpiperazinoalquila, N-metilpiperazinoalcóxi, N-metilpiperazinoalcoxialquila, e alquilaminoalquila, alquilaminoalcóxi, alquila-minoalcoxialquila, mono- e poliidroxialquila, -alcóxi, -alcoxialquila e -alcoxialcóxi, carbamoilalquilóxi, Ci-aaicóxi, armno-GiT8aleóxi, hidróxi-Ci.8alcóxi, dioxolanila, dioxanila, ditiolanila, ditianila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, pirrolila, 4-metilpiperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 3-hidroxipirrolidinila, 3,4-diidróxipirrolidinila, 3-acetamidometilpirrolidinila, 3-Ci-8alcóxi-Ci.ealquilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 4-oxopiperidinila, 3,5-dimetilmorfolinila, 4,4-dioxotiomorfolinila, 4-oxotiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxoxazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxo[1,3]oxazinila, 2-oxo-tetraidropirimidinila e similares ou pelo radical -0-CH2CH(OH)CH2NRx,onde NRx é um radical de mono- ou di-Ci-8alquilamino, piperidino, morfolino,piperazino ou N-metilpiperazino.

O termo poliidroxialquila refere-se aos radicais de Ci-8alquila quepodem ser substituídos por 2 a 8 grupos hidróxi, tais como, por exemplo,glicerila, arabitila, sorbitila etc.

Os compostos da fórmula (I) têm pelo menos dois átomos decarbono assimétricos, os compostos da fórmula (II) têm pelo menos três á-tomos de carbono assimétricos e podem portanto existir na forma de diaste-reômeros oticamente puros, misturas de diastereômeros, racematos diaste-reoméricos, misturas de racematos diastereoméricos ou como meso com-postos. A invenção abrange todas essas formas. Misturas de diastereôme-ros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricospodem ser fracionados por métodos convencionais, por exemplo, por croma-tografia de coluna, cromatografia de camada fina, HPLC e similares.

Sais de compostos com grupos de formação de sal são em par-ticular sais de adição de ácido, sais com bases ou, se uma pluralidade degrupos de formação de sal está presente, opcionalmente também sais mistu-rados ou sais internos.

Sais são primariamente os sais não tóxicos ou farmaceuticamen-te aceitáveis de compostos das fórmulas (I) e (II).

Tais sais são formados, por exemplo, por compostos da fórmula(I) e (II) tendo um grupo acídico, por exemplo, um grupo carbóxi ou sulfo, esão, por exemplo, seus sais com bases adequadas, tais como sais de metal não tóxicos derivados de metais de grupo Ia, Ib, lia e llb da Tabela Periódicados Elementos, por exemplo, metal de alcáli, em particular lítio, sódio ou po-tássio, sais, sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de magnésio oucálcio, além disso sais de zinco ou sais de amônio, também sais formadoscom aminas orgânicas tais como opcionalmente mono-, di- ou trialquilaminas substituídas por hidróxi, especialmente mono-, di- ou tri-alquilaminas inferio-res, ou com bases amônio quaternário, por exemplo, metil-, etil-, dietil- outrietilamina, mono-, bis- ou tris(2-hidróxi-inferior-alquil)aminas tais como eta-nol-, dietanol- ou trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina ou 2-hidróxi-terciária-butilamina, N,N-di-inferior-alquil-N-(hidróxi-inferior-alquil)amina, talcomo N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxi-dos amônio quaternário tal como hidróxido de tetrabutilamônio. Os compos-tos da fórmula I tendo um grupo básico, por exemplo, um grupo amino, po-dem formar sais de adição de ácido, por exemplo, com ácidos inorgânicosadequados, por exemplo, ácido hidroálico tal como ácido hidroclórico, ácidohidrobrômico, ácido sulfúrico com substituição de um ou ambos os prótons,ácido fosfórico com substituição de um ou mais prótons, por exemplo, ácidoortofosfórico ou ácido metafosfórico, ou ácido pirofosfórico com substituiçãode um ou mais prótons, ou com ácidos carboxílicos, sulfônicos ou fosfônicosorgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo, ácido acético,ácido propiônico, ácido glicólico, ácido sucínico, ácido maléico, ácido hidro-ximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico,ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido ben-zóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido em-bônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, além disso aminoácidos taiscomo, por exemplo, os a-aminoácidos mencionados anteriormente, e ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico,ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, 6-fosfato de glicose, ácido N-cicloexilsulfâmico (para formar ciclãmatos) oucom outros compostos orgânicos acídicos tal como ácido ascórbico. Com-postos das fórmulas (I) e (II) tendo grupos acídicos e básicos podem tambémformar sais internos.

Sais farmaceuticamente inadequados podem também ser usa-dos para isolamento e purificação.

Os grupos de compostos mencionados a seguir não devem serconsiderados como fechados; ao contrário, é possível para partes destesgrupos de compostos serem alternadas ou substituídas pelas definições da-das acima, ou omitidas, de uma maneira valiosa, por exemplo, substituir de-finições gerais por mais específicas. As definições mencionadas aplicam-seao escopo de princípios químicos gerais tais como, por exemplo, as valências usuais de átomos.

Compostos preferidos de acordo com a invenção são aqueles dafórmula geral (MA)<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R1, R2', R2", R4', X e Z, e m e n têm os significados estabelecidosacima para os compostos da fórmula (II).

Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (II), e particu-larmente preferivelmente da fórmula (HA), são compostos em queR1 é arila sob as condições como indicado para (B), (D) ou (E),

ou é heterociclila, opcionalmente substituída por oxo ou oxido ou como indi-cado sob (D) ou (E), onde heterociclila é particularmente preferivelmenteselecionada de azepanila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoimidazoli-la, 4H-benzo[1.4]oxazinila, benzoxazolila, 4H-benzo[1.4]tiazinila, 1H-quinolinila, 2H-cromenila, diidrobenzo[e][1.4]diazepinila, diidrobenzofuranila,3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazinila, diidro-3H-benzo[1.4]oxazinila, diidroben-zó[d][1,3]oxazinila, diidro-2H-benzo[1.4]tiazinila, diidro-2H-1A6-benzo[1.4]tiazinila, diidro-1H-quinazolinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, diidroimidazolila, 1,3-diidroindolila, 2,3-diidroindolila,diidro-1H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, indazolila, indolila, 3H-isobenzofuranila,[1,5]naftiridila, oxazolila, ftalazinila, piperidinila, pirazolila, 1 H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, piridila, 1 H-pirrolizinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, te-traidrobenzo[e][1.4]diazepinila, 3H-tieno[2,3-d]pÍrimidinila, tetraidroquinoxali-nila, 1,1a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromenila, tetraidropiranila ou triazinila.

Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (II), e particu-larmente preferivelmente da fórmula (HA), são compostos em que

R1 tem o significado como indicado para (B), (C), (D), (E) ou (F),particularmente preferivelmente como indicado para (B), (D), (E) ou (F);

R2' é C2-8alquenilóxi-Ci.8alquila, Ci-salcóxi-Ci-salquila, Ci-salcóxi-Ci-salquilamino-Ci-ealquila, Ci-salcóxi-Ci-salquilsulfanil-Ci-salquila, Ci-salcóxi-Co-8alquil-C3-8Cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci.8alquila, Ci-8alquila, Ci-8alquilsulfanil-Ci-salcóxi-Ci-salquila, Ci.8alquilsulfanil-Ci-8alquila, Ci-8alquilsulfonil-Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, C3-8cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci.8alcóxi-Ci-8alquila, C3-8cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci-8alquila, opcionalmente Ci-8alcóxi-Ci-8alcóxi-Ci-salquila substituído por halogênio, ou (oxigênio-heterociclil)-Co-8alcóxi-Ci-8alquila;

R2" é halogênio;

R4' tem o significado como indicado para (a) ou (b);

R5 é acila, C2-8alquenila, Ci-8alquila, aril-Ci-8alquila ou hidrogênio;

R6 é acila, d-salcóxi-d-salquila, d.8alquila ou aril-Ci-8alquila ouhidrogênio;

R7 é Ci-8alcoxicarbonil-Ci.8alquila, Ci.8alquila, carbóxi-Ci-ealquilaou hidrogênio;

Zé d-ealquileno, C2-8alquenileno, hidróxi-d-salquilideno, -O-, -S-, -O-Alqu-, -S-Alqu-, -Alqu-O-, -Alqu-S- ou -Alqu-NR6-,onde alqu é d.8alquileno; e onde

(a) se Z for -O-Alqu- ou -S-Alqu-, então X é -CHR5-; e

(b) se X for uma ligação, então Z é C2-8alquenileno, -Alqu-O- ou -Alqu-S-;

m é 0, 1 ou 2;

n é 1 ou, se X for -O-CO- ou -0-CHR5-CO-NR6-, é 0 ou 1;e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

A preferência é além disso dada aos compostos das fórmulas (II)e (lia) em que

X é preferivelmente uma ligação, oxigênio, enxofre, -O-CHR5- ou -CO-.Z é preferivelmente metileno, -0-CHR5-CO-NR6- ou -Alqu-O-.

Um grupo de radicais R4' preferidos inclui

R4,é

a) opcionalmente d-salcóxi substituído por halogênio e/ou hidró-xi, opcionalmente Ci-ealcóxi-d-salcóxi substituído por halogênio e/ou hidróxi,opcionalmente hidróxi-d-saleóxi substituído por halogênio, opcionalmenteamino-C-i-salcóxi N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, opcionalmente amino-Co-8alquilcarbonil-Ci-8alcóxi N-mono- ou N,N-di-d-8-alquilado, Ci-8alcóxi-C0-8alquilcarbonil-C0-8alcóxi, ciano-d-salcóxi, d-sCicloalquil-Co-salcóxi, heteroci-clil-Co-8alcóxi, Ci-8alquilsulfonil-Ci.8alcóxi, C2-8alquinilóxi, heterociclil-C2-8alquinilóxi, opcionalmente amino-C2-8alquinilóxi N-mono- ou N,N-di-d-8-alquilado, heterociclilcarbonil-Co-8alcóxi, opcionalmente amino-Ci.8alquila N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, opcionalmente amino-Co-8alquilcarbonil-C0-8alquila substituído por hidróxi e opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, opcionalmente Ci.8alcóxi-Ci.8alquila substituído por halogênio ouhidróxi, opcionalmente Ci-8alquila substituída por halogênio e/ou hidróxi, he-terociclil-Co-ealquilcarbonil-Co-salquila, opcionalmente heterociclil-Co-8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila substituído por halogênio, opcionalmente C3-8cicloalquil-Co-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila substituído por halogênio ouopcionalmente Ci.8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila substituído por halogênio;ou adicionalmente

b) é hidróxi se R2' não for Ci.8alquila;

Um grupo de radicais R1 preferidos inclui os radicais de fenila enaftila substituídos acima mencionados, e tetraidronaftila e tetraidronaftilasubstituída por metila.

Da mesma maneira radicais R1 preferidos são azepanila, ben-zo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoimidazolila, 4H-benzo[1.4]oxazinila,benzoxazolila, 4H-benzo[1.4]tiazinila, 1 H-quinolinila, 2H-cromenila, diidro-benzo[e][1.4]diazepinila, diidrobenzofuranila, 3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazinila, diidro-3H-benzo[1.4]oxazinila, diidroben-zo[d][1,3]oxazinila, diidro-2H-benzo[1.4]tiazinila, diidro-2H-1A6-benzo[1.4]tiazinila, diidro-1H-quinazolinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, diidroimidazolila, 1,3-diidroindolila, 2,3-diidroindolila,diidro-1 H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, indazolila, indolila, 3H-isobenzofuranila,[1,5]naftiridila, oxazolila, ftalazinila, piperidinila, pirazolila, 1 H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, piridila, 1 H-pirrolizinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, te-traidrobenzo[e][1.4]diazepinila, 3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, tetraidroquinoxali-nila, 1,1a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromenila, tetraidropiranila ou triazinila, eazepanila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoimidazollla, 4H-benzo[1.4]oxazinila, benzoxazolila, 4H-benzo[1.4]tiazinila, 1 H-quinolinila, 2H-cromenila, diidrobenzo[e][1.4]diazepinila, diidrobenzofuranila, 3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazinila, diidro-3H-benzo[1.4]oxazinila, diidroben-zo[d][1,3]oxazinila, diidro-2H-benzo[1.4]tiazinila, diidro-2H-1A6-benzo[1.4]tiazinila, diidro-1 H-quinazolinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, diidroimidazolila, 1,3-diidroindolila, 2,3-diidroindolila,diidro-1 H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, indazolila, indolila, 3H-isobenzofuranila,[1,5]naftiridila, oxazolila, ftalazinila, piperidinila, pirazolila, 1 H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, piridila, 1 H-pirrolizinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, te-traidrobenzo[e][1.4]diazepinila, 3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, tetraidroquinoxali-nila, 1,1a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromenila, tetraidropiranila ou triazinila,cada dos quais é substituído por 1-3 acetamidinil-Ci.8alquila, 3- acetamidometilpirrolidinila, acil-Ci.8alcóxi-Ci.8alquila, (N-acil)-Ci-8alcóxi-Ci.8alquilamino, Ci-8alcanoíla, Ci-8alquanoilóxi, C2-8alquenila, C2-8alquenilóxi,C2-8alquenilóxi-Ci.8alquila, Ci-8alcóxi, Ci.8alcóxi-Ci.8alcóxi, Ci.8alcóxi-Ci-8alcóxi-Ci.8alquila, Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, (N-Ci-8alcóxi)-Ci.

8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi, (N-Ci.8alcóxi)-Ci.8alquilaminocarbonil-Ci.8alquila, Ci.8alcóxi-Ci.8alquilcarbamoíla, Ci-8alcóxi-Ci.8alquilcarbonila, Ci-8alcóxi-Ci.8alquilcarbonilamino, 1-Ci-8alcóxi-Ci-8alquilimidazol-2-ila, 2-Ci-8alcóxi-Ci-8alquil-4-oxo-imidazol-1 -ila, 3-Ci.8alcóxi-Ci.8alquilpirrolidinila, 1 -Ci-8alcóxi-Ci-8alquiltetrazol-5-ila, 5-Ci-8alcóxi-Ci.8alquiltetrazol-1-ila, Ci.8alcoxiaminocarbonil-Ci-8alcóxi, Ci.8alcoxiaminocarbonil-Ci-8alquila, Ci-

8alcoxicarbonila, Ci-8alcoxicarbonil-Ci.8alcóxi, Ci.8alcoxicarbonil-Ci.8alquila,Ci-ealcoxicarbonilamino, Ci-8alcoxicarbonilamino-Ci.8alcóxi, Ci.

8alcoxicarbonilamino-Ci.8alquila, Ci.8alquila, (N-Ci-8alquil)-Ci-8alcóxi-Ci-8alquilcarbamoíla, (N-d-salquiO-Ci-salcóxi-Ci-salquilcarbonilamino, (N-d. 8alquil)-Ci.8alcoxicarbonilamino, (N-Ci-8alquil)-Co-6alquilcarbonilamino-Ci-8alcóxi, (N-d-salquiO-Co-ealquilcarbonilamino-Ci-salquila, (N-Ci-8alquil)-Ci. salquilsulfonilamino-Ci-ealcóxi, (N-Ci.8alquil)-Ci-8alquilsulfonilamino-Ci. 8alquila, Ci-8alquilamidinila, d-ealquilamino, Di-d-ealquilamino, Ci. 8alquilamino-C2.8alcóxi, di-Ci.8alquilamino-C2-8alcóxi, d-salquilamino-d-8alquila, Ci.8alquilaminocarbonila, Ci-8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi, di-Ci. 8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi, d-salquilaminocarbonil-d-salcóxi-d-salquila, Ci-8alquilaminocarbonil-Ci.8alquila, Ci-8alquilaminocarbonilamino-Ci.8alcóxi,d-8alquilaminocarbonilamino-Ci.8alquila, di-d-8alquilaminocarbonil-d-8alquila, di-Ci-8alquilamino-d-8alquila, d-salquilcarbamoíla, di-Ci. 8alquilcarbamoíla, Co-ealquilcarbonilamino, Co-ealquilcarbonilamino-d-ealcóxi, Co-6alquilcarbonilamino-Ci8alquila, Ci.8alquilcarbonilóxi-Ci-8alcóxi, d-8alquilcarbonilóxi-Ci.8alquila, Ci-8alquilenodióxi, Ci.8alquilsulfGnila, Ci-8alquilsulfonil-Ci-8alcóxi, Ci.8alquilsulfonil-Ci-8alquila, Ci-8alquilsulfonilamino-Ci-8alcóxi, d-8alquiísulfonilamino-d-8alquila, amino, amino-C2-7alcóxi, ami-no-Ci-salquila, aril-d.-sàlcanoíla, benzoilóxi-C2-8alcóxi, carbamoíla, carbamoil-Ci-8alcóxí, carbamoil-Ci.8alquila, carbóxi, carbóxi-d-ealcóxi, carbóxi-Ci. 8alcóxi-Ci-8alquila, carbóxi-d-ealquila, ciano, ciano-Ci-salcóxi, cianò-Ci-8alquila, Ca-eCicloalquil-Ci-salcanoíla, C3-8cicloalquil-Co-6alcóxi, C3-8cicloalquil-Co-ealquila, C3.8cicloalquilcarbonilamino, C3.8cicloalquilcarbonilamino-Ci. 8alcóxi, C3.8cicloalquilcarbonilamino-Ci.8alquila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 0,N-dimetilhidroxilamino-Ci.8alquila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, dioxolanila, dioxolanil-Ci.8alcóxi, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, opcionalmente Ci-8alcóxi, Ci.8alquila, diidróxi-Ci. 8alquilaminocarbonila ou furila substituída por halogênio, furil-d-8alcóxi, furil-Ci^alquila, piridila, piridil-d-8alcóxi, piridil-Ci-8alquila, piridilamino, piridilóxi, piridiltio, pirimidinila, pirimidinil-Ci-8alcóxi, pirimidinil-d-salquila, pirimidinila-mino, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, tienila, tienil-Ci.8alcóxi ou tienil-d-8alquila, halogênio, heterociclil-Ci-8alcanoíla, hidróxi, hidróxi-C2-8alcóxi, hidróxi-C2. 8alcóxi-Ci.8alcóxi, hidróxi-C2-8alcóxi-Ci-8alquila, hidróxi-Ci.8alquila, (N-hidróxi)-Ci.8alquilaminocarbonil-Ci.8alcóxi, (N-hidróxi)-Ci.aalquilaminocarbonil-Ci-8alquiía, (N-hidróxi)aminocarbonil-d-8alcóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci.8alquila, hidroxibenzilóxi, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirrolidinila, imidazolil-d-8alcóxi, imidazolil-Ci-8alquila, metoxibenzilóxi, metilenodioxibenzilóxi, 2-metilimidazolil-Ci-8alcóxi, 2-metilimidazolil-Ci-8alquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-8alcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-Ci.8alcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-8alquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-Ci.8alquila, O-metiloximil-d-salquila, 4-metilpiperazinila, N-metilpiperazino-d-salcóxi, N-metilpiperazino-d-aalcóxi-d-salquila, N-metilpiperazino-d-8alquila, 5-metiltetrazol-1-il-Ci-8alcóxi, 5-metiltetrazol-1-il-Ci.8alquila, morfolinila, morfolino-Ci-8alcóxi, morfolino-Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, morfolino-Ci-8alquila, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-Çi-8alçóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-8alquila, oxazol-4-il-Ci-8alcóxi, oxazol-4-il-Ci. 8alquila, oxido, oxo, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxo[1,3]oxazinila, 2-oxoxazolidinila, 2-oxoxazolidinil-Ci-8alcóxi, 2-oxoxazolidinil-Ci.8alquila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopirrolidinil-Ci-8alcóxi, 2-oxopirrolidinil-Ci-8alquila, 2-oxotetraidropirimidinila, 4-oxo-tiomorfolinila, opcionalmente fe-nóxi substituído por d-salcóxi-, Ci.8alcoxicarbonil-, Ci.8alquil-, Ci-8alquilamino-, di-d-ealquilamino-, halogênio-, hidróxi-, hidróxi-d-salquil- ou trifluorometil-, fenila, fenil-d-8alcóxi, fenil-Ci-8alquila ou feniltio, piperazinila, piperazino-Ci-8alcóxi, piperazino-Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, piperazino-Ci.8alquila, piperidinila, piperidino-d-8alcóxi, piperidino-Ci-8alcóxi-C|.8alquilâ, polihalo-Ci.8-alcóxi, polihalo-Ci.8alquila, piridilcarbamoilóxi-d-8alcóxi, piridilcarboni-lamino-Ci.8alquila, pirrolidinila, pirrolila, tetrazol-1-il-d.8alcóxi, tetrazol-2-il-Ci. 8alcóxi, tetrazol-5-il-Ci.8alcóxi, tetrazol-1-il-Ci-8alquila, tetrazol-2-il-d-8alquila, tetrazol-5-il-d-salquila, tiazol-4-il-Ci-8alcóxi, tiazol-4-il-Ci-8alquila, tiomorfolini-la, [1,2,4]-triazol-1 -il-Ci.8alcóxi, [1,2,4]-triazol-4-il-C1.8alcóxi, [1,2,4]-triazol-1 -il-Ci.8alquila, [1,2,4]-triazol-4-il-d-8alquila e o radical -O-CH2CH(OH)CH2NRx, onde NRx é um radical de N-metilpiperazino, morfoli-no, piperazino ou piperidino, mono- ou di-d-8alquilamino.

R1 é muito particularmente preferiveimente opcionalmente benzimidazolila substituída ou um radical substituído selecionado de 2H-cromenila, 3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, indazolila, indolila, fenila e 1,1a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromenila.

A preferência é além disso dada aos compostos das fórmulas (II) e (MA) em que

R2' é Ci-salquila e

R4' é opcionalmente Ci-8alcóxi substituído por halogênio e/ou hidróxi, opcionalmente d-salcóxi-d-salcóxi substituído por halogênio e/ou hidróxi, opcionalmente amino-Ci-8alcóxi N-mono- ou N.N-di-d-s-alquilado, heterociclil-Co-salcóxi, opcionalmente amino-C0-8alquilcarbonil-Ci.8alcóxi N-mono- ou N,N-di-Ci.8-alquilado, opcionalmente amino-C0-8alquiicarbonil-Co-8alquila substituído por hidróxi e opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, heterociclilcarbonil-C0-8alcóxi, heterociclil-C0-8alquilcarbonil-Co-8alquila, opcionalmente heterociclil-Co-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila substituído por halogênio, opcionalmente C3-8cicloalquil-Co-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila substituído por halogênio ou opcionalmente Ci-8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila substituído por halogênio;

e compostos das fórmulas (II) e (MA) em que

R2' é Ci-8alcóxi-Ci.8alquila e

R4' é hidróxi, opcionalmente d-salcóxi substituído por halogênio e/ou hidróxi, opcionalmente Ci-8alcóxi-Ci.8alcóxi substituído por halogênio e/ou hidróxi, opcionalmente amino-Ci-8alcóxi N-mono- ou N,N-di-d-s-alquilado, heterociclil-Co-8alcóxi, opcionalmente amino-Co-8alquilcarbonil-d-8alcóxi N-mono- ou N,N-di-d-8-alquilado, heterociclilcarbonil-Co-8alcóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado e opcionalmente amino-C0-8alquilcarbonil-Go-8alquila substituído por hidróxi, heterociclilcarbonil-Co-8alquilcarbonil-Co-8alquila, opcionalmente heterociclil-Co-salquilcarbonilamino-Ci.8alquila substituído por halogênio, opcionalmente C3-8Cicloalquil-C0-salquilcarbonilamino-C-i-salquila substituído por halogênio ou opcionalmente Ci-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila substituído por halogênio.

Uma preferência muito particular é dada aos compostos das fórmulas (II) e (IIA) em que

R1 é opcionalmente benzoimidazolila substituída ou um radicalsubstituído selecionado de 2H-cromenila, 3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, indazolila, indolila, fenila e 1,1a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromenila;

R2' é C2-8alquenilóxi-Ci.8alquila, Ci-ealcóxi-Ci-aaIquila, Ci.8alcóxi-Ci.8alquilsulfanil-Ci.8alquila, Ci.8alcóxi-Co-8alquil-C3.8Cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci. 8alquila, Ci-8alquila, d-8alquilsulfanil-d-8alcóxi-d-8alquila, d-salquilsulfanil-Ci-8alquila, Cs-sCicloalquil-Co-salcóxi-d-salcóxi-Ci-salquila, C3-8Cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci-8alquila, ou opcionalmente Ci-ealcóxi-d-salcóxi-d-salquila substituído por halogênio;

R4' é hidróxi, opcionalmente d-8alcóxi substituído por halogênioe/ou hidróxi, opcionalmente d-salcóxi-d-ealcóxi substituído por halogênio e/ou hidróxi, opcionalmente amino-d.8alcóxi N-mono- ou N,N-di-d-8-alquilado, heterociclil-Co-salcóxi, opcionalmente amino-C0-8alquilcarbonil-d-8alcóxi N-mono- ou N,N-di-d-8-alquilado, heterociclilcarbonil-Co-salcóxi, opcionalmente amino-Co-8alquilcarbonil-Co-8alquila substituído por hidróxi e opcionalmente N-mono- ou N,N-di-d.8-alquilado, heterociclil-Co-salquilcarbonil-C0-8alquila, opcionalmente heterociclil-Co-salquilcarbonilamino-Ci-salquila substituído por halogênio, opcionalmente C3-8cicloalquil-Co-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila substituído por halogênio ou opcionalmente Ci.ealquilcarbonilamino-Ci-ealquila substituído por halogênio;

X é -O- ou >CH-R5; Z é d-8alquileno; méO; e

n é 1.

Os compostos das fórmulas (I) e (II) podem ser preparados de uma maneira análoga aos processos de preparação descritos na literatura. Processos de preparação similares são descritos, por exemplo, no WO 97/09311. Detalhes das variantes de preparação específicas podem ser encontrados nos exemplos.

Os compostos das fórmulas (I) e (II) podem também ser preparados em forma oticamente pura. Separação em antípodas podeocorrer por métodos conhecidos por si próprios, ou preferivelmente em um estágio precoce na síntese por formação de sal com um ácido oticamente ativo tal como, por exemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereoméricos por cristalização fracional ou preferivelmente em um estágio bastante tardio por derivatização com um componente auxiliar quiral tal como, por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanoíla, e separação dos produtos diastereoméricos por cromatografia e/ou cristalização e subseqüente clivagem da ligação ao auxiliar quiral. Os derivados e sais diastereoméricos puros podem ser analisados para determinar a configuração absoluta da piperidina compreendida por métodos espectroscópicos convencionais, com espectroscopia de raio X em cristais únicos representando um método particularmente adequado.

Os compostos das fórmulas (I), (II) e (HA) também incluem compostos em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos, estáveis; por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.

Derivados de pró-fármaco dos compostos descritos aqui são derivados destes que em uso in vivo liberam o composto original por um processo químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode, por exemplo, ser convertido no composto original quando um pH fisiológico é alcançado ou por conversão enzimatica. Exemplos possíveis de derivados de pró-fármaco são ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, derivados de S- e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, o grupo acila sendo definido como acima. Derivados preferidos são derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis que são convertidos por solvólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tal como, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloal-quila, ésteres de alquenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono- ou disubstituídos tais como ésteres de co-(amino, mono- ou dial-quilamino, carbóxi, inferior alcoxicarbonil) - alquila inferior ou tal como ésteres de oc-(alquanoilóxi, alcoxicarbonila ou dialquilaminocarbonil) - alquila inferior; convencionalmente, ésteres de pivaloiloximetila e ésteres similares são usados como tais.

Por causa da ligação íntima entre um composto livre, um deriva-do de pró-fármaco e um composto de sal, um composto particular nesta invenção também inclui seu derivado de pró-fármaco e forma de sal, onde isto é possível e apropriado.

Os compostos da fórmula (I), (II) ou (MA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm um efeito inibitório sobre a renina de enzima natural. O último passa dos rins para o sangue e realiza a clivagem de angioten-sinogênio para formar a angiotensina I de decapeptídeo que é em seguida clivada no pulmão, nos rins e outros órgãos para a angiotensina II de octa-peptídeo.

Angiotensina II aumenta a pressão sangüínea igualmente diretamente por constricção arterial, e indiretamente por liberação do hormônio aldosterona, que retém íons sódio, das adrenais, que é associada com um aumento no volume de fluido extracelular. Este aumento é atribuível ao efeito de angiotensina II propriamente dito ou da angiotensina III de heptapeptí-deo formada dela como produto de clivagem. Inibidores da atividade enzimática de renina realizam uma redução na formação de angiotensina I e, como uma conseqüência desta, a formação de uma pequena quantidade de angiotensina II. A concentração reduzida deste hormônio de peptídeo ativo é a causa direta do efeito de redução da pressão sangüínea de inibidores de renina.

O efeito de inibidores de renina é detectado entre outros experimentalmente por meio de testes in vitro onde a redução na formação de angiotensina I é avaliada em vários sistemas (plasma humano, renina humana purificada juntamente com substrato de renina sintética ou natural). O seguinte teste in vitro de Nussberger e outro (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, páginas 39 a 44, é usado entre outros. Este teste avalia a formação de angiotensina I em plasma humano. A quantidade de angiotensina I formada é determinada em um radioimunoensaio subseqüente. O efeito de inibidores sobre a formação de angiotensina I é testado neste sistema por adição de várias concentrações destas substâncias. A IC50 é definida como a concentração do inibidor particular que reduz a formação de angiotensina I em 50%. Os compostos da presente invenção exibem efeitos inibitórios nos sistemas in vitro em concentrações mínimas de cerca de 10"6 a cerca de 10"10 mol/l.

Inibidores de renina realizam uma diminuição na pressão sangüínea em animais depauperados de sal. Renina humana difere-se da renina de outras espécies. Inibidores de renina humana são testados empregando-se primatas (sagüi, Callithrix jacchus) por causa das renina humana e renina primata serem substancialmente homólogas na região enzimatica-mente ativa. O seguinte teste in vivo é empregado entre outros: os compostos teste são testados em sagüis normotensivos de ambos os sexos com um peso corporal de cerca de 350 g, que são conscientes, livres e em suas gaiolas normais. Pressão sangüínea e freqüência cardíaca são avaliadas com um catéter na aorta descendente e são registradas radiometricamente. Liberação endógena de renina é estimulada por combinação de uma dieta de baixo sal durante 1 semana com uma injeção intramuscular única de ácido (5-(aminossulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzóico de furosemida) (5 mg/kg). 16 horas após a injeção de furosemida, as substâncias de teste são administradas ou diretamente na artéria femural por meio de uma agulha hipodérmica ou como suspensão ou solução por gavagem no estômago, e seu efeito sobre a pressão sangüínea e freqüência cardíaca é avaliado. Os compostos da presente invenção têm um efeito de redução de pressão sangüínea no teste in vivo descrito com doses i.v. de cerca de 0,003 a cerca de 0,3 mg/kg e com doses orais de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kg.

Os compostos da fórmula (I), e preferivelmente da fórmula (II) e (HA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de produtos farmacêuticos. Os produtos farmacêuticos podem ser administrados enteralmente, tal como oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões, nasalmente, por exemplo, na forma de sprays nasais, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou transdermicamente, por exemplo, na forma de ungüentos ou emplastros. Entretanto, a administração é também possível parenteralmente, tal como intramuscular-mente ou intravenosamente, por exemplo, na forma de soluções para inje-ção.

Comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidos de açúcar e cápsulas de gelatina duras podem ser produzidos processando-se os compostos da fórmula (I), ou preferivelmente das fórmulas (II) e (IIA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Excipientes destes tipos que podem ser usados, por exemplo, para comprimidos, comprimidos revestidos de açúcar e cápsulas de gelatina duras são lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou sais destes etc.

Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos etc.

Excipientes adequados para produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertida, glicose etc.

Excipientes adequados para soluções para injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidos biliares, leciti-na etc.

Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó-leos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos etc.

Os produtos farmacêuticos podem além disso compreender con-servantes, solubilizantes, substâncias de aumento de viscosidade, estabili-zantes, agentes de umectação, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aró-matizantes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles podem também compreender outras substâncias de valor terapêutico.

A presente invenção também fornece o uso dos compostos da fórmula (I), ou preferivelmente das fórmulas (II) e (IIA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis no tratamento ou prevenção de pressão sangüínea elevada, insuficiência cardíaca, glaucoma, infarto do miocardio, insuficiência renal, restenoses e acidente vascular cerebral.

Os compostos da fórmula (I), e preferivelmente das fórmulas (II)e (MA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser administrados em combinação com um ou mais agentes tendo atividade cardio-vascular, por exemplo, a- e p-bloqueadores tais como fentolamina, fenoxi-benzamina, prazosin, terazosin, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, pro-pranolol, timolol, carteolol etc; vasodilatadores tais como hidralazina, minoxi-dil, diazóxido, nitroprussiato, flosequinan etc; antagonistas de cálcio tais como amrinona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodi-pina, perhexilina, verapamil, galopamil, nifedipina etc; inibidores de ACE tais como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril etc; ativadores de potássio tais como pinacidila; antiserotoninérgicos tais como cetanserina; inibidores de tromboxano sintetase; inibidores de endopeptidase neutra (inibidores de NEP); antagonistas de angiotensina II; e diuréticos tais como hidroclorotiazi-da, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triantereno, clortalidona etc; simpatolíticos tais como metildopa, clonidina, guana-benz, reserpina; e outros agentes adequados para o tratamento de pressão sangüínea elevada, insuficiência cardíaca ou distúrbios vasculares associados com diabetes ou distúrbios renais tais como insuficiência renal aguda ou crônica em seres humanos e animais. Tais combinações podem ser usadas separadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.

Outras substâncias que podem ser usadas em combinação com os compostos das fórmulas (I), (II) ou (HA) são os compostos das classes (i) a (ix) na página 1 de WO 02/40007 (e as preferências e exemplos detalhandos também aqui) e as substâncias mencionadas nas páginas 20 e 21 de WO 03/027091.

A dosagem pode variar dentro de amplos limites e deve ser de curso adaptado às circunstâncias individuais em cada caso individual. Em geral, uma dose diária apropriada para administração oral deve ser de cerca de 3 mg a cerca de 3 g, preferivelmente cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por exemplo, aproximadamente 300 mg por pessoa adulta (70 kg), divididos em preferivelmente 1 a 3 doses únicas, que podem ser, por exemplo, detamanho igual, embora o limite superior estabelecido possa também ser excedido se isto provar ser indicado, e crianças usualmente recebem uma dose reduzida apropriada para sua idade e peso corporal.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius e pressões em mbar. A menos que mencionado de outra maneira, as reações ocorrem em temperatura ambiente. A abreviação "Rf = xx (A)" significa, por exemplo, que a Rf é encontrada em sistema solvente A sendo xx. A relação de quantidades de solventes um com o outro é sempre estabelecida em partes por volume. Nomes químicos para intermediários e produtos finais foram gerados com o auxílio do programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática).

<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>Gradientes de HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 um); coluna: 4 x 125 mm

90% de água*/10% de acetonitrila* para 0% de água*/100% deacetonitrila* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min)

II 95% de água*/5% de acetonitrila* para 0% de água*/100% deacetonitrila* em 40 minutos (0,8 ml/min)

* contém ácido trifluoroacético a 0,1%

As seguintes abreviações são usadas:

P.f. ponto de fusão (temperatura)

Rf relação de distância migrada por uma substância para a distân-cia do solvente à frente do ponto de partida em cromatografia decamada fina

Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos)

Método Geral A: (Desprotecão N-BOC)

15 ml de metanol e 2,5 ml de 2N de HCI são sucessivamenteadicionados a uma solução de 1 mmol de "derivado N-BOC" em 5 ml de clo-rofórmio, e a mistura é agitada a 60°C durante 18 horas. A mistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente, despejada em 1M de solução de bicarbonato de sódio aquosa (40 ml) e extraída com éter de metil terc-butila (2 x 60 ml). As fases orgânicas são lavadas com salmoura (1 x 60 ml), secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Método Geral B: (hidroqenacão)

Uma solução de 1 mmol de "substrato" em 15 ml de tetraidrofu-rano/metanol 1:1 é hidrogenizada na presença de 100-200 mg de Pd/C a 10% a 15-20°C durante 2 a 20 horas. A mistura de reação é clarificada por filtração e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Método Geral C: (redução de 9-BBN)

Uma solução de 1 mmol de "lactama" em 3 ml de tetraidrofurano é misturada com 3,2 a 6,4 mmols de 9-BBN (0,5M em tetraidrofurano) e agitada sob refluxo durante 1 a 2 horas (conversão checada por HPLC). A mistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente e, após adição de3,2 a 6,4 mmols de etanolamina, evaporada. O resíduo é agitado em acetato de etila/heptano 1:1 (30 ml) a 0°C durante a noite e clarificado por filtração, e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Método Geral D: (O-alguilacão)

1,1 mmol de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adicionado a uma solução de 1 mmol de "álcool", 1,0 a 2,0 mmols de "haleto de benzila" em 2,0 ml de N,N-dimetilformamida ao mesmo tempo que agitando a -10°G. A mistura de reação é agitada a -10°C durante 1 hora e em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é despejada em 1M de solução de bicarbonato de sódio aquosa (50 ml) e extraída com éter de metil terc-butila (2 x 50 ml). As fases orgânicas são lavadas sucessivamente com água (1 x 50 ml) e salmoura (1 x 60 ml), secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Método Geral E: (clorinacão)

Uma solução de 40 mmol de "álcool de benzila" em 6,40 ml de piridina e 100 ml de diclorometano é lentamente adicionada em gotas a uma solução, pré-resfriada para 0 a 5°C, de 7,65 ml de cloreto de tionila em 20 ml de diclorometano. A mistura de reação é agitada a 0°C e em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora cada, e em seguida despejada em 200 ml de água gelada. A mistura é extraída com diclorometano (2 x 200 ml), As fases orgânicas são lavadas sucessivamente com 1M de solução de bicarbonato de sódio aquosa (2 x 200 ml) e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F).

Método Geral F: (alauilacão de fenol I)

Uma mistura de 20 mmols de "fenol" em 60 ml de N,N-dimetilformamida com 4,15 g de carbonato de potássio e 30 mmols de "haleto" ou "tosilato" é agitada a 100°C durante 24 horas. A mistura de reação é em seguida evaporada. O resíduo é misturado com 1M de solução de bicarbonato de sódio aquosa (40 ml) e extraído com acetato de etila (2 x 60 ml).As fases orgânicas são lavadas com salmoura (1 x 60 ml), secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Método Geral G: (alauilacão de fenol II)

Uma suspensão de 1 mmol de "tosilato", 2 mmols de "fenol", 2 mmol de carbonato de potássio e 20 ml de acetonitrila é agitada a 90°C durante 24 h. A mistura de reação é em seguida evaporada. O resíduo é misturado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraído com acetato de etila (2x). As fases orgânicas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Método Geral H: (tosilacão)

Uma solução de 12 mmols de cloreto de p-toluenossulfonila em 15 ml de diclorometano é adicionada em gotas a uma solução de 10 mmol de "álcool", 15 mmols de trietilamina, 1 mmol de 4-dimetilaminopiridina em 90 ml de diclorometano a 0°C. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 a 18 horas. A mistura de reação é diluída com diclorometano e em seguida lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (S\02 60F). Método Geral I: (alauilacão de fenol III)

Uma suspensão de 1 mmol de "fenol", 1,0 a 1,5 mmol de "tosilato" ou "brometo", 1,5 mmol de carbonato de césio e 2 ml de acetonitrila é agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura de reação é resfriada, despejada em água e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Método Geral J (dessililacão de álcool)

Uma solução de 1 mmol de "éter de silila" em 5 ml de tetraidrofurano é misturada com 1,5 a 2,0 mmols de fluoreto de tetrabutilamônio (1M de solução em tetraidrofurano), e a solução é agitada em temperatura ambientedurante 1 a 2 horas. A solução de reação é em seguida diluída com água eextraída 2x com éter de metil terc-butila. As fases orgânicas combinadas sãosecadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido apartir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Método Geral K (redução de borano)

Uma solução de 1 mmol de "lactam" em 3 ml de tetraidrofuranoé misturada com 3,0 a 6,0 mmol de complexo borano-tetraidrofurano (1M emtetraidrofurano) e agitada em temperatura ambiente durante 1 a 3 horas(conversão checada por HPLC ou TLC). A mistura de reação è misturada com 3,0 a 6,0 mmol de metanol e evaporada. O composto do título é obtidoa partir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F).

Método Geral L (desproteção de N-Tos I)

0,44 mmol de fosfato de diidrogênio de sódio e 0,90 mmol deamálgama de sódio (10% Na) são sucessivamente adicionados em temperatura ambiente a uma solução de 0,09 mmol de "tosilamida" em 10 ml de me-tanol. A mistura de reação é agitada durante 2 a 18 horas, diluída com águae extraída com acetato de etila. A fase orgânica é separada e lavada comsalmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título éobtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Método Geral M (O-alauilacão II)

1 mmol de brometo de metilmagnésio (35% de solução em éterde dietila) é adicionado a uma solução de 1 mmol de "álcool secundário" em5 ml de tetraidrofurano em temperatura ambiente. A solução de reação éaquecida até o refluxo durante 5 minutos e em seguida uma solução de 2,2 mmols de "oxirano" em 1 ml de THF é adicionada. A mistura de reação éaquecida até o refluxo durante 1 a 5 horas e despejada em solução de bi-carbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com éter de me-til terc-butila. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato desódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F).

Método Geral N (desproteção de N-Tos II)

0,5 ml de uma solução de matéria-prima de naftaleneto de sódioverde azulado (de 0,04 g de sódio e 0,22 g de naftaleno em 5 ml de dimeto-xietano) é adicionado a uma solução de 0,1 mmol de "tosilamida" em 2 ml dedimetoxietano a -60°C. Após 3 a 6 horas, a mistura de reação foi diluída comágua e extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadassão lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Ocomposto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea(Si02 60F).

Exemplo 4

4(S)-r4-(3-Etóxi-2(S)-metilproDoximetil)fenin-5(R)-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3(S)-ol

O composto do título é preparado em analogia ao método L de0,44 g de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-etóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (3S.4S.5R)-4-r4-((S)-3-Etóxi-2-metilpropoximetinfenin-5-[4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-or0,62 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-((S)-3-etóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina é reagido emanalogia ao método J. O composto do título é obtido como uma resina ama-relada. Rf = 0,33 (2:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,35 (gradiente I).

b) 6-r(3R,4R.5S)-4-f4-((S)-3-Etóxi-2-metilpropoximetil)fenil1-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazina

0,119 g de dispersão de hidreto de sódio (60%) é adicionado auma mistura de 0,92 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina e 0,30 g de (R)-3-etóxi-2-metilpropan-1 -ol em20 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C. Após agitação durante 22 horas, amistura de reação foi misturada com solução de bicarbonato de sódio satu-rada e extraída com éter de metil terc-butila (3x). As fases orgânicas combi-nadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evapora-das. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduopor cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,31 (1:2 de EtOAc/heptano).

c) 6-r(3R.4R.5S)-4-(4-Clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilanilóxi-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazina

0,633 ml de cloreto de metanossulfonila é adicionado a uma mis-tura de 5,28 g de {4-[(3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]fenil}metanol, 1,48 ml de trietilamina e 0,185g de cloreto de tetrabutilamônio em 100 ml de diclorometano em temperaturaambiente. Após 66 horas, a mistura de reação foi diluída com éter de metilterc-butila e lavada sucessivamente com água e salmoura, secada com sul-fato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido como uma resinaamarelada a partir do resíduo. Rf = 0,26 (1:2 de EtOAc/heptano).

d) (4-í(3R.4R.5S)-3-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-in-feniljmetanol

1,43 g de cloreto de toluenossulfonila é adicionado a uma mistu-ra de 4,16 g de (4-{(3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilanilóxi-piperidin-4-il}fenil)metanolem 125 ml de acetato de etila e 125 ml de 2N de solução de carbonato desódio em temperatura ambiente. Após 14 horas, as fases foram separadas ea fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combi-nadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evapora-das. O composto do título é obtido como uma resina laranja. Rf = 0,30 (1:1de EtOAc/heptano); Rt = 29,47 (II).

e) (4-((3R,4R.5S)-3-r4-(3-Metoxipropin-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il)fenil)metanol

5,0 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidroximetilfenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila são reagidos em analogia ao método B. O compostodo título é obtido como uma resina laranja. Rt = 4,66 (gradiente I).

f) (3R,4R.5S)-4-(4-hidroximetilfenil)-3-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoíl .41oxazin-6-ilmetóxi1-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila

27,47 g de (3R,4R,5S)-4-(4-carboxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila são reagidos em ana-logia ao método K. O composto do título é obtido como uma resina laranja.

Rf = 0,14 (1:2 de EtOAc/heptano).

q) (3R.4R.5S)-4-(4-carboxifenil)-3-í4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzoH ^loxazin-e-ilmetóxil-S-triisopropilsilaniloxipiperidina-l -carboxilato debenzila

Uma mistura de 28,85 g de (3R,4R,5S)-4-(4-metoxicarbonilfenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila em 250 ml de tetraidro-furano e 144,5 ml de 1N de NaOH é agitada a 80°C durante 48 horas. A mis-tura de reação é resfriada, misturada com 100 ml de 2N de HCI e extraídacom éter de metil terc-butila (3 x 750 ml). As fases orgânicas combinadassão evaporadas, extraídas com tolueno, apreendidas em acetato de etila,secadas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas, e o composto do títulobruto é obtido como uma resina amarelada. Rt = 6,31 (gradiente I).

h) (3R.4R.5S)-4-(4-metoxicarbonilfenil)-3-f4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxil-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilatode benzila

36,80 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-metoxicarbonilfenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila e 22,60 g de 6-clorometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona são reagidos emanalogia ao método D. O composto do título é obtido como um óleo amare-lado. Rf = 0,14 (1:2 de EtOAc/heptano); Rt = 6,86 (gradiente I).

i) (3R.4R.5S)-3-hidróxi-4-(4-metoxicarbonilfenil)-5-triisopropilsilanilóxi-piperidina-1-carboxilato de benzila

160 ml de N,N-dimetilformamida, 116 ml de metanol, 1,08 g dedifenilfosfinopropano e 0,582 g de acetato de paládio(ll) são introduzidos emuma autoclave sob argônio. A mistura de reação é agitada em temperaturaambiente durante 20 minutos. Em seguida 66,73 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-trifluorometanossulfoniloxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila e 16 ml de trietilamina são adicionados, e a autoclaveé carregada com 500 kPa (5 bar) de monóxido de carbono. A mistura de re-ação é em seguida agitada sob uma pressão de 5 bar a 70°C durante 3 ho-ras. A mistura de reação é subseqüentemente resfriada, e uma solução deacetato de paládio(ll) (0,293 g) e difenilfosfinopropano (0,539 g) em 90 ml deDMF e 65 ml de metanol é adicionada. A mistura de reação é em seguidaagitada sob 500 kPa (5 bar) de monóxido de carbono a 70°C durante umadicional de 3 horas. A solução de reação é resfriada e agitada com 580 mlde água e 180 ml de éter de metil terc-butila. As fases são separadas e afase aquosa é extraída duas vezes mais com 180 ml de éter de metil terc-butila. As fases orgânicas são combinadas e evaporadas até a secura. Ocomposto do título é obtido como um óleo laranja a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,19 (EtOAc/heptano 1:2).

i) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-trifluorometanossulfoniloxifenil)-5-triisopropilsila-niloxipiperidina-1-carboxilato de benzila

40,55 g de N-fenil(trifluorometanossulfonimida) e em seguida16,2 ml de trietilamina são adicionados a uma solução de 52,95 g de(3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila em temperatura ambiente. Após 3,5 horas, a misturade reação foi misturada com 150 g de SÍO2 e evaporada. O composto dotítulo é obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (Si02 60F). Rf = 0,30 (EtOAc/heptano 1:2); Rt = 6,51 (gradiente I).

k) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila

Uma solução de 63,0 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol em 800 ml de acetato de etila é misturadacom 800 ml de solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura de duasfases é resfriada para 0°C e, após lenta adição de 31,1 g de cloroformiato debenzila, agitada durante 2 horas. A mistura de reação é extraída com acetatode etila/tetraidrofurano. As fases orgânicas são evaporadas, e o compostodo título é obtido como uma espuma branca por cristalização (EtO-Ac/heptano) a partir do resíduo. Rf = 0,38 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,77(gradiente I).

I) (3R,4R,5S)-4-(4-Hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiDeridin-3-ol

5,210 g de (3R,4R,5S)-4-(4-benziloxifenil)-1-((R)-1-feniletil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol são reagidos em analogia ao método B. Ocomposto do título é obtido como um sólido incolor. Rf = 0,19 (diclorometa-no/metanol/ amônia cone. a 25% = 200:20:1); Rt = 3,80 (gradiente I).

m)_(3R.4R,5S)-4-(4-Benziloxifenil)-1 -((R)-1 -feniletil)-5-triisopropilsilaniloxiDiperidin-3-ol

150 ml de complexo borano-tetraidrofurano (1M em tetraidrofu-rano) são adicionados em gotas a uma solução de 20,00 g de (S)-4-(4-benziloxifenil)-1 -((R)-1 -feniletil)-3-triisopropilsilanilóxi-1,2,3,4-tetraidropiridinaem 280 ml de 1,2-dimetoxietano a 0°C. A solução de reação é em seguidaagitada a 30°C durante 3 horas. A solução é resfriada para a temperaturaambiente e hidrolisada com 70 ml de água. A solução hidrolisada é agitadadurante 5 minutos e em seguida 56,00 g de percarbonato de sódio são adi-cionados, e a suspensão é agitada a 50°C durante 1 hora. A mistura de rea-ção é despejada em 600 ml de água e extraída com acetato de etila (2x). Asfases orgânicas combinadas são lavadas com 400 ml cada de água e sal-moura e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo amarela-do a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 F60). Rf = 0,23(1:2 de EtOAc/heptano); Rt = 5,75 (gradiente I).

n) (S)-4-(4-Benziloxifenil)-1 -((R)-1 -fenileti0-3-triisopropilsilanilóxi-1.2.3,6-tetraidropiridina

Uma suspensão de 14,70 g de 4-(4-benziloxifenil)-1-(1(R)-feniletil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-3(S)-ol [257928-45-3] em 250 ml de dicloro-metano é misturada com 6,80 ml de 2,6-lutidina e resfriada para 0°C. 12,60ml de trifluorometanossulfonato de triisopropilsilila são adicionados em go-tas, e a mistura de reação é agitada a 0°C durante 1 hora. A solução de rea-ção é despejada em 400 ml de água, e as fases são separadas. A fase a-quosa é novamente extraída com 200 ml de diclorometano, e as fases orgâ-nicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título é obtido como um óleo marrom amarelado a partir do resíduopor cromatografia instantânea (Si02 F60). Rf = 0,66 (1:2 de EtOAc/heptano);Rt = 5,83 (gradiente I).

o) 6-Clorometil-4-(3-metoxipropiO-4H-benzoí1,41oxazin-3-ona

0,37 g de 6-hidroximetil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona é reagido em analogia ao método E. O composto do título é obtidocomo um óleo incolor. Rf = 0,60 (EtOAc/heptano 2:1); Rt = 4,05 (gradiente I).

p) 6-Hidroximetil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzof1.4loxazin-3-ona

Uma suspensão de 1,79 g de 6-hidroximetil-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona, 2,20 ml de 1 -cloro-3-metoxipropano, 10 g de fluore-to de potássio em alumina e 0,033 g de iodeto de potássio em 150 ml deacetonitrila é agitada sob refluxo durante 72 horas. A mistura de reação éresfriada e clarificada por filtração, e o filtrado é evaporado até a secura. Ocomposto do título é obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,60 (diclorometano/metanol 9:1);Rt = 2,74 (gradiente I).

q) 6-Hidroximetil-4H-benzof1.41oxazin-3-ona

Uma mistura de 6,9 g de 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina-6-carboxilato de metila [202195-67-3] e 230 ml de tetraidrofurano é resfriadapara -40°C. 88,9 ml de hidreto de diisobutilalumínio (1.5M em tolueno) sãoadicionados em gotas durante o curso de 30 minutos a -40°C. A mistura dereação é agitada a -40°C a -20°C durante 1,5 hora e em seguida cautelosa-mente despejada em 150 ml de 2N de HCI (resfriado). A fase orgânica é se-parada e a fase aquosa é extraída com tetraidrofurano (5 x 100 ml). As fasesorgânicas são lavadas com salmoura (1 x 100 ml), filtradas através de lã dealgodão e evaporadas. O composto do título é obtido como cristais beges apartir do resíduo por cristalização (de etanol). Rf = 0,16 (2:1 de EtO-Ac/heptano); Rt = 2,23 (gradiente I); ponto de fusão: 186-187°C.Os seguintes compostos são preparados de uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 4:

Exemplos

8 - 5(RH4-(3-Metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxil-4(S)-r4-(tetraidropiran-4-ilmetoximetil)feninpiperidin-3(S)-ol

42 - (3S,4S,5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol

Exemplo 5

(3S,4S,5R)-4-f4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetinfenill-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol

O composto do título é preparado em analogia ao método L de0,35 g de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) _(3S,4S.5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

1,42 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina é reagido emanalogia ao método J. O composto do título é obtido como uma resina ama-relada. Rf = 0,24 (2:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,13 (gradiente I).

b) 6-r(3R.4R.5S)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)-fenil1-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazina

2 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) e 0,551 g de (R)-3-metóxi-2-metilpropan-1-ol são reagidos em analogia ao Exemplo 4b. O composto do título é obtidocomo uma resina amarelada. Rf = 0,26 (1:2 de EtOAc/heptano).

c) (R)-3-Metóxi-2-metilpropan-1 -ol3,03 g de triisopropil-(3-metóxi-2(S)-metilpropóxi)silano são rea-gidos em analogia ao método J. O composto do título é obtido como um lí-quido amarelado. Rf = 0,15 (EtOAc/heptano 1:4).

d) Triisopropil-((S)-3-metóxi-2-metilpropóxi)silano

3,09 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) são adi-cionados a uma solução de 9,55 g de (S)-2-metil-3-triisopropilsilaniloxipropan-1-ol [256643-28-4] e 7,3 ml de iodeto de metila em70 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C. Após 60 horas em temperatura ambi-ente, a mistura de reação foi diluída com éter de metil terc-butila e lavadasucessivamente com água e salmoura, secada com sulfato de sódio e eva-porada. O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir do re-síduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,41 (1:1 de EtO-Ac/heptano 1:10).

Exemplo 7

(2-U3S.4R.5R)-4-f4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxitetiDmetilamina

O composto do título é preparado a partir de 0,28 g de N-{2-[(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]etil}-N-metilbenzenossulfonamida em analogia aométodo L.

O material de partida é preparado como segue:

a) N-{2-r(3S,4R,5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóxnetil)-N-metilbenzenossulfonamida

0,104 g de dispersão de hidreto de sódio (60%) é adicionado auma solução de 0,38 g de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol e 0,80 g de tolueno-4-sulfonatode 2-[metil(tolueno-4-sulfonil)amino]etila em 6 ml de tetraidrofurano em tem-peratura ambiente, e a mistura é em seguida aquecida para 45°C. Tolueno-4-sulfonato de 2-[metil(tolueno-4-sulfonil)amino]etila e dispersão de hidretode sódio (60%) são novamente adicionados após 1 e 2 horas. Após 3 horas,a mistura de reação foi diluída com éter de metil terc-butila e lavada sucessi-vamente com 1:1 de água/ solução de bicarbonato de sódio aquosa saturadae salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do títuloé obtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instantâ-nea (Si02 60F). Rf = 0,36 (2:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,96 (gradiente I).

b) (3S.4S.5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilproDOximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfoniQpiperidin-3-ol

0,62 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina é reagido emanalogia ao método J. O composto do título é obtido como uma resina ama-relada. Rf = 0,24 (2:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,13 (gradiente I).

c) 6-r(3R,4R.5S)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenill-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazina

0,92 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) e 0,30 g de (R)-3-metóxi-2-metilpropan-1-ol (Exemplo 5c) são reagidos em analogia ao Exemplo 4b. Ocomposto do título é obtido como um óleo laranja. Rf = 0,26 (1:2 de EtO-Ac/heptano).

Exemplo 9

(3S.4S,5R)-5-f4-(3-Metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxn-4-r4-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropoximetil)fenillpiperidin-3-ol

O composto do título é obtido a partir de (3S,4S,5R)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropoximetil)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol em analogiaao método N.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) (3S.4S.5R)-5-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoM .41oxazin-6-ilmetóxi1-4-f4-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropoximetil)fenill-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

6-[(3R,4R,5S)-4-(4-Clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) e (R)-2-metil-3-metilsulfanilpropan-1-ol sãoreagidos em analogia ao Exemplo 4b. O composto do título é obtido comouma resina amarela. Rf = 0,26 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,45 (gradiente I).

b) (R)-2-Metil-3-metilsulfanilpropan-1 -ol

2,55 g de triisopropil-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropóxi)silanosão reagidos em analogia ao método J. O composto do título é obtido comoum óleo amarelado. Rf = 0,14 (EtOAc/heptano 1:4).

c) Triisopropil-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropóxi)silano

Uma solução de 2,06 g de metanotiolato de sódio em 15 ml deetanol é adicionada em gotas a uma solução de 6,05 g de ((R)-3-bromo-2-metilpropóxi)triisopropilsilano em 60 ml de tetraidrofurano em temperaturaambiente. Após 19 horas, a mistura de reação foi diluída com éter de dietilae lavada sucessivamente com água e salmoura, secada com sulfato de só-dio e evaporada. O composto do título bruto é obtido como óleo amarelado apartir do resíduo. Rf = 0,18 (heptano).

d) ((R)-3-Bromo-2-metilpropóxi)triisopropilsilano

1,51 g de imidazol e 4,26 ml de clorotriisopropilsilano são adicio-nados a uma solução de 3,15 g de (R)-3-bromo-2-metilpropan-1 -ol [93381-28-3] em 50 ml de diclorometano a 0°C. Após 18 horas em temperatura am-biente, a mistura de reação foi saciada com 200 ml de 0,1 N de HCI e extraí-da com éter de dietila (2x) - as fases orgânicas combinadas são lavadascom água e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título bruto é obtido como um líquido incolor a partir do resíduo. Rf= 0,75 (1:1 de EtOAc/heptano 1:10).

Exemplo 10

(3S.4S,5R)-4-í4-((2R.3S)-3-Metóxi-2-metilbutoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxnpiperidin-3-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,18 g de(3S,4S,5R)-4-[4-((2R,3S)-3-metóxi-2-metilbutoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol em analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a)_(3S,4S,5R)-4-r4-((2R.3S)-3-Metóxi-2-metilbutoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

0,282 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-((2R,3S)-3-metóxi-2-metilbutoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina é reagido emanalogia ao método J. O composto do título é obtido como um óleo incolor.Rf = 0,23 (2:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,25 (gradiente I).

b) 6-r(3R.4R,5S)-4-r4-((2R,3S)-3-Metóxi-2-metilbutoximetil)fenill-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof 1.41oxazina

0,027 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adi-cionado a uma solução de 0,278 g de (2S,3R)-4-{4-[(3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]-benzilóxi}-3-metilbutan-2-ol e0,237 g de iodeto de metila em 5 ml de tetraidrofurano a 0°C. Após 6 horasem temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 230 ml de éterde metil terc-butila e lavada sucessivamente com 70 ml de solução de bicar-bonato de sódio aquosa saturada, 30 ml de água e 50 ml de salmoura, se-cada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido comoum óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si0260F). Rf = 0,54 (1:1 de EtOAc/heptano).

C)(2S,3R)-4-(4-r(3R.4R,5S)-3-r4-(3-Metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-illbenzilóxi)-3-metilbutan-2-ol

1,04 g de complexo brometo de magnésio - eterato de dietila éadicionado a uma solução de 1,46 g de 4-(3-metoxipropil)-6-[(3R,4R,5S)-4-{4-[(2R,3S)-2-metil-3-(tetraidropiran-2-ilóxi)butoximetil]fenil}-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em 24 ml de éter de dietila. Após 2 horas, mais 0,5 g decomplexo de magnésio foi adicionado. A mistura de reação é agitada vigoro-samente em temperatura ambiente durante 20 horas e é em seguida saciadaa 0°C sucessivamente com 20 ml de solução de bicarbonato de sódio aquo-sa saturada e 50 ml de água. A mistura é extraída com 300 ml de acetato deetila. A fase orgânica é lavada sucessivamente com 40 ml de água e 40 mlde salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do títu-lo é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instan-tânea (Si02 60F). Rf = 0,22 (1:1 de EtOAc/heptano).

d) 4-(3-Metoxipropil)-6-r(3R,4R,5S)-4-(4-r(2R,3S)-2-metil-3-(tetraidropiran-2-ilóxi)butoximetillfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetin-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazina

1,50 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-tn'isopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) e 0,549 g de (2R,3S)-2-metil-3-(tetraidropiran-2-ilóxi)butan-1-ol são reagidos em analogia ao Exemplo 4b. Ocomposto do título é obtido como um óleo incolor. Rf = 0,21 (1:2 de EtO-Ac/heptano).

e) (2R,3S)-2-Metil-3-(tetraidropiran-2-ilóxi)butan-1 -ol

Uma solução de 2,29 g de (2S,3S)-2-metil-3-(tetraidropiran-2-ilóxi)butanocarboxilato de metila em 15 ml de éter de dietila é adicionada emgotas a uma suspensão de 0,804 g de hidreto de alumínio de lítio em 20 mlde éter de dietila. A solução de reação é em seguida agitada a 0°C durante 2horas. A solução é hidrolisada a 0°C sucessivamente com 1,3 ml de água ecom 1,3 ml de 1N de solução de hidróxido de sódio. A solução hidrolisada éagitada a 0°C durante 1 hora e em seguida filtrada através de celita e con-centrada. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir do re-síduo por cromatografia instantânea (Si02 F60). Rf = 0,20 e 0,11 (diastereô-meros do grupo protetor) (1:2 de EtOAc/heptano).f) (2S,3S)-2-metil-3-(tetraidropiran-2-ilóxi)butanocarboxilato de metila

4,455 g de 3,4-2H-diidropirano e 0,027 g de p-toluenossulfonatode piridínio são sucessivamente adicionados a uma solução de 1,40 g de(2S,3S)-3-hidróxi-2-metilbutanocarboxilato de metila [66767-60-0] em 50 mlde diclorometano. Após 15 horas, a mistura de reação foi concentrada. Oresíduo é apreendido em 50 ml de éter de dietila, e o precipitado branco éfiltrado. O filtrado é evaporado e o composto do título bruto é obtido comoum óleo incolor. Rf = 0,50 (1:2 de EtOAc/heptano).

O seguinte composto é preparado de uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 10:

Exemplo 11

(3S.4S,5R)-4-f4-((2R,3S)-3-Etóxi-2-metilbutoximetinfenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol

Exemplo 12

6-((3R,4S,5S)-4-f4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenin-5-r2-(1H-tetrazol-5-il)etóxi1piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazina

O composto do título é preparado a partir de 0,286 g de 6-[(3R,4S,5S)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[2-(1H-tetrazol-5-il)etóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-r(3R,4S,5S)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenin-5-f2-(1 H-tetrazol-5-il)etóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.4loxazina

0,033 g de oxido de dibutilestanho é adicionado a uma soluçãode 0,345 g de 3-[(3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propionitrilo e 1,76 g de azida de trimetilsilila em 7 mlde tolueno. Após 14 horas a 100°C, a solução de reação foi saciada com 10ml de 1N de HCI em temperatura ambiente. A mistura é extraída três vezescom 70 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadascom salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto dotítulo é obtido como um óleo marrom a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (Si02 60F). Rf = 0,29 (EtOAc/metanol 10:1); Rt = 4,93 (gradiente I).

b)_3-r(3S,4S.5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetinfenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóxilpropionitrilo

0,365 g de acrilonitrilo é adicionado a uma solução de 0,47 g de(3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol(Exemplo 5a) e 0,105 g de 2,3,4,6,7,8,9,10-octaidropirimido[1,2-a]azepina(DBU) em 3,5 ml de acetonitrila. Após 18 horas a 50°C, 0,105 g de DBU e0,365 g de acrilonitrilo foram novamente adicionados à solução de reação.Após 62 horas, a mistura de reação foi evaporada. O composto do título éobtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instantâ-nea (Si02 60F). Rf = 0,22 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,43 (gradiente I).

Exemplo 13

(S)-1-Metóxi-3-((3S.4R.5R)-4-f4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,28 g de (S)-1-metóxi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol em analogia ao método L.

O material de partida é preparado como segue:

a) (S)-1-Metóxi-3-í(3S.4R,5R)-4-r4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilpropan-2-ol

0,335 g de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 5a) e 0,097 g de éterde metila de R-(-)-glicidila [64491-70-9] são reagidos em analogia ao métodoM. O composto do título é obtido como um óleo turvo. Rf = 0,28 (2:1 de EtO-Ac/heptano); Rt = 5,25 (gradiente I).

O seguinte composto é preparado de uma maneira análoga aoprocesso descrito em Exemplo 13:

Exemplo 14

(R)-1-Metóxi-3-((3S,4R,5R)-4-f4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Exemplo 15

(R)-1-((3S,4R,5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-3-metoxipropan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,455 g de (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]-3-metoxipropan-2-ol em analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi1-3-metoxipropan-2-ol

1,0 g de (3S,4S,5R)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol e 0,290 g de éter de metila de S-(+)-glicidila [64491-68-5] são reagidos em analogia ao método M. O composto do título é obtidocomo um óleo bege. Rf = 0,32 (2:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,25 (gradiente I).

b) (3S.4S,5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

5,0 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina são reagidos em analogia aométodo J. O composto do título é obtido como uma espuma branca. Rf =0,18 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,14 (gradiente I).c) 6-r(3R.4R.5S)-4-(4-Ciclopropilrnetoximetilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazina

0,544 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adi-cionado a uma solução agitada de 0,90 g de ciclopropilmetanol em 6 ml deN,N-dimetilformamida a -10°C. Após 10 minutos, uma solução de 5,30 g de6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (exemplo 4c) em 8 ml de tetraidrofurano foi adicionada, ea mistura é em seguida agitada a 0°C durante 3 horas. A mistura de reaçãoé despejada em 1M de solução de bicarbonato de sódio (150 ml) e extraídacom éter de metil terc-butila (2 x 150 ml). As fases orgânicas são lavadascom água (150 ml) e salmoura (150 ml), secadas com sulfato de sódio e e-vaporadas. O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir doresíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F). Rf = 0,46 (1:1 de EtO-Ac/heptano).

O seguinte composto é preparado de uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 15:

Exemplo 16

(S)-1-((3S,4R,5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-3-metoxipropan-2-ol

Exemplo 17

(R)-1-((3S,4R,5R)-4-(4-Etilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)-3-metoxipropan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,11 g de (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-(4-etilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóxi]-3-metoxipropan-2-ol em analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-1 -í(3S.4R.5R)-4-(4-Etilfenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.4loxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxil-3-metoxipropan-2-ol0,18 g de (3S,4S,5R)-4-(4-etilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol e0,058 g de éter de metila de S-(+)-glicidila [64491-68-5] são reagidos em a-nalogia ao método M. O composto do título é obtido como um óleo incolor.Rf = 0,17 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,30 (gradiente I).

b) (3S,4S,5R)-4-(4-Etilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

0,233 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-etilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina é reagido em analogia ao método J. O composto do títuloé obtido como uma resina incolor. Rf = 0,32 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt =5,20 (gradiente I).

c) 6-r(3R,4R,5S)-4-(4-Etilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipi-peridin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4loxazina

0,274 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-etilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona é reagido em analogia ao método K. O composto dotítulo é obtido como um óleo incolor. Rf = 0,34 (1:2 de EtOAc/heptano).

d) 6-f(3R.4R.5S)-4-(4-Etilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipi-peridin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-4H-benzon.41oxazin-3-ona

0,483 g de (3R,4R,5S)-4-(4-etilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol e 0,282 g de 6-bromometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona são reagidos em analogia ao mé-todo D. O composto do título é obtido como um óleo incolor. Rf = 0,38 (1:2de EtOAc/heptano).

e) (3R.4R.5S)-4-(4-Etilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipi-peridin-3-ol

0,49 g de (3R,4R,5S)-4-(4-etilfenil)-5-triisopropilsilaniloxipi-peridin-3-ol e 0,223 g de cloreto de toluenossulfonila são reagidos em analo-gia ao Exemplo 4d. O composto do título é obtido como um óleo incolor. Rf =0,09 (1:1 de EtOAc/heptanoO); Rt = 6,85 (gradiente I).

f) (3R.4R.5S)-4-(4-Etilfenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol0,62 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-5-triisopropilsilanilóxi-4-(4-vinilfenil)piperidina-1-carboxilato de benzila em 10 ml de metanol é reagidoem analogia ao método B. O composto do título é obtido como um óleo inco-lor. Rt = 5,24 (gradiente I).

g) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-5-triisopropilsilanilóxi-4-(4-vinilfenil)-piperidina-1-carboxilato de benzila

0,639 g de 2-vinil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 0,409g de carbonato de potássio são sucessivamente adicionados a uma soluçãode 1,246 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-trifluorometanossulfoniloxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 4j) em 10 mlde dioxano em um tubo Schlenk. A mistura é rapidamente desgaseificada e0,184 g de complexo tetracis(triíenilfosfina)paládio(0) é também adicionado.Após 14 horas a 85°C, mais 0,32 g de 2-vinil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 0,09 g de complexo de Pd(0) foram adicionados em tempe-ratura ambiente. Após 24 horas a 95°C, a mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente, diluída com 200 ml de éter de metil terc-butila e lava-da sucessivamente com 40 ml de água e 20 ml de salmoura. A fase orgânicaé secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtidocomo um óleo marrom a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si-02 60F). Rf = 0,12 (EtOAc/heptano 1:4); Rt = 6,54 (gradiente I).

Exemplo 18

(R)-1-Metóxi-3-r(3S,4R.5R)-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxn-4-(4-propilfenil)piperidin-3-ilóxi1propan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,117 g de(3S,4R,5R)-3-((R)-2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-(4-propilfenil)piperidina-1 -carboxilato debenzila em analogia ao método B.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) (3S.4R.5R)-3-((R)-2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-4-(4-propilfeninpiperidina-1-carboxilato de benzila

0,299 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-(4-propilfenil)piperidina-1 -carboxilato debenzila e 0,101 g de éter de metila de (S)-(+)-glicidila [64491-68-5] são rea-gidos em analogia ao método M. O composto do título é obtido como umóleo incolor. Rf = 0,21 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,50 (gradiente I).

b) (3S.4S,5R)-3-hidróxi-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-4-(4-propilfenil)piperidina-1 -carboxilato de benzila

0,423 g de (3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-(4-propilfenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila é reagido em analogia ao método J. O composto dotítulo é obtido como um óleo incolor. Rf = 0,20 (1:2.de EtOAc/heptano); Rt =5,38 (gradiente I).

ç)_(3R,4R,5S)-3-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-4-(4-propilfenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato debenzila

1,3 ml de brometo de propilmagnésio (2N de solução em THF) éadicionado a uma solução de 1,75 g de (3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-(4-trifluorometanossulfoniloxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila, 0,037 g de acetilace-tonato de ferro(lll) e 5 ml de N-metilpirrolidona em 50 ml de tetraidrofuranoem um tubo Schlenk. Após 1 hora em temperatura ambiente, mais 0,037 gde complexo de ferro(lll) e 1,3 ml de brometo de propilmagnésio foram adi-cionados. Após 48 horas, a mistura de reação foi diluída com éter de metilterc-butila e saciada com 1N de HCI aquoso. A fase orgânica é separada elavada sucessivamente com água e salmoura, secada com sulfato de sódioe evaporada. O composto do título é obtido como uma resina amarelada apartir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,13 (1:1 deEtOAc/heptanoO).

d) (3R,4R.5S)-3-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxil-4-(4-trifluorometanossulfoniloxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila

6,53 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila e 3,41 g de N-feniltrifluorometanossulfonimida emanalogia ao Exemplo 4j. O composto do título é obtido como um óleo aver-melhado. Rf = 0,61 (1:1 de EtOAc/heptano).

e]_(3R,4R,5S)-4-(4-hidroxifenil)-3-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxi1-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila

10,2 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila são reagidos em ana-logia ao método K. O composto do título é obtido como um óleo incolor. Rf =0,36 (1:1 de EtOAc/heptano).

f) (3R,4R.5S)-4-(4-Hidroxifenil)-3-r4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3.4-diidro-2H-benzof 1.4loxazin-6-ilmetóxfl-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila

1,45 g de complexo tetracis(tirfenilfosfina)paládio(0) é adicionadoa uma mistura de 12,58 g de (3R,4R,5S)-4-(4-aliloxifenil)-3-[4-(3-métoxipropil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de benzila e 6,33 g de carbonatode potássio em 100 ml de metanol. Após 5 horas em temperatura ambiente,a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O composto do títu-lo é obtido como uma resina amarelada a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (Si02 60F). Rf = 0,25 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 6,39 (gradi-ente I).

q) (3R,4R,5S)-4-(4-aliloxifenil)-3-r4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxi1-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila

10,1 g de (3R,4R,5S)-4-(4-aliloxifenil)-3-hidróxi-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila e 5,55 g de 6-clorometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona (Exemplo 4o) sãoreagidos em analogia ao método D. O composto do título é obtido como umóleo amarelado. Rf = 0,43 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 7,13 (gradiente I).h) (3R,4R,5S)-4-(4-aliloxifenil)-3-hidróxi-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila

76,2 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 4k) e 30,22 gde brometo de alila são reagidos a 60°C em analogia ao método F. O com-posto do título é obtido como uma resina amarelada. Rf = 0,33 (1:2 de EtO-Ac/heptano); Rt = 6,59 (gradiente I).

O seguinte composto é preparado de uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 18:

Exemplo 19

(R)-1-((3S,4R,5R)-4-(4-Butilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)-3-metoxipropan-2-ol

Exemplo 20

(R)-1-{(3S,4R,5R)-4-(4-Etoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-3-metoxipropan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) eetanol em analogia ao processo descrito nos Exemplo 13 e Exemplo 5.

Exemplo 21

(R)-1-Metóxi-3-((3S,4R,5R)-4-(4-metoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,28 g de (R)-1-metóxi-3-[(3S,4R,5R)-4-(4-metoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol em analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-1-Metóxi-3-r(3S,4R,5R)-4-(4-metoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilpropan-2-ol

0,370 g de (3S,4S,5R)-4-(4-metoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol e 0,119 g de éter de metila de S-(+)-glicidila [64491-68-5] são reagidos em analogia ao método M. O composto do título é obtidocomo uma resina incolor. Rf = 0,06 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 4,84 (gra-diente I).

b) (3S,4S.5R)-4-(4-Metoximetilfenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

O composto do título é preparado a partir de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) emetanol em analogia ao processo descrito no Exemplo 15. O composto dotítulo é obtido como uma resina cinza. Rf = 0,11 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt= 4,74 (gradiente I).

Exemplo 22

(R)-1-Metóxi-3-((3S,4R,5R)-4-f4-(2-metoxietoximetil)fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,17 g de (R)-1-metóxi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol em analogia ao método L

Os materiais de partida são preparados como segue:

a)_(R)-1-Metóxi-3-r(3S.4R,5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilpropan-2-ol

0,260 g de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol e 0,07é g de éter de metila de S-(+)-glicidila [64491-68-5] são reagidos em analogia ao método M. O composto do título é obtidocomo uma resina incolor. Rf = 0,23 (4:1 de EtOAc/heptano); Rt = 4,76 (gra-diente I).

b) (3S,4S,5R)-4-í4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropin-3.4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

0,380 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina é reagido em analogia ao mé-todo J. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,35 (4:1de EtOAc/heptano); Rt = 4,62 (gradiente I).

ç]_6-f(3R,4R.5S)-4-[4-(2-Metoxietoximetinfenill-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazina

0,026 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adi-cionado a uma solução de 0,40 g de {4-[(3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-trüsopropilsilani|oxipiperidin-4-il]fenil}metanol (Exemplo 4d), 0,11 g de éter demetila de 2-bromoetila e 0,19 g de iodeto de tetrabutilamônio em 2 ml deN,N-dimetilformamida a -5°C e agitada em temperatura ambiente durante 18horas. A mistura de reação é despejada em água gelada e extraída com éterde metil terc-butila. As fases orgânicas são lavadas com água e salmoura,secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtidocomo um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografia instantânea(Si02 60F). Rf = 0,4 (1:1 de EtOAc/heptano).

Os seguintes compostos são preparados de uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 22:

Exemplos 74

(S)-1-Metóxi-3-((3S.4R.5R)-4-r4-(3-metoxipropoximetil)fenil1-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(3-metoxipropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 48a).

Exemplo 75

(R)-1-Metóxi-3-((3S,4R.5R)-4-í4-(3-metoxipropoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Exemplo 23

(R)-1-Metóxi-3-((3S,4R,5R)-4-r4-(2-metoxietinfenil1-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,08 g de (R)-1-metóxi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol em analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-1-Metóxi-3-f(3S.4R.5R)-4-í4-(2-metoxietil)fenil1-5-í4-(3-metoxipropin-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilpropan-2-ol

0,106 g de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol e 0,032 g de éter de metila de (S)-(+)-glicidila [64491-68-5] são reagidos em analogia ao método M. O composto do título é obtidocomo um óleo incolor. Rf = 0,17 (2:1 de EtOAc/heptano); Rt = 4,88 (gradiente I).

b) (3S.4S.5R)-4-r4-(2-Metoxietil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

0,155 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina é reagido em analogia ao método J. O compos-to do título é obtido como uma resina incolor. Rf = 0,11 (1:1 de EtO-Ac/heptano); Rt = 4,79 (gradiente I).

ç)_6-r(3R,4R,5S)-4-f4-(2-Metoxietil)fenin-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoM .4]oxazina

0,032 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adi-cionado a uma solução de 0,261 g de 2-{4-[(3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-4-il]fenil}etanol e 0,232 ml de iodeto de metilaem 1 ml de N,N-dimetilformamida e 3 ml de tetraidrofurano. Após 6 horas emtemperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 250 ml de éter demetil terc-butila e lavada sucessivamente com 50 ml de solução de bicarbo-nato de sódio saturada, 50 ml de água e 30 ml de salmoura, secada comsulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido como um óleoamarelo a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf =0,60 (EtOAc/heptano 1:1).

d) 2-(4-r(3R.4R.5S)-3-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxázin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-illfenil)etanol

2,6 ml de hidreto de diisobutilalumínio (1N de solução em diclo-rometano) são adicionados em gotas a uma solução de 1,45 g de {4-[(3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]fenil}acetonitrila em15 ml de diclorometano a -78°C. Após 30 minutos a -78°C, a mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida sa-ciada sucessivamente com 1N de solução de cloreto de amônio aquoso ecom 1N de HCI aquoso (pH 2). A mistura é extraída duas vezes com 100 mlde éter de metil terc-butila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com30 ml de água e em seguida 20 ml de salmoura, secadas com sulfato de só-dio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 20 ml de tetraidrofurano e, a0°C, 2,88 ml de complexo borano-THF (1M de solução em tetraidrofurano)são adicionados. Após 2 horas, 50 ml de metanol foram cautelosamente adi-cionados a 0°C, e a mistura foi evaporada. O composto do título é obtidocomo um óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia instantânea(Si02 60F). Rf = 0,21 (1:1 de EtOAc/heptano).

e) (4-f(3R,4R.5S)-3-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxiM -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-illfeniDacetonitrila

0,072 g de cianeto de tetrabutilamônio, 0,069 g de 18-coroa-6 e0,258 g de cianeto de potássio são adicionados a uma solução de 2,0 g de6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diiclro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) em 20 ml de tetraidrofurano e 3 ml de ace-tonitrila. Após 2 horas a 50°C, a mistura de reação foi diluída em temperatu-ra ambiente com 250 ml de éter de metil terc-butila. A mistura é lavada su-cessivamente com 20 ml de solução de bicarbonato de sódio saturada, 20 mlde água e 20 ml de salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada. Ocomposto do título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,25 (1:2 de EtOAc/heptano).

Exemplo 24

6-f(3R,4S,5S)-4-í4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-(3-metoxipropóxi)piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazina

O composto do título é preparado a partir de 0,281 mmol de 6-[(3R,4S,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-(3-metoxipropóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método L.

O material de partida é preparado como segue:

a)_6-r(3R,4S.5S)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-(3-metoxipropóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazina

0,83 mmol de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) éadicionado a uma solução de 0,55 mmol de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 22b), 0,69 mmol de 1-bromo-3-metoxipropano e 0,055 mmol de iodeto de sódio em 2 ml de N,N-dimetilformamida a -5°C, e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 4 horas. A mistura de reação é despejada em água gelada e extraí-da com éter de metil terc-butila (3x). As fases orgânicas combinadas sãolavadas com água e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas.O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,26 (3:1 de EtOAc/heptano); Rt= 5,30 (gradiente I).

Exemplo 256-í(3R.4S,5S)-4-f4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenill-5-(3-metoxipropóxi)piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazina

O composto do título é preparado a partir de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c)em analogia ao processo descrito nos Exemplo 24 e Exemplo 5.

Exemplo 26

6-f(3R,4S,5S)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenin-5-(3-metoxipropóxi)piperidin-3- iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazina

O composto do título é preparado a partir de 0,247 g de 6-[(3R,4S,5S)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-(3-metoxipropóxi)-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método L.

O material de partida é preparado como segue:

a) 6-f(3R,4S,5S)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-(3-metoxipropóxi)-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazina

31 mg de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) são adi-cionados a uma solução de 0,35 g de (3S,4S,5R)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo15b), 0,133 g de 1-bromo-3-metoxipropano e 8 mg de iodeto de sódio em 2ml de N,N-dimetilformamida a -5°C, e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 4 horas. A mistura de reação é despejada em água geladae extraída com éter de metil terc-butila. As fases orgânicas são lavadas comágua e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O compostodo título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (Si02 60F). Rf = 0,23 (3:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,73 (gradiente I).

Exemplo 27

(S)-1-Metóxi-3-((3S.4R.5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi}propan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,208 g de (S)-1-metóxi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol em analogia ao método L.

O material de partida é preparado como segue:

a)_(S)-1-Metóxi-3-f(3S,4R,5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi1propan-2-ol

0,20 g de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 22b) e 0,060 g de éter de metila de (R)-(-)-glicidila [64491 -70-9] são reagidos em analogia ao método M. O compostodo título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,05 (2:1 de EtOAc/heptano);Rt = 4,76 (gradiente I).

Exemplo 28

6-r(3R,4R,5S)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-(2-ri,2,41triazol-1-il-etóxi)piperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazina

O composto do título é preparado a partir de 0,180 g de(3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-(2-[1,2,4]triazol-1 -il-etóxi)piperidina-1 -carboxilato de benzila em analogia ao método B.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (3R,4R,5S)-4-r4-(2-metoxietoximetinfenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxil-5-(2-n ,2,41triazol-1 -il-etóxi)piperidina-1 -carboxilato de benzila

0,146 g de sal de sódio de 1,2,4-triazol [41253-21-8] é adiciona-do a uma solução de 0,240 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-[2-(tolueno-4-sulfonilóxi)etóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila em 6 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C, e a mistura é em seguida agitada em temperaturaambiente durante 4 horas. A mistura de reação é despejada em água geladae extraída com éter de metil terc-butila. As fases orgânicas são lavadas comágua e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O compostodo título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (Si02 60F). Rf = 0,40 (diclorometano/metanol/amônia cone. a25% = 200:20:1); Rt = 4,49 (gradiente I).

b) (3R.4R,5S)-4-f4-(2-Metoxietoximetinfenin-3-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxil-5-í2-(tolueno-4-sulfonilóxi)etóxilpiperidina-1-carboxilato

0,815 g de (3S,4R,5R)-3-(2-hidroxietóxi)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila é reagido em analogia ao métodoH. O composto do título é obtido como um óleo amarelado. Rf = 0,16 (2:1 deEtOAc/heptano); Rt = 5,51 (gradiente I).

c) (3S.4R.5R)-3-(2-Hidroxietóxi)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenill-5-í4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperídina-1-carboxilato de benzila

1,14 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-(2-triisopropilsilaniloxietóxi)piperidina-1-carboxilato de benzila é reagido ema-nalogia ao método J. O composto do título é obtido como um óleo amarela-do. Rf = 0,38 (2:1 de EtOAc/heptano); Rt = 4,63 (gradiente I).

d) (3R.4R.5S)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenin-3-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxi1-5-(2-triisopropilsilaniloxietóxi)piperÍdina-1-carboxilato de benzila

0,165 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adi-cionado a uma solução de 1,65 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila a 0°C, e a mistura é agitada du-rante 30 minutos. 1,11 g de (2-iodoetóxi)triisopropilsilano é adicionado à so-lução resultante, e é em seguida agitada em temperatura ambiente durante14 horas. A mistura de reação é despejada em água gelada e extraída cométer de metil terc-butila. As fases orgânicas são lavadas com água e salmou-ra, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obti-do como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instantânea(Si02 60F). Rf = 0,39 (2:1 de EtOAc/heptano).

e) (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxiproDil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidina-1-carboxilato de benzila

(3R,4RI5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila é reagido em analogia ao método J. O composto dotítulo é obtido como uma resina amarelada. Rf = 0,30 (2:1 de EtO-Ac/heptano); Rt = 4,63 (gradiente I).

f) (3R,4R.5S)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenin-3-r4-(3-metoxipropiO-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilatode 2-metoxietila

e

(3R.4R.5S)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenin-3-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxn-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilatode benzila

Os dois compostos título são obtidos a partir de 4,650 g de(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila em analogia ao método D.

(3R.4R,5S)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenill-3-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoM .41oxazin-6-ilmetóxn-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato de2-metoxietila:

Resina amarelada; Rf = 0,26 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 29,90(gradiente II).

(3R,4R,5S)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenin-3-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoH .4loxazin-6-ilmetóxil-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila: Resina amarelada; Rf = 0.36 (1:1 de EtOAc/heptano): Rt = 31.96(gradiente II).g]_(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-3-r4-(3-metoxipropil)-3,4-cliidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxil-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1 -carboxilato debenzila

Uma solução de 5,430 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidroxietilfenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 4f) em 100ml de diclorometano é resfriada para 0°C, e 12,12 ml de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina são adicionados em gotas. A solução de reação é a-quecida para 20°C durante 16 horas, éter de metil terc-butila e água são adi-cionados, e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com salmou-ra, secada (sulfato de sódio) e evaporada. O composto do título é obtido co-mo um óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia instantânea(Si02 60F). Rf = 0,39 (1:2 de EtOAc/heptano).

Exemplo 29

(2-((3S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxietoximetil)fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)etil)dimetilamina

O composto do título é preparado a partir de 0,215 g de(3S,4R,5R)-3-(2-dimetilaminoetóxi)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao método B.

O material de partida é preparado como segue:

a) (3S,4R,5R)-3-(2-dimetilaminoetóxi)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.4loxazin-6-ilmetóxi1piperidina-1-carboxilato de benzila

Uma solução de 0,290 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-[2-(tolueno-4-sulfonilóxi)etóxi]piperidina-1 -carboxilato de benzila(Exemplo 28a), 0,24 ml de trietilamina e 3,13 ml de dimetilamina (33% emetanol) é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura dereação é em seguida despejada em água gelada e extraída com éter de me-til terc-butila. As fases orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como umóleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).Rf = 0,17 (diclorometano/metanol/amônia cone. a 25% = 200:20:1); Rt = 4,33(gradiente I).

Exemplo 30

6-r(3R,4S,5S)-4-r4-(2-Metoxietoximetinfenill-5-(3-n,2,4ltriazol-1-il-propóxi)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.4loxazina

O composto do título é preparado a partir de 0,062 g de 6-[(3R,4S,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-(3-[1,2,4]triazol-1-il-propóxi)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diÍdro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-f(3R.4S.5S)-4-r4-2-Metoxietoximetil)fenill-1-aolueno-4-sulfonil)-5-(3-ri,2,41triazol-1-il-propóxi)piperidin-3-iloximetil1-4-3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoM.41oxazina

O composto do título é obtido como um óleo amarelado de 0,099g de tolueno-4-sulfonato de 3-[(3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propiia em analogia ao Exemplo 28a. Rf = 0,19 (95:5de diclorometano/metanol); Rt = 4,70 (gradiente I).

b) Tolueno-4-sulfonato de 3-r(3S.4S.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.4loxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propila

O composto do título é obtido como um óleo incolor de 0,107 gde 3-[(3S,4S,5R)-4-[4-2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-1-ol em analogia ao método H. Rf =. 0,34 (3:1 de EtO-Ac/heptano); Rt = 5,63 (gradiente I).

c) 3-f(3S.4S.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilpropan-1-ol

O composto do título é obtido como um óleo incolor de 0,177 gde 3-[(3R,4S,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-(3-triisopropilsilaniloxipropóxi)piperidin-3iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método J. Rf = 0,07 (4:1 de EtO-Ac/heptano); Rt = 4,75 (gradiente I).

d) 3-r(3R.4S.5S)-4-r4-2-Metoxietoximetil)fenin-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-(3-triisopropilsilaniloxipropóxi)piperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazina

0,030 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adi-cionado a uma solução de 0,324 g de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 22b) em 3 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C. A mistura de reação é agitada em temperatura am-biente durante 30 minutos e em seguida 0,008 g de iodeto de sódio e 0,221g de (3-bromopropóxi)triisopropilsilano [215650-24-1] são adicionados. Amistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura de reação é despejada em solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada, e a mistura é extraída com éter de metil terc-butila. Os extratosorgânicos combinados são lavados com salmoura, secados com sulfato desódio e evaporados. O composto do título é obtido como um óleo amareladoa partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,49 (2:1de EtOAc/heptano); Rt = 32,67 (gradiente II).

Exemplo 31

(R)-1-((3S,4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

O composto do título é obtido a partir de 0,262 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-((R)-1 -oxiranilmetóxi)piperidina-1 -carboxilatode benzila em analogia ao método B.

O material de partida é preparado como segue:

a) (3R,4R.5S)-4-r4-(2-metoxietoximetinfenin-3-r4-(3-metoxipropin-3.4-diidro-

2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-5-((R)-1-oxiranilmetóxi)piperidina-1-carboxilato de benzila

0,043 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adicionado a uma solução de 0,507 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 28e) em 5 ml de tetrai-drofurano. A mistura é agitada a 40°C durante 45 minutos. Uma solução de0,354 g de tolueno-4-sulfonato de (R)-l-oxiranilmetila [113826-06-5] em 3 mlde tetraidrofurano é adicionada, e a mistura é aquecida a 50°C durante 3horas. A mistura de reação é despejada em solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada, e a mistura é extraída com éter de metil terc-butila. Os ex-tratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados sobre sul-fato de sódio e evaporados. O composto do título é obtido como um óleoincolor a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf =0,24 (2:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,25 (gradiente I).

Os seguintes compostos são preparados de uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 31:

Exemplos 33

(S)-1-((3S.4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-í4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoH.41oxazin-6-ilmetóxflpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Exemplo 49

(R)-1-((3S,4R.5R)-4-r4-(3-Metoxipropoximetil)fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(3-metoxipropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 48a). A desproteção do grupo protetor nonitrogênio (último estágio da síntese) é realizada em analogia ao método L.

Exemplo 76

(S)-1-((3S.4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxnpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 15b). A desproteção do grupo protetor nonitrogênio (último estágio dá síntese)^ realizada em analogia ao método L77 - (S)-1 -((3S,4R.5R)-4-r4-(3-Metoxipropoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(3-metoxipropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 48a). A desproteção do grupo protetor nonitrogênio (último estágio da síntese) é realizada em analogia ao método L.80 - (S)-1 -U3S,4R,5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 5a). A desproteçãodo grupo protetor no nitrogênio (último estágio da síntese) é realizada emanalogia ao método L.

112 - (R)-1-((3S,4R,5R)-4-r4-(1-Metoximetilciclopropilmetoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(1-metoximetilciclopropilmetoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol. A desprote-ção do grupo protetor no nitrogênio (último estágio da síntese) é realizadaem analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (3S,4S,5R)-4-r4-(1-Metoximetilciclopropilmetoximetil)fenill-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

O composto do título é identificado com base no Rf de 0,5 mmolde 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(1 -metoximetilciclopropilmetoximetil)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método J.

b) 6-r(3R.4R,5S)-4-í4-(1 -MetoximetilciclopropilmetoximetiDfenill-l -(tolueno-4-suífoTíil diidro-2H-benzof 1.41oxazinaO composto do título é identificado com base no Rf de 1 mmolde 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) e (l-metoximetilciclopropil)metanol [338455-22-4] em analogia ao exemplo 4b.

113_(R)-1-((3S.4R.5R)-4-r4-(1-Metoxiciclopropilmetoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(1-metoxiciclopropilmetoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol. A desprote-ção do grupo protetor no nitrogênio (último estágio da síntese) é realizadaem analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a)_(3S,4S,5R)-4-f4-(1-Metoxiciclopropilmetoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

O composto do título é preparado em analogia ao processo des-crito no Exemplo 112 de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) e (l-metoxiciclopropil)metanol eidentificado com base no Rf.

b) (l-Metoxiciclopropil)metanol

O composto do título é identificado com base no Rf de 2 mmolde 1-metoxiciclopropanocarboxilato de metila em analogia ao exemplo 10e.

Exemplo 32

2-((3S.4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)-1 -pirrolidin-1 -iletanona

O composto do título é preparado a partir de 0,121 g de 2-[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxaazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil-)piperidin-3-iloxi}-1-pirrolidin-1-iletanona em analogia ao método L.Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 2-r(3S,4R,5R)-4-f4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxn-1 -pirrolidin-1 -iletanona

0,194 ml de anidrido propilfosfônico [68957-94-8, T3P] (50% emacetato de etila) é adicionado a uma solução de 0,196 g de ácido[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]acético,0,024 g de pirrolidina e 0,193 ml de trietilamina em 2 ml de diclorometano a0°C, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Amistura de reação é diluída com diclorometano, e 0,1 M de HCI aquoso é adi-cionado. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezesmais com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do títuloé obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografia instan-tânea (Si02 60F). Rf = 0,17 (EtOAc); Rt = 4,86 (gradiente I).

b) Ácido r(3S.4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilacético

4 ml de uma solução de hidróxido de lítio aquoso a 1,5M sãoadicionados a uma solução de 0,24 g de [(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]acetato de metila em 4 ml detetraidrofurano, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 5horas. HCI aquoso a 2M é adicionado à mistura de reação até o pH ser 2. Amistura resultante é extraída duas vezes com 80 ml de acetato de etila cadavez. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido sem outrapurificação como um óleo amarelo. Rt = 4,67 (gradiente I).

c) f(3S,4R,5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H"benzoflT4loxazin^6-ilmetóxiT-1-(tolüeno-4-sulfonil)piperidin-3-iloxi}acetaode metila0,02 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adicio-nado a uma solução de 0,25 g de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 22b), 0,241 g de bromoacetato de metila e5,7 mg de iodeto de sódio em 3 ml de N,N-dimetilformamida em temperaturaambiente, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Amistura de reação é diluída com acetato de etila e despejada em 0,1 M deHCI aquoso. A mistura resultante é extraída três vezes com acetato de etila.As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas comsulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleoamarelo a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rt =5,11 (gradiente I).

Os seguintes compostos são preparados de uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 32:

Exemplos

35_N.N-Dietil-2-((3S.4R.5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxijacetamida

36_N-Etil-2-f(3S.4R.5R)-4-f4-f2-metoxietoximetil)fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)-N-metilacetamida

37_2-((3S.4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-N-metil-N-propilacetamida

38 2-f(3S.4R.5Ry-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)-N-propilacetamida

39_2-((3S,4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-f4-(3-

metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-N.N-dimetilacetamida

65_2-(3S:4Rv5R)-4-f4-(2-Metoxietoxietoximetil)fenil}-5-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-1-piperidin-1 -iletanona

66_2-((3S,4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-1-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)etanona

Os seguintes compostos são preparados de maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 32 partindo de (3S,4S,5R)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 15b):

Exemplos

46_2-((3S,4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-N.N-dimetilacetamida

47 2-((3S,4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-1-pirrolidin-1-iletanona

56_2-((3S,4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-N-propilacetamida

58_2-((3S.4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxilPiperidin-3-ilóxil-N.N-dietilacetamida

59 2-((3S,4R,5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-N-etil-N-metilacetamida

62_2-((3S,4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoF1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-1-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)etanona

63_2-((3S.4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)-1-piperidin-l-iretanona

64_2-((3S.4R.5R)-4-(4-Ciclooropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzori.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-1-morfolin-4-iletanona

Os seguintes compostos são preparados de uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 32 partindo de (3S,4S,5R)-4-(4-metoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 21b):

Exemplos

53_2-((3S,4R,5R)-4-(4-MetoximetilfeniO-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi}-1 -((R)-2-metilpiperidin-1 -iDetanona

54_1 -((2S.6R)-2.6-Dimetilpiperidin-1 -il)-2-((3S,4R,5R)-4-(4-metoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)etanona

55_2-((3S,4R,5R)-4-(4-Metoximetilfenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxiM -piperidin-1 -iletanona

57_2-((3S,4R,5R)-4-(4-Metoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-1 -pirrolidin-1 -iletanona

60 _2-((3S,4R,5R)-4-(4-Metoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxflpiperidin-3-ilóxi)-1 -((R)-3-metilmorfolin-4-il)etanona

61 1-((3S,5R)-3,5-Dimetilmorfolin-4-il)-2-((3S,4R,5R)-4-(4-metoximetilfenil)-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)etanona

73_N-Etil-2-((3S,4R,5R)-4-(4-metoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)-N-metilacetamida

Os seguintes compostos são preparados de uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 32 partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(3-metoxipropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 48a):

Exemplos

90_2-((3S,4R.5R)-4-r4-(3-Metoxipropoximetinfenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxilpipericlin-3-ilóxi)-1-pirrolidin-1-iletanona

91_N,N-Dietil-2-((3S,4R,5R)-4-r4-(3-metoxipropoximetil)fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxilacetamida

92_N-Etil-2-{(3S,4R,5R)-4-r4-(3-metoxipropoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-iliTietóxnpiperidin-3-ilóxi)-N-metilacetamida

Exemplo 34

6-r(3R,4R,5S)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetóxi)piperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon .41oxazina

(3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-5-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetóxi)piperidina-1-carboxilato de 2-metoxietila (0,150 g) é dissolvido em1:1 de metanol/dioxano (4 ml), e 2 ml de solução de hidróxido de potássioaquoso a 40% são adicionados à solução. A mistura é aquecida em um fras-co fechado a 80°C durante 4 horas. A solução de reação é despejada emágua e extraída com éter de metil terc-butila. Os extratos orgânicos combi-nados são lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concen-trados. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (Si02 60F).

O material de partida é preparado como segue:

a) (3R,4R,5S)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenill-3-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-5-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetóxi)piperidina-1 -carboxilato de 2-metoxietila

0,086 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adi-cionado a uma solução de 0,430 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1-carboxilato de 2-metoxietila (Exemplo 28e) e 0,241 g decloridrato de 5-clorometil-1-metil-1H-imídazol [90773-41-4] em 4 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C. 0,027 g de iodeto de tetrabutilamônio é adicionado,e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.A mistura de reação é despejada em solução de bicarbonato de sódio aquo-sa saturada, e a mistura é extraída com éter de metil terc-butila. Os extratosorgânicos combinados são lavados com salmoura, secados sobre sulfato desódio e evaporados. O composto do título é obtido como um óleo amareladoa partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,11 (95:5de diclorometano/metanol); Rt = 3,79 (gradiente I).

Exemplo 40

(R)-1-((3S,4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetinfenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)butan-2-ol

O composto do título é obtido a partir de 0,726 g de (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-tolueno-3-sulfoni)piperidin-3-ilóxi]butan-2-ol em analogia ao método L.

O material de partida é preparado como segue:

a) (R)-1-í(3S,4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxil-1-tolueno-3-sulfoni)piperidin-3-ilóxílbutan-2-ol

0,015 g de cianeto de cobre(l) é apreendido em 10 ml de tetrai-drofurano seco sob argônio em um tubo Schlenk secado por calor. A sus-pensão é resfriada para -78°C, e 0,429 ml de solução de brometo de metil-magnésio (35% em éter de dietila) é adicionado em gotas. Uma solução de0,815 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-((R)-1-oxiranilmetóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidiniloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em 5 ml de tetraidrofurano seco é adicionada, ea mistura de reação é agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguidadescongelada a 20°C durante 16 horas. A mistura de reação é despejadaem solução de cloreto de amônio aquoso saturado e ajustada para pH 10com solução de hidróxido de amônio a 25%. A mistura é extraída com éterde dietila, e os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura,secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto do título é obtidocomo uma resina amarela a partir do resíduo por cromatografia instantânea(Si02 60F). Rf = 0,14 (2:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,06 (gradiente I).

b) 6-r(3R.4R.5S)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-((R)-1 -oxiranilmetóxi)-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidiniloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazina

O composto do título é obtido como um óleo incolor de(3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-iloximetil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo22b) em analogia ao Exemplo 31a. Rf = 0,13 (3:1 de EtOAc/heptano); Rt =5,09 (gradiente I).

Os seguintes compostos são preparados de uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 40:

Exemplos

78_(S)-1-((3S,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxipropoximetil)fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)butan-2-ol

79_(S)-1-((3S.4R,5R)-4-r4-(3-Metoxipropoximetinfenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)pentan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(3-metoxipropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 48a) empregando-se solução de brometo deetilmagnésio.

81_(R)-1-((3S.4R.5R)-4-r4-(3-Metoxipropoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)butan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(3-metoxipropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 48a).

86_(R)-1-((3S.4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenin-5-r4-(3-metoxipropiO-S^-diidro^H-benzofl.^oxazin-e-ilmetóxilpiperidin-S-ilóxi)butan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 15b).

87_(S)-1-í(3S,4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)butan-2-ol

93_(R)-1-í(3S.4R,5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetinfenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-3-ilóxi)butan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 5a).

94_(S)-1-((3S.4R,5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)butan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 5a).

96_(R)-1-((3S.4R,5R)-4-r4-(3-Metoxipropoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)pentan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(3-metoxipropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 48a) empregando-se solução de brometo deetilmagnésio.

98 (R)-1-((3S.4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)pentan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 22b) empregando-se solução de brometo deetilmagnésio.

99_(S)-1-((3S,4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxilPiperidin-3-ilóxi)pentan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 22b) empregando-se solução de brometo deetilmagnésio.

110_(R)-1 -((3S.4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)butan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 22b).

111_(S)-1-((3S,4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi)butan-2-ol

Exemplo 41

(3S.4S,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol

O composto do título é preparado a partir de 14,64 g de(3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H- benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo22b) em analogia ao método L.

Exemplo 43(R)-1-((3S,4R,5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilóxi}propan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 215 mg de (R)-1-[(SS^R.õRJ^-K-ÍÍSJ-S-metóxi^-metilpropoximetiOfenill-õ-K-ÍS-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol em analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-1-r(3S.4R.5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxflpropan-2-ol

42 mg de boroidreto de sódio são adicionados a uma solução de275 mg de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-((R)-1-oxiranilmetóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em 5 ml de etanol e 0,25 mlde tetraidrofurano. Após 21 horas a 45°C, a mistura de reação foi diluídacom éter de metil terc-butila. A mistura é lavada sucessivamente com solu-ção de cloreto de amônio saturado, água e salmoura. As fases aquosascombinadas são novamente extraídas com diclorometano (1x). As fases or-gânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Ocomposto do título é obtido como uma resina amarelada a partir do resíduopor cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,08 (1:1 de EtOAc/heptano);Rt = 5,34 (gradiente I).

b)_6-r(3R,4R,5S)-4-f4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenill-5-((R)-1-oxiranilmetóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon ,41oxazina

396 mg de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 5a) e 334 mg de to-lueno-4-sulfonato de (R)-l-oxiranimetila [113826-06-5] são reagidos em ana-logia ao Exemplo 31a. O composto do título é obtido como uma resina inco-lor. Rf = 0,05 (1:2 de EtOAc/heptano); Rt = 5,49 (gradiente I).Exemplo 44

(R)-1-((3S,4R,5R)-5-r4-(3-Metoxipropin-3.4-cliidro-2H-benzori.4loxazin-6-ilmetóxil-4-r4-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropoximetil)fenil1piperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 565 mg de (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol em analogia ao método N.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-1 -[(3S,4R,5R)-5-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxil-4-r4-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropoximetil)fenil1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilpropan-2-ol

670 mg de 4-(3-metoxipropil)-6-[(3R,4R,5S)-4-[4-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropoximetil)fenil]-5-((R)-1-oxiranilmetóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetil]-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina são reagidosem analogia ao Exemplo 43a. O composto do título é obtido como uma resi-na amarelada. Rf = 0,09 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,63 (gradiente I).

b)_;_4-(3-Metoxipropil)-6-r(3R.4R.5S)-4-r4-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropoximetil)fenill-5-((R)-1-oxiranilmetóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetill-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazina

848 mg de (3S,4S,5R)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-((R)-2-metil-3-metilsulfanilpropoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo9a) e 699 mg de tolueno-4-sulfonato de (R)-l-oxiranilmetila [113826-06-5]são reagidos em analogia ao Exemplo 31a. O composto do título é obtidocomo uma resina incolor. Rf = 0,10 (1:2 de EtOAc/heptano); Rt = 5,79 (gra-diente I).

Exemplo 45

(R)-1-((3S,4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-3-ilóxi)propan-2-olq compOSto do título é preparado à partir de 210 mg de (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol em analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (FO-1 -f(3S.4R.5m-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.4loxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilpropan-2-ol

480 mg de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-((R)-1 -oxiranilmetóxi)-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina são reagidos em analogia aoExemplo 43a. O composto do título é obtido como um óleo incolor turvado.

Rf = 0,20 (3:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,27 (gradiente I).

b) 6-r(3R,4R,5S)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-((R)-1 -oxiranilmetóxO-1 -(tolueno-4-sulfoninpiperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropin-3,4-diidro-2H-benzof 1,41oxazina

370 mg de (3S,4S,5R)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 15b) e 256 mg de tolueno-4-sulfonato de (R)-1-oxiranilmetila [113826-06-5] são reagidos em analogia ao Exemplo 31a. Ocomposto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (3:1 de EtO-Ac/heptano); Rt = 5,47 (gradiente I).

Exemplo 48

(3S.4S,5R)-4-r4-(3-Metoxipropoximetil)fenin-5-[4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol

O composto do título é preparado a partir de 342 mg de(3S,4S,5R)-4-[4-(3-metoxipropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol em ana-logia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) (3S.4S.5R)-4-f4-(3-Metoxipropoximetil)fenil1-5-[4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

1,18 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-metoxipropoximetil)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina é reagido em analogia ao mé-todo J. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,3 (2:1de EtOAc/heptano); Rt = 4,85 (gradiente I).

b) 6-f(3R.4R,5S)-4-r4-(3-Metoxipropoximetinfenil1-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxiDiperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoM .41oxazina

2 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) e 0,48 g de 3-metóxi-1-propanol são reagi-dos em analogia ao Exemplo 4b. O composto do título é obtido como umóleo amarelo. Rf = 0,5 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 29,43 (II).

Exemplo 50

(3S.4S,5R)-5-í4-(3-Metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-4-[4-(2-metilsulfaniletoximetil)fenillpiperidin-3-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,20 mmol de(3S,4S,5R)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(2-metilsulfaniletoximetil)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol em a-nalogia ao método N.

O material de partida é preparado como segue:

a)_(3S,4S.5R)-5-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxil-4-r4-(2-metilsulfaniletoximetil)fenill-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-pj

0,8 mmol de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) e 1,0 mmol de 2-metilsulfaniletanol são reagidos em analogia ao Exemplo 4b. O composto dotítulo é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,18 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt= 5,06 (gradiente I).

O seguinte composto é preparado de uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 50.

Exemplo

51_(3S.4S.5R)-4-f4-(2-Metoxietilsulfanilmetil)fenin-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietilsulfanilmetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (3S,4S,5R)-4-f4-(2-Metoxietilsulfanilmetinfenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

0,75 mmol de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietilsulfanilmetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina é reagido em analogia ao mé-todo J. O composto do título é identificado com base no Rf.

b) 6-f(3R,4R,5S)-4-r4-(2-Metoxietilsulfanilmetil)-fenill-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazina

1,0 mmol de 2-{4-[(3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]benzilsulfanil}etanol e 1,5 mmol de iodeto demetila são reagidos em analogia ao método D. O composto do título é identi-ficado com base no Rf.

c) 2-(4-[(3R.4R,5S)-3-r4-(3-Metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-illbenzilsulfaniDetanol

Uma mistura de 2 mmols de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c), 2 mmols de 2-mercaptoetanol e 3 mmols de carbonato de potássio em 8 ml de N,N-dimetilformamida é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Amistura de reação é diluída com água e extraída com éter de metil terc-butila(3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas comsulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado com baseno Rf a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F)

Exemplo 52(R)-1-((3S,4R,5R)-5-r4-(3-Metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxil-4-r4-(2-metilsulfaniletoximetil)feninpiperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

60,1 mg de hidreto de alumínio de lítio são adicionados a umasolução de 263 mg de (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(2-metilsulfaniletoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol em 4 ml de tetraidrofurano. A suspensãoé aquecida a 50°C durante 26 horas, resfriada para a temperatura ambientee, após cautelosa adição sucessivamente de 20 gotas de água, 20 gotas de4N de NaOH e 60 gotas de água, agitada durante 30 minutos. Ela é filtradaatravés de Hyflow e evaporada. O composto do título é obtido a partir do re-síduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-1-r(3S,4R,5R)-5-í4-(3-Metoxipropin-3.4-diidro-2H-benzori.4loxazin-6-ilmetóxil-4-f4-(2-metilsulfaniletoximetil)fenill-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilpropan-2-ol

O composto do título é obtido como uma óleo marrom pálido de(3S,4S,5R)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-4-[4-(2-metilsulfaniletoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exem-plo 50a) em analogia ao Exemplo 43a-b. Rf = 0,25 (3:1 de EtOAc/heptano);Rt = 5,17 (gradiente I).

O seguinte composto é preparado de uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 52:

Exemplo

67_(R)-1-{(3S,4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietilsulfanilmetil)fenill-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietilsulfanilmetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 51a).

Exemplo 68

lsopropil((3S.4R,5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilmetil)aminaO composto do título é preparado a partir de isopro-pil[(3R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetil]aminaem analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) lsopropiir(3R,4R.5R)-4-í4-(2-metoxietoximetil)-fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetillamina

Uma solução de 0,50 mmol de tolueno-4-sulfonato de(3S,4R)5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetila e 1,0mmol de isopropilamina em 4 ml de 1-metilpirrolidin-2-ona (NMP) é agitada a85°C durante 8 horas. A mistura de reação é resfriada para a temperaturaambiente, diluída com água e extraída com diclorometano (3x). As fases or-gânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato desódio e evaporadas. O composto do título é identificado com base no Rf apartir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

b) Tolueno-4-sulfonato de (3S.4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetila

O composto do título é identificado com base no Rf de 1 mmolde [(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-il]metanolem analogia ao método H.

c) r(3S.4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenil1-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-illmetanol

O composto do título é identificado com base no Rf de(3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloximetilpiperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo descrito no Exemplo 4a-j.

d) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloximetilpiperidina-1 -carboxiíato de benzila

1,09 g de imidazol e 0,68 g de triisopropilclorosilano são adicio-nados a uma solução de 1,76 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-5-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)piperidina-1-carboxilato de benzila em 40 ml de N,N-dimetilformamida em temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura dereação foi diluída com 1N de HCI e extraída com éter de metil terc-butila(3x). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio eevaporadas. O composto do título é identificado com base no Rf a partir doresíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

e]_(3R,4R,5S)-3-hidróxi-5-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)piperidina-1-carboxilato de benzila

3,30 ml de cloroformiato de benzila são lentamente adicionadosa uma solução de 5,58 g de hidrobrometo de (3R,4R,5S)-5-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)piperidin-3-ol [303043-56-3] em 100 ml de solução de bicarbona-to de sódio saturada e 100 ml de acetato de etila a 0°C, e a mistura é agita-da durante 5 horas. A mistura de reação é extraída com acetato de eti-la/tetraidrofurano (2x). As fases orgânicas combinadas são evaporadas e ocomposto do título é identificado com base no Rf a partir do resíduo.

Os seguintes compostos são preparados de uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 68:

Exemplos

69_terc-Butil((3S,4R,5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilPiperidin-3-ilmetiPamina

70_((3R,4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilmetil)(2-metoxietiOamina

71 6-i(3R.4R.5S)-4-f4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-morfolin-4-ilmetilpiperidin-3-iloximetil)-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazina ' \ .

Exemplo 72

N-((3S,4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilmetil)acetamida

O composto do título é preparado a partir de N-[(3R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetil]acetamida em analogia ao método L

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) N-r(3R.4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetillacetamida mmols de trietilamina e 1 mmol de anidrido propilfosfônico[68957-94-8, T3P] (50% em acetato de etila) são sucessivamente adiciona-dos a uma solução de 1 mmol de C-[(3R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-il]metilamina e 1 mmol de ácido a-cético em 20 ml de diclorometano em temperatura ambiente. Após 12 horas,a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada sucessivamentecom 1N de HCI e salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada. Ocomposto do título é identificado com base no Rf a partir do resíduo por cro-matografia instantânea (Si02 60F).

b) C-r(3R.4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-illmetilamina

Uma solução de 0,5 mmol de 6-[(3R,4R,5R)-5-azidometil-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em 15 ml de tetraidrofurano éhidrogenizada na presença de 50 mg de Pd/C a 10% (úmido) em temperatu-ra ambiente durante 6 horas. A mistura de reação é clarificada por filtração eo filtrado é evaporado. O composto do título é identificado com base no Rf apartir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

c) 6-r(3R.4R.5R)-5-Azidometil-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenill-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoM .41oxazina

Uma solução de 0,50 mmol de (3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetila tolueno-4-sulfonato (Exem-plo 68b) e 0,75 mmol de azida de sódio em 5 ml de N,N-dimetilformamida éagitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação édiluída com água e extraída com éter de metil terc-butila (3x). As fases orgâ-nicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título é identificado com base no Rf a partir do resíduo por croma-tografia instantânea (Si02 60F).

Os seguintes compostos são preparados de uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 72:

Exemplos

101_N-((3S.4R.5RV4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilmetiDpentanamida

103 N-((3S.4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-f4-(3- metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilmetill-2-(tetraidropiran-4-il)acetamida

Empregando-se ácido (tetraidropiran-4-il)acético [85064-61-5]

104_N-((3S.4R.5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-3-ilmetilltetraidropiran-4-carboxamida

Empregando-se ácido tetraidropiran-4-carboxílico [5337-03-1]105 2-Ciclopentil-N-((3S,4R,5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenil1-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi]piperidin-3-ilmetillacetamida

Empregando-se ácido ciclopentilacético [1123-00-8]106 N-((3S.4R,5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi]piperidin-3-ilmetil)-(meso-1S,5R,6R)-3-oxabiciclo[3.1.01hexano-6-carboxamida

Empregando-se ácido (meso-1S,5R,6R)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico [55780-88-6]

107_N-((3S74R75RK4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenil]-5[4-3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilmetil)-2-(meso-1 R,5S,6S)-3-oxabiciclor3.1.01hex-6-ilacetamida

Empregando-se ácido (meso-1 R,5S,6S)-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acético

Os materiais de partida são preparados como segue:a) Ácido (meso-1 R,5S,6SH3-oxabiciclo[3.1.0lhex-6-il)acético

3 mmol de trietilamina e 0,5 mmol de trifluoroacetato de pratasão adicionados a uma solução de 1 mmol de 1 -diazo-3-(meso-1 R,5S,6S)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-ilpropan-2-ona em 70 ml de tetraidrofurano/água 10:1a -15°C. A mistura de reação é aquecida para a temperatura ambiente e agi-tada em temperatura ambiente durante 2 horas. Ela é diluída com éter demetil terc-butila, lavada com 1M de HCI e salmoura, secada com sulfato desódio e evaporada. O composto do título é identificado com base no Rf apartir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F).

b) 1 -Diazo-3-(meso-1 R,5S,6S)-3-oxabicicloí3.1.01hex-6-il-propan-2-ona

1,2 mmol de trietilamina e 1 mmol de cloroformiato de etila sãoadicionados a uma solução de 1 mmol de ácido (meso-1 S,5R,6R)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico [55780-88-6] em 60 ml de tetraidrofu-rano a -15°C. A mistura de reação é aquecida para -5°C e agitada nestatemperatura durante 1 hora. Ela é resfriada para -30°C, e 2,5 mmols de umasolução de diazometano em éter são adicionados e a mistura é agitada du-rante a noite. Ela é diluída com éter de metil terc-butila, lavada com soluçãode bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, secada com sulfato desódio e evaporada. O composto do título é identificado com base no Rf apartir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F).

108_N-{(3S.4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)-fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6Hlmetóxilpiperidin-3-ilmetill-4-metoxicicloexanocarboxamida

Empregando-se ácido 4-metoxicicloexanocarboxílico [99183-14-9]

125_N-((3S.4R.5R)-4-[4-(2-Metoxietoximetil)fenil1-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2CTilmetiPciclopentanocarboxamidaEmpregando-se ácido ciclopentancarboxílico [3400-45-1]

126 2-Etil-N-((3S.4R,5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenin-5-F4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilmetiDbutiramida

Empregando-se ácido 2-etilbutírico [88-09-5]

Exemplo 82

(S)-4-((3S,4S,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil')-3.4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-iloxi)butan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de (S)-4-[(3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]butan-2-olem analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (S)-4-r(3S,4S,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenil]-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoM .41oxazin-6-ilmetóxfl-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilbutan-2-ol

O composto do título é obtido como uma cera incolor de 1,04 gde 6-[(3R,4S,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-((S)-3-triisopropilsilaniloxibutóxi)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4- diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método J. Rf = 0,07 (3:1 de E-tOAc/heptano).

b) 6-[(3R,4S,5S)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-(fS)-3-triisopropilsilaniloxibutóxi)piperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzof 1.41oxazina

140 mg de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%) são adi-cionados a uma solução de 1,04 g de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 22b) em 8 ml de DMF a0°C, e a mistura é agitada durante 1 hora. Ela é em seguida resfriada para -5°C, e 1,27 g de tolueno-4-sulfonato de (S)-triisopropilsilaniloxibutila é adi-cionado. A mistura de reação é agitada a 60°C durante 3 horas e em segui-da resfriada para a temperatura ambiente. Ela é subseqüentemente diluídacom éter de metil terc-butila e despejada em água gelada. A mistura resul-tante é extraída três vezes com éter de metil terc-butila. As fases orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e e-vaporadas. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir doresíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,28 (1:1 de EtO-Ac/heptano).

c) Tolueno-4-sulfonato de (S)-3-triisopropilsilaniloxibutila7,33 ml de lutidina são adicionados a uma solução de 10 g detolueno-4-sulfonato de (S)-3-hidroxibutila [82614-88-4] em 100 ml de diclo-rometano a 0°C. 12,49 ml de trifluorometanossulfonato de triisopropilsililasão adicionados em gotas, e a mistura é agitada a 0°C durante 1 hora. Ela ésaciada com 0,5M de HCI e extraída com diclorometano (2x). As fases orgâ-nicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódioe evaporadas. O composto do título é obtido como um líquido incolor a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,72 (1:1 de EtO-Ac/heptano); Rt = 6,64 (gradiente I).

Os seguintes compostos são preparados de uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 82:

Exemplos

83 (R)-4-((3S.4S,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetinfenin-5-í4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-iloxi)butan-2-ol

Empregando-se ((R)-3-iodo-1-metilpropóxi)dimetilsilano de terc-butila [109715-47-1]

84 (R)-4-f(3S.4S.5R)-4-[4-(3-Metoxipropoximetil)fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-iloxi)butan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(3-metoxipropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 48a) empregando-se ((R)-3-iodo-1-metilpropóxi)dimetilsilano de terc-butila [109715-47-1]

85_(S)-4-((3S.4S,5R)-4-[4-(3-Metoxipropoximetil)fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-iloxi)butan-2-ol

88 (S)-4-((3S.4S,5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-iloxi)butan-2-ol

89 (R)-4-((3S.4S.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-iloxi)butan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-(4-ciclopropilmetoximetilfenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 15b) empregando-se ((R)-3-iodo-1-metilpropóxi)dimetilsilano de terc-butila [109715-47-1].

95 (R)-4-((3S.4S.5R)-4-r4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-iloxilbutan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 5a) empregando-seterc-butil((R)-3-iodo-1-metilpropóxi)dimetilsilano [109715-47-1].

97 (S)-4-((3S.4S,5R)-4-f4-((S)-3-Metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-iloxi)butan-2-ol

Partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-metóxi-2-metilpropoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(Wueno-4-suFonil)pTperidin-3^(Exemplõ)

Exemplo 100N-((3S,4R,5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-f4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ilmetil)acetamida

O composto do título é preparado pelo processo descrito nosExemplos 68 e 72

O seguinte composto é preparado de uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 100:

Exemplo

102_N-{(3S.4R.5R)-4-(4-Ciclopropilmetoximetilfenil)-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilmetillpentanamida

Exemplo 109

N-((3S.4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenil1-5-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilmetil)morfolina-4-carboxamida

O composto do título é preparado a partir de N-[(3R,4R,5R)-4-[4- (2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetil]morfolina-4-carboxamida em analogia ao método L.

O material de partida é preparado como segue:

a) N-r(3R,4R,5R)-4-f4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetinmorfolina-4-carboxamida

3 mmols de trietilamina são adicionados a uma solução de 1mmol de C-[(3R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3- il]metilamina (Exemplo 72b) e 1,1 mmol de cloreto de morfolina-4-carbonila[15159-40-7] em 20 ml de diclorometano a 0°C. Após 1,5 hora, a mistura dereação foi despejada em 1M de solução de bicarbonato de sódio e extraídacom éter de metil terc-butila (3x), e as fases orgânicas combinadas são la-vadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo amarelado a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,29 (diclorometa-no/metanol/amônia cone. a 25% = 200:20:1); Rt = 4,58 (gradiente I).Exemplo 114

(R)-1-((3S,4S.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-(2-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-il1etil)piperidin-3-ilóxi)propan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 0,420 g de (R)-1-[(3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-{2-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-il]etil}-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol em analogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-1-r(3S.4S,5R)-4-[4-(2-Metoxietoximetinfenil1-5-(2-r4-(3-metoxipropil)-10 3,4-diidro-2H-benzon.4loxazin-6-illetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilpropan-2-ol

0,10 g de boroidreto de sódio é adicionado a uma solução de0,67 g de 6-{2-[(3R,4S,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-((R)-1-oxiranilmetóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-il]etil}-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em 10 ml de etanol e 0,75 ml de tetraidrofurano,e a mistura é agitada a 45 °C durante 18 horas. A mistura de reação é des-pejada em TM de cloreto de amônio (50 ml) e extraída com éter de metilterc-butila (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O compostodo título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si0260F) e identificado com base no Rf.

b) 6-(2-r(3R,4S.5S)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-((R)-1 -oxiranilmetóxiM -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-illetil)-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoM .41oxazina

1,20 g de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-{2-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-il]etil}-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol é reagido em analogia ao Exemplo 31a. O composto dotítulo é identificado com base no Rf.

c) (3S,4S,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenil1-5-(2-r4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-inetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

2,0 g de 6-{2-[(3R,4S,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-il]etil}-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina são reagidos em analogia ao método J. Ocomposto do título é identificado com base no Rf.

d) 6-(2-r(3R.4S,5S)-4-r4-(2-metoxietoximetinfenill-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxiDiDeridin-3-illetil)-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzoíl .41oxazina

0,747 ml de éter de metila de 2-bromoetila e 1,48 g de iodeto detetrabutilamônio são sucessivamente adicionados a uma solução agitada de3,0 g de {4-[(3R,4S,5S)-3-{2-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-il]etil}-1 (tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]fenil}metanol em 15 ml de N,N-dimetilformamida. A mistura é resfriada para -5 °C e, após adição de 0,316 gde dispersão de hidreto de sódio (60% em óleo), agitada em temperaturaambiente durante 24 horas. A mistura de reação é despejada em água gela-da (60 ml) e extraída com diclorometano (3 x 60 ml). As fases orgânicascombinadas são lavadas com água (2 x 150 ml) e salmoura (150 ml), seca-das com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a par-tir do resíduo por cromatografia instantânea (S1O2 60F) e identificado combase no Rf.

e) (4-r(3R,4S.5S)-3-(2-r4-(3-Metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-illetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-illfenil)metanol

4,50 g de ácido 4-[(3R,4S,5S)-3-{2-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-il]etil}-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]benzóico são reagidos em analogia ao méto-do K. O composto do título é identificado com base no Rf.

f) Ácido 4-r(3R.4S.5S)-3-(2-í4-(3-Metoxipropil)-3-oxo-3.4-diidro-2H-benzoM .41oxazin-6-illetil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-iTlbenzóico

6,0 g de 4-[(3R,4S,5S)-3-{2-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-il]etil}-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]benzoato de metila são reagidos em analogiaao Exemplo 4g. O composto do título é identificado com base no Rf.g]_4-í(3R.4S,5S)-3-(2-í4-(3-Metoxipropin-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-il1etil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-inbenzoato de metila

Uma solução de 7,25 g de 4-[(3R,4S,5S)-3-{2-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-il]vinil}-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]benzoato de metila em 80 ml deetanol é hidrogenizada na presença de 0,80 g de Pd/C a 10% em temperatu-ra ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é clarificada por filtração eo filtrado é evaporado. O composto do título é obtido a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F) e identificado com base no Rf.

h) _4-f(3R.4S.5S)-3-(2-r4-(3-MetoxiDropil)-3-oxo-3.4-diidro-2H-benzof 1.4loxazin-6-invinil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-inbenzoato de metila

10,0 ml de n-butillítio (1,6M em hexano) são adicionados a umasuspensão agitada de 1.1,90 g de cloreto de [4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4- diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetil]trifenilfosfônio (Exemplo 114s) e 100 mlde tetraidrofurano a 0 °C, e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. Uma solução de 8,0 g de 4-[(3R,4S,5S)-3-formil-1-(toluenoi-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]benzoato de metila em 50 ml detetraidrofurano é adicionada à mistura de reação durante o curso de 10 mi-nutos, e a mistura é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 4horas. A mistura de reação é despejada em 1M de solução de cloreto deamônio (250 ml) e extraída com éter de metil terc-butila (2 x 250 ml). As fa-ses orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (250 ml), secadascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir doresíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) e identificado com base noRf.

i) 4-f(3R.4S.5S)-3-Formil-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-illbenzoato de metila

8,10 g de peneiras moleculares de 3A e 2,54 g de N-óxido de 4-metilmorfolina são adicionados a uma solução agitada de 8,10 g de 4-[(3R,4S,5S)-3-hidroximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]benzoato de metila em 160 ml de diclorome-tano, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos.0,247 g de perrutenato(VII) de tetra-N-propilamônio é adicionado à misturade reação, que é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 20minutos, A mistura resultante é clarificada por filtração e o filtrado é lavadosucessivamente com 2M de sulfito de sódio (80 ml), salmoura (80 ml) e 2Mde sulfato de cobre(ll) (80 ml). A fase orgânica é secada com sulfato de só-dio e evaporada. O composto do título bruto é identificado com base no Rf.

i) _4-f(3R.4S,5S)-3-Hidroximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-illbenzoato de metila

1,90 g de ácido p-toluenossulfônico é adicionado a uma soluçãoagitada de 8,18 g de 4-[(3S,4S,5R)-1-(tolueno-4-sulfonil)-3-triisopropilsilanilóxi-5-tritiloximetilpiperidin-4-il]benzoato de metila e 100 ml demetanol/tetraidrofurano (1:1) a 0°C, e em seguida a mistura é agitada duran-te 20 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é despejada em1M de NaOH (250 ml) gelado e extraída com éter de metil terc-butila (2 x250 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (250ml), secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é ob-tido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) e identifica-do por meio do Rf.

k)_4-í(3S.4S,5R)-1-(Tolueno-4-sulfonil)-3-triisopropilsilanilóxi-5-tritiloximetilpiperidin-4-illbenzoato de metila

4,85 ml de trifluorometanossulfonato de triisopropila são adicio-nados a uma solução de 9,92 g de 4-[(3S,4S,5R)-3-hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-tritiloximetilpiperidin-4-il]benzoato de metila, 2,61 ml de 2,6-lutidinaem 150 ml de diclorometano durante o curso de 10 minutos a 0 °C, e a mis-tura é agitada durante 3 horas. A mistura de reação é despejada em águagelada (250 ml) e extraída com éter de metil terc-butila (2 x 250 ml). As fa-ses orgânicas são lavadas com salmoura (250 ml), secadas com sulfato desódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo amarelo apartir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F) e é identificadocom base no Rf.

I) 4-í(3S,4S.5R)-3-Hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-tritiloximetilpiperidin-4-illbenzoato de metila

Uma mistura de 0,29 g de cloreto de tritila, 0,43 g de 4-[(3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-hidroximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-benzoato de metila e 0,006 g de 4-dimetilaminopiridina é diluída com 2 ml de piridina e em seguida a mistura de reação é agitada a 70 °C durante 12 ho-ras. A mistura de reação é evaporada, diluída com 1:1 de gelo/1 N de ácidoclorídrico aquoso e extraída duas vezes com éter de metil terc-butila. As fa-ses orgânicas combinadas são lavadas com 1M de solução de bicarbonatode sódio aquosa e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como uma espuma branca a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F) e é identificado com base no Rf.

m) 4-r(3S.4S,5R)-3-Hidróxi-5-hidroximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il1-benzoato de metila

14,62 g de 4-r(3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-hidroximetil-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-4-infenila trifluorometanossulfonato são reagidos em analo-gia ao Exemplo 4i. O composto do título é identificado com base no Rf.

n) Trifluorometanossulfonato de 4-f(3S.4S.5R)-3-hidróxi-5-hidroximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-4-infenila

11,30 g de (3S,4S,5R)-5-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol são reagidos em analogia ao Exemplo 4j. Ocomposto do título é identificado com base no Rf.

o) (3S.4S.5R)-5-Hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

8,90 g de (3S,4S,5R)-5-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)piperidin-3-25 ol são reagidos em analogia ao Exemplo 4d. O composto do título é identificado com base no Rf.

p) (3S.4S,5R)-5-Hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)piperidin-3-ol

17,2 g de Hidrobrometo de (3S,4S,5R)-1-benzil-5-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)piperidin-3-ol são reagidos em analogia ao método B. O com-posto do título é identificado com base no Rf.

q) Hidrobrometo de (3S.4S,5R)-1-benzil-5-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)piperidin-3-ol160 ml de 1M de tribrometo de boro (em diclorometano) são adi-cionados durante o curso de 15 minutos a uma solução de 22,8 g de(3S,4S,5R)-1-benzil-4-(4-metoxifenil)-5-tritiloximetilpiperidin-3-ol e 900 ml dediclorometano a 0 °C, e a mistura é agitada durante 1 hora. A mistura é res-friada para -15 °C, e os cristais são filtrados com sucção. O material no filtroé apreendido em 900 ml de metanol e em seguida evaporado até a securaem um evaporador giratório. O composto do título é obtido a partir do resí-duo e identificado com base no Rf.

r) (3S,4S.5R)-1-Benzil-4-(4-metoxifenil)-5-tritiloximetilpiperidin-3-ol

1,46 g de ácido (D)-(-)-mandélico é adicionado a uma solução de9,12 g de (R,S)-(3S,4S,5R)-1-benzil-4-(4-metoxifenil)-5-tritiloximetilpiperidin-3-ol [188879-88-1] em 110 ml de tetraidrofurano a 60°C (temperatura de ba-nho de óleo). 110 ml de n-hexano são lentamente adicionados em gotas a60 °C. A mistura é lentamente resfriada para a temperatura ambiente duran-te o curso de 3 horas e, após um breve tratamento em um banho ultrassôni-co, então resfriada a 0 °C durante 2 horas. O precipitado é filtrado e lavadocom tetraidrofurano/n-hexano 1:3 (2 x 20 ml). O sal é dissolvido em acetatode etila e lavado com solução de carbonato de sódio aquosa saturada (2x).As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas comsulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resí-duo. HPLC; Rt = 24,10 (chiralpak AD 0,46 x 25 cm daicel; fluxo de 95% dehexano/5% de isopropanol. 0,7 ml/minuto (total de 60 minutos).

s) Cloreto de í4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetilltrifenilfosfônio

10,3 g de trifenilfosfina são adicionados a uma solução agitadade 10,0 g de 6-clorometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-ona (E-xemplo 4o) em 100 ml de xileno, e a mistura é refluxada durante 18 horas. Amistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente, e o sólido é fil-trado com sucção. O composto do título é identificado com base no Rf.

Exemplo 115

(3S.4S.5R)-4-r4-((1S.2S)-2-Metoxiciclopropilmetoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-olO composto do título é preparado a partir de (3S,4S,5R)-4-[4-((1S,2S)-2-metoxiciclopropilmetoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol em ana-logia ao método L e identificado com base no Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (3S,4S,5R)-4-r4-((1S.2S)-2-Metoxiciclopropilmetoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

O composto do título é preparado a partir de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-((1S,2S)-2-metoxiciclopropilmetoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método J e identificado com base no Rf.

b) 6-f(3R,4R,5S)-4-[4-((1S.2S)-2-Metoxiciclopropilmetoximetinfenill-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.4loxazina

O composto do título é preparado partindo de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) e((1R,2S)-2-metoxiciclopropil)metanol em analogia ao Exemplo 4b e identifi-cado com base no Rf.

c) ((1 R,2S)-2-Metoxiciclopropil)metanol

0,560 g de boroidreto de lítio é adicionado a uma solução de4,410 g de (R)-4-benzil-3-((1S,2S)-2-metoxiciclopropanocarbonil)oxazolidin-2-ona em 40 ml de tetraidrofurano e 1 ml de metanol a 0 °C. Após a adiçãoser concluída, a mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 0 °C, e emseguida tampão de fosfato foi adicionado com pH 7. A mistura é extraídacom acetato de etila, e os extratos orgânicos combinados são lavados comsalmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto do títuloé obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) e iden-tif içado com base no Rf.

d) (R)-4-Benzil-3-((1S,2S)-2-metoxiciclopropanocarbonil)oxazolidin-2-ona(R)-4-Benzil-3-((1R.2R)-2-metoxiciclopropanocarbonil)oxazolidin-2-ona

Uma solução de 2.000 g de (R)-benzil-2-oxazolidinona em 11 mlde tetraidrofurano seco é resfriada para -75 °C. 7,10 ml de solução de n-butillítio (1,6M em hexano) são adicionados em gotas à solução a -75 a -70 °C.

Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada a -75 °C duran-te 10 minutos e em seguida uma solução de 1,346 g de cloreto de trans-2-metoxiciclopropanocarbonila em 10 ml de tetraidrofurano é adicionada. Asolução de reação é aquecida para a temperatura ambiente e solução decloreto de amônio aquosa saturada é adicionada, e a mistura é extraída com éter de metil terc-butila. Os extratos orgânicos combinados são lavados comsalmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. Os compostos títulosão identificados com base no Rf a partir do resíduo por cromatografia ins-tantânea (Si02 60F).

e) Cloreto de trans-2-Metoxiciclopropanocarbonila

1,01 ml de de cloreto de oxalila é adicionado a uma solução de1,160 g de ácido trans-2-metoxiciclopropanocarboxílico [60212-42-2] em 10ml de diclorometano a 0 °C. Uma gota de N,N-dimetilformamida é adiciona-da, e a solução de reação é agitada a 0 °C durante uma hora e em seguidaevaporada. O resíduo é empregado sem outra purificação no estágio seguinte.

Exemplo 116

(3S.4S,5R)-4-r4-((1S.2S)-2-Metoximetilciclopropilmetoximetil)fenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-ol

O composto do título é preparado a partir de (3S,4S,5R)-4-[4-((1S,2S)-2-metoximetilciclopropilmetoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol emanalogia ao método L, e identificado com base no Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (3S.4S.5R)-4-r4-((1S.2S)-2-Metoximetilciclopropilmetoximetil)fenill-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

O composto do título é obtido a partir de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-2-((1 S,2S)-2-metoximetilciclopropilmetoximetil)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método J, e identificado com base no Rf.

b) 6-r(3R,4R.5S)-4-f4-2-((1 S.2S)-2-Metoximetilciclopropilmetoximetil)fenil1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazina

0,032 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em parafina) éapreendido em 5 ml de N,N-dimetilformamida, e a suspensão é resfriadapara -10 °C. Uma solução de 0,0406 g de ((1S,2S)-2-metoximetilciclopropil)metanol em 2 ml de N,N-dimetilformamida é adiciona-da em gotas durante o curso de 5 minutos, e a mistura de reação é em se-guida agitada a -10 °C durante 10 minutos. Uma solução de 0,400 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c) em 3 ml de N,N-dimetilformamida é adicio-nada em gotas, e a mistura de reação é agitada em temperatura ambientedurante 16 horas. A mistura de reação é despejada em água, e a fase aquo-sa é extraída com éter de metil terc-butila. Os extratos orgânicos combina-dos são lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados.

O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,31 (1:2 de EtOAc/heptano).

c) ((1S.2S)-2-Metoximetilciclopropil)metanol

Uma suspensão de 0,083 g de hidreto de lítioalumínio em 5 mlde éter de dietila é resfriada para 0 °C. Uma solução de 0,220 g de (1S.2S)-2-metoximetilciclopropanocarboxilato de etila em 5 ml de éter de dietila éadicionada em gotas a 0°C, e a mistura de reação é agitada nesta tempera-tura durante 2 horas. Água, 4M de solução de hidróxido de sódio e nova-mente água são sucessivamente adicionados à mistura de reação, o sólidoresultante é filtrado através de Hiflo, a massa filtrante é lavada com éter dedietila, e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido como um lí-quido incolor e empregado sem outra purificação no estágio seguinte.

d) (1S,2S)-2-Metoximetilciclopropanocarboxilato de etila4,60 ml de fosfonoacetato de trietila são adicionados em gotasdurante 5 minutos a uma suspensão de 0,940 g de hidreto de sódio (60% dedispersão em óleo) em 10 ml de tolueno. A mistura de reação é agitada du-rante 10 minutos e em seguida 1,01 g de éter de metila de (R)-(-)-glicidila éadicionado, e a mistura é aquecida até o refluxo durante 16 horas. A misturade reação é resfriada para a temperatura ambiente e diluída com éter demetil terc-butila, e solução de cloreto de amônio aquosa saturada é adicio-nada. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída com éter de metilterc-butila, e as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura,secadas com sulfato de sódio e evaporadas, O composto do título é obtidocomo um óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia instantânea(Si02 60F). Rf = 0,10 (éter de dietila/hexano de 1:4).

Exemplo 117

(R)-1-((3S.4R.5R)-4-r4-((1S,2S)-2-Metoxiciclopropilmetoximetil)fenin-5-r4-(3-15 metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-iloxi)propan-2-ol

O composto do título é obtido partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((1S,2S)-2-metoxiciclopropilmetoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo115a) em analogia ao processo descrito no Exemplo 31. A desproteção dogrupo protetor no nitrogênio (última etapa da síntese) é realizada em analo-gia ao método L. O composto do título é identificado com base no Rf.

Exemplo 118

(R)-1-((3S.4R,5R)-4-r4-((1S,2S)-Metoximetilciclopropilmetoximetil)fenin-5-f4-25 (3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-3-iloxi)propan-2-ol

O composto do título é obtido partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-((1S,2S)-2-metoximetilciclopropilmetoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (E-xemplo 116a) em analogia ao processo descrito no Exemplo 31. A desprote-ção do grupo protetor no nitrogênio (última etapa da síntese) é realizada emanalogia ao método L. O composto do título é identificado com base no Rf.Exemplo 119

(3S.4S.5R)-4-f4-(2-Metoxietoximetil)fenil1-5-f4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromo-6-ilmetóxi1piperidin-3-ol

O composto do título é preparado a partir de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromo-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol em analogia ao método L e identificadocom base no Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (3S.4S.5R)-4-f4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-f4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromo-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol

O composto do título é preparado a partir de (3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromo-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina em analogia ao métodoJ e identificado com base no Rf.

b) (3R.4R.5S)-4-f4-(2-Metoxietoximetil)fenin-3-f4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromo-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina

O composto do título é preparado a partir de {4-[(3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromo-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]fenil}metanol em analogia ao Exemplo 22c eidentificado com base no Rf.

c) M-r(3R.4R.5S)-3-r4-(3-Metoxipropil)-2.2-dirhetil-2H-cromo-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-illfenil)metanol

Uma solução de 8,060 g de 4-[(3R,4R,5S)-3-[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromo-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]benzoato de metila em 50 ml de éter de dieti-la é adicionada em gotas a uma suspensão de 0,759 g de hidreto de alumí-nio de lítio em 50 ml de éter de dietila a 0 °C. Após a adição ser concluída, amistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Água, 4M de solução dehidróxido de sódio e água são sucessivamente adicionados à mistura de re-ação, o sólido resultante é filtrado através de Hiflo, a massa filtrante é lavadacom éter de dietila, e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido apartir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) e identificado combase no Rf.

d) 4-r(3R,4R,5S)-3-f4-(3-Metoxipropil)-2.2-dimetil-2H-cromo-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il1benzoato de metila

O composto do título é obtido a partir de 4-[(3R,4R,5S)-3-hidróxi-1-(toluenossulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il]benzoato e 6-bromometil-4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromeno de metila em analogiaao método D e identificado com base no Rf.

e) 4-í(3R.4R,5S)-3-Hidróxi-1-(toluenossulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-illbenzoato de metila

130 ml de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada sãoadicionados a uma solução de 6.170 g de 4-((3R,4R,5S)-3-hidróxi-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il)benzoato de metila em 130 ml de acetato deetila. 3.210 g de cloreto de p-toluenossulfonila são adicionados em porçõesao mesmo tempo que agitando vigorosamente. A mistura de reação é agita-da a 0 °C durante mais 2 horas e em seguida as fases são separadas. A fa-se aquosa é novamente extraída com acetato de etila, e as fases orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e e-vaporadas. O composto do título é obtido como uma espuma branca a partirdo resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F). Rf = 0,63 (1:2 de EtO-Ac/heptano); Rt = 6,28 (gradiente I).

f) 4-((3R,4R,5S)-3-Hidróxi-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-4-il)benzoato demetila

O composto do título é obtido como uma espuma branca de5,400 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-metoxicarbonilfenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 4i) em ana-logia ao método B. Rf = 0,36 (diclorometano/metanol/amônia cone. a 25% =200:20:1); Rt = 4,36 (gradiente I).

g) 6-Bromometil-4-(3-metoxipropil)-2.2-dimetil-2H-cromeno

1.560 ml de brometo de trimetilsilila é adicionado em gotas auma solução de 2.067 g de [4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromo-6-il]metanol em clorofórmio em temperatura ambiente. A solução de reação éagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida evapo-rada. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia ins-tantânea (Si02 60F) e identificado com base no Rf.

h) r4-(3-Metoxipropil)-2.2-dimetil-2H-cromo-6-inmetanol

0,0278 g de boroidreto de lítio é adicionado em porções a umasolução de 0,316 g de 4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldeído em 5 ml de tetraidrofurano seco a 0 °C. A mistura de reação éagitada a 0 °C durante 2 horas e em seguida 5 ml de metanol e 0,5 ml sãoadicionados, e a mistura é evaporada. O composto do título é obtido comoum sólido branco e empregado sem outra purificação no estágio seguinte. Rt = 4,00 (gradiente I).

i) 4-(3-Metoxipropil)-2.2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldeído

Uma solução de 1.000 g de 6-bromo-4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromeno em 12 ml de tetraidrofurano seco é resfriada para -78°C. 1,77 ml de solução de n-butil lítio (1,6M em hexano) é adicionado emgotas a -78° - -70 °C, e a solução de reação é em seguida agitada a -78 °Cdurante 30 minutos. 0,398 ml de N,N-dimetilformamida é adicionado em go-tas, a solução é agitada na mesma temperatura durante um adicional de 45minutos, e em seguida solução de cloreto de amônio aquosa saturada é adi-cionada. A mistura é aquecida para a temperatura ambiente e extraída com éter de metil terc-butila. Os extratos orgânicos combinados são lavados comsalmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto total éobtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instantâ-nea (Si02 60F). Rt = 4,79 (gradiente I).

i) 6-Bromo-4-(3-metoxipropil)-2.2-dimetil-2H-cromeno

Uma solução de 17,10 g de 6-bromo-4-(3-metoxiprop-1-inil)-2,2-dimetil-2H-cromeno em 600 ml de acetato de etila é misturada com 3,10 mlde ácido acético. A mistura de reação é resfriada para -15 a -10 °C, e 8,88 gde Pd/C a 10% são adicionados e uma atmosfera de hidrogênio é fornecidapor meio de um balão. A mistura de reação é em seguida agitada a 0-25 °C durante 1 hora. O catalisador é subseqüentemente filtrado através de Hiflo, eo filtrado é lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. Afase orgânica é secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto dotítulo é obtido como um óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (Si02 60F). Rf = 0,28 (1:5 de EtOAc/heptano); Rt = 5,66 (gradi-ente I).

k) 6-Bromo-4-(3-metoxiprop-1 -inil)-2.2-dimetil-2H-cromeno

497 ml de trietilamina são adicionados a uma suspensão de2.518 g de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) e 0,683 g de iodeto de co-bre(l) em 500 ml de tetraidrofurano seco em temperatura ambiente. Umasolução de 29,60 g de trifluorometanossulfonato de 6-bromo-2,2-dimetil-2H-cromo-4-ila e 7.698 g de éter de 2-propinila de metila em 200 ml de tetraidro-furano é adicionada, e a mistura de reação é aquecida para 50 °C. A misturaé agitada nesta temperatura durante 1,5 hora e em seguida evaporada. Ocomposto do título é obtido como um óleo amarelado a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,45 (1:10 de EtOAc/heptano); Rt= 5,44 (gradiente I).

I) Trifluorometanossulfonato de 6-bromo-2,2-dimetil-2H-cromo-4-ila

20,0 ml de N,N-diisopropiletilamina são adicionados a uma solu-ção de 21,00 g de 6-bromo-2,2-dimetilcroman-4-ona [99853-21-1] em 200 mlde diclorometano a -15 °C. 20,6 ml de anidrido de trifluorometanossulfônicosão adicionados em gotas durante o curso de 10 minutos a -15 °C, e a solu-ção de reação é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16horas. Água foi adicionada à mistura de reação, as fases são separadas, e afase aquosa é novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicascombinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O compostodo título é obtido como um óleo amarelado a partir do resíduo por cromato-grafia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,55 (1:10 de EtOAc/heptano); Rt = 5,84(gradiente I).

Exemplo 120

(R)-1-Metóxi-3-((3S.4R.5R)-4-r4-(2-metoxietoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-2.2-dimetil-2H-cromo-6-ilmetóxnpiperidin-3-iloxi)propan-2-ol

O composto do título é obtido partindo de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromo-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 119a) em analogia ao processodescrito no Exemplo 22.

Exemplo 121

(R)-4-((3S,4R,5R)-4-r4-(2-metoxietoximetinfenin-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-3-ilí-butan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de (R)-4-[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-il]butan-2-ol emanalogia ao método L.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-4-r(3S,4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-inbutan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-((R)-3-triisopropilsilaniloxibutil)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método J e identificado com base no Rf.

b) 6-r(3R,4R,5S)-4-í4-(2-Metoxietoximetil)fenin-1-(tolueno-4-sulfonin-5-((R)-3-triisopropilsilaniloxibutil)piperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazina

O composto do título é preparado a partir de brometo de[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetil]trifenilfosfônio e (R)-2-triisopropilsilaniloxipropionaldeído [178802-51-2]em analogia ao processo descrito no Exemplo 114g-h e identificado com base no Rf.

c) Brometo de f(3S.4R.5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenil]-5-r4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetil1trifenilfosfônio

1,66 mmol de trifenilfosfina é adicionado a uma solução agitada de 1,37 mmol de 6-[(3R,4R,5S)-5-bromometil-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em 2 ml de acetonitrila, e a mistura é mantida a 80 °Cdurante 18 horas. A mistura de reação é resfriada para a temperatura ambi-ente, e o sólido é filtrado com sucção. O composto dp título é identificadocom base no Rf.

d) 6-r(3R.4R.5S)-5-Bromometil-4-f4-(2-metoxietoximetil)fenin-1 -(tolueno-4-sulfoninpiperidin-3-iloximetill-4-(3-metoxipropih-3.4-diidro-2H-benzof 1.41oxazina

20 mmols de brometo de lítio são adicionados a uma solução de2 mmols de metanossulfonato de (3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetila em 5 ml de N.N-dimetilformamida, e a mistura éaquecida a 65 °C durante 14 horas. A mistura de reação é resfriada para atemperatura ambiente e saciada com água. Ela é extraída com éter de metilterc-butila (3x), e as fases orgânicas combinadas são secadas com sulfatode sódio e evaporadas. O composto do título é identificado com base no Rf apartir do resíduo por cromatografia instantânea (S1O2 60F).

e) Metanossulfonato de (3S.4R.5R)-4-í4-(2-metoxietoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilmetila

6 mmols de cloreto de metanossulfonila são adicionados a umasolução de 3 mmols de [(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-il]metanol (Exemplo 68c) e 15 mmols dé trietilamina em30 ml de diclorometano a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora.Ela é diluída com diclorometano e lavada com 1N de HBr. A fase orgânica ésecada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é emprega-do sem outra purificação no estágio seguinte.

O seguinte composto é preparado de uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 121:

Exemplo

122 (R)-4-((3S.4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxiDropil)-3.4-diidro-2H-benzori~4^^olEmpregando-se (S)-2-triisopropilsilaniloxipropionaldeído[135614-51-7]

Exemplo 123

N-((R)-2-((3S,4R,5R)-4-r4-(2-Metoxietoximetil)fenin-5-f4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxnpiperidin-3-iloxi)-1-metiletil)acetamida

O composto do título é preparado a partir de tolueno-4-sulfonatode (S)-2-[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxiprõpil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]-1 -metiletila em analogia ao processo descrito no Exemplo 72.

O material de partida é preparado como segue:

a) Tolueno-4-sulfonato de (S)-2-[(3S,4R,5R)-4-f4-(2-metoxietoximetil)fenin-5-[4-(3-metoxipropil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi1-1-metiletila

O composto do título é identificado com base no Rf de (S)-1-[(SS^R.õRÍ^-^^-metoxietoximetiOfenill-õ-K-ÍS-metoxipropiO-S^-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2- ol em analogia ao método H.

b) (S)-1-r(3S.4R.5R)-4-[4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-r4-(3-metoxipròpin-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi1propan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 22c) empregando-setolueno-4-sulfonato de (S)-1 -oxiranimetila [70987-78-9] em analogia ao pro-cesso descrito no Exemplo 31', e identificado com base no Rf.

Exemplo 124

6-((3R,4R,5S)-5-((R)-2-Etoxipropóxi)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]piperidin-3- iloximetil)-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazina

O composto do título é preparado a partir de 6-[(3R,4R,5S)-5-((R)-2-etoxipropóxi)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-1-(tolueno-4-surfon]í)pipe7ídin-3-iloximetilH-(3-metoxip7opil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina em analogia ao método L.Os materiais de partida são preparados como segue:a) 6-f(3R,4R,5S)-5-((R)-2-Etoxipropóxi)-4-f4-(2-metoxietoximetil)fenin-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloximetin-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazina

1,0 mmol de (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi]propan-2-ol e 1,5 mmol de iodeto de etila são reagi-dos em analogia ao método D. O composto do título é identificado com baseno Rf.

b) (R)-1-r(3S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxietoximetil)fenill-5-f4-(3-metoxipropin-3,4-diidro-2H-benzon.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxilpropan-2-ol

O composto do título é preparado a partir de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo 22c) em analogia aoprocesso descrito no Exemplo 31, e identificado com base no Rf.

O seguinte composto é preparado de uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 124:

Exemplo

127_6-r(3R.4R.5S)-4-r4-(2-Metóxi-etoximetil)-fenill-5-((R)-2-metóxi-propóxi)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM .41oxazina

Empregando-se iodeto de metila

Exemplo 128

1-((3S.4R,5R)-4-r4-(2-Metóxi-etoximetin-fenin-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-3-iloxi)-2-metil-propan-2-ol

O composto do título é preparado em analogia ao método L apartir de 0,51 g de 1-[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóxi]-2-metil-propan-2-ol.

O material de partida é preparado como segue:

a) 1-r(3S,4R.5R)-4-r4-(2-Metóxi-etoximetil)-fenill-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóxi1-2-metil-propan-2-ol

1,67 ml de brometo de magnésio de metila (3M em éter de dieti-la) é adicionado em gotas a uma solução de 0,73 g de acetato de[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi] de me-tila (Exemplo 32c) em 6,7 ml de tetraidrofurano a 0 °C e em seguida a mistu-ra é agitada a 50 °C durante 1 hora. A mistura de reação é resfriada para 0°C e saciada com 1M de solução de bissulfato de potássio aquosa. A misturaé dividida entre acetato de etila e água - a camada aquosa é re-extraída comacetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura,secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtidocomo um óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia instantânea(Si02 60F). Rf = 0,11 (1:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,05 (gradiente I).

Exemplo 129

(R)-1-((3S.4R.5R)-4-f4-(2-Metóxi-etilsulfanilmetil)-fenin-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-3-iloxi)-propan-2-ol

0,097 g de hidreto de alumínio de lítio é adicionado a uma solu-ção de 0,40 g de (R)-1 -[(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etilsulfanilmetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propíl)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóxi]-propan-2-ol em 6 ml de tetraidrofurano em tempera-tura ambiente e em seguida a mistura é agitada a 50 °C durante 40 horas.(Nota: um adicional de 0,097 g de hidreto de alumínio de lítio foi adicionadoapós 24 horas). A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e diluídacom éter de metil terc-butila. Água, 4M de solução de hidróxido de sódio enovamente água são sucessivamente adicionados à mistura de reação - osólido resultante é filtrado através de Hiflo, a massa filtrante é lavada cométer de metil terc-butila, e o filtrado é evaporado. O composto do título é ob-tido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-1-[(3S,4R)propil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóxil-propan-2-ol

0,81 g de 6-[(3R,4R)5S)-4-[4-(2-metóxi-etilsulfanilmetil)-fenil]-5-((R)-1-oxiranilmetóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina e 0,11 g de boroidreto de sódio sãoreagidos em analogia ao Exemplo 43a. O composto do título é obtido comoum óleo amarelo. Rf = 0,20 (3:1 de EtOAc/heptano); Rt = 5,09 (gradiente I).

b)_6-r(3R.4R.5S)-4-f4-(2-Metóxi-etilsulfanilmetil)-fenin-5-((R)-1-oxiranilmetóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon .41oxazina

0,80 g de (3S,4S,5R)-4-[4-(2-metóxi-etilsulfanilmetil)-fenÍI]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol e 0,55 g de tolueno-4-sulfonato de (R)-l-oxiranimetila[113826-06-5] são reagidos em analogia ao Exemplo 31a. O composto dotítulo é obtido como um óleo marrom alaranjado. Rf = 0,20 (3:1 de EtO- Ac/heptano); Rt = 5,29 (gradiente I).

c) (3S,4S.5R)-4-f4-(2-Metóxi-etilsulfanilmetil)-fenin-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol

2,04 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(2-metóxi-etilsulfanilmetil)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilanilóxi-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi- propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina são reagidos em analogia ao métodoJ. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,20 (1:1 deEtOAc/heptano); Rt = 4,92 (gradiente I).

d) 6-f(3R.4R.5S)-4-r4-(2-Metóxi-etilsulfanilmetil)-fenil1-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilanilóxi-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H- benzoh .41oxazina

0,16 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adicio-nado a uma solução de 2,27 g de 2-{4-[(3R,4R,5S)-3-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilanilóxi-piperidin-4-il]-benzilsulfanil}-etanol e 0,34 ml de iodeto de metila em 25 ml de tetraidrofurano a 0 °C. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 16 horas.A mistura extinta despejando-se em uma mistura de 1:1 de água gela-da/salmoura e extraindo três vezes com diclorometano -- as camadas orgâ-nicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódioe evaporadas.

O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,50 (1:1 de EtO-Ac/heptano); Rt = 32,09 (gradiente II).

e) 2-(4-í(3R.4R.5S)-3-f4-(3-Metóxi-propÍI)-3,4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilanilóxi-piperidin-4-in-benzilsulfanill-etanol

Uma mistura de 2,2 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (Exemplo 4c), 0,23 ml de 2-mercaptoetanol e 0,60 g de carbonato de potássio em 10 ml de N,N-dimetilformamida é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é diluída com água e extraída três vezes com éter de metilterc-butila - as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura,secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título bruto éobtido como um óleo amarelo. Rt = 22,92 (gradiente II).

Claims

1. Composto de acordo com a fórmula geral (II) <formula>formula see original document page 132</formula>em que(B) R1 é arila quando X é -0-CHR5-CO-NR6-; ou(C) R1 é arila quando Z é -Alqu-NR6-, onde alqu é Ci^alquileno,e n é1; ou(D) R1 é arila que é substituída por 1-4 acetamidinil-C-i-salquila,acil-Ci-ealcóxi-Ci-ealquila, (N-aciO-Ci-salcóxi-Ci-ealquilamino, Ci-8alcóxi, Ci.-8alcóxi-Ci-8alcóxi, Ci.8alcóxi-Ci.8alcóxi-Ci.8alquila, Ci-salcóxi-d-salquila, (N-Ci-ealcóxiJ-Ci-ealquilaminocarbonil-Ci-ealcóxi, (N-Ci.8alcóxi)-Ci.8alquilamino-carbonil-Ci-ealquila, Ci.8alcóxi-Ci.8alquilcarbamoíla, Ci-aalcóxi-C^aalquilcar-bonila, Ci-8alcóxi-Ci-8alquilcarbonilamino, 1 -Ci.8alcóxi-Ci.8alquilimida20l-2-ila, 2-Ci-8alcóxi-Ci-8alquil-4-oxoimidazol-1 -ila, 1 -Ci-8alcóxi-Ci-8alquiltetrazol--5-ila, 5-Ci-8alcóxi-Ci-8alquiltetrazol-1-ila, 6-alcoxiaminocarbonil-Ci-8alcóxi, Ci- -8alcoxiaminocarbonil-Ci.8alquila, d-salcoxicarbonila, Ci-8alcoxicarbonil-Ci.-8alcóxi, Ci.8alcoxicarbonil-Ci.8alquila, Ci-8alcoxicarbonilamino-Ci-8alcóxi, Ci.-8alcoxicarbonilamino-Ci.8alquila, Ci-8alquila, (N-Ci.8alquil)-Ci-8alcóxi-Ci.-8alquilcarbamoíla, (N-Ci-8alquil)-Ci-8alcóxi-Ci-8alquilcarbonilamino, (N-Ci.-8alquil)-Ci-8alcoxicarbonilamino, (N-Ci-8alquil)-Co-8alquilcarbonilamino-Ci--8alcóxi, (N-Ci.8alquil)-Co-8alquilcarbonilamino-Ci.8alquila, (N-C^salquiO-Ci--8alquilsulfonilamino-Ci.8alcóxi, (N-Ci-8alquil)-Ci-8alquilsulfonilamino-Ci.-8alquila, Ci-salquilamidinila, Ci-8alquilaminocarbonil-Ci-8alcóxi, di-Ci."salquilaminocarbonil-Ci-ealcóxi, Ci.8alquHaminocarbonil-Gi.8alcóxi-Gi-8alquila,Ci-8alquilaminocarbonil-Ci-8alquila, Ci-8alquilaminocarbonilamino-Ci-8alcóxi,Ci-8alquilaminocarbonilamino-Ci.8alquila, di-Ci-8alquilaminocarbonil-Ci.-8alquila, Ci-salquilamino-C^salcóxi, di-Ci.8alquilamino-C2-8alcóxi, Ci-salquilamino-Ci-ealquila, di-Ci-8alquilamino-Ci-8alquila, Ci-8alquilcarbamoíla,di-C^ealquilcarbamoíla, Co-salquilcarbonilamino-Ci-salcóxi, Co--8alquilcarbonilamino, Co-8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila, Ci.-8alquilcarbonilóxi-Ci.8alcóxi, Ci-8alquilcarbonilóxi-Ci.8alquila, Ci.-8alquilsulfonila, Ci-8alquilsulfonil-Ci-8alcóxi, Ci.8alquilsulfonil-Ci-8alquila, Ci--8alquilsulfonilamino-Ci-8alcóxi, Ci-8alquilsulfonilamino-Ci.8alquila, carbamoíla,carbamoil-Ci.8alcóxi, carbamoil-Ci-8alquila, carbóxi-Ci.8alcóxi, carbóxi-Ci-salcóxi-d-salquila, carbóxi-d-salquila, ciano, ciano-Ci-8alcóxi, ciano-Ci.-8alquila, C3-8Cicloalquil-Ci-8alcóxi, C3-8Cicloalquil-Ci-8alquila, C3-acicloalquilcarbonilamino-Ci-salcóxi, Ca-sCicloalquilcarbonilamino-Ci-ealquila,O.N-dimetilhidroxilamino-Ci-ealquila, halogênio, hidróxi-Ci.8alcóxi-Ci.8alcóxi,hidróxi-Ci-8alcóxi-Ci.8alquila, hidróxi-Ci-8alquila, (N-hidróxi)-Cr--8alquilaminocarbonil-Ci-8alcóxi, (N-hidróxi)-Ci.8alquilaminocarbonil-Ci.-8alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci.8alcóxi, (N-hidróxi)-aminocarbonil-Ci.-8alquila, 2-oxoxazolidinil-Ci.8alcóxi, 2-oxoxazolidinil-Ci-8alquila, O-metiloximil-Ci.8alquila ou trifluorometila; ou(E) R1 é arila que é substituída por 1 -4 3-acetamidometilpirrolidinila, S-C^ealcóxi-Ci-ealquilpirrolidinila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, di-oxolanila, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirrolidinila, imidazolilal-cóxi, imidazolilalquila, 2-metilimidazolilalcóxi, 2-meti!imidazolilalquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquila, 4-metilpiperazinila,-5-metiltetrazol-1-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquila, morfolinila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, oxazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-ilalquila, 2-oxo-[1,3]-oxazinila, 2-oxoxazolidinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinilalcóxi, 2-oxopirrolidinilalquila, 2-oxotetraidropirimidinila 4-oxotiomorfolinila, piperazini-la, piperidinila, pirrolidinila, pirrolila, [1,2,4]-triazol-1-ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-1 -ilalquila, [1,2,4]-triazol-4-ilalquila, tetrazol-1-ilalcóxi,tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-ilalcóxi, tetrazol-1-ilalquila, tetrazol-2-ilalquila,tetrazol-5-ilalquila, tiazol-4-ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila ou tiomorfolinila; ou(F) R1 é heterociclila, opcionalmente substituído por oxo ou oxidoou como indicado sob (D) ou (E), especialmente azepanila, ben-zo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoimidazolila, 4H-benzo[1.4]oxazinila,benzoxazolila, 4H-benzo[1.4]tiazinila, 1 H-quinolinila, 2H-cromenila, diidro-benzo[e][1.4]diazepinila, diidrobenzofuranila, 3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazinila, diidro-3H-benzo[1.4]oxazinila, diidroben-zo[d][1,3]oxazinila, diidro-2H-benzo[1.4]tiazinila, diidro-2H-1A6-benzo[1.4]tiazinila, diidro-IH-quinazolinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, diidroimidazolila, 1,3-diidroindolila, 2,3-diidroindolila,diidro-1H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, indazolila, indolila, 3H-isobenzofuranila,[1,5]naftiridila, oxazolila, ftalazinila, piperidinila, pirazolila, 1H-pirido[2,3-b][1.4]oxazinila, piridila, 1 H-pirrolizinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, te-traidrobenzo[e][1.4]diazepinila, 3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, tetraidroquinõxali-nila, 1,1 a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromenila, tetraidropiranila ou triazinila;R2' é C2-8alquenilóxi-Ci-8alquila, Ci-ealcóxi-d-salquila, Ci-8alcóxi-Ci.8alquilamino-Ci-8alquila, d-salcóxi-Ci-ealquilsulfanil-Ci-ealquila, d-salcóxi-Co.8alquil-C3-8Cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci-8alquila, Ci-8alquila, Ci-8alquilsulfanil-Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, Ci.8alquilsulfanil-Ci-8alquila, Ci-8alquilsulfonil-Ci.salcóxi-Gisalquila, Cs-sCicloalquil-Co-salcóxi-Ci-salcóxi-Ci-salquila, C3-scicloalquil-Co-ealcóxi-d-salquila, opcionalmente d-salcóxi-d-salcóxi-Ci-8alquila substituído por halogênio, ou (oxigênio-heterociclil)-C0.8alcóxi-d-8alquila;R2" é halogênio,R4' éa) opcionalmente d-salcóxi substituído por halogênio e/ou hidró-xi, opcionalmente d salcóxi-d-salcóxi substituído por halogênio e/ou hidróxi,opcionalmente amino-d-ealcóxi N-mono- ou N,N-di-d-8-alquilado, opcional-mente Ci-8alcóxi-Ci-8alquilamino-Ci.8alcóxi N-Ci.8-alquilado, opcionalmenteamino-Co-8alquilcarbonil-Ci-8alcóxi N-mono- ou N,N-di-Ci.8-alquilado, hidróxi-Co-8alquilcarbonil-C0-8alcóxi, d-8alcóxi-C0-8alquilcarbonil-Co-8alcóxi, d--8alquilcarbonilamino-Ci.8alcóxi, ciano-Ci-8alcóxi, C3-8cicloalquil-C0.8alcóxi,heterociclil-Co-8alcóxi, opcionalmente heterociclil-Co-8alquilamino-Co--8alquilcarbonil-C0-8alcóxi N-Ci-8-alquilado, Ci.8alquilsulfonil-Ci.8alcóxi, C2.-8alquinilóxi, heterociclil-C2-8alquinilóxi, opcionalmente amino-C2.8alquinilóxiN-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, aminocarbonil-C2-8alquinilóxi N-mono- ouN,N-di-Ci-8-alquilado, heterociclilcarbonil-C0-8alcóxi, opcionalmente amino-Ci-8alquila N-mono- ou N,N-di-d-8-alquilado, opcionalmente Ci-8alcóxi-Ci--8alquilamino-Ci-8alquila N-Ci-8-alquilado, opcionalmente amino-C0--8alquilcarbonil-Co-8alquila substituído por hidróxi e opcionalmente N-mono-ou N,N-di-Ci.8-alquilado, opcionalmente heterociclil-Co-ealquilamino-Co--8alquilcarbonil-C0-8alquila N-Ci-8-alquilado, opcionalmente d-salcóxi-d--8alquila substituído por halogênio ou hidróxi, opcionalmente Ci-8alquila subs-tituído por halogênio e/ou hidróxi, opcionalmente hidróxi-Ci.8alquilamino-Ci.- 8alquila N-Ci.8-alquilado, heterociclilcarbonil-Co-salquila, heterociclilcarbonil-C0-8alquilamino-Ci-8alquila, heterociclil-d-salquila, d-salcoxicarbonilamino-d-salquila, opcionalmente heterociclil-Co-salquilcarbonilamino-d-ealquilasubstituído por halogênio, opcionalmente C3-8cicloalquil-C0--8alquilcarbonilamino-d.8alquila substituído por halogênio ou opcionalmente- d-8alquilcarbonilamino-d-8alquila substituído por halogênio; ou adicionalmenteb) é hidróxi se R2' não for d-8alquila;R5 é acila, C2.8alquenila, Ci.8alquila, aril-d-8alquila ou hidrogênio;R6 é acila, d-8alcóxi-d-8alquila, Ci-8alquila ou aril-Ci-ealquila ouhidrogênio;R7 é d-salcoxicarbonil-d-ealquila, Ci-salquila, carbóxi-d-8alquilaou hidrogênio;X é uma ligação, oxigênio ou enxofre, onde a ligação que se ori- gina de um oxigênio ou átomo de enxofre resulta em um átomo de C satura-do do grupo Z, ou é um grupo >CH-R5, >CHOR6, -O-CO-, >CÕ, >C=NOR7, -O-CHR5- ou -0-CHR5-CO-NR6-;Z é Ci-8alquileno, C2-8alquenileno, hidróxi-Gi.8alquilideno, -O-, -S-, -O-Alqu-, -S-Alqu-, -Alqu-O-, -Alqu-S- ou -Alqu-NR6-,onde alqu é Ci-8alquileno; e onde(a) se Z for -O-Alqu- ou -S-Alqu-, então X é -CHR5-; e(b) se X for uma ligação, então Z é C2.8alquenileno, -Alqu-O- ou -Alqu-S-;m é 0, 1 ou 2; en é 1 ou, se X for -O-CO- ou -0-CHR5-CO-NR6-, é 0 ou 1e seu sal ou composto em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos, estáveis especialmente sal farmaceuticamente a-ceitável.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que correspondeà fórmula geral (IIA) <formula>formula see original document page 136</formula>em que R1, R2', R2", R4', X e Z, e m e n têm significados estabelecidos para ocomposto da fórmula (II).

3. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 ou 2, em queR4' éa) opcionalmente Ci-8alcóxi substituído por halogenio e/ou hidró-xi, opcionalmente C^alcóxi-Ci-salcóxi substituído por halogenio e/ou hidróxi,opcionalmente hidróxi-Ci-8alcóxi substituído por halogenio, opcionalmenteamino-Ci-8alcóxi N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, opcionalmente amino-Co--8alquilcarbonil-Ci.8alcóxi N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, Ci-8alcóxi-C0--8alquilcarbonil-Co-8alcóxi,ciano-Ci.8alcóxi,L Ci.8cicloalquil-Co-8alcóxi, heteroci-- clil-Co-ealcóxi, Ci-8alquilsulfonil-Ci-8alcóxi, C2-8alquinilóxi, heterociclil-C2--8alquinilóxi, opcionalmente amino-C2.8alquinilóxi N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, heterociclilcarbonil-Co-ealcóxi, opcionalmente amino-d-8alquila N-mono- ou N.N-di-Ci-s-alquilado, opcionalmente amino-Co-salquilcarbonil-Co--8alquila substituído por hidróxi e opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8--hidróxi, opcionalmente Ci.8alquila substituído por halogênio e/ou hidróxi, he-terociclil-C0-8alquilcarbonil-Co-8alquila, opcionalmente heterociclil-C0-salquilcarbonilamino-Ci.ealquila substituído por halogênio, opcionalmente C3.-8Cicloalquil-Co-8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila substituído por halogênio ouopcionalmente Ci-8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila substituído por halogênio-;- ou adicionalmenteb) é hidróxi se R2' não for Ci-8alquila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em queR1 é opcionalmente benzoimidazolila substituída ou um radicalsubstituído selecionado de 2H-cromenila, 3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazinila,-1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, indazolila, indolila, fenila e 1,1a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromenila;R2' é C2-8alquenilóxi-Ci-8alquila, Ci-8alcóxi-Ci.8alquila, Ci^alcóxi-Ci-8alquilsulfanil-Ci-8alquila, Ci-8alcóxi-Co-8alquil-C3-8Cicloalquil-C0-8alcóxi-Ci.-8alquila, Ci-8alquila, Ci.8alquilsulfanil-Ci.8alcóxi-Ci.8alquila, Ci-8alquilsulfanil-Ci-salquila, C3.8Cicloalquil-Co-8alcóxi-Ci.8alcóxi-Ci.8alquila, C3-8Cicloalquil-Co--8alcóxi-Ci.8alquila, ou opcionalmente Ci-8alcóxi-Ci.8alcóxi-Ci-8alquila substi-tuído por halogênio;R4'é hidróxi, opcionalmente Ci.8alcóxi substituído por halogênio- e/ou hidróxi, opcionalmente Ci-8alcóxi-Ci.8alcóxi substituído por halogênioe/ou hidróxi, opcionalmente amino-Ci-8alcóxi N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, heterociclil-C0-8alcóxi, opcionalmente amino-Co-salquilcarbonil-d.-8alcóxi N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, heterociclilcarbonil-Co-ealcóxi, op-cionalmente amino-Co-salquilcarbonil-Co-ealquila substituído por hidróxi e op--cionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, heterociclil-Co-ealquilcarbonil-Co-salquila, opcionalmente heterociclil-C0-8alquilcarbonilamino-Ci-8alquiíasubstituído por halogênio, opcionalmente C3.8cicloalquil-Co--8alquilcarbonilamino-Ci-8alquila substituído por halogênio ou opcionalmenteCi-ealquilcarbonilamino-C-i-ealquila substituído por halogênio;X é -O- ou >CH-R5;Zé Ci-8alquileno; m é 0;ené1,

5. Uso de composto de acordo com a fórmula geral (II) ou (MA)como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para produzir um medicamento.

6. Uso de composto de acordo com a fórmula geral (II) ou (MA)como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para produzir ummedicamento para prevenir, para retardar a progressão ou para tratar pres-são sangüínea elevada, insuficiência cardíaca, glaucoma, infarto do miocár-dio, insuficiência renal, restenoses ou acidente vascular cerebral em sereshumanos.

7. Método para prevenir, para retardar a progressão ou para tra-tar pressão sangüínea elevada, insuficiência cardíaca, glaucoma, infarto domiocárdio, insuficiência renal, restenoses ou acidente vascular cerebral, on-de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com afórmula geral (II) ou (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 é usado.

8. Produto farmacêutico compreendendo composto de acordocom a fórmula geral (II) ou (MA) como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 4, e excipientes usuais.

9. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou de umkit composto de componentes individuais consistindo a) de composto de a-cordo com a fórmula geral (II) ou (MA) como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, e b) pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingredi-ente ativo tem um efeito cardiovascular.