KR20060008937A - 레닌 억제제로서 3-위치에 헤테로원자를 갖는9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔 유도체 - Google Patents

레닌 억제제로서 3-위치에 헤테로원자를 갖는9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔 유도체 Download PDF

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다니엘 부르
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토마스 벨레르
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Abstract

본 발명은 신규한 9-아자비사이클로[3.3.1]노넨 유도체 및 관련된 화합물, 및 제약 조성물의 제조시에 활성 성분으로서의 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제조를 위한 방법, 1종 이상의 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 특히 레닌의 억제제로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
9-아자비사이클로[3.3.1]노넨 유도체, 레닌 억제제, 레닌 안지오텐신 시스템

Description

레닌 억제제로서 3-위치에 헤테로원자를 갖는 9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔 유도체{9-AZABICYCLO[3.3.1]NON-6-ENE DERIVATIVES WITH A HETEROATOM AT THE 3-POSITION AS RENIN INHIBITORS}
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제조 방법, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 특히 심혈관 장애 및 신부전증에서 레닌 억제제로서의 그들의 용도에 관한 것이다. 또한, 이들 화합물은 다른 아스파르틸 프로테아제의 억제제로서 간주될 수 있으며, 따라서 말라리아를 치료하기 위한 플라즈멥신의 억제제, 및 진균 감염증을 치료하기 위한 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) 분비된 아스파르틸 프로테아제의 억제제로서 유용할 수 있다.
레닌-안지오텐신 시스템 (RAS)에서 생물학적 활성 안지오텐신 II (Ang II)는 2-단계 기전에 의해서 생성된다. 매우 특이적인 효소 레닌은 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I (Ang I)으로 절단하고, 그후에 Ang I은 다시 덜 특이적인 안지오텐신-전환 효소 (ACE)에 의해서 Ang II로 프로세싱된다. Ang II는 AT1 및 AT2로 불리는 2종 이상의 수용체 아형 상에서 작용하는 것으로 알려져 있다. AT1이 Ang II의 공지된 기능의 대부분을 전달하는 것으로 보이는 반면에, AT2의 역할은 아직 알려지지 않았다.
RAS의 조정은 심혈관 질환의 치료에 있어서의 주된 진전을 나타낸다. ACE 억제제 및 AT1 차단제는 고혈압을 치료하는 것으로 인정되고 있다 (Waeber B. et al. "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Berkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1996, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). 또한, ACE 억제제는 신장 보호를 위해서 (Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156) 및 울혈심부전증증 (Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl. 3A), 83) 및 심근경색 (Pfeffer M. A. et al., N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669)의 예방에 사용된다.
레닌 억제제 개발의 이론적 근거는 레닌의 특이성이다 (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). 레닌에 대해 공지된 유일한 기질은 안지오텐시노겐이며, 이것은 레닌에 의해서만 (생리학적 조건 하에서) 프로세싱될 수 있다. 이와는 달리, ACE는 또한 Ang I 이외에 브래디키닌을 절단할 수 있으며, 세린 프로테아제인 키마제 (chymase)에 의해서 바이-패스될 수 있다 (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). 따라서, 환자에게서 ACE의 억제는 기침 (5-20％) 및 잠재적으로 치명적인 혈관신경성 부종 (0.1-0.2％)을 야기시키는 브래디키닌 축 적을 유도한다 (Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). 키마제는 ACE 억제제에 의해서 억제되지 않는다. 따라서, Ang II의 형성은 ACE 억제제로 처리된 환자에게서는 여전히 가능하다. 한편, AT1 수용체의 차단 (예를 들어, 로사르탄에 의함)은 Ang II에 대한 다른 AT-수용체 아형들을 과다 노출시키며, 그의 농도는 AT1 수용체의 차단에 의해서 현격하게 증가한다. 이것은 AT1 수용체 길항제의 안전성 및 효능 프로필에 관한 심각한 문제를 야기할 수 있다. 요약하면, 레닌 억제제는 안전성 뿐만 아니라 더욱 중요하게는 RAS를 차단하는 그들의 효능에 있어서 ACE 억제제 및 AT1 차단제와 상이한 것으로 예상된다.
레닌 억제제는 그들의 펩타이드 유사 특성 (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645)으로 인한 그들의 불충분한 경구적 활성으로 인하여 단지 제한된 임상적 실험 (Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094) 만이 수행되었다. 제품의 높은 가격과 함께 이러한 문제 때문에, 몇가지 화합물의 임상적 개발은 중지되었다. 4개의 키랄 중심을 함유하는 단 하나의 화합물만이 임상실험에 들어갔다 (Rahuel J. et al., Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). 따라서, 대규모로 제조될 수 있는 대사적으로 안정하고, 경구적으로 생체내이용이 가능하며 충분히 가용성인 레닌 억제제가 없어서, 이것을 찾으려고 하였다. 최근에, 시험관내에서 높은 활성을 나타내는 최초의 비-펩타이드 레닌 억제제가 기술되었다 (Oefner C. et al., Chem. Biol., 1999, 6, 127; 특허출원 WO 97/09311; Maerki H. P. et al., Il Farmaco, 2001, 56, 21). 그러나, 이들 화합물의 개발 상황은 알려지지 않았다.
본 발명은 비-펩타이드 특성 및 저분자량을 갖는 레닌 억제제의 확인에 관한 것이다. 신장, 심장 및 혈관 리모델링, 아테롬성경화증 및 가능하게는 재협착과 같이 병태생리학적으로 변화된 국소 기능을 유도하면서 조직 레닌-키마제 시스템을 활성화시킬 수 있는, 혈압 조절 이외의 적응증에서 활성인 작용의 긴 지속기간을 갖는 경구적으로 활성인 레닌 억제제가 기술되어 있다.
본 발명은 비-펩타이드성 레닌 억제제를 기술하고 있다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물 및 메조-형태, 및 제약학상 허용되는 염, 용매 착체 및 형태학적 형태에 관한 것이다:
Figure 112005061700643-PCT00001
상기 식에서,
X는 -O-; -S-; -SO-; 또는 -SO2-를 나타내며;
W는 메타 또는 파라 위치에서 V에 의해 치환된 6-원의 비-벤조융합된 페닐 또는 헤테로아릴 고리이고;
V는 결합; -(CH2)r-; -A-(CH2)s-; -CH2-A-(CH2)t-; -(CH2)s-A-; -(CH2)2-A-(CH2)u-; -A-(CH2)v-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-; -O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-O-; -O-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-O-; -O-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH2CH2)-O-; 또는 -O-C(CH2CH2)-CH2-O-를 나타내며;
A 및 B는 독립적으로 -O-; -S-; -SO-; -SO2-를 나타내고;
U는 아릴; 헤테로아릴을 나타내며;
T는 -CONR1-; -(CH2)pOCO-; -(CH2)pN(R1)CO-; -(CH2)pN(R1)SO2-; 또는 -COO-를 나타내고;
Q는 저급 알킬렌; 저급 알케닐렌을 나타내며;
M은 수소; 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 수소; 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 사이클로알킬; 아릴; 또는 사이클로알킬-저급 알킬을 나타내며;
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
r은 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
s는 2, 3, 4 또는 5의 정수이고;
t는 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
u는 1, 2 또는 3의 정수이고;
v는 2, 3 또는 4의 정수이다.
화학식 I의 정의에서, 다른 식으로 언급되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 기와 조합한 용어 "저급 알킬"은 할로겐에 의해서 임의로 치환될 수 있는 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 및 측쇄 기를 의미한다. 저급 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸이다. 메틸, 에틸 및 이소프로필 기가 바람직하다.
용어 "저급 알콕시"는 R-O- 기를 나타내고, 여기에서 R은 저급 알킬이다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다.
단독으로 또는 다른 기와 조합한 용어 "저급 알케닐"은 올레핀 결합을 함유하고, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자로 구성되며, 임의로 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 직쇄 및 측쇄 기를 의미한다. 저급 알케닐의 예는 비닐, 프로페닐 또는 부테닐이다.
단독으로 또는 다른 기와 조합한 용어 "저급 알키닐"은 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자로 구성되며, 임의로 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 직쇄 및 측쇄 기를 의미한다. 저급 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다.
단독으로 또는 다른 기와 조합한 용어 "저급 알킬렌"은 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며, 임의로 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 직쇄 및 측쇄 2가 기를 의미한다. 저급 알킬렌의 예는 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다.
단독으로 또는 다른 기와 조합한 용어 "저급 알케닐렌"은 올레핀 결합을 함유하고, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자로 구성되며, 임의로 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 직쇄 및 측쇄 2가 기를 의미한다. 저급 알케닐렌의 예는 비닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌이다.
용어 "저급 알킬렌디옥시"는 각 말단에서 산소 원자에 의해 치환된 저급 알킬렌을 나타낸다. 저급 알킬렌디옥시 기의 예는 바람직하게는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시이다.
용어 "저급 알킬렌옥시"는 하나의 말단에서 산소 원자에 의해 치환된 저급 알킬렌을 나타낸다. 저급 알킬렌옥시 기의 예는 바람직하게는 메틸렌옥시, 에틸렌옥시 및 프로필렌옥시이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 의미한다.
단독으로 또는 조합한 용어 "사이클로알킬"은 임의로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알케닐렌, 저급 알콕시, 저급 알킬렌옥시, 저급 알킬렌디옥시, 하이드록시, 할로겐, -CF3, -NR1R1', -NR1C(O)R1', -NR1S(O)2R1', -C(O)NR1R1', 저급 알킬카보닐, -COOR1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R1'에 의해서 일치환 또는 다치환될 수 있는, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 사이클릭 탄화수소 고리 시스템, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미하며, 여기에서 R1'는 수소; 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 사이클로알킬; 아릴; 또는 사이클로알킬-저급 알킬을 나타낸다. 사이클로프로필 기가 바람직한 기이다.
단독으로 또는 조합한 용어 "아릴"은 임의로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 고리와 함께 5-또는 6-원 고리를 형성하는 저급 알케닐렌 또는 저급 알킬렌, 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알킬렌옥시, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 할로겐, 시아노, -CF3, -OCF3, -NR1R1', -NR1R1'-저급 알킬, -NR1C(O)R1', -NR1S(O)2R1', -C(O)NR1R1', -NO2, 저급 알킬카보닐, -COOR1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R1', 벤질옥시에 의해서 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 인다닐 기, 바람직하게는 페닐 기에 관한 것이며, 여기에서 R1'는 상기 제시된 의미를 갖는다. 바람직한 치환체는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, CF3, 또는 OCF3이다.
용어 "아릴옥시"는 Ar-O- 기를 나타내며, 여기에서 Ar은 아릴이다. 저급 아릴옥시 기의 예는 페녹시이다.
단독으로 또는 조합한 용어 "헤테로사이클릴"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 두개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하며, 임의로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 및 할로겐으로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 (방향족은 아님) 5-, 6- 또는 7-원 고리를 의미한다. 질소 원자가 존재하는 경우에, 이 질소 원자는 -COOR2 기에 의해서 치환될 수 있다. 이러한 고리의 예는 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로피롤릴, 이미다졸리디닐, 디하이드로피라졸릴, 피라졸리디닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐이다.
단독으로 또는 조합한 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 6-원 방향족 고리; 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 벤조융합된 6-원 방향족 고리; 하나의 산소, 하나의 질소 또는 하나의 황 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리; 하나의 산소, 하나의 질소 또는 하나의 황 원자를 함유하는 벤조융합된 5-원 방향족 고리; 하나의 산소 및 하나의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리 및 그의 벤조융합된 유도체; 황 및 질소 또는 산소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리 및 그의 벤조융합된 유도체; 두개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리 및 그의 벤조융합된 유도체; 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리 및 그의 벤조융합된 유도체, 또는 테트라졸릴 고리를 의미한다. 이러한 고리 시스템의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 티아지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 쿠마리닐, 벤조티오페닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐이다. 이러한 고리는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알킬렌옥시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, -CF3, -OCF3, -NR1R1', -NR1R1'-저급 알킬, -N(R1)COR1, -N(R1)SO2R1, -CONR1R1', -NO2, 저급 알킬카보닐, -COOR1, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -SO2NR1R1', 또다른 아릴, 또다른 헤테로아릴 또는 또다른 헤테로사이클릴 등에 의해서 적절하게 치환될 수 있으며, 여기에서 R1'는 상기 제시된 의미를 갖는다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐이다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 Het-O 기를 나타내며, 여기에서 Het는 헤테로아릴 이다.
표현 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴에 대하여 개략적으로 나타낸 치환체는 명확성을 이유로 화학식 I의 정의 및 특허청구범위 제1항 내지 제6항에서 빠져 있지만, 화학식 I의 정의 및 특허청구범위 제1항 내지 제6항에서의 정의는 이들이 여기에 포함된 것처럼 읽어야 하는 것으로 이해된다.
표현 "제약학상 허용되는 염"은 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 생체에 비독성인 무기산 또는 유기산과의 염, 또는 화학식 I의 화합물이 성질상 산성인 경우 알칼리 또는 토알칼리 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 무기 염기와의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 산소 (하이드록실 축합), 황 (술피드릴 축합) 및(또는) 질소와 같은 1종 이상의 부위를 통해서 니트로소화된 화학식 I의 니트로소화 화합물을 포함한다. 본 발명의 니트로소화 화합물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 니트로소화시키는 공지된 방법은 각각의 기술내용이 본 발명에 그대로 참고로 포함된 미국특허 제 5,380,758 및 5,703,073 호; WO 97/27749; WO 98/19672; WO 98/21193; WO 99/00361 및 문헌 (Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-168 (1993))에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 1종 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 그의 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물 및 메조-형태, 및 제약학상 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명은 이들 모든 형태를 포함한다. 혼합물들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, HPLC 또는 결정화에 의해서 분리될 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 군은, X, W, V 및 U는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, T가 -CONR1-이고; Q가 메틸렌이며; M은 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물이다.
화학식 I의 더 더욱 바람직한 화합물의 또다른 군은, X, W, U, T, Q 및 M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, V가 -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O- 또는 -OCH2CH2O-인 화합물이다.
또한, 화학식 I의 더욱 바람직한 화합물의 또다른 군은, V, U, T, Q, 및 M은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, W가 1,4-이치환된 페닐 기를 나타내는 화합물이다.
또한, 화학식 I의 더욱 바람직한 화합물의 또다른 군은, X, W, V, U, T, Q, 및 M은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, U가 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 치환체는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 CF3인 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 것이다:
(라세미체)-(1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-(3-메톡시-2-메틸벤질)아미드,
(라세미체)-(1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3,3-디옥소-3λ6-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아미드,
(라세미체)-(1R * ,3R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3-옥소-3λ4-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-(3-메톡시-2-메틸벤질)아미드,
(라세미체)-(1R * ,3R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3-옥소-3λ4-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일메틸)아미드,
(라세미체)-(1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-[2-(3-하이드록시-프로폭시)-3-메틸피리딘-4-일메틸]아미드, 및
(라세미체)-(1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3,3-디옥소-3λ6-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-[2-(3-하이드록시프로폭시)-3-메틸피리딘-4-일메틸]아미드.
화학식 I의 화합물 및 그들의 제약학상 허용되는 염은 예를 들어, 제약 조성물의 형태로 치료제로서 사용될 수 있다. 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 통상적인 담체 물질 및 보조제를 함유하는 이들 제약 조성물은 특히, 심혈관 및 신장 질환을 포함하는 레닌 안지오텐신 시스템 (RAS)의 조절이상 (dysregulation)과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위해서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 고혈압, 관상 질환, 심부전증, 신부전증, 신장 또는 심근 허혈증, 및 신장 부전증이다. 이들은 또한, 풍선 또는 스텐트 (stent) 혈관성형술 후의 재협착을 방지하고, 발기기능증애, 사구체신염, 신산통 및 녹내장을 치료하기 위해서 사용될 수도 있다. 또한, 이들은 당뇨성 합병증, 혈관 또는 심장 수술의, 또는 기관 이식 후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 및 RAS와 연관되는 것으로 현재 알려진 그밖의 다른 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈심부전증, 폐동맥 고혈압, 심부전증, 신부전증, 신장 또는 심근 허혈증, 아테롬성경화증, 신장 부전증, 발기기능증애, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 당뇨성 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착, 장기 이식 이후 면역억제제에 의한 치료의 합병증, 및 RAS와 연관된 그밖 의 다른 질환과 같은 RAS와 연관된 질환을 치료 및(또는) 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 고혈압, 울혈심부전증, 폐동맥 고혈압, 심부전증, 신부전증, 신장 또는 심근 허혈증, 아테롬성경화증, 신장 부전증, 발기기능증애, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 당뇨성 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착, 장기 이식 이후 면역억제제에 의한 치료의 합병증, 및 RAS와 연관된 것으로 알려진 그밖의 다른 질환을 포함하는 RAS와 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한, 상기 언급된 질환의 치료를 위해서 1종 이상의 그밖의 다른 약리학적 활성화합물, 예를 들어, 레닌 억제제, ACE-억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제, 혈관확장제, 칼슘 길항제, 칼륨 활성화제, 이뇨제, 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 길항제, 알파-아드레날린성 길항제, 및 중성 엔도펩티다제 억제제와의 배합물로 사용될 수도 있다.
화학식 I에 포함되는 활성 성분을 유도하는 프로드러그의 모든 형태는 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 이하에 개략적으로 나타낸 방법, 실시예에 기술된 방법, 또는 유사한 방법들에 의해서 제조될 수 있다.
화학
타입 A의 비사이클릭 시스템 (반응식 1; Jerchel, D., et al., Justus Liebigs Ann . Chem., 1957, 607, 126; Zirkle, C.L., et al., J. Org . Chem ., 1961, 26, 395)이 출발물질로 사용될 수 있다. 입체선택적 또는 라세미성 아실화 반응 (Majewski, M., et al., J. Org . Chem ., 1995, 60, 825)으로 타입 B의 비사이클릭 화합물을 수득할 수 있다. Rc는 전형적으로 메틸, 에틸 또는 벤질 치환체일 수 있다. 이들 화합물은 그후에 상응하는 비닐 트리플레이트 C로 전환시킬 수 있으며, 그 다음에 일반적으로 Pd-착체에 의해서 촉매화되는 탄소-탄소 커플링 반응으로 타입 D의 유도체를 생성시킬 수 있다. Ra는 임의로 화학식 I에서 정의한 바와 같은 U-V 기의 어떤 화학적 전구체라도 나타낸다. 보호기 조작으로 타입 E의 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 탈보호 및 미츠노부 커플링 (Mitsunobu coupling)과 같은 표준 조작으로 타입 F의 비사이클릭 화합물을 생성시킬 수 있다. 에스테르의 가수분해는 타입 G의 화합물을 생성시킬 수 있으며, 그 다음에 예를 들어, 아미드 커플링 반응으로 타입 H의 비사이클릭 화합물을 생성시킬 수 있다. X1이 황 원자인 경우에, 이것은 공정의 어떤 단계에서라도 술폭사이드 또는 술폰으로 산화될 수 있다. 그 후에, 탈보호 반응으로 최종 화합물을 생성시킬 수 있다. 선특허출원, 예를 들어, WO 03/093267 또는 WO 04/002957에 기술된 화학도 마찬가지로 사용될 수 있다.
Figure 112005061700643-PCT00002
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학상 허용되는 산부가염은, 예를 들어 장내, 비경구 또는 국소 투여용 제약학적 제제의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 예를 들어, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액제, 에멀젼제 또는 현탁액제의 형태로 경구적으로, 예를 들어, 좌약제의 형태로 직장으로, 예를 들어 주사용 용액 또는 주입용 용액의 형태로 비경구적으로, 또는 예를 들어, 연고제, 크림제 또는 오일의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
제약학적 제제의 생산은 기술된 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학상 허용되는 산부가염을 임의로 그밖의 다른 치료학적으로 유용한 물질과 배합하여 적합한 비독성 및 불활성인 치료학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요한 경우에, 통상적인 제약학적 보조제와 함께 갈레닉 (galenic) 투여형태로 만듦으로써 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이기도 하다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 위한 담체 물질로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제를 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올 (그러나, 활성 성분의 성질에 따라서는 연질 젤라틴 캡슐제의 경우 담체가 필요하지 않음)이다. 용액제 및 시럽제의 생산을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사제를 위해 적합한 담체 물질은 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌약제를 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제를 위해서 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 컨시스턴시 (consistency)-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 항산화제가 제약학적 보조제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절하고자 하는 질환, 환자의 연령 및 개별적인 조건 및 투여의 방식에 따라서 넓은 범위 내에서 변화할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 맞출 수 있다. 성인 환자의 경우에는 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 특히 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 1일 투여량이 고려된다.
제약학적 제제는 편리하게는 약 1-500 ㎎, 바람직하게는 5-200 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
이하의 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하는 것이다. 그러나, 이들은 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
약어
ACE 안지오텐신 전환 효소
Ang 안지오텐신
aq. 수성
Boc tert-부틸옥시카보닐
BSA 소혈청알부민
BuLi n-부틸리튬
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸술폭사이드
EDCㆍHCl 에틸-N,N-디메틸아미노프로필카보디이미드 하이드로클로라이드
EIA 효소 면역분석
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
FC 플래쉬 크로마토그래피
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
LDA 리튬 디이소프로필 아미드
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
MeOH 메탄올
org. 유기
PG 보호기
Ph 페닐
RAS 레닌 안지오텐신 시스템
RP18 역상 칼럼, C18 탄화수소으로 충전됨
rt 실온
sol. 용액
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
Tf 트리플루오로메틸술포닐
THF 테트라하이드로푸란
사이클로프로필 -(2- 메톡시 -3- 메틸피리딘 -4- 일메틸 ) 아민의 제조
a) 2-클로로-3,N-디메틸-N-페닐이소니코틴아미드
THF (1 L) 중의 2-클로로-N-페닐이소니코틴아미드 (Epsztajn J.; Bieniek, A.; Plotka, M.W.; Suwald, K., Tetrahedron, 1989, 45, 7469, 139.8 g, 601 mmol)의 용액에 -78℃에서 BuLi (헥산 중의 1.6 M, 826 ㎖, 1321 mmol)를 2시간에 걸쳐서 첨가하는데, 이 동안에 반응 혼합물의 온도는 -65℃ 이하로 유지시켰다. 그후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (123 ㎖, 1.98 mol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 33℃로 서서히 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물 (300 ㎖)을 적가한 다음에, 수성 10％ NH4OH (300 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에테르 (3×300 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FC에 의해서 정제하여 담황색의 무정형 물질로서 생성물을 수득하였다 (124.92 g, 80％).
b) 2-클로로-3-메틸피리딘-4-카브알데히드
CH2Cl2 (1300 ㎖) 중의 2-클로로-3,N-디메틸-N-페닐이소니코틴아미드 (124.9 g, 479 mmol)의 용액에 -78℃에서 DIBAL (THF 중의 1 M, 719 ㎖, 719 mmol)를 1시간에 걸쳐서 첨가한 다음에, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. DIBAL (THF 중의 1 M, 281 ㎖, 281 mmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 수성 포화 칼륨 나트륨 타트레이트 (500 ㎖)를 30분에 걸쳐서 첨가하고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 유기상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FC에 의해서 정제하여 담황색의 결정으로서 생성물 (58.35 g, 78％)을 수득하였다.
c) (2-클로로-3-메틸피리딘-4-일메틸)사이클로프로필아민
MeOH (800 ㎖) 중의 2-클로로-3-메틸피리딘-4-카브알데히드 (58.35 g, 375 mmol) 및 사이클로프로필아민 (52.6 ㎖, 750 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (18.4 g, 488 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 1 M NaOH (250 ㎖)를 첨가하고, 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거하였다. 수성상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기상을 합하여 수성 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FC에 의해서 정제하여 담황색의 액체로서 화합물 (54.56 g, 74％)을 수득하였다.
d) 사이클로프로필-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일메틸)아민
디옥산 (40 ㎖) 중의 (2-클로로-3-메틸피리딘-4-일메틸)사이클로프로필아민 (10.0 g, 50.8 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 (13.73 g, 254 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류하도록 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해서 여과 하고, 잔류하는 고체를 에테르 (2×)로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FC에 의해서 정제하여 담황색의 액체로서 표제 화합물 (8.8 g, 90％)을 수득하였다.
{2-[3-(tert- 부틸디메틸실라닐옥시 ) 프로폭시 ]-3- 메틸 -피리딘-4- 일메틸 } 사이클로프로필아민의 제조
톨루엔 중의 NaH (55％, 4.97 g, 114 mmol)의 용액에 0℃에서 3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로판-1-올 (20.1 g, 42.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, (2-클로로-3-메틸피리딘-4-일메틸)사이클로프로필아민 (16.0 g, 81.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하도록 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O로 희석하고, 물 (2×)로 세척하였다. 수성 추출물을 합하여 Et2O (2×)로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FC에 의해서 정제하여 담황색의 액체로서 표제 화합물 (7.56 g, 26％)을 수득하였다.
전구체
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-9- 메틸 -7-옥소-3-옥사-9- 아자비사이클로[3.3.1]노난 -6- 카복실산 메틸 에스테르 (B1)
사이클로헥산 (16 ㎖) 중의 NaH (0.91 g, 오일 중의 60％, 21 mmol)와 디메틸카보네이트 (2.18 g, 24 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 60℃로 가열하였다. 9- 메틸-7-옥소-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난 A1 (1.55 g, 10.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 상태로 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 및 물을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 물 (1×)로 세척하였다. 수성 추출물을 합하여 NH4Cl로 포화시키고, CHCl3로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.02 g, 48％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-9- 메틸 -7-옥소-3- 티아 -9- 아자비사이클로[3.3.1]노난 -6- 카복실 산 메틸 에스테르 (B2)
LDA의 용액은 디이소프로필아민 (5.8 ㎖, 41.2 mmol), BuLi (헥산 중의 1.6 M, 26.2 ㎖, 42.0 mmol) 및 THF (60 ㎖)로부터 제조되었다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (70 ㎖) 중의 9-메틸-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-온 A2 (6.42 g, 37.5 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, 메틸시아노포르메이트 (3.87 ㎖, 48.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O/THF (1:1, 70 ㎖) 중의 AgNO3 (9.12 g, 53.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후에, H2O (35 ㎖) 및 AcOH (35 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 암모니악 (ammoniac)(물 중의 25％, 120 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2×)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.59 g, 88％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-9- 메틸 -7- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -3-옥사-9- 아자비사이클 로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 메틸 에스테르 ( C1 )
THF (100 ㎖) 중의 비사이클로노나논 B1 (4.67 g, 21.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (광유 중의 약 60％, 1.13 g, 약 26 mmol)를 첨가하였다. 가스 방출이 관찰되었다. 20분 후에, Tf2NPh (10.0 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 빙욕을 제거하였다. 용액을 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고 염수 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FC에 의해서 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (6.11 g, 81％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-9- 메틸 -7- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -3- 티아 -9- 아자비사이클로[3.2.1]논 -6-엔-6-카복실산 메틸 에스테르 ( C2 )
THF (10 ㎖) 중의 비사이클로노나논 B2 (550 ㎎, 2.40 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (광유 중의 약 60％, 144 ㎎, 약 3.60 mmol)를 첨가하였다. 가스 방출이 관찰되었다. 20분 후에, Tf2NPh (1.11 g, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 빙욕을 제거하였다. 용액을 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고 염수 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 서 제거하였다. FC에 의해서 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (667, 77％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[3-(tert- 부틸디메틸실라닐옥시 )프로필] 페닐 }-9- 메틸 -3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 메틸 에스테르 ( D1 )
THF (200 ㎖) 중의 [3-(4-브로모페닐)프로폭시]-tert-부틸디메틸실란 (Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4, 2183, 9.88 g, 30.0 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. BuLi (헥산 중의 1.6 M, 18.7 ㎖, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, ZnCl2 (THF 중의 1 M, 30 ㎖, 30 mmol, 150℃에서 밤새 건조시킨 ZnCl2 및 THF로부터 제조됨)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. THF (30 ㎖) 중의 비닐 트리플레이트 C1 (5.87 g, 17.0 mmol)를 첨가한 다음에, Pd(PPh3)4 (390 ㎎, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 40℃로 가열하고, 수성 1 M HCl (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 1 M NaOH (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.87 g, 77％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[3-(tert- 부틸디메틸실라닐옥시 )프로필] 페닐 }-9- 메틸 -3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 메틸 에스테르 ( D2 )
THF (20 ㎖) 중의 [3-(4-브로모페닐)프로폭시]-tert-부틸디메틸실란 (Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4, 2183, 1.52 g, 4.61 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. BuLi (헥산 중의 1.6 M, 2.88 ㎖, 4.61 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, ZnCl2 (THF 중의 1 M, 5.00 ㎖, 5.00 mmol, 150℃에서 밤새 건조시킨 ZnCl2 및 THF로부터 제조됨)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. THF (20 ㎖) 중의 비닐 트리플레이트 C2 (667 ㎎, 1.85 mmol)를 첨가한 다음에, Pd(PPh3)4 (107 ㎎, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 50℃로 가열하고, 수성 1 M HCl (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 1 M NaOH (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (818 ㎎, 96％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-[4-(3- 하이드록시프로필 ) 페닐 ]-3-옥사-9- 아자비사이클로[3. 3.1]논-6-엔-6,9-디카복실산 9-tert-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 ( E1 )
1-클로로에틸 클로로포르메이트 (5.90 g, 41 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (75 ㎖) 중의 비사이클로노넨 D1 (5.72 g, 12.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 환류하도록 가열하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH (50 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음에, 80℃에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 CHCl3로 희석하였다. 이 혼합물을 수성 1 M NaOH (1×) 및 염 수 (1×)로 세척하였다. 수성 추출물을 합하여 CHCl3 (2×)로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CHCl2 (60 ㎖)에 용해시키고, DIPEA (3.18 g, 24.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Boc2O (3.14 g, 144.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1 M HCl (1×) 및 수성 포화 NaHCO3 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.17 g, 78％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-[4-(3- 하이드록시프로필 ) 페닐 ]-3- 티아 -9- 아자비사이클로[3. 3.1]논-6-엔-6,9-디카복실산 9-tert-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 ( E2 )
1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.93 ㎖, 17.7 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (20 ㎖) 중의 비사이클로노넨 D2 (818 ㎎, 1.77 mmol)와 NaHCO3 (1.49 g, 17.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 환류하도록 가열하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 철저히 제거하였다. MeOH (20 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CHCl3 (20 ㎖)에 용해시키고, DIPEA (1.82 ㎖, 10.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Boc2O (1.16 g, 5.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1 M HCl (1×) 및 수성 포화 NaHCO3 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (586 ㎎, 76％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-[4-(2-하이드록시에틸) 페닐 ]-3,3- 디옥소 -3λ 6 - 티아 -9- 아자비사이클로[3.3.1]논 -6-엔-6,9-디카복실산 9-tert-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 ( E3 )
CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 화합물 E2 (586 ㎎, 1.35 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산 (70％, 359 ㎎, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 3-클로로퍼벤조산 (70％, 359 ㎎, 2.97 mmol)을 다시 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 다시 교반하고, 추가의 CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (578 ㎎, 92％).
(라세미체)-( 1R * ,3R * ,5S * )-7-[4-(2-하이드록시에틸) 페닐 ]-3-옥소-3λ 4 - 티아 -9- 아자비사이클로[3.3.1]논 -6-엔-6,9-디카복실산 9-tert-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 ( E4 )
CH2Cl2 (21 ㎖) 중의 화합물 E2 (0.82 g, 1.89 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, MCPBA (70％, 233 ㎎, 0.945 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MCPBA (197 ㎎, 0.880 mmol)를 다시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 추가의 CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.51 g, 89％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필] 페닐 }-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카복실산 9-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 (F1)
트리부틸포스핀 (7.05 g, 30.0 mmol)을 톨루엔 (80 ㎖) 중의 비사이클로노넨 E2 (4.04 g, 9.7 mmol), 2-클로로-3,6-디플루오로페놀 (2.89 g, 17.5 mmol) 및 아조디카복실릭 디피페리다이드 (7.05 g, 30.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하도록 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.60 g, 84％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[2-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )에틸] 페닐 }-3,3- 디옥소 -3λ 6 -티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카복실산 9-tert-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 (F2)
트리부틸포스핀 (85％, 1.08 ㎖, 3.72 mmol)을 톨루엔 (10 ㎖) 중의 비사이클로노넨 E3 (578 ㎎, 1.24 mmol), 2-클로로-3,6-디플루오로페놀 (407 ㎎, 2.48 mmol) 및 아조디카복실릭 디피페리다이드 (626 ㎎, 2.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하도록 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (668 ㎎, 88％).
(라세미체)-( 1R * ,3R * ,5S * )-7-{4-[2-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )에틸] 페닐 }-3,3-디옥소-3λ 6 -티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카복실산 9-tert-부틸 에스테르 6- 메틸 에스테르 (F3)
트리부틸포스핀 (85％, 3.30 ㎖, 11.3 mmol)을 톨루엔 (45 ㎖) 중의 비사이클로노넨 E4 (1.70 ㎎, 3.78 mmol), 2-클로로-3,6-디플루오로페놀 (930 ㎎, 5.67 mmol) 및 아조디카복실릭 디피페리다이드 (1.90 g, 7.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하도록 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.94 g, 86％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필] 페닐 }-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카복실산 9-tert-부틸 에스테르 ( G1 )
비사이클로노넨 F1 (4.60 g, 25 mmol)을 EtOH (200 ㎖)에 용해시켰다. 수성 1 M NaOH (200 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 용액을 80℃에서 5 시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 수성 1 M HCl로 pH 1-2로 산성화시킨 후에, 혼합물을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.50 g, 정량적).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[2-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )에틸] 페닐 }-3,3- 디옥소 -3λ 6 -티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카복실산 9-tert-부틸 에스테르 ( G2 )
비사이클로노넨 F2 (668 ㎎, 1.09 mmol)을 EtOH (7 ㎖)에 용해시켰다. 수성 1 M NaOH (3 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 수성 1 M HCl로 pH 1-2로 산성화시킨 후에, 혼합물을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물은 더 정제하지 않고 사용하였다 (624 ㎎, 96％).
(라세미체)-( 1R * ,3R * ,5S * )-7-{4-[2-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )에틸] 페닐 }-3-옥소-3λ 4 -티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6,9-디카복실산 9-tert-부틸 에스테르 ( G3 )
비사이클로노넨 F3 (1.94 g, 3.25 mmol)을 EtOH (24 ㎖)에 용해시켰다. 수성 1 M NaOH (10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 수성 1 M HCl로 pH 1-2로 산성화시킨 후에, 혼합물을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물은 더 정제하지 않고 사용하였다 (1.86 g, 98％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필] 페닐 }-6-[ 사이클로프로필 -(3- 메톡시 -2- 메틸벤질 ) 카바모일 ]-3-옥사-9- 아자비사이클로[3.3.1 ]논-6-엔-9-카복실산 tert-부틸 에스테르 ( H1 )
CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 비사이클로노넨 G1 (360 ㎎, 2.0 mmol), 사이클로프로필-(3-메톡시-2-메틸벤질)아민 (3-메톡시-2-메틸벤즈알데히드 (Comins, D.L.; Brown, J.D., J. Org . Chem ., 1989, 54, 3730) 및 사이클로프로필아민으로부터 환원적 아미노화 반응에 의해서 제조됨; 1.05 g, 6.00 mmol), DIPEA (1.37 ㎖, 8.00 mmol), DMAP (61 ㎎, 0.50 mmol), HOBt (149 ㎎, 1.10 mmol) 및 EDCㆍHCl (1.19 g, 6.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 수성 1 M HCl (3×) 및 수성 포화 NaHCO3 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (260 ㎎, 55％).
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[2-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )에틸] 페닐 }-6-[ 사이 클로프로필 -(2,3- 디클로로벤질 ) 카바모일 ]-3,3- 디옥소 -3λ 6 - 티아 -9- 아자비사이클 로[3.3.1]논-6-엔-9-카복실산 tert-부틸 에스테르 ( H2 )
CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 비사이클로노넨 G2 (624 ㎎, 1.04 mmol), 사이클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아민 (676 ㎎, 3.13 mmol), DIPEA (0.712 ㎖, 4.16 mmol), DMAP (32 ㎎, 0.25 mmol), HOBt (169 ㎎, 1.25 mmol) 및 EDCㆍHCl (498 ㎎, 2.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 수성 1 M HCl (3×) 및 수성 포화 NaHCO3 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(라세미체)-( 1R * ,3R * ,5S * )-7-{4-[2-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )에틸] 페닐 }-6-[ 사이클로프로필 -(3- 메톡시 -2- 메틸벤질 ) 카바모일 ]-3-옥소-3λ 4 - 티아 -9- 아자비사 이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카복실산 tert-부틸 에스테르 ( H3 )
CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 비사이클로노넨 G3 (150 ㎎, 0.257 mmol), 사이클로프로필-(3-메톡시-2-메틸벤질)아민 (3-메톡시-2-메틸벤즈알데히드 (Comins, D.L.; Brown, J.D., J. Org . Chem ., 1989, 54, 3730) 및 사이클로프로필아민으로부터 환원적 아미노화 반응에 의해서 제조됨; 148 ㎎, 0.771 mmol), DIPEA (0.180 ㎖, 1.02 mmol), DMAP (8 ㎎, 0.06 mmol), HOBt (52 ㎎, 0.38 mmol) 및 EDCㆍHCl (123 ㎎, 0.642 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 수성 1 M HCl (3×) 및 수성 포화 NaHCO3 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (183 ㎎, 94％).
(라세미체)-( 1R * ,3R * ,5S * )-7-{4-[2-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )에틸] 페닐 }-6-[ 사이클로프로필 -(3- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -4- 일메틸 ) 카바모일 ]-3-옥소-3λ 4 - 티아 -9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카복실산 tert-부틸 에스테르 ( H4 )
CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 비사이클로노넨 G3 (150 ㎎, 0.257 mmol), 사이클로프로필-(3-메톡시-2-메틸피리딘-4-일메틸)아민 (149 ㎎, 0.773 mmol), DIPEA (0.180 ㎖, 1.02 mmol), DMAP (8 ㎎, 0.06 mmol), HOBt (52 ㎎, 0.38 mmol) 및 EDCㆍHCl (123 ㎎, 0.642 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 수성 1 M HCl (3×) 및 수성 포화 NaHCO3 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (180 ㎎, 93％).
(라세미체)-( 1R * ,3R * ,5S * )-6-({2-[3-(tert- 부틸디메틸실라닐옥시 ) 프로폭시 ]-3- 메틸 피리딘-4- 일메틸 } 사이클로프로필카바모일 )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필]페닐}-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카복실산 tert-부틸 에스테르 ( H5 )
CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 비사이클로노넨 G1 (2.05 g, 3.72 mmol), {2-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-3-메틸-피리딘-4-일메틸}사이클로프로필아민 (1.96 g, 5.59 mmol), DIPEA (2.55 ㎖, 14.9 mmol), DMAP (114 ㎎, 0.93 mmol), HOBt (757 ㎎, 5.59 mmol) 및 EDCㆍHCl (2.51 g, 13 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 수성 1 M HCl (3×) 및 수성 포화 NaHCO3 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.00 g, 91％).
(라세미체)-( 1R * ,3R * ,5S * )-6-({2-[3-(tert- 부틸디메틸실라닐옥시 ) 프로폭시 ]-3- 메틸 피리딘-4- 일메틸 } 사이클로프로필카바모일 )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필] 페닐 }-3,3- 디옥소 -3λ 6 - 티아 -9- 아자비사이클로[3.3.1]논 -6-엔-9-카복실산 tert-부틸 에스테르 ( H6 )
CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 비사이클로노넨 G2 (2.23 g, 3.72 mmol), {2-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]-3-메틸-피리딘-4-일메틸}사이클로프로필아민 (1.96 g, 5.59 mmol), DIPEA (2.55 ㎖, 14.9 mmol), DMAP (114 ㎎, 0.93 mmol), HOBt (757 ㎎, 5.59 mmol) 및 EDCㆍHCl (2.51 g, 13 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 수성 1 M HCl (3×) 및 수성 포화 NaHCO3 (1×)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.16 g, 62％).
실시예
실시예 1
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필] 페닐 }-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필 -(3- 메톡시 -2- 메틸벤질 )아미드
비사이클로노넨 H1을 CH2Cl2 (10 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HCl (디옥산 중의 4 M, 10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기상이 pH > 9가 될 때까지 수성 1 M NaOH로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필] 페닐 }-3,3-디옥소-3λ 6 -티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필 -(2,3- 디클로로벤질 )아미드
비사이클로노넨 H2를 CH2Cl2 (10 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HCl (디옥산 중의 4 M, 10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기상이 pH > 9가 될 때까지 수성 1 M NaOH로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제화합
실시예 3
(라세미체)-( 1R * ,3R * ,5S * )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필] 페닐 }-3-옥소-3λ 4 -티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-(3-메톡시-2-메틸벤질)아미드
비사이클로노넨 H3을 CH2Cl2 (10 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HCl (디옥산 중의 4 M, 10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔 류물을 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기상이 pH > 9가 될 때까지 수성 1 M NaOH로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
(라세미체)-( 1R * ,3R * ,5S * )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필] 페닐 }-3-옥소-3λ 4 -티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필 -(2- 메톡시 -3- 메틸피리딘 -4- 일메틸 )아미드
비사이클로노넨 H4를 CH2Cl2 (10 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HCl (디옥산 중의 4 M, 10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기상이 pH > 9가 될 때까지 수성 1 M NaOH로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필] 페닐 }-3-옥 사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필 -[2-(3- 하이드록시프로폭시 )-3- 메틸피리딘 -4- 일메틸 ]아미드
비사이클로노넨 H5 (2.16 g, 2.32 mmol)를 CH2Cl2 (10 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HCl (디옥산 중의 4 M, 10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기상이 pH > 9가 될 때까지 수성 1 M NaOH로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
(라세미체)-( 1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페녹시 )프로필] 페닐 }-3,3-디옥소-3λ 6 -티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필 -[2-(3- 하이드록시프로폭시 )-3- 메틸피리딘 -4- 일메틸 ]아미드
비사이클로노넨 H6 (2.16 g, 2.22 mmol)을 CH2Cl2 (10 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HCl (디옥산 중의 4 M, 10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기상이 pH > 9가 될 때까지 수성 1 M NaOH로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
본 발명의 화합물에 의한 인간 재조합 레닌의 억제
효소적 시험관내 분석은 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 (Nunc)에서 수행되었다. 분석 완충액은 1 mM EDTA 및 0.1％ BSA를 포함하는 10 mM PBS (Gibco BRL)로 구성되었다. 배양물은 웰당, DMSO 중의 50 μL의 효소 혼합물 및 2.5 ㎕의 레닌 억제제로 구성되었다. 효소 혼합물은 4℃에서 예비혼합되고, 다음의 성분들로 구성된다:
ㆍ 인간 재조합 레닌 (0.16 ng/㎖)
ㆍ 합성 인간 안지오텐신 (1-14) (0.5 μM)
ㆍ 하이드록시퀴놀린 술페이트 (1 mM)
그후, 혼합물은 37℃에서 3시간 동안 배양하였다.
효소적 활성 및 그의 억제를 측정하기 위해서, 축적된 Ang I을 384-웰 플레이트 (Nunc) 내에서 효소 면역검정법 (EIA)에 의해서 검출하였다. 5 ㎕의 배양물 또는 표준물을 Ang I와 소혈청알부민의 공유결합 착체 (covalent complex) (Ang I-BSA)로 미리 코팅한 면역 플레이트에 옮겼다. 0.01％ 트윈 (Tween) 20을 포함하는 상기의 분석 완충액 중의 Ang I-항체 75 ㎕를 첨가하고, 일차 배양은 4℃에서 밤새 이루어졌다. 플레이트를 0.01％ 트윈 20을 함유하는 PBS로 3회 세척한 다음에, 실온에서 안티래비트-퍼옥시다제 커플링된 항체 (WA 934, Amersham)를 써서 2시간 동 안 배양하였다. 플레이트를 3회 세척한 후에, 퍼옥시다제 기질 ABTS (2,2'-아지노-디-(3-에틸-벤즈티아졸린술포네이트)를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 60분 동안 배양하였다. 0.1 M 시트르산 (pH 4.3)으로 반응을 정지시킨 후에, 플레이트를 405 ㎚에서 마이크로플레이트 판독기 (microplate reader)에서 평가하였다. 각각의 농도점의 억제 백분율을 계산하였으며, 효소 활성을 50％까지 억제하는 레닌 억제의 농도 (IC50)를 측정하였다. 시험한 모든 화합물의 IC50-값은 100 nM 이하이다. 그러나, 선택된 화합물은 매우 우수한 생체이용율을 나타내며, 선행기술의 화합물보다 대사적으로 더 안정하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물 및 메조-형태, 및 제약학상 허용되는 염, 용매 착체 및 형태학적 형태:
    [화학식 I]
    Figure 112005061700643-PCT00003
    상기 식에서,
    X는 -O-; -S-; -SO-; 또는 -SO2-를 나타내며;
    W는 메타 또는 파라 위치에서 V에 의해 치환된 6-원의 비-벤조융합된 페닐 또는 헤테로아릴 고리이고;
    V는 결합; -(CH2)r-; -A-(CH2)s-; -CH2-A-(CH2)t-; -(CH2)s-A-; -(CH2)2-A-(CH2)u-; -A-(CH2)v-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-; -CH2-A- CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-; -O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-O-; -O-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-O-; -O-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH2CH2)-O-; 또는 -O-C(CH2CH2)-CH2-O-를 나타내며;
    A 및 B는 독립적으로 -O-; -S-; -SO-; -SO2-를 나타내고;
    U는 아릴; 헤테로아릴을 나타내며;
    T는 -CONR1-; -(CH2)pOCO-; -(CH2)pN(R1)CO-; -(CH2)pN(R1)SO2-; 또는 -COO-를 나타내고;
    Q는 저급 알킬렌; 저급 알케닐렌을 나타내며;
    M은 수소; 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴을 나타내고;
    R1은 수소; 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 사이클로알킬; 아릴; 또는 사이클로알킬-저급 알킬을 나타내며;
    p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    r은 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
    s는 2, 3, 4 또는 5의 정수이고;
    t는 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
    u는 1, 2 또는 3의 정수이고;
    v는 2, 3 또는 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, X, W, V 및 U은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, T가 -CONR1-을 나타내고; Q가 메틸렌을 나타내며; M은 아릴, 헤테로아릴을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물 및 메조-형태, 및 제약학상 허용되는 염, 용매 착체 및 형태학적 형태.
  3. 제1항에 있어서, X, W, U, T, Q 및 M은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, V가 -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -OCH2CH2O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물 및 메조-형태, 및 제약학상 허용되는 염, 용매 착체 및 형태학적 형태.
  4. 제1항에 있어서, X, V, U, T, Q 및 M은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, W가 1,4-이치환된 페닐 기를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분 입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물 및 메조-형태, 및 제약학상 허용되는 염, 용매 착체 및 형태학적 형태.
  5. 제1항에 있어서, X, W, V, Q, T 및 M은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, U가 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 치환체는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 CF3인 화학식 I의 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물 및 메조-형태, 및 제약학상 허용되는 염, 용매 착체 및 형태학적 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (라세미체)-(1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-(3-메톡시-2-메틸벤질)아미드,
    (라세미체)-(1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3,3-디옥소-3λ6-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프 로필-(2,3-디클로로벤질)아미드,
    (라세미체)-(1R * ,3R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3-옥소-3λ4-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-(3-메톡시-2-메틸벤질)아미드,
    (라세미체)-(1R * ,3R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3-옥소-3λ4-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일메틸)아미드,
    (라세미체)-(1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-[2-(3-하이드록시-프로폭시)-3-메틸피리딘-4-일메틸]아미드, 및
    (라세미체)-(1R * ,5S * )-7-{4-[3-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-3,3-디옥소-3λ6-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-6-카복실산 사이클로프로필-[2-(3-하이드록시프로폭시)-3-메틸피리딘-4-일메틸]아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 심혈관 및 신장 질환, 고혈압, 울혈심부전증, 폐동맥 고혈압, 심부전증, 신부전증, 신장 또는 심근 허혈증, 아테롬성경화증, 신장 부전증, 발기기능증애, 사 구체신염, 신산통, 녹내장, 당뇨성 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착, 장기 이식 이후 면역억제제에 의한 치료의 합병증, 및 레닌 안지오텐신 시스템 (RAS)과 연관되는 것으로 알려진 그밖의 다른 질환을 포함하는 RAS의 조절이상과 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항의 1종 이상의 화합물 및 통상적인 담체 물질 및 보조제를 함유하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈심부전증, 폐동맥 고혈압, 심부전증, 신부전증, 신장 또는 심근 허혈증, 아테롬성경화증, 신장 부전증, 발기기능증애, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 당뇨성 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착, 장기 이식 이후 면역억제제에 의한 치료의 합병증, 및 RAS와 연관된 그밖의 다른 질환을 포함하는 RAS와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  9. 고혈압, 울혈심부전증, 폐동맥 고혈압, 심부전증, 신부전증, 신장 또는 심근 허혈증, 아테롬성경화증, 신장 부전증, 발기기능증애, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 당뇨성 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착, 장기 이식 이후 면역억제제에 의한 치료의 합병증, 및 RAS와 연관된 것으로 알려진 그밖의 다른 질환을 포함하는 RAS와 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  10. 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 제시된 질환을 치료하기 위한, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제, 혈관확장제, 칼슘 길항제, 칼륨 활성화제, 이뇨제, 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 길항제, 알파-아드레날린성 길항제, 및 중성 엔도펩티다제 억제제를 포함하는 다른 약리학적 활성 화합물과의 배합물로서 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물의 용도.
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