JP2007513106A - 新規ジアザビシクロノネン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノネン誘導体、テトラヒドロピリジン誘導体、および医薬組成物の調製における活性成分としてのこれらの誘導体の使用を提供する。
【解決手段】本発明は、新規3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノネン誘導体、テトラヒドロピリジン誘導体、および医薬組成物の調製における活性成分としてのこれらの誘導体の使用、該化合物の調製法、これらの化合物の1種または1種以上を含有する医薬組成物およびレニン阻害剤としてのそれらの使用により達成される。
【選択図】 なし
【解決手段】本発明は、新規3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノネン誘導体、テトラヒドロピリジン誘導体、および医薬組成物の調製における活性成分としてのこれらの誘導体の使用、該化合物の調製法、これらの化合物の1種または1種以上を含有する医薬組成物およびレニン阻害剤としてのそれらの使用により達成される。
【選択図】 なし
Description
本発明は、一般式(I)の新規5員ヘテロアリール誘導体に関する。本発明は、また、該化合物の調製法、式(I)の化合物の1種または1種以上を含有する医薬組成物およびとりわけ心臓血管障害および腎不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用を含む関連様相に関する。
レニン・アンギオテンシン系(RAS)において、生理活性物質であるアンギオテンシンII(AngII)が、2段階機構によって生成される。特異性の高い酵素であるレニンがアンギオテンシノーゲンを切断して、アンギオテンシンI(AngI)とする。これがさらに、それほど特異的ではないアンギオテンシン変換酵素(ACE)によって処理されて、AngIIになる。AngIIは、AT1およびAT2と呼ばれる少なくとも2つの受容体サブタイプに作用することが知られている。AT1は、AngIIの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、AT2の役割はいまだ不明である。
RASの調節は、心臓血管疾患の治療における大きい進歩を意味している。ACE阻害剤およびAT1遮断剤は、高血圧の治療のためにすでに受入れられている(例えば、非特許文献1および2参照。)。さらに、ACE阻害剤は、腎保護のために(非特許文献3および4参照)、うっ血性心不全の予防に(例えば、非特許文献5および6参照。)および心筋梗塞の予防に(例えば、非特許文献7参照。)使用されている。
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である(例えば、非特許文献8参照。)。レニンに対して既知の唯一の基質が、アンギオテンシノーゲンであり、これはレニンによって(生理的条件下で)プロセシングを受けうるだけである。これに対し、ACEは、AngI以外にブラジキニンをも切断でき、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替されうる(例えば、非特許文献9参照。)。かくして、患者でのACE阻害はブラジキニン蓄積に至らしめ、これが咳(5−20%)ならびに致命的となる可能性のある血管神経性浮腫(0.1−0.2%)の原因となる(例えば、非特許文献10参照。)。キマーゼはACE阻害剤によって阻害されない。それゆえ、ACE阻害剤処置患者において、AngIIの生成がなお可能である。他方、AT1受容体の(例えばロサルタン(losartan)による)遮断は、AT1受容体の遮断によってその濃度が劇的に上昇したAngIIに他のAT−受容体サブタイプ(例えば、AT2)を過剰暴露させることになる。要するに、レニン阻害剤は、RAS遮断効果に関してや安全性の観点においてACE阻害剤およびAT1遮断剤と異なる薬学的プロフィールを示すことが期待される。
レニン阻害剤は、それらのペプチド擬似性のために経口活性が不十分であるので(例えば、非特許文献11参照。)、それらを用いたきわめて限られた臨床経験(例えば、非特許文献12および13参照。)が得られているだけである。数種の化合物の臨床開発が、この問題ならびに製品の高価格のゆえに中止されている。4つのキラル中心をもつ1種の化合物のみが、臨床試験に入っている(例えば、非特許文献14および15参照。)。このように、経口で生体利用率がよく、活性が長期間にわたって続くレニン阻害剤が、要望される。最近、高いガラス器内活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が記載されている(例えば、非特許文献16、特許文献1および非特許文献17参照。)。しかしながら、これらの化合物の開発状況は不明である。
W・H・ベルケンハーゲル(Berkenhager)、J・L・リード(Reid)(編):高血圧(Hypertension)、アムステルダム、エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)、1996、489−519のB・ウェーバー(Waeber)ら、「レニン・アンギオテンシン系:実験的およびヒトの高血圧における役割」
M・A・ウェーバー(Weber)、アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens.)、1992、5、247S
M・E・ローゼンベルク(Rosenberg)ら、キドニー・インタナショナル(Kidney International)、1994、45、403
J・A・ブライヤー(Breyer)ら、キドニー・インタナショナル(Kidney International)、1994、45、S156
D・E・ヴォーン(Vaughan)ら、カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)、1994、28、159
F・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)、1988、84(補遺3A)、83
M・A・ファイファー(Pfeffer)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Eengl. J. Med.)、1992、327、669
H・D・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)、1995、9、645
A・フサイン(Husain)、ジャーナル・オブ・ハイパテンション(J. Hypertens.)、1993、11、1155
Z・H・イズレイリ(Israili)ら、アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)、1992,117,234
H・D・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ、1995,9,645
M・アジジ(Azizi)ら、ジャーナル・オブ・ハイパテンション、1994,12,419
J・M・ニューテル(Neutel)ら、アメリカン・ハート(Am. Heart )、1991,122,1094
J.ラフエル(Rahuel)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、2000、7、493
N・E・ミーリー(Mealy)、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)、2001、26、1139
C・エフナー(Oefner)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、1999、6,127
国際公開第97/09311
H・P・メルキ(Marki)ら、イル・ファルマコ(Il Farmaco)、2001、56,21
本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤の同定・確認に関するものである。組織のレニン・キマーゼ系が活性化されて、腎、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化、および再狭窄などの病態生理的に変化した局所機能に至らしめる可能性のある血圧調節の範囲を超えた適応症において活性な持続性の経口活性レニン阻害剤を記述する。
本発明は、これらの非ペプチド性レニン阻害剤を記載する。
特に、本発明は、一般式Iの新規な化合物に関する。
特に、本発明は、一般式Iの新規な化合物に関する。
式中、
XおよびWは、独立して、窒素原子または-CH-基を表し;
Vは、-(CH2)r-;-A-(CH2)s-;-CH2-A-(CH2)t-;-(CH2)s-A-;-(CH2)2-A-(CH2)u-;-A-(CH2)v-B-;-CH2-CH2-CH2-A-CH2-;-A-CH2-CH2-B-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-B-;-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-;-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-;-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-;または-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-を表し;
AおよびBは、独立して、-O-;-S-;-SO-;-SO2-を表し;
Uは、アリール;ヘテロアリールを表し;
Tは、-CONR1-;-(CH2)pOCO-;-(CH2)pN(R1)CO-;-(CH2)pN(R1)SO2-;または-COO-を表し;
Qは、低級アルキレン;低級アルケニレンを表し;
Mは、アリール-O(CH2)vR7;ヘテロアリール-O(CH2)vR7;アリール-O(CH2)vO(CH2)wR7;ヘテロアリール-(CH2)vO(CH2)wR7;アリール-OCH2CH(R6)CH2R5;ヘテロアリール-OCH2CH(R6)CH2R5を表し;
Lは、-R3;-COR3;-COOR3;-CONR2R3;-SO2R3;-SO2NR2R3;-COCH(アリール)2を表し;
R1は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
R2およびR2'は、独立して、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
R3は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;シクロアルキル-低級アルキル;アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル;ヘテロシクリル-低級アルキル;アリールオキシ-低級アルキル;ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-OCOR2、-COOR2、低級アルコキシ、シアノ、-CONR2R2'、-CO-モルホリン-4-イル、-CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、-NH(NH)NH2、-NR4R4'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がsp3混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のへテロ原子に結合していることを条件とする;
R4およびR4'は、独立して、水素;低級アルキル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキル;ヒドロキシ-低級アルキル;-COOR2;-CONH2を表し;
R5は、-OH、低級アルコキシ、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-OCONR2R2'、-NCONR2R2'、シアノ、-CONR2R2'、SO3H、-SONR2R2'、-CO-モルホリン-4-イル、-CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、-NH(NH)NH2、-NR4R4'を表す、但し、炭素原子がsp3混成軌道の場合、この炭素原子が多くても1個のへテロ原子に結合していることを条件とする;
R6は、-OH、OR2;OCOR2;OCOOR2を表し;またはR6およびR5は、これらが結合している炭素原子と共に、2位がR2およびR2’で置換されている1,3-ジオキソラン環を形成するか、あるいはR6およびR5は、これらが結合している炭素原子と共に、1,3-ジオキソラン-2-オン環を形成する;
R7は、低級アルコキシを表す;
mおよびnは、整数0または1を表す、但し、mが整数1を表す場合、nは整数0であり、nが整数1を表す場合、mは整数0であることを条件とする;
pは、整数1、2、3または4であり;
rは、整数3、4、5、または6であり;
sは、整数2、3、4、または5であり;
tは、整数1、2、3、または4であり;
uは、整数1、2、または3であり;
vは、整数1、2、3、または4であり;
wは、整数1または2であり;
zは、整数0または1である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
XおよびWは、独立して、窒素原子または-CH-基を表し;
Vは、-(CH2)r-;-A-(CH2)s-;-CH2-A-(CH2)t-;-(CH2)s-A-;-(CH2)2-A-(CH2)u-;-A-(CH2)v-B-;-CH2-CH2-CH2-A-CH2-;-A-CH2-CH2-B-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-B-;-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-;-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-;-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-;または-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-を表し;
AおよびBは、独立して、-O-;-S-;-SO-;-SO2-を表し;
Uは、アリール;ヘテロアリールを表し;
Tは、-CONR1-;-(CH2)pOCO-;-(CH2)pN(R1)CO-;-(CH2)pN(R1)SO2-;または-COO-を表し;
Qは、低級アルキレン;低級アルケニレンを表し;
Mは、アリール-O(CH2)vR7;ヘテロアリール-O(CH2)vR7;アリール-O(CH2)vO(CH2)wR7;ヘテロアリール-(CH2)vO(CH2)wR7;アリール-OCH2CH(R6)CH2R5;ヘテロアリール-OCH2CH(R6)CH2R5を表し;
Lは、-R3;-COR3;-COOR3;-CONR2R3;-SO2R3;-SO2NR2R3;-COCH(アリール)2を表し;
R1は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
R2およびR2'は、独立して、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
R3は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;シクロアルキル-低級アルキル;アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル;ヘテロシクリル-低級アルキル;アリールオキシ-低級アルキル;ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-OCOR2、-COOR2、低級アルコキシ、シアノ、-CONR2R2'、-CO-モルホリン-4-イル、-CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、-NH(NH)NH2、-NR4R4'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がsp3混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のへテロ原子に結合していることを条件とする;
R4およびR4'は、独立して、水素;低級アルキル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキル;ヒドロキシ-低級アルキル;-COOR2;-CONH2を表し;
R5は、-OH、低級アルコキシ、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-OCONR2R2'、-NCONR2R2'、シアノ、-CONR2R2'、SO3H、-SONR2R2'、-CO-モルホリン-4-イル、-CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、-NH(NH)NH2、-NR4R4'を表す、但し、炭素原子がsp3混成軌道の場合、この炭素原子が多くても1個のへテロ原子に結合していることを条件とする;
R6は、-OH、OR2;OCOR2;OCOOR2を表し;またはR6およびR5は、これらが結合している炭素原子と共に、2位がR2およびR2’で置換されている1,3-ジオキソラン環を形成するか、あるいはR6およびR5は、これらが結合している炭素原子と共に、1,3-ジオキソラン-2-オン環を形成する;
R7は、低級アルコキシを表す;
mおよびnは、整数0または1を表す、但し、mが整数1を表す場合、nは整数0であり、nが整数1を表す場合、mは整数0であることを条件とする;
pは、整数1、2、3または4であり;
rは、整数3、4、5、または6であり;
sは、整数2、3、4、または5であり;
tは、整数1、2、3、または4であり;
uは、整数1、2、または3であり;
vは、整数1、2、3、または4であり;
wは、整数1または2であり;
zは、整数0または1である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
一般式Iの定義において、もし他のところで述べられていないなら、用語の低級アルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、1乃至7個、好ましくは1乃至4個の炭素原子をもつ飽和の直鎖および分岐鎖の基を意味し、これはハロゲンによって任意に置換されうる。低級アルキルの例はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
用語の低級アルコキシは、R-O基で示され、Rは低級アルキルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。
用語の低級アルケニルは、単独であるいは他の基と一緒に、オレフィン結合を含み、2乃至7個、好ましくは2乃至4個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、このものはハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルケニルの例は、ビニル、プロペニルまたはブテニルである。
用語の低級アルキニルは、単独でまたは他の基と一緒に、三重結合を含み、2乃至7個、好ましくは2乃至4個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、このものはハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。
用語の低級アルキレンは、単独でまたは他の基と共に、1乃至7個、好ましくは1乃至4個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の2価の基を意味し、ハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルキレンの例はエチレン、プロピレンまたはブチレンである。
用語の低級アルケニレンは、単独でまたは他の基と共に、オレフィン結合を有し、2乃至7個、好ましくは2乃至4個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の2価の基を意味し、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニレンの例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。
用語の低級アルキレンジオキシは、低級アルキレンの両末端が酸素原子で置換されたものを意味する。低級アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが好ましい。
用語の低級アルキレンオキシは、低級アルキレンの1末端が酸素原子で置換されているものを意味する。低級アルキレンオキシ基の例はメチレンオキシ、エチレンオキシおよびプロピレンオキシが好ましい。
用語のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素および臭素である。
用語のシクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、3乃至7個の炭素原子をもつ飽和環式炭素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NR1R1'、-NR1C(O)R1'、-NR1S(O2)R1'、C(O)NR1R1'、低級アルキルカルボニル、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、SO2NR1R1’(但し、R1は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表す)により任意にモノ-または多置換されていてもよい。シクロプロピル基が好ましい基である。
用語のアリールは、単独であるいは組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を言い、これらは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール環と5員または6員環を形成する低級アルケニレンまたは低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、-CF3-、-OCF3-、-NR1R1’、-NR1R1’-低級アルキル、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O2)R1、-C(O)NR1R1’、-NO2、低級アルキルカルボニル、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、ベンジルオキシ(但し、R1’は上記に示した意味を有する)によって任意にモノ-または多置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、CF3、OCF3である。
用語のアリールオキシはAr-Oを言い、ここで、Arはアリールである。低級アリールオキシ基の例はフェノキシである。
用語のヘテロシクリルは、単独でまたは組み合わせて、1個または2個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一でもまたは異なってもよく、飽和または不飽和(但し、芳香族でない)の5、6または7員環を意味する。これらの環は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンで任意に置換されてもよい。窒素原子は、もし存在するなら、-COOR2基で置換されてもよい。このような環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルである。
用語のヘテロアリールは、単独でまたは組み合わせて、1個乃至4個の窒素原子を含む6員芳香族環;1個乃至3個の窒素原子を含むベンゼン縮合6員芳香族環;1個の酸素、1個の窒素または1個の硫黄原子を含む5員芳香族環;1個の酸素、1個の窒素または1個の硫黄原子を含むベンゼン縮合5員芳香族環;1個の酸素および1個の窒素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体;硫黄および窒素または酸素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体;2個の窒素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体;3個の窒素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、またはテトラゾリル環を意味する。このような環系の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、クマリニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。これらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-CF3、-OCF3、-NR1R1'、-NR1R1'-低級アルキル、-N(R1)COR1、-N(R1)SO2R1、-CONR1R1'、-NO2、低級アルキルカルボニル、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1'、別のアリール、別のヘテロアリール、または別のヘテロシクリル等(但し、R1'は上記に記載した意味を有する)で適当に置換されていてもよい。
用語のヘテロアリールオキシはHet-O基を言い、ここで、Hetはヘテロアリールである。
用語のシクロアルキル-低級アルキルは、上記で定義したシクロアルキル基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のアリール-低級アルキルは、上記で定義したアリール基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヘテロアリール-低級アルキルは、上記で定義したヘテロアリール基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヘテロシクリル-低級アルキルは、上記で定義したヘテロシクリル基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のアリールオキシ-低級アルキルは、上記で定義したアリールオキシ基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヘテロアリールオキシ-低級アルキルは、上記で定義したヘテロアリールオキシ基が低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヒドロキシ-低級アルキルは、上記で定義した低級アルキル基がヒドロキシル基で置換されたものを言う。
用語の低級アルキルカルボニルは低級アルキル-CO-基を言う。
用語のsp3-混成とは、炭素原子について言い、この炭素原子はこの原子の周りに正方晶型に配置された4個の置換基に対して4個の結合を形成する。
用語の医薬品として許容し得る塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸、または一般式Iの化合物がアルカリまたはアルカリ土類塩基のような無機塩基とで事実上酸性である場合、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等、のいずれかを包含する。
一般式Iの化合物は2個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、また光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびメソ形、および医薬品として許容し得るこれらの塩の形で調製してもよい。本発明はこれらのすべての形を包含する。混合物はそれ自体既知の方法、すなわち、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLCまたは結晶化により分離してもよい。
好ましい化合物のグループは、一般式Iの化合物において、X、W、V、U、T、Q、L、およびMが一般式Iで定義したものと同義であり、
zが1であり、
nが0であり、
mが1である、化合物である。
zが1であり、
nが0であり、
mが1である、化合物である。
一般式Iの好ましい化合物の別のグループは、X、W、V、U、T、Q、M、m、およびnが一般式Iで定義したものと同義であり、
zが1であり、
Lが、H;-COR3'';-COOR3'';-CONR2''R3''を表し;
R2''およびR3''が、独立して、低級アルキル;低級シクロアルキル-低級アルキルを表し、前記低級アルキルおよび低級シクロアルキル-低級アルキルは非置換、あるいはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-OCOCH3、-CONH2、-COOH、または-NH2でモノ置換されている。但し、炭素原子がsp3混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のへテロ原子に結合している。
zが1であり、
Lが、H;-COR3'';-COOR3'';-CONR2''R3''を表し;
R2''およびR3''が、独立して、低級アルキル;低級シクロアルキル-低級アルキルを表し、前記低級アルキルおよび低級シクロアルキル-低級アルキルは非置換、あるいはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-OCOCH3、-CONH2、-COOH、または-NH2でモノ置換されている。但し、炭素原子がsp3混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のへテロ原子に結合している。
上記一般式Iの好ましい化合物の別のグループは、X、W、V、U、L、m、n、zが上記一般式Iで定義したものと同義であり、
Tが-CONR1-を表し;
Qがメチレンを表し;
Mが、アリール-O(CH2)vR7;ヘテロアリール-O(CH2)vR7;アリール-OCH2CH(R6)CH2R5;ヘテロアリール-OCH2CH(R6)CH2R5である化合物である。
Tが-CONR1-を表し;
Qがメチレンを表し;
Mが、アリール-O(CH2)vR7;ヘテロアリール-O(CH2)vR7;アリール-OCH2CH(R6)CH2R5;ヘテロアリール-OCH2CH(R6)CH2R5である化合物である。
一般式Iのさらにもっと好ましい化合物の別のグループは、X、W、U、L、T、Q、M、m、n、zが上記一般式Iで定義したものと同義であり、
Vが、-CH2CH2O-;-CH2CH2CH2O-;-OCH2CH2O-である化合物である。
Vが、-CH2CH2O-;-CH2CH2CH2O-;-OCH2CH2O-である化合物である。
一般式Iのまたもっと好ましい化合物の別のグループは、V、U、T、Q、M、L、m、n、およびzが上記一般式Iで定義したものと同義であり、
XおよびWは、-CH-基を表す化合物である。
XおよびWは、-CH-基を表す化合物である。
一般式Iのまたもっと好ましい化合物の別のグループは、X、W、V、Q、T、M、L、m、n、およびzが、上記一般式Iで定義したものと同義であり、
Uが、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、該置換基がハロゲン;低級アルキルまたは低級アルコキシである化合物である。
Uが、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、該置換基がハロゲン;低級アルキルまたは低級アルコキシである化合物である。
一般式Iの最も好ましい化合物は、
XおよびWが、-CH-基を表し;
Vが、-A-(CH2)s-を表し;
Aが、-O-を表し;
Uが、ハロゲンでトリ置換されたフェニルを表し;
Tが、-CONR1-を表し;
Qが、C1-C4アルキルを表し;
Mが、フェニル-O-(CH2)vR7またはピリジル-O-(CH2)vR7を表し;
Lが、R3を表し;
R1が、シクロアルキルを表し;
R3が、水素、C1-C4アルキルを表し;
R7が、C1-C4アルコキシを表し;
mが、整数1を表し;
nが、整数0を表し;
zが、整数1を表し;
sが、整数3を表し;
vが、整数2を表す化合物;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形である。
XおよびWが、-CH-基を表し;
Vが、-A-(CH2)s-を表し;
Aが、-O-を表し;
Uが、ハロゲンでトリ置換されたフェニルを表し;
Tが、-CONR1-を表し;
Qが、C1-C4アルキルを表し;
Mが、フェニル-O-(CH2)vR7またはピリジル-O-(CH2)vR7を表し;
Lが、R3を表し;
R1が、シクロアルキルを表し;
R3が、水素、C1-C4アルキルを表し;
R7が、C1-C4アルコキシを表し;
mが、整数1を表し;
nが、整数0を表し;
zが、整数1を表し;
sが、整数3を表し;
vが、整数2を表す化合物;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形である。
一般式Iの最も好ましい化合物は、
XおよびWが、-CH-基を表し;
Vが、-O-CH2-CH2-CH2-を表し;
Uが、フルオロおよびクロロで、独立して、トリ置換されたフェニルを表し;
Tが、-CONR1-を表し;
Qが、-CH2-を表し;
Mが、フェニル-O-(CH2)vR7またはピリジル-O-(CH2)vR7を表し;
Lが、R3を表し;
R1が、シクロプロピルを表し;
R3が、水素を表し;
R7が、メトキシを表し;
mが、整数1を表し;
nが、整数0を表し;
zが、整数1を表し;
sが、整数3を表し;
vが、整数2を表す化合物;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形である。
XおよびWが、-CH-基を表し;
Vが、-O-CH2-CH2-CH2-を表し;
Uが、フルオロおよびクロロで、独立して、トリ置換されたフェニルを表し;
Tが、-CONR1-を表し;
Qが、-CH2-を表し;
Mが、フェニル-O-(CH2)vR7またはピリジル-O-(CH2)vR7を表し;
Lが、R3を表し;
R1が、シクロプロピルを表し;
R3が、水素を表し;
R7が、メトキシを表し;
mが、整数1を表し;
nが、整数0を表し;
zが、整数1を表し;
sが、整数3を表し;
vが、整数2を表す化合物;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形である。
一般式Iの特に好ましい化合物は下記のグループから選ばれる化合物である。
(rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-3-メチルピリジン-4-イルメチル]アミド、および
(rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-2-メチルベンジル]アミド。
(rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-3-メチルピリジン-4-イルメチル]アミド、および
(rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-2-メチルベンジル]アミド。
本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎臓機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病合併症、緑内障、眼内上昇、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認識力障害、免疫抑制剤使用による合併症に関連する疾患およびレニン-アンギオテンシン系に関連する既知のその他の疾患の治療および/または予防のための方法に関し、該方法は上記に定義した化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
別の実施態様では、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎臓機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病合併症に関連する疾患の治療および/または予防のための方法に関する。
別の実施態様では、本発明は、上記疾患の治療と同様にレニン-アンギオテンシン系の調節不全に関連する疾患の治療および/または予防のための方法に関する。
本発明は、また、上記疾患の治療および/または予防のための薬剤製造に式(I)の化合物を使用することに関する。
本発明のさらなる側面は、一般式(I)に基く少なくとも1種の化合物と薬学的に許容できる担体物質または補助剤を含有する医薬組成物に関する。この医薬組成物は、上記疾患の治療および/または予防のための薬剤の製造と同様に上記疾患の治療または予防に用いることができる。
式(I)の誘導体または上記医薬組成物は、また、上記疾患の予防または治療のために、ACE阻害薬、中性エンドペプチダーゼ抑制剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、または上記疾患の予防または治療に有益なその他の薬剤と組み合わせても使用できる。
好ましい具体例では、この用量は一日当り2mg〜1000mgである。
特に好ましい具体例では、この用量は一日当り1mg〜500mgである。
もっと好ましい具体例では、この用量は一日当り5mg〜200mgである。
特に好ましい具体例では、この用量は一日当り1mg〜500mgである。
もっと好ましい具体例では、この用量は一日当り5mg〜200mgである。
上記一般式(I)によって含まれる活性成分をもたらすあらゆる形のプロドラッグは本発明に含まれる。
式(I)の化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、例えば式(I)の少なくとも一つの化合物および薬学的に許容可能な不活性な担体物質または補助剤を含む医薬組成物の形で薬剤として使用できる。これらの医薬組成物は、経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の形で用いることができる。例えば、これらは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与(塗布)できる。
医薬品の製造は、説明している式(I)の化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアー物質とともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。
適しているキャリアー物質としては、無機キャリアー物質だけではなく、有機キャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある(ただし、軟ゼラチンカプセルでは、活性成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある)。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。注射液に適するキャリアー物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などである。適当な坐薬に適したキャリアー物質は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールである。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。
式(I)の化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別要件に合わせることになる。
本発明の別の側面は、一般式(I)の誘導体を含む医薬組成物の調製のための方法に関する。当該方法に基いて、一般式(I)の一つまたは複数の活性成分をそれ自体既知の方法により不活性な賦形剤と混合する。
一般式(I)の化合物は、以下に記載される方法、実施例に記載する方法または類似方法によって製造できる。
前駆体の調製:
前駆体は主要な中間体および/または構成要素として調製される化合物であり、同時実行化学でのさらなる転換に適する。ここに適用可能な化学のほとんどは、特許出願WO03/093267およびWO04/002957にすでに記載されている。
前駆体は主要な中間体および/または構成要素として調製される化合物であり、同時実行化学でのさらなる転換に適する。ここに適用可能な化学のほとんどは、特許出願WO03/093267およびWO04/002957にすでに記載されている。
スキーム1に図示されるように、既知の化合物Aは、対応するトリフラートB誘導体にすることができる。根岸カップリング(または遷移金属によって触媒されたその他のカップリング)によってタイプCの化合物をもたらす。ここで、Raは、一般式(I)で定義したものと同じフラグメントU-Vの前駆体を表す。Raは、基本的な化学操作を用いてフラグメントU-Vに容易に変換できる。保護基の操作後(→タイプDの化合物)、W-V-Uリンカーの調整は、例えば脱保護および光延反応によって可能であり、タイプEの化合物をもたらす。このエステルを加水分解するとタイプFのカルボン酸をもたらし、次いで、アミドカップリングすると例えばタイプGの化合物をもたらす。Boc保護基を除去し、アルキル化またはアシル化するとタイプHの前駆体をもたらす。
ブロモアリール成分は、スキーム2に記載したとおり調製できる。光延カップリング(→タイプJの化合物)またはアルコールと塩化(臭化)ベンジルとのアルキル化(→タイプKの化合物)は、しばしば、最も便利な方法である。誘導体LおよびMは、1-(3-クロロプロポキシメチル)-2-メトキシベンゼン(Vieira E.ら, Bioorg. Med. Chem. Letters, 1999, 9, 1397)または3-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)プロパン-1-オール(特許出願WO98/39328)からこれらの方法に基いて1段階で調製される。ウイリアムソン合成のようなエーテル類またはチオエーテル類のその他の調製方法もまた用いることができる(例えばJ, March, 「最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)」, 3版, ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley and sons), 1985参照)。
スキーム 2
スキーム 2
第二アミン類の調製
第二アミン類は、例えば、スキーム3に記載した方法で調製できる。ピリジン誘導体Nは、市場で入手できる2-クロロイソニコチノイルクロリドから調製できる。この誘導体の3-位を、例えば、BuLiで脱プロトン化し、続いて、適当な求電子試薬でアルキル化するとタイプOの誘導体をもたらす。なおRdは、この化学反応によって導入されることができ、後で一般式Iに記載したと同じ所望の置換基に変換できる置換基を表す。このアミドをDIBALでアルデヒドに還元するとタイプPの化合物をもたらし、次いで還元アミノ化するとタイプQのアミンをもたらす。なお、R1は上記で定義した置換基を表す。最後に、塩素原子をタイプHO(CH2)vR7のアルコール(なお、R7はまだ保護されていてもよい。)で置換するとタイプRのアミンをもたらす。タイプHO(CH2)vO(CH2)WR7またはHOCH2CH(R6)CH2R5のアルコールは同一の方法で導入できる。
スキーム 3
第二アミン類は、例えば、スキーム3に記載した方法で調製できる。ピリジン誘導体Nは、市場で入手できる2-クロロイソニコチノイルクロリドから調製できる。この誘導体の3-位を、例えば、BuLiで脱プロトン化し、続いて、適当な求電子試薬でアルキル化するとタイプOの誘導体をもたらす。なおRdは、この化学反応によって導入されることができ、後で一般式Iに記載したと同じ所望の置換基に変換できる置換基を表す。このアミドをDIBALでアルデヒドに還元するとタイプPの化合物をもたらし、次いで還元アミノ化するとタイプQのアミンをもたらす。なお、R1は上記で定義した置換基を表す。最後に、塩素原子をタイプHO(CH2)vR7のアルコール(なお、R7はまだ保護されていてもよい。)で置換するとタイプRのアミンをもたらす。タイプHO(CH2)vO(CH2)WR7またはHOCH2CH(R6)CH2R5のアルコールは同一の方法で導入できる。
スキーム 3
フェニル誘導体の場合、タイプSの化合物から始めるのがよい、なおPG’は、適当な保護基を表す。N-メチルアニリンでアミドカップリングするとタイプTの誘導体をもたらし、次いで脱保護するとタイプUの誘導体をもたらす。光延反応経由で、または対応するハロゲン化アルキルからエーテル結合を形成し、タイプVの化合物をもたらす。還元するとタイプWのアルデヒドをもたらし、次いで、還元アミノ化するとタイプXのアミンをもたらす。タイプHO(CH2)vO(CH2)wR7またはHOCH2CH(R6)CH2R5のアルコールは同様の方法で導入することができる。
スキーム 4
スキーム 4
最終化合物の調製
上記で調製した前駆体から、同時実行化学手法を使って最終化合物を調製できる。特定の実施例については実験の部を参照せよ。
タイプHのジアザビシクロノネン類は、標準的手法(スキーム5)を用いて脱保護することができる。分取HPLCにより精製すると対応するTFA塩またはギ酸塩を与えるであろう。
スキーム 5
上記で調製した前駆体から、同時実行化学手法を使って最終化合物を調製できる。特定の実施例については実験の部を参照せよ。
タイプHのジアザビシクロノネン類は、標準的手法(スキーム5)を用いて脱保護することができる。分取HPLCにより精製すると対応するTFA塩またはギ酸塩を与えるであろう。
スキーム 5
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するのに役立つ。しかしながら、これらの実施例は、いかなる態様においても本発明の範囲を限定する意図ではない。
実施例
略記
ACE アンギオテンシン変換酵素
Ang アンギオテンシン
aq. 水性の、水を含む
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
BuLi n-ブチルリチウム
conc. 濃縮、濃縮した、
DIBAL ジイソブチルアルミニウムハイドライド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC.HCl エチル-N,N-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
EIA 酵素免疫測定法
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FC フラッシュ・クロマトグラフィー
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH メタノール
org. 有機的な、有機の
PG 保護基
RAS レニン・アンジオテンシン系
rt 室温
sat. 飽和、飽和の
sol. 溶液、水溶液、水剤
TBAF テトラ-n-ブチルフッ化アンモニウム
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
Tf トリフルオロメチルスルホニル
THF テトラヒドロフラン
実施例
略記
ACE アンギオテンシン変換酵素
Ang アンギオテンシン
aq. 水性の、水を含む
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
BuLi n-ブチルリチウム
conc. 濃縮、濃縮した、
DIBAL ジイソブチルアルミニウムハイドライド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC.HCl エチル-N,N-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
EIA 酵素免疫測定法
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FC フラッシュ・クロマトグラフィー
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH メタノール
org. 有機的な、有機の
PG 保護基
RAS レニン・アンジオテンシン系
rt 室温
sat. 飽和、飽和の
sol. 溶液、水溶液、水剤
TBAF テトラ-n-ブチルフッ化アンモニウム
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
Tf トリフルオロメチルスルホニル
THF テトラヒドロフラン
前駆体の調製
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(D)
7-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(特許出願WO03/093267, 32.0 g, 57.3 mmol) を無水1,2-ジクロロエタン(590 mL)に溶かした。NaHCO3 (48.2 g, 573 mmol) およびクロロギ酸 1-クロロエチル(62.5 mL, 573 mmol)を添加し、 この縣濁物を80℃に加熱した。 3時間後に、この反応混合物を放置して室温にまで冷却した。 この混合物を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発した。 残留物を高真空下で15分乾燥させた。 生成物を次いでMeOH (400 mL)に稀釈し、 この混合物を50℃にまで20分間加熱した。 反応混合物を放置して室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。黄色固体を高真空下で1時間乾燥させた。この固体をCH2Cl2 (190 mL)に溶かし、 溶液を0℃に冷却した。DIPEA (49.1 mL, 287 mmol)、 およびBoc2O (37.5 g, 172 mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌しその間室温にまで温めた。 この反応混合物をCH2Cl2 (110 mL)で希釈した。有機層を1MのHCl水溶液(2 × 300mL)、さらにNaHCO3 飽和水溶液(300mL)で洗浄した。 有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をFC (CH2Cl2/MeOH 100:0 → 2:98 → 5:95)で精製して表題化合物を得た(26.2 g, 86%)。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(D)
7-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(特許出願WO03/093267, 32.0 g, 57.3 mmol) を無水1,2-ジクロロエタン(590 mL)に溶かした。NaHCO3 (48.2 g, 573 mmol) およびクロロギ酸 1-クロロエチル(62.5 mL, 573 mmol)を添加し、 この縣濁物を80℃に加熱した。 3時間後に、この反応混合物を放置して室温にまで冷却した。 この混合物を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発した。 残留物を高真空下で15分乾燥させた。 生成物を次いでMeOH (400 mL)に稀釈し、 この混合物を50℃にまで20分間加熱した。 反応混合物を放置して室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。黄色固体を高真空下で1時間乾燥させた。この固体をCH2Cl2 (190 mL)に溶かし、 溶液を0℃に冷却した。DIPEA (49.1 mL, 287 mmol)、 およびBoc2O (37.5 g, 172 mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌しその間室温にまで温めた。 この反応混合物をCH2Cl2 (110 mL)で希釈した。有機層を1MのHCl水溶液(2 × 300mL)、さらにNaHCO3 飽和水溶液(300mL)で洗浄した。 有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をFC (CH2Cl2/MeOH 100:0 → 2:98 → 5:95)で精製して表題化合物を得た(26.2 g, 86%)。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステル(E)
トルエン (1.20 L)中の化合物D(56.0 g, 106 mmol)、 2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノール (34.8 g, 211 mmol)、 アザジカルボン酸ジピペリジド (53.4 g, 211 mmol)およびPBu3 (85%, 83 mL, 317 mmol)の混合物を窒素下で1時間加熱して還流させた。 この混合物を放置して室温にまで冷却させた。 この混合物をEtOAc (2.00 L)で稀釈し、1MのNaOH水溶液(2 × 900 mL)で洗浄した。この有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、 濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFC (EtOAc/ヘプタン 1:19 → 1:1)で精製して表題化合物(67.5 g, 94%)を得た。
トルエン (1.20 L)中の化合物D(56.0 g, 106 mmol)、 2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノール (34.8 g, 211 mmol)、 アザジカルボン酸ジピペリジド (53.4 g, 211 mmol)およびPBu3 (85%, 83 mL, 317 mmol)の混合物を窒素下で1時間加熱して還流させた。 この混合物を放置して室温にまで冷却させた。 この混合物をEtOAc (2.00 L)で稀釈し、1MのNaOH水溶液(2 × 900 mL)で洗浄した。この有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、 濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFC (EtOAc/ヘプタン 1:19 → 1:1)で精製して表題化合物(67.5 g, 94%)を得た。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル(F)
1MのNaOH水溶液 (700 mL)中の化合物 E (67.5 g, 99.6 mmol) およびEtOH (1.40 L)の混合物を80℃で一晩撹拌した。 この混合物を減圧下で一部蒸発させてからEtOAc (500 mL)を添加した。 水相を3MのHCl水溶液で酸性にし、この混合物を抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で乾燥し、化合物13および14の1:1の混合物を得、これをさらに精製することなく用いた(61.8g, 95%)。
1MのNaOH水溶液 (700 mL)中の化合物 E (67.5 g, 99.6 mmol) およびEtOH (1.40 L)の混合物を80℃で一晩撹拌した。 この混合物を減圧下で一部蒸発させてからEtOAc (500 mL)を添加した。 水相を3MのHCl水溶液で酸性にし、この混合物を抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で乾燥し、化合物13および14の1:1の混合物を得、これをさらに精製することなく用いた(61.8g, 95%)。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-{シクロプロピル-[2-(2-メトキシエトキシ)-3-メチルピリジン-4-イルメチル]カルバモイル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(G1)
CH2Cl2(60 mL)中の化合物F(3.75g, 5.77 mmol)、アミンR(3.08g, 13.1 mmol)、DIPEA(3.95mL, 23.1mmol)、DMAP(177mg, 1.44mmol)、HOBt(1.17g, 8.65mmol)およびEDC・HCl(3.32g, 17.3mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した。この混合物を1MのHCl水溶液およびNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をFC(EtOAc/ヘプタン1:9→1:1)で精製して表題化合物(2.56g, 51%)を得た。
CH2Cl2(60 mL)中の化合物F(3.75g, 5.77 mmol)、アミンR(3.08g, 13.1 mmol)、DIPEA(3.95mL, 23.1mmol)、DMAP(177mg, 1.44mmol)、HOBt(1.17g, 8.65mmol)およびEDC・HCl(3.32g, 17.3mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した。この混合物を1MのHCl水溶液およびNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をFC(EtOAc/ヘプタン1:9→1:1)で精製して表題化合物(2.56g, 51%)を得た。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-{シクロプロピル-[3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンジル]カルバモイル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(G2)
CH2Cl2(60mL)中の化合物F(3.75g, 5.77mmol)、アミンX(3.08g, 13.1mmol)、DIPEA(3.95mL, 23.1mmol)、DMAP(177mg, 1.44mmol)、HOBt(1.17g, 8.65mmol)およびEDC.HCl(3.32g, 17.3mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した。この混合物を1MのHCl水溶液およびNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。この有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をFC(EtOAc/ヘプタン 1:9→1:1)で精製して表題化合物(3.15g, 63%)を得た。
CH2Cl2(60mL)中の化合物F(3.75g, 5.77mmol)、アミンX(3.08g, 13.1mmol)、DIPEA(3.95mL, 23.1mmol)、DMAP(177mg, 1.44mmol)、HOBt(1.17g, 8.65mmol)およびEDC.HCl(3.32g, 17.3mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した。この混合物を1MのHCl水溶液およびNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。この有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をFC(EtOAc/ヘプタン 1:9→1:1)で精製して表題化合物(3.15g, 63%)を得た。
2-クロロ-N-フェニルイソニコチンアミド(N)
1,2-ジクロロエタン(100mL)中の2-クロロ-イソニコチノイルクロリド(Anderson, W. K., Dean, D. C., Endo, T., J. Med. Chem., 1990, 33, 1667, 10 g, 56.8mmol)の溶液に、1,2-ジクロロエタン(10ml)中のアニリン(5.70mL, 62.5mmol)およびDIPEA(10.2ml, 59.6mmol)の溶液を0℃で約30分間にわたって添加した。反応物を0℃で約30分間、続いて95℃で1時間撹拌した。水(30mL)を室温で添加し、この混合物を濾過した。濾液をCH2Cl2(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をMeOH/水 1:10(110mL)から結晶化し、表題化合物(12.12g, 92%)を得た。LC-MS:RT=0.87min;ES+=233.1。
1,2-ジクロロエタン(100mL)中の2-クロロ-イソニコチノイルクロリド(Anderson, W. K., Dean, D. C., Endo, T., J. Med. Chem., 1990, 33, 1667, 10 g, 56.8mmol)の溶液に、1,2-ジクロロエタン(10ml)中のアニリン(5.70mL, 62.5mmol)およびDIPEA(10.2ml, 59.6mmol)の溶液を0℃で約30分間にわたって添加した。反応物を0℃で約30分間、続いて95℃で1時間撹拌した。水(30mL)を室温で添加し、この混合物を濾過した。濾液をCH2Cl2(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をMeOH/水 1:10(110mL)から結晶化し、表題化合物(12.12g, 92%)を得た。LC-MS:RT=0.87min;ES+=233.1。
2-クロロ-3-N-ジメチル-N-フェニルイソニコチンアミド(O)
THF(90mL)中の化合物N(8.79g,37.8mmol)の溶液にBuLi(ヘキサン中に1.6M, 52 mL, 83.2mmol)を-78℃で添加した。30分後に、MeI(7.70mL, 124mmol)を同じ温度で滴下した。この混合物を-78℃で1時間撹拌し、33℃にまで温めた。この混合物を33℃で30分間撹拌した。10%のNH4OH水溶液を室温で滴下し、混合物をEt2Oで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。FCで精製して表題化合物(8.67g,88%)を得た。LC-MS:RT=0.85min;ES+=261.2。
THF(90mL)中の化合物N(8.79g,37.8mmol)の溶液にBuLi(ヘキサン中に1.6M, 52 mL, 83.2mmol)を-78℃で添加した。30分後に、MeI(7.70mL, 124mmol)を同じ温度で滴下した。この混合物を-78℃で1時間撹拌し、33℃にまで温めた。この混合物を33℃で30分間撹拌した。10%のNH4OH水溶液を室温で滴下し、混合物をEt2Oで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。FCで精製して表題化合物(8.67g,88%)を得た。LC-MS:RT=0.85min;ES+=261.2。
2-クロロ-3-メチルピリジン-4-カルバルデヒド(P)
CH2Cl2(190mL)中のピリジン誘導体O(9.58g, 36.7mmol)の溶液に、-78℃でDIBAL(CH2Cl2中に1M, 55.1mL, 55.1mmol)を添加し、この混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。水(20ml)中の酒石酸一ナトリウム一カリウム塩飽和水溶液を添加し、この混合物を放置して室温にまで温めた。水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をFCで精製して表題化合物(4.4g, 77%)を得た。 LC-MS:RT=0.76min; ES+=156.1。
CH2Cl2(190mL)中のピリジン誘導体O(9.58g, 36.7mmol)の溶液に、-78℃でDIBAL(CH2Cl2中に1M, 55.1mL, 55.1mmol)を添加し、この混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。水(20ml)中の酒石酸一ナトリウム一カリウム塩飽和水溶液を添加し、この混合物を放置して室温にまで温めた。水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をFCで精製して表題化合物(4.4g, 77%)を得た。 LC-MS:RT=0.76min; ES+=156.1。
(2-クロロ-3-メチルピリジン-4-イルメチル)-シクロプロピルアミン(Q)
MeOH(65mL)中のアルデヒドP(4.70g, 30.2 mmol)およびシクロプロピルアミン (4.20 ml, 60.4 mmol)の溶液を、室温で4 時間撹拌した。 NaBH4 (1.55 g, 39.2 mmol)を添加し、この混合物を室温で12時間撹拌した。 水、続いて1MのNaOH水溶液を加え、 溶媒の一部を減圧下で除去した。 水相をCH2Cl2 (2×)で抽出した。 合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 粗生成物をFCで精製して表題化合物(4.66 g, 79%)を得た。 LC-MS:RT = 0.43 min; ES+= 197.1。
MeOH(65mL)中のアルデヒドP(4.70g, 30.2 mmol)およびシクロプロピルアミン (4.20 ml, 60.4 mmol)の溶液を、室温で4 時間撹拌した。 NaBH4 (1.55 g, 39.2 mmol)を添加し、この混合物を室温で12時間撹拌した。 水、続いて1MのNaOH水溶液を加え、 溶媒の一部を減圧下で除去した。 水相をCH2Cl2 (2×)で抽出した。 合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 粗生成物をFCで精製して表題化合物(4.66 g, 79%)を得た。 LC-MS:RT = 0.43 min; ES+= 197.1。
シクロプロピル-[2-(2-メトキシエトキシ)-3-メチルピリジン-4-イルメチル]アミン (R)
NaH(60% 分散度, 8.76 g, 381 mmol) を室温で約2時間にわたって2-メトキシエタノール (210 mL) に添加した。 続いて、 化合物 Q (15.0 g 76.3 mmol)を添加し、 この混合物を80 ℃で3日間加熱した。 この混合物を放置して室温にまで冷却し、氷を加えた。 この混合物をEtOAc (3×)で抽出した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をHPLCで精製して表題化合物(5.4 g, 30%)を得た。
NaH(60% 分散度, 8.76 g, 381 mmol) を室温で約2時間にわたって2-メトキシエタノール (210 mL) に添加した。 続いて、 化合物 Q (15.0 g 76.3 mmol)を添加し、 この混合物を80 ℃で3日間加熱した。 この混合物を放置して室温にまで冷却し、氷を加えた。 この混合物をEtOAc (3×)で抽出した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をHPLCで精製して表題化合物(5.4 g, 30%)を得た。
酢酸2-メチル-3-(メチルフェニルカルバモイル)フェニルエステル(T)
DIPEA (26.6 mL, 155 mmol)を、CH2Cl2 (200 mL)中のN-メチルアニリン (12.4 mL, 114 mmol)の溶液に添加し、 この混合物を0 ℃に冷却した。 CH2Cl2 (100 mL) 中の3-アセトキシ-2-メチルベンゾイルクロリド(22.0 g, 103 mmol)の溶液を滴下して加えた。 この混合物を0 ℃で40 分間撹拌し、 混合物をNH4Cl飽和水溶液で洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 FC (EtOAc/ヘプタン 1:4 → 1:3 → 1:2)で精製して表題化合物(30.3 g, 定量分析)を得た。
DIPEA (26.6 mL, 155 mmol)を、CH2Cl2 (200 mL)中のN-メチルアニリン (12.4 mL, 114 mmol)の溶液に添加し、 この混合物を0 ℃に冷却した。 CH2Cl2 (100 mL) 中の3-アセトキシ-2-メチルベンゾイルクロリド(22.0 g, 103 mmol)の溶液を滴下して加えた。 この混合物を0 ℃で40 分間撹拌し、 混合物をNH4Cl飽和水溶液で洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 FC (EtOAc/ヘプタン 1:4 → 1:3 → 1:2)で精製して表題化合物(30.3 g, 定量分析)を得た。
3-ヒドロキシ-2,N-ジメチル-N-フェニルベンズアミド (U)
K2CO3 (40.0 g, 138 mmol)をMeOH (275 mL)中の化合物 T (27.3 g, 96.4 mmol)の溶液に少しずつ添加した。 この混合物を1.5 時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。 この混合物をCHCl3で稀釈し、1MのHCl水溶液で洗浄した。 水相をCHCl3で逆抽出した。 一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 表題化合物をさらに精製することなく用いた(23.1 g, 99%)。
K2CO3 (40.0 g, 138 mmol)をMeOH (275 mL)中の化合物 T (27.3 g, 96.4 mmol)の溶液に少しずつ添加した。 この混合物を1.5 時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。 この混合物をCHCl3で稀釈し、1MのHCl水溶液で洗浄した。 水相をCHCl3で逆抽出した。 一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 表題化合物をさらに精製することなく用いた(23.1 g, 99%)。
3-(2-メトキシエトキシ)-2,N-ジメチル-N-フェニルベンズアミド (V)
DMF (350 mL)中の化合物 U (23.1 g, 95.7 mmol) およびK2CO3 (19.8 g, 144 mmol)の混合物を1時間室温で撹拌した。 DMF(20 mL)中の2-ブロモエチルメチルエーテル(13.0 mL, 138 mmol)の溶液を滴下し、 この混合物を6時間110 ℃で撹拌した。 この混合物を放置して室温にまで冷却し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をEtOAcで稀釈し、水と塩水で洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFC (EtOAc/ヘプタン 1:1)で精製して、表題化合物(25.9 g, 90%)を得た。
DMF (350 mL)中の化合物 U (23.1 g, 95.7 mmol) およびK2CO3 (19.8 g, 144 mmol)の混合物を1時間室温で撹拌した。 DMF(20 mL)中の2-ブロモエチルメチルエーテル(13.0 mL, 138 mmol)の溶液を滴下し、 この混合物を6時間110 ℃で撹拌した。 この混合物を放置して室温にまで冷却し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をEtOAcで稀釈し、水と塩水で洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFC (EtOAc/ヘプタン 1:1)で精製して、表題化合物(25.9 g, 90%)を得た。
3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンズアルデヒド(W)
THF (200 mL)中の化合物 V (23.9 g, 79.8 mmol)の溶液を-78 ℃に冷却した。 DIBAL (THF中に1M , 120 mL, 120 mmol)をゆっくり加え、その間温度を-70 ℃以下に保った。 この混合物を-78 ℃で3時間撹拌した。 別のDIBAL (THF中に1M, 64 mL, 64 mmol)を再び加え、 この混合物を90分間撹拌した。 酒石酸カリウムナトリウム水(104 g, 200 mLの水に368 mmol)を加え、 この混合物を放置して室温にまで温め、3日間撹拌した。 この混合物をEt2O (3×)で抽出した。 一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 FC (EtOAc/ヘプタン 1:4) で精製して表題化合物(2.7 g, 16%)を得た。
THF (200 mL)中の化合物 V (23.9 g, 79.8 mmol)の溶液を-78 ℃に冷却した。 DIBAL (THF中に1M , 120 mL, 120 mmol)をゆっくり加え、その間温度を-70 ℃以下に保った。 この混合物を-78 ℃で3時間撹拌した。 別のDIBAL (THF中に1M, 64 mL, 64 mmol)を再び加え、 この混合物を90分間撹拌した。 酒石酸カリウムナトリウム水(104 g, 200 mLの水に368 mmol)を加え、 この混合物を放置して室温にまで温め、3日間撹拌した。 この混合物をEt2O (3×)で抽出した。 一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 FC (EtOAc/ヘプタン 1:4) で精製して表題化合物(2.7 g, 16%)を得た。
シクロプロピル-[3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンジル]アミン (X)
MeOH (20 mL)中の化合物W (2.70 g, 13.9 mmol)およびシクロプロピルアミン (1.95 mL, 27.8 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。 この混合物を0 ℃に冷却し、NaBH4 (0.68 g, 18.1 mmol)を添加した。 この混合物を1時間0℃で撹拌した。 1MのNaOH水溶液 (10 mL)を添加し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をEtOAcで稀釈し、1MのNaOH水溶液で洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFCで精製して表題化合物(2.84 g, 87%)を得た。
MeOH (20 mL)中の化合物W (2.70 g, 13.9 mmol)およびシクロプロピルアミン (1.95 mL, 27.8 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。 この混合物を0 ℃に冷却し、NaBH4 (0.68 g, 18.1 mmol)を添加した。 この混合物を1時間0℃で撹拌した。 1MのNaOH水溶液 (10 mL)を添加し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をEtOAcで稀釈し、1MのNaOH水溶液で洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFCで精製して表題化合物(2.84 g, 87%)を得た。
最終化合物の調製
実施例 1
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-3-メチルピリジン-4-イルメチル]アミド
CH2Cl2 (25 mL)中の化合物 G1 (2.56 g, 2.95 mmol)の溶液を0 ℃に冷却した。 HCl (ジオキサン中に4M , 25 mL)を添加した。 この混合物を0℃で1時間、さらに室温で1時間撹拌した。 溶媒を減圧下ですばやく除去し、 残留物を高真空下で乾燥させた。 残留物を CH2Cl2で稀釈し、1MのNaOH水溶液(2×)で洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFC (MeOH/CH2Cl2 5:95 → 7:93 → 1:9 → 12:88 → 15:85 → 20:80)で精製して、表題化合物(1.55 g, 78%)を得た。
実施例 1
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-3-メチルピリジン-4-イルメチル]アミド
CH2Cl2 (25 mL)中の化合物 G1 (2.56 g, 2.95 mmol)の溶液を0 ℃に冷却した。 HCl (ジオキサン中に4M , 25 mL)を添加した。 この混合物を0℃で1時間、さらに室温で1時間撹拌した。 溶媒を減圧下ですばやく除去し、 残留物を高真空下で乾燥させた。 残留物を CH2Cl2で稀釈し、1MのNaOH水溶液(2×)で洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFC (MeOH/CH2Cl2 5:95 → 7:93 → 1:9 → 12:88 → 15:85 → 20:80)で精製して、表題化合物(1.55 g, 78%)を得た。
実施例 2
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-2-メチルベンジル]アミド
CH2Cl2 (30 mL)中の化合物 G2 (3.15 g, 3.63 mmol)の溶液を0℃に冷却した。HCl(ジオキサン中に4M, 30 mL)を添加した。この混合物を0℃で1時間、さらに室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下ですばやく除去し、残留物を高真空下で乾燥させた。残留物をCH2Cl2で稀釈し、1MのNaOH水溶液(2×)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をFC(MeOH/CH2Cl2 5:95→7:93→1:9→12:88→15:85→20:80)で精製し表題化合物(1.96g, 81%)を得た。
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-2-メチルベンジル]アミド
CH2Cl2 (30 mL)中の化合物 G2 (3.15 g, 3.63 mmol)の溶液を0℃に冷却した。HCl(ジオキサン中に4M, 30 mL)を添加した。この混合物を0℃で1時間、さらに室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下ですばやく除去し、残留物を高真空下で乾燥させた。残留物をCH2Cl2で稀釈し、1MのNaOH水溶液(2×)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をFC(MeOH/CH2Cl2 5:95→7:93→1:9→12:88→15:85→20:80)で精製し表題化合物(1.96g, 81%)を得た。
一般式Iの化合物およびそれらの塩の活性を決定するために次の試験法を実施した。
本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、384ウエルのポリプロピレン製プレート(ヌンク社)を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、1mMのEDTAと0.1%のBSAを含有する10mMのPBS(ギブコBRL社)からなっていた。培養物は、各ウエル当り50μLの酵素含有混合物および2.5μLのレニン阻害剤のDMSO溶液からなっていた。酵素含有混合物を4℃で予備混合した。それは次の成分からなる:
・ヒト組換えレニン(0.16ng/mL)
・合成ヒトアンギオテンシン(1−14)(0.5μM)
・ヒドロキシキノリン硫酸塩(1mM)。
次に、それらの混合物を37℃で3時間インキュベートした。
本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、384ウエルのポリプロピレン製プレート(ヌンク社)を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、1mMのEDTAと0.1%のBSAを含有する10mMのPBS(ギブコBRL社)からなっていた。培養物は、各ウエル当り50μLの酵素含有混合物および2.5μLのレニン阻害剤のDMSO溶液からなっていた。酵素含有混合物を4℃で予備混合した。それは次の成分からなる:
・ヒト組換えレニン(0.16ng/mL)
・合成ヒトアンギオテンシン(1−14)(0.5μM)
・ヒドロキシキノリン硫酸塩(1mM)。
次に、それらの混合物を37℃で3時間インキュベートした。
酵素活性およびその阻害率を求めるために、384ウエルのプレート(ヌンク)での酵素免疫アッセイ(EIA)によって、蓄積AngIを検出した。5μLの培養物または標準を、事前にAngIとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体(AngI−BSA)でコーティングした免疫プレートに移した。0.01%のトゥイーン(Tween)20を含有する上記アッセイ緩衝液中のAngI抗体溶液75μLを加え、4℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを0.01%トゥイーン20含有PBSで3回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体(WA934、アマーシャム社)とともに室温で2時間インキュベートした。プレートを3回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ABTS(2,2’−アジノ-ジ‐(3−エチルベンズチアゾリンスルホネート)を加え、プレートを室温で60分間インキュベートした。0.1Mクエン酸(pH4.3)で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、405nmでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を50%阻害するレニン阻害濃度(IC50)を求めた。試験したすべての化合物のIC50値は、100nM未満である。しかしながら、選ばれた化合物は非常に良好な生物学的利用率を示し、従来の化合物よりも代謝的に一層安定である。
阻害の実施例:
実施例 1: 1.00 nM
実施例 2: 1.05 nM
実施例 1: 1.00 nM
実施例 2: 1.05 nM
Claims (14)
- 一般式Iの化合物
XおよびWは、独立して、窒素原子または-CH-基を表し;
Vは、-(CH2)r-;-A-(CH2)s-;-CH2-A-(CH2)t-;-(CH2)s-A-;-(CH2)2-A-(CH2)u-;-A-(CH2)v-B-;-CH2-CH2-CH2-A-CH2-;-A-CH2-CH2-B-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-B-;-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-;-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-;-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-;または-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-を表し;
AおよびBは、独立して、-O-;-S-;-SO-;-SO2-を表し;
Uは、アリール;ヘテロアリールを表し;
Tは、-CONR1-;-(CH2)pOCO-;-(CH2)pN(R1)CO-;-(CH2)pN(R1)SO2-;または-COO-を表し;
Qは、低級アルキレン;低級アルケニレンを表し;
Mは、アリール-O(CH2)vR7;ヘテロアリール-O(CH2)vR7;アリール-O(CH2)vO(CH2)wR7;ヘテロアリール-(CH2)vO(CH2)wR7;アリール-OCH2CH(R6)CH2R5;ヘテロアリール-OCH2CH(R6)CH2R5を表し;
Lは、-R3;-COR3;-COOR3;-CONR2R3;-SO2R3;-SO2NR2R3;-COCH(アリール)2を表し;
R1は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
R2およびR2'は、独立して、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
R3は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;シクロアルキル-低級アルキル;アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル;ヘテロシクリル-低級アルキル;アリールオキシ-低級アルキル;ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-OCOR2、-COOR2、低級アルコキシ、シアノ、-CONR2R2'、-NH(NH)NH2、-NR4R4'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がsp3混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のへテロ原子に結合していることを条件とする;
R4およびR4'は、独立して、水素;低級アルキル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキル;ヒドロキシ-低級アルキル;-COOR2;-CONH2を表し;
R5は、-OH、低級アルコキシ、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-OCONR2R2'、-NCONR2R2'、シアノ、-CONR2R2'、SO3H、-SONR2R2'、-CO-モルホリン-4-イル、-CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、-NH(NH)NH2、-NR4R4'を表す、但し、炭素原子がsp3混成軌道の場合、この炭素原子が多くても1個のへテロ原子に結合していることを条件とする;
R6は、-OH、OR2;OCOR2;OCOOR2を表し;またはR6およびR5は、これらが結合している炭素原子と共に、2位がR2およびR2’で置換されている1,3-ジオキソラン環を形成するか、あるいはR6およびR5は、これらが結合している炭素原子と共に、1,3-ジオキソラン-2-オン環を形成する;
R7は、低級アルコキシを表す;
mおよびnは、整数0または1を表す、但し、mが整数1を表す場合、nは整数0であり、nが整数1を表す場合、mは整数0であることを条件とする;
pは、整数1、2、3または4であり;
rは、整数3、4、5、または6であり;
sは、整数2、3、4、または5であり;
tは、整数1、2、3、または4であり;
uは、整数1、2、または3であり;
vは、整数1、2、3、または4であり;
wは、整数1または2であり;
zは、整数0または1である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 一般式Iの化合物、但し、X、W、V、U、T、Q、L、およびMは一般式Iで定義したものと同義であり、
zは1であり、
nは0であり、
mは1であり、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 一般式Iの化合物、但し、X、W、V、U、T、Q、M、m、およびnは、一般式Iで定義したものと同義であり、
zは1であり、
Lは、-COR3'';-COOR3'';-CONR2''R3''を表し;
R2''およびR3''は、独立して、低級アルキル;低級シクロアルキル-低級アルキルを表し、前記低級アルキルおよび低級シクロアルキル-低級アルキルは、非置換されており、あるいはハロゲン、-CN、-OH、-OCOCH3、-CONH2、-COOH、または-NH2でモノ置換されている、但し、炭素原子がsp3混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のへテロ原子に結合していることを条件とする、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 一般式Iの化合物、但し、X、W、V、U、L、m、n、およびzは一般式Iで定義したものと同義であり、
Tは-CONR1-を表し;
Qはメチレンを表し;
Mは、アリール-O(CH2)vR7;ヘテロアリール-O(CH2)vR7;アリール-OCH2CH(R6)CH2R5;ヘテロアリール-OCH2CH(R6)CH2R5を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 一般式Iの化合物、但し、X、W、U、L、T、Q、M、m、n、およびzは一般式Iで定義したものと同義であり、
Vは、-CH2CH2O-;-CH2CH2CH2O-;-OCH2CH2O-を表し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 一般式Iの化合物、但し、V、U、T、Q、M、L、m、n、およびzは一般式Iで定義したものと同義であり、
XおよびWは、-CH-基を表し、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 一般式Iの化合物、但し、X、W、V、Q、T、M、L、m、n、およびzは、一般式Iで定義したものと同義であり、
Uは、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、該置換基はハロゲン;低級アルキルまたは低級アルコキシである、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 請求項1に基づく一般式Iの化合物、但し、
XおよびWは、-CH-基を表す;
Vは、-A-(CH2)s-を表す;
Aは、-O-を表し;
Uは、ハロゲンでトリ置換されたフェニルを表し;
Tは、-CONR1-を表し;
Qは、C1-C4アルキルを表し;
Mは、フェニル-O-(CH2)vR7またはピリジル-O-(CH2)vR7を表し;
Lは、R3を表し;
R1は、シクロアルキルを表し;
R3は、水素、C1-C4アルキルを表し;
R7は、C1-C4アルコキシを表し;
mは、整数1を表し;
nは、整数0を表し;
zは、整数1を表し;
sは、整数3を表し;
vは、整数2を表し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 請求項1に基づく一般式Iの化合物、但し、
XおよびWは、-CH-基を表し;
Vは、-O-CH2-CH2-CH2-を表し;
Uは、フルオロおよびクロロで、独立して、トリ置換されたフェニルを表し;
Tは、-CONR1-を表し;
Qは、-CH2-を表し;
Mは、フェニル-O-(CH2)vR7またはピリジル-O-(CH2)vR7を表し;
Lは、R3を表し;
R1は、シクロプロピルを表し;
R3は、水素を表し;
R7は、メトキシを表し;
mは、整数1を表し;
nは、整数0を表し;
zは、整数1を表し;
sは、整数3を表し;
vは、整数2を表し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 下記のグループから選ばれる請求項1-9のいずれか一つに基づく化合物:
(rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-3-メチルピリジン-4-イルメチル]アミド、および
(rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-2-メチルベンジル]アミド。
- 心臓血管症および腎臓症、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むレニン-アンギオテンシン系(RAS)の調節不全に関連する疾患、およびRASに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための請求項1乃至10のいずれか一つの少なくとも一種の化合物および通常の担体物質および補助剤を含む医薬組成物。
- 高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むRASに関連する疾患、およびRASに関連するその他の疾患の治療または予防のための方法であって、該方法は請求項1乃至10のいずれか一つに基く化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
- 高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むRASに関連する疾患およびRASに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のために請求項1乃至10のいずれか一つに基く化合物の使用。
- 請求項11乃至13のいずれか一つに記載した疾患の治療のために、ACE阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項1乃至10のいずれか一つに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
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US5268361A (en) * | 1991-06-07 | 1993-12-07 | Sri International | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors |
US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
KR20080059687A (ko) * | 2000-03-06 | 2008-06-30 | 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물 |
US20030013883A1 (en) * | 2000-06-16 | 2003-01-16 | Tamagnan Gilles D. | Tropane analogs binding to monoamine transporters |
EP1501830B1 (en) * | 2002-04-29 | 2011-10-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 7-aryl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]non-6-ene derivatives and their use as renin inhibitors in the treatment of hypertension, cardiovascular or renal diseases |
EP1519920A1 (en) * | 2002-06-27 | 2005-04-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors |
AU2004283821A1 (en) * | 2003-10-13 | 2005-05-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Diazabicyclononene derivatives and their use as renin inhibitors |
JP2007509099A (ja) * | 2003-10-23 | 2007-04-12 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | 新規ジアザビシクロノネンおよび新規極性側鎖を有するテトラヒドロピリジン誘導体 |
AU2004295092A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Azabicyclooctene and other tetrahydropyridine derivatives with a new side-chain |
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