JP2006524654A - 新規アザビシクロノネン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規9-アザビシクロ[3.3.1]ノネン誘導体および関連化合物の提供および医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体および関連化合物の使用を提供する。
【解決手段】新規9-アザビシクロ[3.3.1]ノネン誘導体および関連化合物ならびに医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体および関連化合物の使用、上記誘導体および関連化合物の製造方法、上記誘導体またはその関連化合物の一種または一種以上を含む医薬組成物、特にレニン阻害剤としてのそれらの使用によって達成される。
【解決手段】新規9-アザビシクロ[3.3.1]ノネン誘導体および関連化合物ならびに医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体および関連化合物の使用、上記誘導体および関連化合物の製造方法、上記誘導体またはその関連化合物の一種または一種以上を含む医薬組成物、特にレニン阻害剤としてのそれらの使用によって達成される。
Description
本発明は、一般式Iの新規化合物に関する。本発明はまた、当該化合物の製造法、式Iの化合物の1種または1種以上を含有する医薬組成物、およびとりわけ心臓血管障害および腎機能不全におけるレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用を含む関連様相に関する。さらに、これらの化合物は、他のアスパルチルプロテアーゼ類の阻害剤であるとみなすことができ、それゆえ、マラリア治療用のプラスメプシン阻害剤として、また真菌感染症治療のためのカンジダ・アルビカンス分泌アスパルチルプロテアーゼの阻害剤として有用であろう。
レニン・アンギオテンシン系(RAS)において、生理活性物質であるアンギオテンシンII(AngII)が、2段階機構によって生成される。特異性の高い酵素であるレニンがアンギオテンシノーゲンを切断して、アンギオテンシンI(AngI)とする。これがさらに、それほど特異的ではないアンギオテンシン変換酵素(ACE)によって処理されて、AngIIになる。AngIIは、AT1およびAT2と呼ばれる少なくとも2つの受容体サブタイプに作用することが知られている。AT1は、AngIIの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、AT2の役割はいまだ不明である。
RASの調節は、心臓血管疾患の治療における大きい進歩を意味している。ACE阻害剤およびAT1遮断剤は、高血圧の治療のためにすでに受入れられている(例えば、非特許文献1および2参照。)。さらに、ACE阻害剤は、腎保護のために(非特許文献3、4参照)、うっ血性心不全の予防に(例えば、非特許文献5および6参照。)および心筋梗塞の予防に(例えば、非特許文献7参照。)使用されている。
W・H・ベルケンハーゲル(Berkenhager)、J・L・リード(Reid)(編):高血圧(Hypertension)、アムステルダム、エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)、1996、489−519のB・ウェーバー(Waeber)ら、「レニン・アンギオテンシン系:実験的高血圧およびヒトの高血圧における役割」 M・A・ウェーバー(Weber)、アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens.)、1992、5、247S M・E・ローゼンベルク(Rosenberg)ら、キドニー・インタナショナル(Kidney International)、1994、45、403 J・A・ブライヤー(Breyer)ら、キドニー・インタナショナル、1994、45、S156 D・E・ヴォーン(Vaughan)ら、カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)、1994、28、159 F・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)、1988、84(補遺3A)、83 M・A・ファイファー(Pfeffer)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Eengl. J. Med.)、1992、327、669
W・H・ベルケンハーゲル(Berkenhager)、J・L・リード(Reid)(編):高血圧(Hypertension)、アムステルダム、エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)、1996、489−519のB・ウェーバー(Waeber)ら、「レニン・アンギオテンシン系:実験的高血圧およびヒトの高血圧における役割」 M・A・ウェーバー(Weber)、アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens.)、1992、5、247S M・E・ローゼンベルク(Rosenberg)ら、キドニー・インタナショナル(Kidney International)、1994、45、403 J・A・ブライヤー(Breyer)ら、キドニー・インタナショナル、1994、45、S156 D・E・ヴォーン(Vaughan)ら、カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)、1994、28、159 F・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)、1988、84(補遺3A)、83 M・A・ファイファー(Pfeffer)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Eengl. J. Med.)、1992、327、669
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である(例えば、非特許文献8参照。)。レニンに対して既知の唯一の基質が、アンギオテンシノーゲンであり、これはレニンによって(生理的条件下で)プロセシングを受けうるだけである。これに対し、ACEは、AngI以外にブラジキニンをも切断でき、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替されうる(例えば、非特許文献9参照。)。かくして、患者でのACE阻害はブラジキニン蓄積に至らしめ、これが咳(5−20%)ならびに致命的となる可能性のある血管神経性浮腫(0.1−0.2%)の原因となる(例えば、非特許文献10参照。)。キマーゼはACE阻害剤によって阻害されない。それゆえ、ACE阻害剤処置患者において、AngIIの生成がなお可能である。他方、AT1受容体の(例えばロサルタンによる)遮断は、AT1受容体の遮断によってその濃度が劇的に上昇したAngIIに他のAT−受容体サブタイプを過剰暴露させることになる。このことは、AT1受容体拮抗物質の安全性および効果のプロフィールに関して深刻な問題を提起するかもしれない。要するに、レニン阻害剤は、安全性に関してACE阻害剤およびAT1遮断剤と異なると期待されるだけでなく、より重要なことであるが、それらのRAS遮断効果についても異なると期待される。
H・D・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)、1995、9、645 A・フサイン(Husain)、ジャーナル・オブ・ハイパテンション(J. Hypertens.)、1993、11、1155 Z・H・イズレイリ(Israili)ら、アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)、1992,117,234
H・D・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)、1995、9、645 A・フサイン(Husain)、ジャーナル・オブ・ハイパテンション(J. Hypertens.)、1993、11、1155 Z・H・イズレイリ(Israili)ら、アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)、1992,117,234
レニン阻害剤は、それらのペプチド擬似性のために経口活性が不十分であるので(例えば、非特許文献11参照。)、それらを用いたきわめて限られた臨床経験(例えば、非特許文献12および13参照。)が得られているだけである。数種の化合物の臨床開発が、この問題ならびに製品の高価格のゆえに中止されている。4つのキラル中心をもつ1種の化合物のみが、臨床試験に入っている(例えば、非特許文献14および15参照。)。このように、大規模に調製でき、代謝に対して安定で、経口で生体利用率がよく、可溶性が十分なレニン阻害剤は、見つかっておらず、探索されている。最近、高いガラス器内活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤類が記載されている(例えば、非特許文献16、特許文献1および非特許文献17参照。)。しかしながら、これらの化合物の開発状況は不明である。
H・D・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ、1995,9,645 M・アジジ(Azizi)ら、ジャーナル・オブ・ハイパテンション、1994,12,419 J・M・ニューテル(Neutel)ら、アメリカン・ハート(Am. Heart )、1991,122,1094 J.ラフエル(Rahuel)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、2000、7、493 N・E・ミーリー(Mealy)、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)、2001、26、1139 C・エフナー(Oefner)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、1999、6,127 国際公開第97/09311
H・P・メルキ(Marki)ら、イル・ファルマコ(Il Farmaco)、2001、56,21
H・D・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ、1995,9,645 M・アジジ(Azizi)ら、ジャーナル・オブ・ハイパテンション、1994,12,419 J・M・ニューテル(Neutel)ら、アメリカン・ハート(Am. Heart )、1991,122,1094 J.ラフエル(Rahuel)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、2000、7、493 N・E・ミーリー(Mealy)、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)、2001、26、1139 C・エフナー(Oefner)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、1999、6,127
本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤の同定・確認に関するものである。組織のレニン・キマーゼ系が活性化されて、腎、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化、あるいは再狭窄などの病的に変化した局所機能に至らしめる可能性のある血圧調節の範囲を超えた適応症において活性な持続性の経口活性レニン阻害剤を記述する。
本発明は非ペプチド性レニン阻害剤を記載する。
特に、本発明は、一般式Iの新規化合物に関する。
式中、
Wは、Vがメタまたはパラ位で置換された6員の非ベンゼン縮合のフェニルまたはヘテロアリール環であり;
Vは、結合基;-(CH2)r-;-A-(CH2)s-;-CH2-A-(CH2)t-;-(CH2)s-A-;-(CH2)2-A-(CH2)u-;-A-(CH2)v-B-;-CH2-CH2-CH2-A-CH2-;-A-CH2-CH2-B-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-B-;-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-;-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-;-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-; -O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-;-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-;-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-;-O-CH2-C(CH3)2-O-;-O-C(CH3)2-CH2-O-;-O-CH2-CH(CH3)-O-;-O-CH(CH3)-CH2-O-;-O-CH2-C(CH2CH2)-O-;または-O-C(CH2CH2)-CH2-O-を表し;
AおよびBは、-O-; -S-;-SO-;-SO2-を独立して表し;
Uは、アリール;ヘテロアリールを表し;
Tは、-CONR1-;-(CH2)pOCO-;-(CH2)pN(R1)CO-;-(CH2)pN(R1)SO2-;または
-COO-を表し;
Qは、低級アルキレン;低級アルケニレンを表し;
Mは、水素; シクロアルキル; アリール; ヘテロシクリル; ヘテロアリール; アリール-O(CH2)vR5-; ヘテロアリール-O(CH2)vR5-; アリール-O(CH2)2O(CH2)wR5-; ヘテロアリール-(CH2)2O(CH2)wR5-を表し;
Lは、-H;-CH2OR3;-CH2NR2R3;-CH2NR2COR3;-CH2NR2SO2R3; -CO2R3;-CH2OCONR2R3;-CONR2R3;-CH2NR2CONR2R3;-CH2SO2NR2R3;-CH2SR3;-CH2SOR3;-CH2SO2R3を表し;
R1は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
R2およびR2'は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキルを独立して表し;
R3は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール; ヘテロシクリル;シクロアルキル-低級アルキル;アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル;ヘテロシクリル-低級アルキル;アリールオキシ-低級アルキル;ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は、未置換でも、またはヒドロキシ、-OCOR2、-COOR2、低級アルコキシ、シアノ、-CONR2R2'、-CO-モルホリン-4-イル、-CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、-NH(NH)NH2、-NR4R4' または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がsp3-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のヘテロ原子に結合していることを条件とする;
R4およびR4'は、水素;低級アルキル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキル; ヒドロキシ-低級アルキル;-COOR2;-CONH2を独立して表し;
R5 は、-OH、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-OCONR2R2'、-NCONR2R2'、シアノ、-CONR2R2'、SO3H、-SONR2R2'、-CO-モルホリン-4-イル、-CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、-NH(NH)NH2、-NR4R4'を表し、但し、炭素原子がsp3-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のヘテロ原子に結合していることを条件とする;
pは、整数1、2、3または4である;
rは、整数3、4、5、または6である;
sは、整数2、3、4、または5である;
tは、整数1、2、3、または4である;
uは、整数1、2、または3である;
vは、整数2、3、または4である;
wは、整数1または2である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
Wは、Vがメタまたはパラ位で置換された6員の非ベンゼン縮合のフェニルまたはヘテロアリール環であり;
Vは、結合基;-(CH2)r-;-A-(CH2)s-;-CH2-A-(CH2)t-;-(CH2)s-A-;-(CH2)2-A-(CH2)u-;-A-(CH2)v-B-;-CH2-CH2-CH2-A-CH2-;-A-CH2-CH2-B-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-B-;-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-;-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-;-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-;-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-; -O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-;-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-;-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-;-O-CH2-C(CH3)2-O-;-O-C(CH3)2-CH2-O-;-O-CH2-CH(CH3)-O-;-O-CH(CH3)-CH2-O-;-O-CH2-C(CH2CH2)-O-;または-O-C(CH2CH2)-CH2-O-を表し;
AおよびBは、-O-; -S-;-SO-;-SO2-を独立して表し;
Uは、アリール;ヘテロアリールを表し;
Tは、-CONR1-;-(CH2)pOCO-;-(CH2)pN(R1)CO-;-(CH2)pN(R1)SO2-;または
-COO-を表し;
Qは、低級アルキレン;低級アルケニレンを表し;
Mは、水素; シクロアルキル; アリール; ヘテロシクリル; ヘテロアリール; アリール-O(CH2)vR5-; ヘテロアリール-O(CH2)vR5-; アリール-O(CH2)2O(CH2)wR5-; ヘテロアリール-(CH2)2O(CH2)wR5-を表し;
Lは、-H;-CH2OR3;-CH2NR2R3;-CH2NR2COR3;-CH2NR2SO2R3; -CO2R3;-CH2OCONR2R3;-CONR2R3;-CH2NR2CONR2R3;-CH2SO2NR2R3;-CH2SR3;-CH2SOR3;-CH2SO2R3を表し;
R1は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
R2およびR2'は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキルを独立して表し;
R3は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール; ヘテロシクリル;シクロアルキル-低級アルキル;アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル;ヘテロシクリル-低級アルキル;アリールオキシ-低級アルキル;ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は、未置換でも、またはヒドロキシ、-OCOR2、-COOR2、低級アルコキシ、シアノ、-CONR2R2'、-CO-モルホリン-4-イル、-CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、-NH(NH)NH2、-NR4R4' または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がsp3-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のヘテロ原子に結合していることを条件とする;
R4およびR4'は、水素;低級アルキル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキル; ヒドロキシ-低級アルキル;-COOR2;-CONH2を独立して表し;
R5 は、-OH、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-OCONR2R2'、-NCONR2R2'、シアノ、-CONR2R2'、SO3H、-SONR2R2'、-CO-モルホリン-4-イル、-CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、-NH(NH)NH2、-NR4R4'を表し、但し、炭素原子がsp3-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のヘテロ原子に結合していることを条件とする;
pは、整数1、2、3または4である;
rは、整数3、4、5、または6である;
sは、整数2、3、4、または5である;
tは、整数1、2、3、または4である;
uは、整数1、2、または3である;
vは、整数2、3、または4である;
wは、整数1または2である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
一般式Iの定義において、もし他のところで述べられていないなら、用語の低級アルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、1乃至7個、好ましくは1乃至4個の炭素原子をもつ飽和の直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンによって任意に置換されていてもよい。低級アルキル基の例はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
用語の低級アルコキシは、R-O基で示され、Rは低級アルキルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。
用語の低級アルケニルは、単独であるいは他の基と共に、オレフィン結合を含み、2乃至7個、好ましくは2乃至4個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニルの例は、ビニル、プロペニルまたはブテニルである。
用語の低級アルキニルは、単独でまたは他の基と共に、三重結合を含み、2乃至7個、好ましくは2乃至4個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。
用語の低級アルキレンは、単独でまたは他の基と共に、1乃至7個、好ましくは1乃至4個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の2価の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキレンの例はエチレン、プロピレンまたはブチレンである。
用語の低級アルケニレンは、単独でまたは他の基と共に、オレフィン結合を有し、2乃至7個、好ましくは2乃至4個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の2価の基を意味し、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニレンの例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。
用語の低級アルキレンジオキシは、低級アルキレンの両末端が酸素原子で置換されたものを意味する。低級アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが好ましい。
用語の低級アルキレンオキシは、低級アルキレンの1末端が酸素原子で置換されているものを意味する。低級アルキレンオキシ基の例はメチレンオキシ、エチレンオキシおよびプロピレンオキシが好ましい。
用語のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素および臭素である。
用語のシクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、3乃至7個の炭素原子をもつ飽和環式炭素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NR1R1'、-NR1COR1'、-NR1SO2R1'、CONR1R1'、低級アルキルカルボニル、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、SO2NR1R1’により任意にモノ-、または多置換されていてもよい。なお、R1’は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表す。シクロプロピル基が好ましい基である。
用語のアリールは、単独であるいは組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を言い、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール環と5員または6員環を形成する低級アルケニレンまたは低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低級アルキル、-NR1COR1’、-NR1SO2R1、-CONR1R1’、-NO2、低級アルキルカルボニル、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、ベンジルオキシによって独立にモノ-または多置換されていてもよい。なお、R1は上記に定義した意味を有する。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、CF3、OCF3である。
用語のアリールオキシはAr-O-基を言い、ここで、Arはアリールである。アリールオキシ基の例はフェノキシである。
用語のヘテロシクリルは、単独でまたは組み合わせて、1個または2個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一または異なってもよく、飽和または不飽和(ただし、芳香族でない)の5、6または7員環を意味し、これらの環は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンで任意に置換されてもよい。窒素原子は、もし存在するなら、-COOR2基で置換されていてもよい。このような環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルである。
用語のヘテロアリールは、単独でまたは組み合わせて、1個乃至4個の窒素原子を含む6員の芳香族環;1個乃至3個の窒素原子を含むベンゼン縮合6員芳香族環;1個の酸素、1個の窒素または1個の硫黄原子を含む5員芳香族環;1個の酸素、1個の窒素または1個の硫黄原子を含むベンゼン縮合5員芳香族環;1個の酸素および1個の窒素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体;硫黄および窒素または酸素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体;2個の窒素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体;3個の窒素原子を含む5員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、またはテトラゾリル環を意味する。このような環の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、クマリニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。これらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-CF3、-OCF3、-NR1R1'、-NR1R1'-低級アルキル、-N(R1)COR1、-N(R1)SO2R1、-CONR1R1'、-NO2、低級アルキルカルボニル、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1'、別のアリール、別のヘテロアリール、または別のヘテロシクリル等(なお、R1は、上記で定義したものと同義である)で適当に置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。
用語のヘテロアリールオキシはHet-O基を言い、ここで、Hetはヘテロアリールである。
用語のsp3-混成は、炭素原子について言い、この炭素原子はこの原子の周りに正方晶型に配置された4個の置換基に対して4個の結合を形成する。
用語の医薬品として許容し得る塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸との塩、または一般式Iの化合物が事実上酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基などの無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等との塩のどちらかの塩を包含する。
本発明の化合物は、また酸素(水酸基縮合)、硫黄(スルフィドリル縮合)および/または窒素などの1個またはそれ以上の部位を介してニトロソ化された一般式Iのニトロソ化合物を含む。本発明のニトロソ化された化合物は当該技術に熟練した者に知られている通常の方法で製造できる。例えば、化合物をニトロソ化する既知の方法は米国特許第5,380,758および5,703,073;国際公開第97/27749;国際公開第98/19672;国際公開第98/21193;国際公開第99/00361およびOaeら、Org. Prep. Proc. Int., 15(3):165-198 (1983)に記載されている。これらの文献の各開示はその全部がここに文献によって組み込まれる。
一般式Iの化合物は2個または2個以上の不斉炭素原子を含有することができ、また光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびメソ形、およびこれらの医薬品として許容し得る塩の形で製造してもよい。本発明はこれらの形態のすべてを包含する。混合物はそれ自体既知の方法、すなわち、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLCまたは結晶化により分離することができる。
一般式Iの好ましい化合物のグループは、式中のW、V、U、およびLが一般式Iに定義したものと同義であり、Tが-CONR1-であり;Qがメチレンであり;Mがアリール、ヘテロアリールである化合物である。
一般式Iのさらに好ましい化合物の別のグループは、式中のW、U、L、T、Q、およびMが一般式Iで定義したものと同義であり、Vが-CH2CH2O-;-CH2CH2CH2O-;-OCH2CH2O-である化合物である。
一般式Iのもっと好ましい化合物の別のグループは、式中のV、U、T、Q、MおよびL が一般式Iに定義したものと同義であり、Wが1,4-ジ置換フェニル基を表す。
一般式Iのもっと好ましい化合物の別のグループは、式中のW、V、Q、T、M、およびLが一般式Iに定義したものと同義であり、
Uがモノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルまたはヘテロアリールであり、置換基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3である化合物である。
Uがモノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルまたはヘテロアリールであり、置換基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3である化合物である。
一般式Iの特に好ましい化合物は、下記のグループから選ばれる化合物である:
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-ヒドロキシエチル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸7-ベンジルアミド 2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸7-シクロプロピルアミド 2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-ジエチルアミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-メトキシエチル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-メチルアミド,
({(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボニル}アミノ)酢酸メチル エステル,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸メチル エステル,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-メトキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-シクロプロポキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-アミノメチル-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)-プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-(アセチルアミノメチル)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロ-プロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-ジメチルアミノメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-ヒドロキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロ-プロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-ヒドロキシエチル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸7-ベンジルアミド 2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸7-シクロプロピルアミド 2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-ジエチルアミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-メトキシエチル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-メチルアミド,
({(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボニル}アミノ)酢酸メチル エステル,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸メチル エステル,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-メトキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-シクロプロポキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-アミノメチル-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)-プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-(アセチルアミノメチル)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロ-プロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-ジメチルアミノメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-ヒドロキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロ-プロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド.
一般式Iの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の塩は、例えば医薬組成物の形で治療として用いることができる。これらの医薬組成物は、一般式Iの化合物を少なくとも1種および通常の担体物質および補助剤を含み、特に、心臓血管疾患および腎疾患を含むレニン・アンギオテンシン系(RAS)の調節不全に関連する疾患の治療または予防に使用することができる。このような疾患の例としては、高血圧、うっ血性心不全、肺心不全、冠状動脈性心臓病、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全がある。これらの医薬組成物は、また、バルーンまたはステントによる血管形成後の再狭窄の予防、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療にも用いることができる。さらに、これらは糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症、サイクロスポリン治療の合併症、およびRASに関連していることが現在知られている他の疾患の治療および予防にも用いることができる。
別の具体例においては、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症を含むRASに関連する疾患、およびRASに関連している他の疾患の治療および/または予防のための方法に関し、該方法は一般式Iに基づく化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
本発明は、さらに、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症を含むRASに関連する疾患、およびRASに関連していることが現在知られている他の疾患の治療および/または予防のために上記に定義した一般式Iの化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、高血圧、冠疾患、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、および腎不全などのRASに関連する疾患の治療および/または予防のための医薬の製造のために上記に定義した化合物の使用に関するこれらの医薬はそれ自体既知の方法で製造されうる。
一般式Iの化合物は、また、上記した疾患の治療のために、一種または一種以上の薬理学的に活性な化合物、例えば、他のレニン阻害剤と共に、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム賦活剤、利尿剤、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬、および中性エンドペプチダーゼ阻害薬と共に組み合わせて使用することもできる。
上記の一般式Iによって含まれる活性成分をもたらすあらゆる形のプロドラッグは本発明に含まれる。
一般式Iの化合物は、以下に説明する方法、実施例中に記載する方法もしくは類似の方法により製造することができる。
化学反応
1,5-ジアルデヒド類は、シクロペンテン誘導体から好適に製造できる(スキーム 1)。 市場で入手可能なシクロペンテンまたはシクロペンテ-3-エンカルボン酸は、理想的な出発物質の代表的な例である。もし必要ならば、 置換基Ra を1工程または数工程で最終化合物の製造に適した置換基Rb に変換できる(→タイプAの化合物)。タイプBのジアルデヒド類に酸化するにはOsO4/NMOを用い、次にNaIO4を用いて2段階で行なうか、またはオゾンを用いて1段階で行なうことができる。
1,5-ジアルデヒド類は、シクロペンテン誘導体から好適に製造できる(スキーム 1)。 市場で入手可能なシクロペンテンまたはシクロペンテ-3-エンカルボン酸は、理想的な出発物質の代表的な例である。もし必要ならば、 置換基Ra を1工程または数工程で最終化合物の製造に適した置換基Rb に変換できる(→タイプAの化合物)。タイプBのジアルデヒド類に酸化するにはOsO4/NMOを用い、次にNaIO4を用いて2段階で行なうか、またはオゾンを用いて1段階で行なうことができる。
式Iの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、例えば経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の医薬品の形で、薬剤として用いることができる。例えば、これらは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬カプセルおよび軟カプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与(塗布)できる。
医薬品の製造は、説明している式Iの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアー物質とともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。
適しているキャリアー物質としては、無機的なキャリアー物質だけではなく、有機的なキャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬カプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟カプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある(ただし、軟カプセルでは、有効成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある)。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。注射液に適するキャリアー物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などである。適当な坐薬に適したキャリアー物質は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールである。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。
式Iの化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅の広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別要件に合わせることになる。成人患者の場合は、約1mgから約1000mg、特に約50mgから約500mgの1日投与量が検討対象となる。
調合薬は、式Iの化合物を通常は約1〜500mg、好ましくは5〜200mg含む。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する働きをする。ただし、これらは、いかなる方法によっても、その範囲を制限することを意図するものではない。
略記
ACE アンギオテンシン変換酵素
Ang アンギオテンシン
aq. 水性の、水を含む
Bn ベンジル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
BuLi n-ブチルリチウム
conc. 濃縮
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC.HClエチル-N,N-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
EIA 酵素免疫測定法
eq. 当量
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FC フラッシュ・クロマトグラフィー
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
KHMDS カリウム ヘキサメチルジシルアジド
MeOH メタノール
NMO N-メチルモルホリンN-オキシド
org. 有機的な、有機の
PG 保護基
Ph フェニル
RAS レニン・アンギオテンシン系
rt 室温
sol. 溶液、水溶液、水剤
TBAF テトラ-n-ブチルフッ化アンモニウム
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
tBuOH tert-ブタノール
tBuOK カリウムtert-ブトキシド
Tf トリフルオロメチルスルホニル
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
ACE アンギオテンシン変換酵素
Ang アンギオテンシン
aq. 水性の、水を含む
Bn ベンジル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
BuLi n-ブチルリチウム
conc. 濃縮
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC.HClエチル-N,N-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
EIA 酵素免疫測定法
eq. 当量
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FC フラッシュ・クロマトグラフィー
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
KHMDS カリウム ヘキサメチルジシルアジド
MeOH メタノール
NMO N-メチルモルホリンN-オキシド
org. 有機的な、有機の
PG 保護基
Ph フェニル
RAS レニン・アンギオテンシン系
rt 室温
sol. 溶液、水溶液、水剤
TBAF テトラ-n-ブチルフッ化アンモニウム
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
tBuOH tert-ブタノール
tBuOK カリウムtert-ブトキシド
Tf トリフルオロメチルスルホニル
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
前駆体の製造
4-オキソ-2-(2-オキソエチル)酪酸メチル エステル (B)
シクロペンテ-3-エンカルボン酸メチルエステル(Lizotte, K. E.ら; J. Org. Chem., 1983, 48, 3594, 53 g, 0.420 mol)をMeOH(180 mL)中に溶解した溶液に水(270 mL)を添加した。 この混合物を-10℃に冷却し、O3/O2 を5時間泡立たせ、 その間温度を-10℃に保った。この混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、その間放置して温度を室温にまで高めた。 3,3-チオジプロピオン酸(100 g, 0.560 mol)を、5MのNaOH(210 mL)と2MのNaOH(35 mL, 最終 pH=7-8)に溶かした混合物を有効な撹拌下で添加した。この混合物を30分間撹拌してから溶媒を減圧下で一部除去した。 残留物をNaClで飽和し、Et2O(3x)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過した。 溶媒を減圧下で除去し表題化合物の粗生成物(42 g, 0.266 mol)を得、これを次の工程に直接用いた。
4-オキソ-2-(2-オキソエチル)酪酸メチル エステル (B)
シクロペンテ-3-エンカルボン酸メチルエステル(Lizotte, K. E.ら; J. Org. Chem., 1983, 48, 3594, 53 g, 0.420 mol)をMeOH(180 mL)中に溶解した溶液に水(270 mL)を添加した。 この混合物を-10℃に冷却し、O3/O2 を5時間泡立たせ、 その間温度を-10℃に保った。この混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、その間放置して温度を室温にまで高めた。 3,3-チオジプロピオン酸(100 g, 0.560 mol)を、5MのNaOH(210 mL)と2MのNaOH(35 mL, 最終 pH=7-8)に溶かした混合物を有効な撹拌下で添加した。この混合物を30分間撹拌してから溶媒を減圧下で一部除去した。 残留物をNaClで飽和し、Et2O(3x)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過した。 溶媒を減圧下で除去し表題化合物の粗生成物(42 g, 0.266 mol)を得、これを次の工程に直接用いた。
(7r)-9-メチル-7-オキソ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸メチル エステル (C)
ジアルデヒドB(45.5 g, 0.288 mol)を水(1.755 L)に含む混合物を沸点にまで加熱した。 乳剤が形成した。この混合物を放置して冷却し、それから濃HCl水(29.7 mL)を添加した。この混合物を室温に冷却しそのままにして置いた。濃HCl水(71.1 mL)、次いでNaOH (23 g)を水(5185 mL)に加えた。NaOAc(222.75 g, 2.72 mol)を添加した。アセトンジカルボン酸(103.2 g, 0.671 mol)を添加した。メチルアミン塩酸塩(59.5 g, 0.864 mol)を添加した。pHを6-7に調整した。この混合物に前もって用意したアルデヒドを15分にわたって滴状にして添加した。pHを4-4.5に調整した。この混合物を24時間撹拌した。混合物が明らかに塩基性になるまでNaHCO3を添加し、この混合物にNa2SO4を添加して飽和にした。この混合物をtert-ブチルエチルエーテルで2回、ブタノールで2回抽出した。エーテル抽出物および分離したブタノール抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 FCで精製して (1%のEt3Nを含むトルエン、 ついでEtOH) 表題化合物を得た(7 g, 12%)。
(7s)-アイソマーはおそらく少数アイソマーとして存在していたかもしれないだろう、これは分離することができななかった。 主(7r)-アイソマーだけがこの結果考慮に入れることとする。
ジアルデヒドB(45.5 g, 0.288 mol)を水(1.755 L)に含む混合物を沸点にまで加熱した。 乳剤が形成した。この混合物を放置して冷却し、それから濃HCl水(29.7 mL)を添加した。この混合物を室温に冷却しそのままにして置いた。濃HCl水(71.1 mL)、次いでNaOH (23 g)を水(5185 mL)に加えた。NaOAc(222.75 g, 2.72 mol)を添加した。アセトンジカルボン酸(103.2 g, 0.671 mol)を添加した。メチルアミン塩酸塩(59.5 g, 0.864 mol)を添加した。pHを6-7に調整した。この混合物に前もって用意したアルデヒドを15分にわたって滴状にして添加した。pHを4-4.5に調整した。この混合物を24時間撹拌した。混合物が明らかに塩基性になるまでNaHCO3を添加し、この混合物にNa2SO4を添加して飽和にした。この混合物をtert-ブチルエチルエーテルで2回、ブタノールで2回抽出した。エーテル抽出物および分離したブタノール抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 FCで精製して (1%のEt3Nを含むトルエン、 ついでEtOH) 表題化合物を得た(7 g, 12%)。
(7s)-アイソマーはおそらく少数アイソマーとして存在していたかもしれないだろう、これは分離することができななかった。 主(7r)-アイソマーだけがこの結果考慮に入れることとする。
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-9-メチル-3-オキソ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-2,7-ジカルボン酸2-ベンジルエステル 7-メチル エステル (D)
LDAの溶液をジイソプロピルアミン(2.53 mL, 25 mmol)、 BuLi(ヘキシル中に1.6 M, 15 mL, 24 mmol)およびTHF(75 mL)からつくった。 この溶液を-78℃に冷却し、ビシクロノナン C (4.64 g, 22 mmol)をTHF (10 mL)中に溶解した溶液を3分かけて滴状に添加した。 反応混合物を1時間-78℃で撹拌し、シアノぎ酸ベンジル(4.86g, 30mmol)を添加した。 この反応混合物を30分間-78℃で撹拌した。 この反応混合物を酢酸(5 g, 83 mmol)で停止させ、 放置して室温にまで温め、ついで半々の飽和塩水(200 mL, pH 5-6)とクロロホルム(200 mL)に分割した。 水相をクロロホルム(100 mL)で再抽出し、一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、 濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFC (MeOH/CHCl3 1:30 →1:25)で精製して表題化合物(4.22 g, 56%)を油状物として得た。
LDAの溶液をジイソプロピルアミン(2.53 mL, 25 mmol)、 BuLi(ヘキシル中に1.6 M, 15 mL, 24 mmol)およびTHF(75 mL)からつくった。 この溶液を-78℃に冷却し、ビシクロノナン C (4.64 g, 22 mmol)をTHF (10 mL)中に溶解した溶液を3分かけて滴状に添加した。 反応混合物を1時間-78℃で撹拌し、シアノぎ酸ベンジル(4.86g, 30mmol)を添加した。 この反応混合物を30分間-78℃で撹拌した。 この反応混合物を酢酸(5 g, 83 mmol)で停止させ、 放置して室温にまで温め、ついで半々の飽和塩水(200 mL, pH 5-6)とクロロホルム(200 mL)に分割した。 水相をクロロホルム(100 mL)で再抽出し、一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、 濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFC (MeOH/CHCl3 1:30 →1:25)で精製して表題化合物(4.22 g, 56%)を油状物として得た。
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-9-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-ベンジル エステル 7-メチル エステル (E)
ビシクロノナンD (4.20 g, 12.2 mmol)をTHF (65 mL)中に溶解した溶液を0℃に冷却し、NaH (鉱油中に約60%含有, 0.70 g, 約16 mmol)を添加した。 ガスの発生が観察された。 20分後に、 Tf2NPh(6.35 g, 18 mmol)を加えた。 10分遅れて、 氷浴を取り除いた。 この溶液を一晩撹拌して、 EtOAcで希釈し、塩水で1回洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。 FCで精製して表題化合物の油状物を得た(4.11 g, 71%)。
ビシクロノナンD (4.20 g, 12.2 mmol)をTHF (65 mL)中に溶解した溶液を0℃に冷却し、NaH (鉱油中に約60%含有, 0.70 g, 約16 mmol)を添加した。 ガスの発生が観察された。 20分後に、 Tf2NPh(6.35 g, 18 mmol)を加えた。 10分遅れて、 氷浴を取り除いた。 この溶液を一晩撹拌して、 EtOAcで希釈し、塩水で1回洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。 FCで精製して表題化合物の油状物を得た(4.11 g, 71%)。
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-ベンジル エステル 7-メチル エステル (F)
[3-(4-ブロモフェニル)プロポキシ]-tert-ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4, 2183, 9.87 g, 30 mmol)をTHF (150 mL)中に溶解した溶液を-78℃に冷却した。 BuLi(ヘキサン中に1.6M , 18.8 mL, 30 mmol)を添加した。 30分後に、ZnCl2 (THF中に1M含有, 30 mL, 30 mmol,150℃で一晩乾燥したZnCl2 とTHFから調製)を添加した。 この混合物を放置し室温にまで温めた。 THF(30 mL)中に含むビニルトリフラートE (4.05 g, 8.48 mmol)を、ついでPd(PPh3)4 (210 mg, 0.182 mmol)を添加した。 この混合物を還流温度に90分間加熱し、1MのHCl水(1 mL)を添加した。 この混合物をEtOAcで希釈し1MのNaOH水で1回洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFCで精製し表題化合物を得た(4.54 g, 92%)。
[3-(4-ブロモフェニル)プロポキシ]-tert-ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4, 2183, 9.87 g, 30 mmol)をTHF (150 mL)中に溶解した溶液を-78℃に冷却した。 BuLi(ヘキサン中に1.6M , 18.8 mL, 30 mmol)を添加した。 30分後に、ZnCl2 (THF中に1M含有, 30 mL, 30 mmol,150℃で一晩乾燥したZnCl2 とTHFから調製)を添加した。 この混合物を放置し室温にまで温めた。 THF(30 mL)中に含むビニルトリフラートE (4.05 g, 8.48 mmol)を、ついでPd(PPh3)4 (210 mg, 0.182 mmol)を添加した。 この混合物を還流温度に90分間加熱し、1MのHCl水(1 mL)を添加した。 この混合物をEtOAcで希釈し1MのNaOH水で1回洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFCで精製し表題化合物を得た(4.54 g, 92%)。
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7,9-トリカルボン酸2-ベンジルエステル 9-tert-ブチルエステル 7-メチルエステル (G)
クロロぎ酸1-クロロエチル(4.54 g, 32 mmol)をビシクロノネン F (4.44 g, 7.7 mmol)を1,2-ジクロロエタン(60 mL)中に溶解した溶液に添加した。 この溶液を還流温度に加熱した。 1時間後に、反応混合物を放置して室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。 MeOH(50 mL)を添加した。 この混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をCH2Cl2 (30 mL)中に溶解し、 DIPEA (2.0 g, 15.5 mmol)を添加し、 この混合物を0℃に冷却した。 Boc2O(1.97 g, 9.0 mmol)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。 この混合物を1MのHCl水で1回洗浄し、 さらに飽和NaHCO3水で1回洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 さらに溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFCで精製して表題化合物(2.29 g, 54%)を得た。
クロロぎ酸1-クロロエチル(4.54 g, 32 mmol)をビシクロノネン F (4.44 g, 7.7 mmol)を1,2-ジクロロエタン(60 mL)中に溶解した溶液に添加した。 この溶液を還流温度に加熱した。 1時間後に、反応混合物を放置して室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。 MeOH(50 mL)を添加した。 この混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をCH2Cl2 (30 mL)中に溶解し、 DIPEA (2.0 g, 15.5 mmol)を添加し、 この混合物を0℃に冷却した。 Boc2O(1.97 g, 9.0 mmol)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。 この混合物を1MのHCl水で1回洗浄し、 さらに飽和NaHCO3水で1回洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 さらに溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFCで精製して表題化合物(2.29 g, 54%)を得た。
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7,9-トリカルボン酸9-tert-ブチル エステル 7-メチル エステル (H)
EtOAc(50 mL)中の化合物G(2.07 g, 3.76 mmol)およびPd/C (10%, 300 mg)の混合物を室温および常圧で水素添加した。1当量の水素が消費された後、水素の吸上げを止めた。 混合物をセライト床を通して濾過し、溶媒を減圧下で除き油状物(1.71 g, 99%)を残した。 この油状物(1.37 g, 9.5 mmol) 、 TBDMS-Cl(1.00 g, 14.7 mmol)およびイミダゾールをCH2Cl2 (25 mL)に溶解し、この溶液を室温で6時間(TLC-コントロール)撹拌した。 5%のNH4Cl水溶液 (50 mL)を加え、この混合物をヘキサンで3回抽出した。 一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留した粘性油状物(2.67 g)をTHF (35 mL)、 水 (10 mL)、およびメタノール (10 mL)に溶かした。 K2CO3 (300 mg)を加え、透明な溶液を室温で1時間撹拌した。 20% のNH4Cl水溶液 (50 mL)を添加し、この混合物をtert-ブチルエチルエーテルで2回抽出した。 一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 表題化合物(2.18 g, 定量的)をさらに精製せずに用いた。
EtOAc(50 mL)中の化合物G(2.07 g, 3.76 mmol)およびPd/C (10%, 300 mg)の混合物を室温および常圧で水素添加した。1当量の水素が消費された後、水素の吸上げを止めた。 混合物をセライト床を通して濾過し、溶媒を減圧下で除き油状物(1.71 g, 99%)を残した。 この油状物(1.37 g, 9.5 mmol) 、 TBDMS-Cl(1.00 g, 14.7 mmol)およびイミダゾールをCH2Cl2 (25 mL)に溶解し、この溶液を室温で6時間(TLC-コントロール)撹拌した。 5%のNH4Cl水溶液 (50 mL)を加え、この混合物をヘキサンで3回抽出した。 一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留した粘性油状物(2.67 g)をTHF (35 mL)、 水 (10 mL)、およびメタノール (10 mL)に溶かした。 K2CO3 (300 mg)を加え、透明な溶液を室温で1時間撹拌した。 20% のNH4Cl水溶液 (50 mL)を添加し、この混合物をtert-ブチルエチルエーテルで2回抽出した。 一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 表題化合物(2.18 g, 定量的)をさらに精製せずに用いた。
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル エステル 3-メチル エステル (J1)
ビシクロノネン H (2.14 g, 3.73 mmol)、 シクロプロピル-(2-メチル-3-メトキシベンジル)アミン (3-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド(Comins, D. L.; Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730)およびシクロプロピルアミンから還元アミノ化により製造; 2.45 g, 12.8 mmol)、 DIPEA (2.59 mL, 20 mmol)、 DMAP(175 mg, 1.4 mmol)、 HOBt (330 mg, 3.9 mmol)およびEDC.HCl(2.88 g, 15 mmol)をCH2Cl2 (35 mL)に含有する混合物を室温で3日間撹拌した。 この混合物をもっと多くのCH2Cl2で希釈し、1MのHCl水で3回、さらに飽和NaHCO3水で1回洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFCで精製して表題化合物(2.09 g, 75%)を得た。
ビシクロノネン H (2.14 g, 3.73 mmol)、 シクロプロピル-(2-メチル-3-メトキシベンジル)アミン (3-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド(Comins, D. L.; Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730)およびシクロプロピルアミンから還元アミノ化により製造; 2.45 g, 12.8 mmol)、 DIPEA (2.59 mL, 20 mmol)、 DMAP(175 mg, 1.4 mmol)、 HOBt (330 mg, 3.9 mmol)およびEDC.HCl(2.88 g, 15 mmol)をCH2Cl2 (35 mL)に含有する混合物を室温で3日間撹拌した。 この混合物をもっと多くのCH2Cl2で希釈し、1MのHCl水で3回、さらに飽和NaHCO3水で1回洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をFCで精製して表題化合物(2.09 g, 75%)を得た。
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-7-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル エステル 3-メチル エステル (J2)
ビシクロノネン J1 (2.03 g, 2.7 mmol)をTHF (30 mL)中に溶解した溶液を氷浴中で冷却した。 TBAF(THF中に1M, 6 mL, 6 mmol)を加え、この溶液を0℃で15分間、さらに室温で1時間撹拌した。 この混合物をtert-ブチルメチルエーテル(100 mL)で希釈し、半飽和塩水(50 mL)と飽和塩水(50 mL)で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、濾過し、 そらから溶媒を減圧下で除去した。 残留した粘性油をFC(EtOAc/ヘキサン 2:1)で精製して表題化合物(1.46 g, 86%)を得た。
ビシクロノネン J1 (2.03 g, 2.7 mmol)をTHF (30 mL)中に溶解した溶液を氷浴中で冷却した。 TBAF(THF中に1M, 6 mL, 6 mmol)を加え、この溶液を0℃で15分間、さらに室温で1時間撹拌した。 この混合物をtert-ブチルメチルエーテル(100 mL)で希釈し、半飽和塩水(50 mL)と飽和塩水(50 mL)で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、濾過し、 そらから溶媒を減圧下で除去した。 残留した粘性油をFC(EtOAc/ヘキサン 2:1)で精製して表題化合物(1.46 g, 86%)を得た。
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル エステル 3-メチル エステル (K)
トリブチルホスフィン(1.73 mL, 7.7 mmol)を、ビシクロノネン J2 (1.44 g, 2.24 mmol)、 2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノール(702 mg, 4.3 mmol)およびアゾジカルボキシルジピペリジン(1.16 g, 4.6 mmol)をトルエン(25 mL)中に溶解した溶液に添加した。 この混合物を還流温度に2時間加熱してから放置して室温にまで冷却した。 溶媒を減圧下で除去した。 FCにより精製して表題化合物を得た(1.68 g, 95%)。
トリブチルホスフィン(1.73 mL, 7.7 mmol)を、ビシクロノネン J2 (1.44 g, 2.24 mmol)、 2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノール(702 mg, 4.3 mmol)およびアゾジカルボキシルジピペリジン(1.16 g, 4.6 mmol)をトルエン(25 mL)中に溶解した溶液に添加した。 この混合物を還流温度に2時間加熱してから放置して室温にまで冷却した。 溶媒を減圧下で除去した。 FCにより精製して表題化合物を得た(1.68 g, 95%)。
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)カルバモイル]-9-アザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸9-tert-ブチル エステル (L)
ビシクロノネン K (1.68, 7.2 mmol)を1MのNaOH水(25 mL)およびMOH(25 mL)中に含有する混合物を5時間室温で撹拌した。 この混合物を放置し室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で一部除去した。 残留物を1MのHCl水でpH2の酸性にしてから、この混合物をEtOAcで3回抽出した。 一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。粗生成の表題化合物をさらに精製せずに用いた。
ビシクロノネン K (1.68, 7.2 mmol)を1MのNaOH水(25 mL)およびMOH(25 mL)中に含有する混合物を5時間室温で撹拌した。 この混合物を放置し室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で一部除去した。 残留物を1MのHCl水でpH2の酸性にしてから、この混合物をEtOAcで3回抽出した。 一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。粗生成の表題化合物をさらに精製せずに用いた。
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)カルバモイル]-7-ヒドロキシ-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-9- カルボン酸tert-ブチル エステル (M1)
化合物L(444 mg, 0.57 mmol)およびLiBH4(14.9 mg, 0.684 mmol)がEtOH (5 mL)中に含有する混合物を室温で一晩撹拌した。 この混合物をEt2Oで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をFC(EtOAc/ヘプタン 1:1)で精製し、表題化合物(327mg, 76%)を得た。LC-MS: Rt =1.21 min; ES+: 751.25.
化合物L(444 mg, 0.57 mmol)およびLiBH4(14.9 mg, 0.684 mmol)がEtOH (5 mL)中に含有する混合物を室温で一晩撹拌した。 この混合物をEt2Oで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をFC(EtOAc/ヘプタン 1:1)で精製し、表題化合物(327mg, 76%)を得た。LC-MS: Rt =1.21 min; ES+: 751.25.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-9-カルボン酸tert-ブチル エステル (M2)
化合物M1(203 mg, 0.27 mmol)をトルエン( 1mL)中に含む混合物に、フタルイミド(47.7 mg, 0.324 mmol)、ジエチルアゾジカルボン酸(62.7 μL,0.405 mmol)、およびPPh3 (142 mg, 0.54 mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土(Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, 1998, 54, 4097; 0.5 g)に注ぎ、1MのHCl水(0.6 mL)で処理した。 珪藻土の縣濁液を5分間そのままの状態にしてからCH2Cl2で2回洗浄した。 有機抽出物を減圧下で蒸発させた。 残留物をさらに精製しないで用いた。 LC-MS: Rt = 1.27 min; ES+: 880.15.
化合物M1(203 mg, 0.27 mmol)をトルエン( 1mL)中に含む混合物に、フタルイミド(47.7 mg, 0.324 mmol)、ジエチルアゾジカルボン酸(62.7 μL,0.405 mmol)、およびPPh3 (142 mg, 0.54 mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土(Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, 1998, 54, 4097; 0.5 g)に注ぎ、1MのHCl水(0.6 mL)で処理した。 珪藻土の縣濁液を5分間そのままの状態にしてからCH2Cl2で2回洗浄した。 有機抽出物を減圧下で蒸発させた。 残留物をさらに精製しないで用いた。 LC-MS: Rt = 1.27 min; ES+: 880.15.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-アミノメチル-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-9- カルボン酸tert-ブチル エステル (M3)
化合物M2(238 mg, 0.27 mmol)、メチルアミン水溶液 (41%, 2 mL)、 およびTHF(2mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。 この混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、それから溶媒を減圧下で除去した。 粗表題化合物の黄色油(323 mg)を得、 これをさらに精製せずに用いた。
実施例
化合物M2(238 mg, 0.27 mmol)、メチルアミン水溶液 (41%, 2 mL)、 およびTHF(2mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。 この混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。 有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、それから溶媒を減圧下で除去した。 粗表題化合物の黄色油(323 mg)を得、 これをさらに精製せずに用いた。
実施例
アミドカップリングの一般法 A
所望のカルボン酸(1.00 eq)、所望のアミン(3.00 eq)、EDC.HCl(1.50 eq.)、HOBt(1.25 eq.)、DMAP(触媒量)およびDIPEA(4.00 eq.)をCH2Cl2 (20 mL/酸g)に溶解した溶液を室温で一晩撹拌した。 この反応混合物を珪藻土(Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, 1998, 54, 4097)に注ぎ、 1MのHCl水で処理し、 有機抽出物を減圧下で蒸発させた。 残留物をさらに精製せずに用いた。
所望のカルボン酸(1.00 eq)、所望のアミン(3.00 eq)、EDC.HCl(1.50 eq.)、HOBt(1.25 eq.)、DMAP(触媒量)およびDIPEA(4.00 eq.)をCH2Cl2 (20 mL/酸g)に溶解した溶液を室温で一晩撹拌した。 この反応混合物を珪藻土(Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, 1998, 54, 4097)に注ぎ、 1MのHCl水で処理し、 有機抽出物を減圧下で蒸発させた。 残留物をさらに精製せずに用いた。
Boc-保護基を除去するための一般法B
出発物質をCH2Cl2 (10 mL/出発物質g ) に溶かし、この溶液を0℃に冷却した。 4MのHClを含むジオキサン(CH2Cl2と同容量)を添加し、反応混合物を2時間、室温のままの状態に保った。 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をHPLCで精製して所望の化合物を得た。
出発物質をCH2Cl2 (10 mL/出発物質g ) に溶かし、この溶液を0℃に冷却した。 4MのHClを含むジオキサン(CH2Cl2と同容量)を添加し、反応混合物を2時間、室温のままの状態に保った。 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をHPLCで精製して所望の化合物を得た。
実施例 1
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-ヒドロキシエチル)アミド]
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネンL (0.05 mmol)および2-アミノエタノールから製造した。 LC-MS: 0.91 min, MH+ = 708.25.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-ヒドロキシエチル)アミド]
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネンL (0.05 mmol)および2-アミノエタノールから製造した。 LC-MS: 0.91 min, MH+ = 708.25.
実施例 2
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸7-ベンジルアミド 2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド]
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネンL(0.05 mmol)およびベンジルアミンから製造した。 LC-MS: 1.00 min, MH+ = 754.26.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸7-ベンジルアミド 2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド]
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネンL(0.05 mmol)およびベンジルアミンから製造した。 LC-MS: 1.00 min, MH+ = 754.26.
実施例 3
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネンL(0.05 mmol)およびN-メチルピペラジンから製造した。 LC-MS: 0.83 min, MH+ = 747.29.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネンL(0.05 mmol)およびN-メチルピペラジンから製造した。 LC-MS: 0.83 min, MH+ = 747.29.
実施例 4
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸7-シクロプロピルアミド 2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド]
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネン L (0.05 mmol)およびシクロプロピルアミンから製造した。 LC-MS: 0.96 min, MH+ = 704.27.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸7-シクロプロピルアミド 2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド]
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネン L (0.05 mmol)およびシクロプロピルアミンから製造した。 LC-MS: 0.96 min, MH+ = 704.27.
実施例 5
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-ジエチルアミド
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネン L (0.05 mmol)およびジエチルアミンから製造した。 LC-MS: 0.99 min, MH+ = 720.27.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-ジエチルアミド
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネン L (0.05 mmol)およびジエチルアミンから製造した。 LC-MS: 0.99 min, MH+ = 720.27.
実施例 6
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミド]
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネン L (0.05 mmol)および2-ピペリジン-1-イルエチルアミンから製造した。 LC-MS: 0.85 min, MH+ = 775.29.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミド]
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネン L (0.05 mmol)および2-ピペリジン-1-イルエチルアミンから製造した。 LC-MS: 0.85 min, MH+ = 775.29.
実施例 7
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
一般法AおよびBに基づき、ビシクロノネンL(0.05 mmol)およびピペリジン-4-オールから製造した。 LC-MS: 0.92 min, MH+ = 748.29.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
一般法AおよびBに基づき、ビシクロノネンL(0.05 mmol)およびピペリジン-4-オールから製造した。 LC-MS: 0.92 min, MH+ = 748.29.
実施例 8
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネン L (0.05 mmol)およびピロリジン-2-イルメタノールから製造した。 LC-MS: 0.85 min, MH+ = 748.28.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネン L (0.05 mmol)およびピロリジン-2-イルメタノールから製造した。 LC-MS: 0.85 min, MH+ = 748.28.
実施例 9
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-メトキシエチル)アミド]
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネン L (0.05 mmol)および2-メトキシエチルアミンから製造した。 LC-MS: 0.94 min, MH+ = 722.26.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-メトキシエチル)アミド]
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネン L (0.05 mmol)および2-メトキシエチルアミンから製造した。 LC-MS: 0.94 min, MH+ = 722.26.
実施例 10
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-メチルアミド
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネンL(0.05 mmol)およびメチルアミン塩酸塩から製造した。 LC-MS: 0.94 min, MH+ =678.3.
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-メチルアミド
一般法AおよびBに基づき、 ビシクロノネンL(0.05 mmol)およびメチルアミン塩酸塩から製造した。 LC-MS: 0.94 min, MH+ =678.3.
実施例 11
({(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボニル}アミノ)酢酸メチルエステル
一般法AおよびBに基づき、ビシクロノネンL(0.05 mmol)およびグリシンメチルエステル塩酸塩から製造した。 LC-MS:0.95 min, MH+ = 736.25.
({(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボニル}アミノ)酢酸メチルエステル
一般法AおよびBに基づき、ビシクロノネンL(0.05 mmol)およびグリシンメチルエステル塩酸塩から製造した。 LC-MS:0.95 min, MH+ = 736.25.
実施例 12
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3-カルボン酸
一般法Bに従って、 ビシクロノネンL(0.05 mmol)から製造した。 LC-MS: 0.94 min, MH+ = 665.26.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3-カルボン酸
一般法Bに従って、 ビシクロノネンL(0.05 mmol)から製造した。 LC-MS: 0.94 min, MH+ = 665.26.
実施例 13
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸メチル エステル
一般法Bに従って、 ビシクロノネン K (0.05 mmol)から製造した。 LC-MS: 0.94 min, MH+ = 665.26.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸メチル エステル
一般法Bに従って、 ビシクロノネン K (0.05 mmol)から製造した。 LC-MS: 0.94 min, MH+ = 665.26.
実施例 14
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-7-メトキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物M1(37.6 mg, 0.05 mmol)、MeI(4.05 mL, 0.065 mmol)、 NaH (55%, 2.4 mg, 0.055 mmol)、および15-クラウン-5 (9.9 μL, 0.05 mmol)をTHF(1 mL)中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。 この反応混合物を珪藻土 (Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, 1998, 54, 4097; 0.5 g)に注ぎ、 それから水 (0.6 mL)で処理した。 珪藻土の縣濁液を5分間そのままの状態に保ち、それからCH2Cl2で2回洗浄した。 有機抽出物を減圧下で蒸発させた。 残留物をさらに精製しないで一般法Bに用いた。 LC-MS: 1.02 min; ES+: 665.27.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-7-メトキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物M1(37.6 mg, 0.05 mmol)、MeI(4.05 mL, 0.065 mmol)、 NaH (55%, 2.4 mg, 0.055 mmol)、および15-クラウン-5 (9.9 μL, 0.05 mmol)をTHF(1 mL)中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。 この反応混合物を珪藻土 (Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, 1998, 54, 4097; 0.5 g)に注ぎ、 それから水 (0.6 mL)で処理した。 珪藻土の縣濁液を5分間そのままの状態に保ち、それからCH2Cl2で2回洗浄した。 有機抽出物を減圧下で蒸発させた。 残留物をさらに精製しないで一般法Bに用いた。 LC-MS: 1.02 min; ES+: 665.27.
実施例 15
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-シクロプロポキシメチル-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物 M1 (37.6 mg, 0.05 mmol)、 ブロモメチルシクロプロパン(6.21 μL, 0.065 mmol)、 NaH (55%, 2.4 mg, 0.055 mmol)、 および15-クラウン-5 (9.9 μL, 0.05 mmol)をTHF(1 mL)中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。 この反応混合物を珪藻土(Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, 1998, 54, 4097; 0.5 g)に注ぎ、 それから水 (0.6 mL)で処理した。 珪藻土縣濁液を5分間そのままの状態に保ち、それからCH2Cl2 で2回洗浄した。 有機抽出物を減圧下で蒸発させた。 残留物をさらに精製せずに一般法Bに用いた。 LC-MS: 1.01 min; ES+: 705.28.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-シクロプロポキシメチル-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物 M1 (37.6 mg, 0.05 mmol)、 ブロモメチルシクロプロパン(6.21 μL, 0.065 mmol)、 NaH (55%, 2.4 mg, 0.055 mmol)、 および15-クラウン-5 (9.9 μL, 0.05 mmol)をTHF(1 mL)中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。 この反応混合物を珪藻土(Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, 1998, 54, 4097; 0.5 g)に注ぎ、 それから水 (0.6 mL)で処理した。 珪藻土縣濁液を5分間そのままの状態に保ち、それからCH2Cl2 で2回洗浄した。 有機抽出物を減圧下で蒸発させた。 残留物をさらに精製せずに一般法Bに用いた。 LC-MS: 1.01 min; ES+: 705.28.
実施例 16
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-アミノメチル-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物M3から、 一般法Bに従って製造した。 LC-MS: 0.82 min; ES+: 650.25.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-アミノメチル-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物M3から、 一般法Bに従って製造した。 LC-MS: 0.82 min; ES+: 650.25.
実施例 17
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-(アセチルアミノメチル)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物 M3 (67.5 mg, 0.09 mmol)、 アンバーリスト IRA 67 (100 mg)、 および塩化アセチル(19.2 mL, 0.27 mmol)を、CH2Cl2 (2 mL)中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。 水を加え、それからこの混合物を1時間撹拌した。 この混合物を濾過し、 濾液を減圧下で蒸発させた。 残留物を一般法Bに従ってさらに処理した。 LC-MS: 0.92 min; ES+: 692.27.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-(アセチルアミノメチル)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物 M3 (67.5 mg, 0.09 mmol)、 アンバーリスト IRA 67 (100 mg)、 および塩化アセチル(19.2 mL, 0.27 mmol)を、CH2Cl2 (2 mL)中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。 水を加え、それからこの混合物を1時間撹拌した。 この混合物を濾過し、 濾液を減圧下で蒸発させた。 残留物を一般法Bに従ってさらに処理した。 LC-MS: 0.92 min; ES+: 692.27.
実施例 18
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-7-ジメチルアミノメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物M3(135 mg, 0.18 mmol)、ホルムアルデヒド(水中に36.5%, 27.6 μL, 0.36 mmol)、およびNaBH(OAc)3 (53.4 mg, 0.25 mmol)をCH2Cl2 中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。1MのNaOH水溶液(0.2 mL)を加えた。この混合物を珪藻土 (Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, 1998, 54, 4097; 0.5 g)に注ぎ、それから1MのNaOH水溶液(0.7 mL)で処理した。この珪藻土縣濁液を5分間そのままの状態に保ち、それからCH2Cl2で3回洗浄した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。残留物をそのまま精製せずに一般法Bに用いた。LC-MS:0.83 min; ES+:678.30.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-7-ジメチルアミノメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物M3(135 mg, 0.18 mmol)、ホルムアルデヒド(水中に36.5%, 27.6 μL, 0.36 mmol)、およびNaBH(OAc)3 (53.4 mg, 0.25 mmol)をCH2Cl2 中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。1MのNaOH水溶液(0.2 mL)を加えた。この混合物を珪藻土 (Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, 1998, 54, 4097; 0.5 g)に注ぎ、それから1MのNaOH水溶液(0.7 mL)で処理した。この珪藻土縣濁液を5分間そのままの状態に保ち、それからCH2Cl2で3回洗浄した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。残留物をそのまま精製せずに一般法Bに用いた。LC-MS:0.83 min; ES+:678.30.
実施例 19
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-ヒドロキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物 M1から、 一般法Bに従って製造した。 LC-MS: 0.89 min; ES+: 650.27.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-ヒドロキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2- カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド
化合物 M1から、 一般法Bに従って製造した。 LC-MS: 0.89 min; ES+: 650.27.
本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、384ウエルのポリプロピレン製プレート(ヌンク社)を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、1mMのEDTAと0.1%のBSAを含有する10mMのPBS(ギブコBRL社)からなっていた。培養物は、各ウエル当り50μLの酵素含有混合物および2.5μLのレニン阻害剤のDMSO溶液からなっていた。酵素含有混合物を4℃で予備混合した。それは次の成分からなる:
・ヒト組換えレニン(0.16ng/mL)
・合成ヒトアンギオテンシン(1−14)(0.5μM)
・ヒドロキシキノリン硫酸塩(1mM)。
次に、それらの混合物を37℃で3時間インキュベートした。
酵素活性およびその阻害率を求めるために、384ウエルのプレート(ヌンク)での酵素免疫アッセイ(EIA)によって、蓄積AngIを検出した。5μLの培養物または標準を、事前にAngIとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体(AngI−BSA)でコーティングした免疫プレートに移した。0.01%のトゥイーン(Tween)20を含有する上記アッセイ緩衝液中のAngI抗体溶液75μLを加え、4℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを0.01%トゥイーン20含有PBSで3回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体(WA934、アマーシャム社)とともに室温で2時間インキュベートした。プレートを3回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ABTS(2,2’−アジノ-ジ(3−エチルベンズチアゾリンスルホネート)を加え、プレートを室温で60分間インキュベートした。0.1Mクエン酸pH4.3で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、405nmでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を50%阻害するレニン阻害濃度(IC50)を求めた。試験したすべての化合物のIC50値は、100nM未満である。しかしながら、選択された化合物は、非常に良好な生物学的利用能を示し、代謝学的に既知の化合物に比べてより高い安定性を有していた。
ガラス器内酵素アッセイを、384ウエルのポリプロピレン製プレート(ヌンク社)を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、1mMのEDTAと0.1%のBSAを含有する10mMのPBS(ギブコBRL社)からなっていた。培養物は、各ウエル当り50μLの酵素含有混合物および2.5μLのレニン阻害剤のDMSO溶液からなっていた。酵素含有混合物を4℃で予備混合した。それは次の成分からなる:
・ヒト組換えレニン(0.16ng/mL)
・合成ヒトアンギオテンシン(1−14)(0.5μM)
・ヒドロキシキノリン硫酸塩(1mM)。
次に、それらの混合物を37℃で3時間インキュベートした。
酵素活性およびその阻害率を求めるために、384ウエルのプレート(ヌンク)での酵素免疫アッセイ(EIA)によって、蓄積AngIを検出した。5μLの培養物または標準を、事前にAngIとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体(AngI−BSA)でコーティングした免疫プレートに移した。0.01%のトゥイーン(Tween)20を含有する上記アッセイ緩衝液中のAngI抗体溶液75μLを加え、4℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを0.01%トゥイーン20含有PBSで3回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体(WA934、アマーシャム社)とともに室温で2時間インキュベートした。プレートを3回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ABTS(2,2’−アジノ-ジ(3−エチルベンズチアゾリンスルホネート)を加え、プレートを室温で60分間インキュベートした。0.1Mクエン酸pH4.3で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、405nmでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を50%阻害するレニン阻害濃度(IC50)を求めた。試験したすべての化合物のIC50値は、100nM未満である。しかしながら、選択された化合物は、非常に良好な生物学的利用能を示し、代謝学的に既知の化合物に比べてより高い安定性を有していた。
Claims (10)
- 一般式Iの化合物
W は、Vがメタまたはパラ位で置換された6員の非ベンゼン縮合のフェニルまたはヘテロアリール環であり;
V は、結合基; -(CH2)r-; -A-(CH2)s-; -CH2-A-(CH2)t-; -(CH2)s-A-; -(CH2)2-A-(CH2)u-; -A-(CH2)v-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-; -O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-O-; -O-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-O-; -O-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH2CH2)-O-; または -O-C(CH2CH2)-CH2-O-を表し;
A および Bは、-O-; -S-; -SO-; -SO2-を独立して表し;
U は、アリール; ヘテロアリールを表し;
T は、-CONR1-; -(CH2)pOCO-; -(CH2)pN(R1)CO-; -(CH2)pN(R1)SO2-; または
-COO-を表し;
Q は、低級アルキレン; 低級アルケニレンを表し;
M は、水素; シクロアルキル; アリール; ヘテロシクリル; ヘテロアリール; アリール-O(CH2)vR5-; ヘテロアリール-O(CH2)vR5-; アリール-O(CH2)2O(CH2)wR5-; ヘテロアリール-(CH2)2O(CH2)wR5-を表し;
L は、-H; -CH2OR3; -CH2NR2R3; -CH2NR2COR3; -CH2NR2SO2R3; -CO2R3; -CH2OCONR2R3; -CONR2R3; -CH2NR2CONR2R3; -CH2SO2NR2R3; -CH2SR3; -CH2SOR3; -CH2SO2R3を表し;
R1 は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
R2 およびR2' は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキルを独立して表し;
R3 は、水素; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; ヘテロシクリル; シクロアルキル -低級アルキル;アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; ヘテロシクリル-低級アルキル;アリールオキシ-低級アルキル; ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、 これらの基は、未置換でも、またはヒドロキシ、 -OCOR2、 -COOR2、 低級アルコキシ、シアノ、-CONR2R2'、-CO-モルホリン-4-イル、 -CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、 -NH(NH)NH2、 -NR4R4' または 低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がsp3-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のヘテロ原子に結合していることを条件とする;
R4 およびR4' は、水素;低級アルキル;シクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキル; ヒドロキシ-低級アルキル;-COOR2;-CONH2を独立して表し;
R5 は、-OH、 -OCOR2、 -COOR2、 -NR2R2’、 -OCONR2R2'、 -NCONR2R2'、 シアノ、 -CONR2R2'、 SO3H、 -SONR2R2'、 -CO-モルホリン-4-イル、 -CO-((4-低級アルキル)ピペラジン-1-イル)、 -NH(NH)NH2、 -NR4R4'を表し、 但し、炭素原子がsp3-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても1個のヘテロ原子に結合していることを条件とする;
p は、整数1、 2、 3または4である;
r は、整数3、 4、 5、または6である;
s は、整数2、 3、 4、または5である;
t は、整数1、 2、 3、または4である;
u は、整数1、 2、または3である;
v は、整数2、 3、または4である;
w は、整数1または2である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 請求項1に記載の一般式Iの化合物、但し、式中のW、V、U、およびLは一般式Iに定義したものと同義であり、
T は、-CONR1-を表し;
Q は、メチレンを表し;
M は、アリール、 ヘテロアリールを表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 請求項1に記載の一般式Iの化合物、但し、式中のW、U、L、T、Q、 およびMは一般式Iで定義したものと同義であり、
V は、-CH2CH2O-; -CH2CH2CH2O-; -OCH2CH2O-を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 請求項1に記載の一般式Iの化合物、但し、式中のV、 U、 T、 Q、 M、 およびL は、一般式Iに定義したものと同義であり、
Wは、1,4-ジ置換フェニル基を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 請求項1に記載の一般式Iの化合物、但し、式中のW、V、Q、T、M、 およびLは、一般式Iに定義したものと同義であり、
U は、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルまたはヘテロアリールであり、 前記置換基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
- 下記の群から選ばれる請求項1乃至5のいずれか一つに記載の化合物
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-ヒドロキシエチル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸7-ベンジルアミド 2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸7-シクロプロピルアミド 2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-ジエチルアミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-[(2-メトキシエチル)アミド],
(rac.)-(1R*, 5S*, 7R*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2,7-ジカルボン酸2-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド] 7-メチルアミド,
({(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボニル}アミノ)酢酸メチル エステル,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-6-[シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸メチル エステル,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-メトキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-シクロプロポキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-アミノメチル-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)-プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-7-(アセチルアミノメチル)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロ-プロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド,
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-ヒドロキシメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロプロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド.
(rac.)-(1R*, 3R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-7-ジメチルアミノメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-2-カルボン酸シクロ-プロピル-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)アミド.
- 心臓血管症および腎臓症、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、 腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むレニン-アンギオテンシン系(RAS)の調節不全に関連する疾患、およびRASに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための請求項1乃至6のいずれか一つの少なくとも一つの化合物および通常の担体物質および補助剤を含む医薬組成物。
- 高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むRASに関連する疾患、およびRASに関連するその他の疾患の治療または予防のための方法であり、該方法は請求項1乃至6のいずれか一つに記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
- 高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むRASに関連する疾患およびRASに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のために請求項1乃至6のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- 請求項7乃至9のいずれかに記載した疾患の治療のために、ACE阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、 α-アドレナリン拮抗薬、および中性エンドペプチダーゼ抑制剤を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項1乃至6のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物の使用。
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