KR20050019759A - 레닌 억제제로서의 신규한 테트라하이드로피리딘 유도체 - Google Patents

레닌 억제제로서의 신규한 테트라하이드로피리딘 유도체 Download PDF

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다니엘 부르
발터 피슐리
루보스 레멘
실비아 리차드-빌드스타인
토마스 벨러
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Abstract

본 발명은 신규한 테트라하이드로피리딘 유도체 및 관련된 화합물 그리고 약제학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서의 그들의 용도에 관련된다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 공정, 하나 이상의 그들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 그리고 특히 레닌의 억제제로서의 그들의 용도를 포함하는 측면에 관련된다.

Description

레닌 억제제로서의 신규한 테트라하이드로피리딘 유도체 {NOVEL TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AS RENIN INHIBITORS}
본 발명은 일반식 I의 신규한 화합물에 관련된다. 본 발명 또한 이 화합물의 제조 공정, 구조식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 그리고 특히 심혈관 문제 및 신부전(renal insufficiency)에서의 레닌 억제제로서의 그들의 용도를 포함하는 측면에 관련된다. 더욱이, 이들 화합물의 일부는 다른 아스파르틸 프로테아제(aspartyl proteases)의 억제제로서 고려될 수 있으며 그러므로 말라리아의 치료를 위한 플라즈멥신(plasmepsins)의 억제제로서 그리고 진균 감염의 치료를 위한 Candida albicans 분비 아스파르틸 프로테아제의 억제제로서 유용할 수 있다.
레닌-안지오텐신 시스템 (RAS)에서, 생물학적으로 활성인 안지오텐신 Ⅱ (AngⅡ)은 두-단계의 메커니즘에 의하여 생성된다. 고도로 특이적 효소 레닌은 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I (AngI)으로 분해하고, 이것은 그 후 덜 특이적 안지오텐신-전환 효소 (ACE)에 의하여 Ang Ⅱ로 더 가공된다. AngⅡ는 AT1 및 AT2라 불리는 둘 이상의 수용체 서브타입에 작용하는 것으로 알려진다. AT1은 AngⅡ의 알려진 대부분의 작용을 전달하는 것으로 보이는 반면, AT2의 역할은 아직 알려져 있지 않다.
RAS의 조절은 심혈관계 질병의 치료에 주요한 진보를 나타낸다. ACE 억제제 및 AT1 차단제는 고혈압의 치료에 적용되어왔다. (Waeber B. et al.,"The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Berkenhager W. H. , Reid J. L. (eds): hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1996,489-519 ; Weber M. A., Am.J. Hypertens., 1992,5, 247S). 또한, ACE 억제제는 신장 보호 (Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156), 울혈성 심부전의 예방 (Vaughan D. E. et al., Cardiovasc.Res., 1994, 28, 159; Fouad-TaraziF. et al.,Am.J Med., 1988, 84(Suppl. 3A), 83) 그리고 심근 경색 (Pfeffer M. A. et al., N. Engl.RMed., 1992,327, 669)에 사용된다.
레닌 억제제 개발의 근본 원리는 레닌의 특이성이다. (Kleinert H. D.,Cardiovasc. Drugs,1995,9, 645). 레닌의 유일한 기질로 알려진 것은 안지오텐시노겐이며, 이것은 레닌에 의해여만 (생리학적 조건 하에서) 가공될 수 있다. 반면, ACE는 또한 Ang I이외에도 브래디키닌(bradykinin)을 분해할 수 있으며 세린 프로테아제인 카이메이즈(chymase)에 의하여 우회될 수 있다. (Husain A.,J : Hypertens., 1993,11, 1155). 따라서 환자에서 ACE의 억제는 브래디키닌의 축적을 유도하여 기침 (5-20%) 그리고 잠재적으로 생명을 위협하는 혈관신경성 부종 (0.1-0. 2%)을 일으킨다. (Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992,117, 234). 카이메이즈는 ACE 억제제에 의하여 억제되지 않는다. 그러므로 ACE 억제제로 치료받는 환자에서도 Ang Ⅱ의 형성은 여전히 가능하다. AT1 수용체의 차단 (예를 들면 로사탄[losartan]에 의하여) 다른 한편으로 다른 AT-수용체 서브타입을 ATl 수용체의 차단에 의하여 극적으로 농도가 증가된 AngⅡ에 과도하게 노출시킨다. 이것은 AT1 수용체 길항제의 안정성 및 효능 프로필과 관련하여 심각한 의문을 제기한다. 요약하면, 레닌 억제제는 안정성과 관련하여, 또한 보다 중요하게는 그들의 RAS의 차단 효능과 관련하여서도 ACE 억제제 및 AT1 차단제와 달라야 할 것이 기대된다.
펩티도미메틱 특성(peptidomimetic character)에 의한 불충분한 경구용 활성 때문에(Kleinert H. D.,Cardiovasc. Drugs, 1995,9, 645), 레닌 억제제의 제한된 임상 실험만이 형성되었다. (Azizi M. etal., J Hypertens., 1994,12, 419; Neutel J. M. etal.,4m. Heart, 1991,122,1094). 몇몇 화합물의 임상적 개발이 이러한 문제점과 함께 높은 비용의 문제로 인하여 중지되었다. 4 키랄 중심을 함유하는 하나의 화합물만이 임상 실험에 들어갔다. (Rahuel J. et al.,Chem. Biol., 2000,7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). 따라서 대규모로 제조 가능한 대사적으로 안정하고, 경구 생물 활성을 가지며, 충분히 용해성인 레닌 억제제는 없으며 추구된다. 최근, 시험관 내에서 높은 활성을 나타내는 첫 번째 비-펩티드 레닌 억제제가 개시되었다. (Oefner C. et al.,Chenu. Biol., 1999, 6, 127; Patent Application W097/09311 ;Marki H. P. etal., IlFarmaco, 2001, 56, 21). 그러나 이들 화합물의 개발 현황은 알려져 있지 않다.
본원 발명은 비-펩티드 성질이며 저분자량의 레닌 억제제의 예측하지 못한 발견에 관련된다. 조직 레닌-카이메이즈 시스템이 활성화되어 신장, 심장 그리고 혈관 보수, 동맥경화, 및 가능하게는 혈관 재협착과 같은 생리학적으로 변경된 국소 작용을 유도하는 혈압 조절 이상의 활성을 갖는 오랜 작용 기간을 갖는 경구 활성인 레닌 억제제가 개시된다.
특히, 본원 발명은 일반식 I의 신규한 화합물, 그리고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미화합물과 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미화합물, 부분입체이성질체 라세미화합물의 혼합물, 그리고 메소-형 ; 그리고 약제학적으로 수용 가능한 염, 용제 복합체 및 형태학적 형(morphological forms)에 관련된다. :
여기서 X 및 W는 독립적으로 질소 원자 또는 CH-그룹을 나타내며;
V는 -(CH2)r- ;-A-(CH2)s- ;-CH2-A-(CH2) t- ;-(CH2)s-A- ; -(CH2)2-A-(CH2) u- ;
-A-(CH2)v-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2 -A-CH2- ; -A-CH2-CH2-B-CH2-CH2- ; -CH 2-A-CH2-CH2-B-CH2- ;-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B- ; -CH2-CH 2-A-CH2-CH2-B-;
A 및 B는 독립적으로 -0- ;-S- ;-SO- ;-S02-를 나타내며;
U는 아릴; 헤테로아릴을 나타내며;
T는 -CONR1-;-(CH2)pOCO-; -(CH2)pN(R1)CO- ; -(CH2)pN(R1)SO2- ; -COO- ; -(CH2)pOCONR1- ; -(CH2)pN(R1') CONR 1- 를 나타내며;
Q는 저급 알킬렌; 저급 알케닐렌을 나타내며;
M는 수소; 사이클로알킬 ; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴을 나타내며;
R1 및 R1'는 독립적으로 수소; 저급 알킬 ; 저급 알케닐 ; 저급 알키닐; 사이클로알킬 ; 아릴; 사이클로알킬-저급 알킬을 나타내며 ;
p는 1, 2, 3 또는 4인 정수;
r은 3, 4, 5, 또는 6인 정수;
s는 2, 3, 4 또는 5인 정수;
t는 1, 2, 3 또는 4인 정수;
u는 1, 2 또는 3인 정수;
v는 2, 3 또는 4인 정수.
일반식 I의 정의에서, 만일 달리 언급되지 않으면, 저급 알킬이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있는 1~7 탄소 원자, 바람직하게는 1~4 탄소 원자를 갖는 포화된, 직쇄 및 분쇄(straight and branched chain) 그룹을 의미한다. 저급 알킬 그룹의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸이다. 메틸, 에틸 그리고 이소프로필 그룹이 바람직하다.
저급 알콕시라는 용어는 R-O 그룹, 여기서 R은 저급 알킬, 을 지시한다. 저급 알콕시 그룹의 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시 그리고 tert-부톡시이다.
저급 알케닐라는 용어는, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있는 올레핀 결합 및 2~7 탄소 원자, 바람직하게는 2~4탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 분쇄 그룹(straight and branched chain group)을 의미한다. 저급 알케닐의 예시는 비닐, 프로페닐 또는 부테닐이다.
저급 알키닐이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있는, 삼중 결합 및 2~7 탄소 원자, 바람직하게는 2~4 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 분쇄 그룹을 의미한다. 저급 알키닐의 예시는 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다.
저급 알킬렌이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있는 1~7 탄소 원자, 바람직하게는 1~4 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 이가의 분쇄 그룹을 의미한다. 저급 알킬렌의 예시는 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다.
저급 알케닐렌이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있는 올레핀 결합 및 2~7 탄소 원자, 바람직하게는 2~4 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 이가의 분쇄 그룹을 의미한다. 저급 알케닐렌의 예시는 비닐렌, 프로페닐렌 및 부틸렌이다.
저급 알킬렌디옥시라는 용어는 산소 원자에 의하여 각 말단이 치환된 저급 알킬렌을 지시한다. 저급 알킬렌디옥시 그룹의 예시는 바람직하게는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시이다.
저급 알킬렌옥시라는 용어는 산소 원자에 의하여 한 말단이 치환된 저급 알킬렌을 지시한다. 저급 알킬렌옥시 그룹은 바람직하게는 에틸렌옥시 및 프로필렌옥시이다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 및 브롬을 지시한다.
사이클로알킬이라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, 선택적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알케닐렌, 저급 알콕시, 저급 알킬렌옥시, 저급 알킬렌디옥시, 하이드록시, 할로겐, -CF3, -NRlR1', -NRlC (O)R1', -NR1S(O)2R1', -C (O)NR1R1', 저급 알킬카보닐, -COORl, -SRl, -SORl, -SO2Rl, -SO 2NRlRl' 에 의하여 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리 치환될 수 있는, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 그리고 사이클로헵틸과 같은 3 ~ 7 탄소 원자를 갖는 포화된 사이클릭 탄화수소 링 시스템을 의미한다. 사이클로프로필 그룹이 바람직한 그룹이다.
아릴이라는 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 선택적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 링과 5- 또는 6-멤버드 링을 형성하는 저급 알케닐렌 또는 저급 알킬렌 , 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알킬렌옥시, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 할로겐, 사이이아노, -CF3, -OCF3, -NRlRl ', -NRlRl'-저급 알킬, -NRlC(O)Rl', -NRlS(O)2Rl', -C(O)NRlRl ', -NO2, 저급 알킬카보닐, -COORl, -SRl, -S(O)Rl, -S(O)2Rl, -SO2NRlR l', 벤질옥시에 의하여 독립적으로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸 또는 인다닐 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹에 관련된다. 바람직한 치환체는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬이다.
아릴옥시라는 용어는 Ar-O 그룹을 지시하며, 여기서 Ar은 아릴임. 아릴옥시 그룹의 예시는 페녹시이다.
헤테로사이클릴이라는 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 선택적으로 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 및 할로겐과 치환될 수 있는, 동일하거나 다른, 1 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화된 또는 불포화된 (그러나 방향족은 아닌) 5-, 6- 또는 7-멤버드 링을 의미한다. 질소원자는, 만일 존재하는 경우 COOR2 그룹으로 치환될 수 있다.
그러한 링의 예시는 피페리디닐, 몰폴리닐, 치오몰폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐,디하이드로피롤일, 이미다졸리디닐, 디하이드로피라졸일, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐이다.
헤테로아릴이라는 용어는, 단독으로 또는 조합하여,
1~4 질소 원자를 함유하는 6-멤버드 방향족 링 ; 1~3 질소 원자를 함유하는 벤조 융합된 6-멤버드 방향족 링; 하나의 산소, 하나의 질소 또는 하나의 황 원자를 함유하는 5-멤버드 방향족 링; 하나의 산소, 하나의 질소 또는 하나의 황 원자를 함유하는 벤조융합된 5- 멤버드 방향족 링; 하나의 산소 및 하나의 질소 원자를 함유하는 5-멤버드 방향족 링 그리고 그들의 벤조융합된 유도체 ; 황 및 질소 또는 산소 원자를 함유하는 5-멤버드 방향족 링 그리고 그들의 벤조융합된 유도체; 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 멤버드 방향족 링 그리고 그들의 벤조융합된 유도체; 3개의 질소 원자를 함유하는 5-멤버드 방향족 링 그리고 그들의 벤조융합된 유도체, 또는 테르라졸일 링을 의미한다. 그러한 링 시스템의 예시는 퓨라닐, 치오페닐, 피롤일, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 이미다졸일, 트리아지닐, 티아지닐, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리다지닐, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 쿠마린일, 벤조치오페닐, 퀴나졸린일, 퀸옥살리닐이다. 그러한 링은 적절하게 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알킬렌옥시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 사이아노, -CF3, -OCF3, -NRlRl', -NRlR l'-저급 알킬, -N(Rl)CORl', -N(Rl)SO2Rl, -CONRlRl', -NO2, 저급 알킬카보닐, -COORl, -SRl, -S(O)Rl, - S(O)2Rl, -SO2NRlRl', 다른 아릴, 다른 헤테로아릴 또는 다른 헤테로사이클릴 등등으로 치환될 수 있다.
헤테로아릴옥시라는 용어는 Het-O 그룹을 지시하며, 여기서 Het는 헤테로아릴이다.
일반식 I 및 청구항 1 ~ 6 의 정의에서 명확화를 위하여 치환체는 상대적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴이 생략된 표현으로 요점이 정의 되었으나, 구조식 I 및 청구항 1 ~ 6은 그들이 포함된 것으로 해석되어야 한다는 것을 이해하여야 한다.
약제학적으로 수용 가능한 염이라는 표현은 살아있는 유기체에 비독성인 염산 또는 브롬산, 황산, 인산, 구연산, 포름산, 아세트산, 말레익 애시드, 타르타릭 애시드, 벤조익 애시드, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 무기산 또는 유기산과의 염, 또는 구조식 I의 화합물이 자연 상태에서 산성인 경우 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기와 같은 무기 염기와의 염을 포괄한다.
일반식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미화합물과 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미화합물, 부분입체이성질 라세미화합물의 혼합물, 그리고 메소-형 및 그들의 약제학적으로 수용 가능한 염의 형태로 제조될 수 있다.
본원 발명은 이들 형태 모두를 포괄한다. 혼합물은 본질적으로 즉, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, HPLC 또는 결정화와 같은 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
일반식 I의 바람직한 화합물을 그룹은, X, W, V, 및 U는 일반식 I에서와 같이 정의되며, 그리고 여기서
T는 -CONR1-이며;
Q 는 메틸렌을 나타내며;
M 은 수소; 아릴; 헤테로아릴을 나타내는 것들이다.
일반식 I의 보다 바람직한 다른 그룹은, 여기서 X, W, T, Q, 및 M은 일반식 I에서와 같이 정의되며, 그리고
V는 다음 그룹 중의 하나이며 :
-CH2CH20-;-CH2CH2CH20-;-OCH2CH2 0-
그리고
U는 일반식 I에서와 같이 정의되는 것들이다.
일반식 I의 보다 더 바람직한 화합물의 다른 그룹은, 여기서 V,U, T, Q, 및 M은 일반식 I과 같이 정의되며,
여기서 X 및 W는 CH를 나타내는 것들이다.
일반식 I의 보다 바람직한 화합물의 다른 그룹은, 여기서 X, W, V, Q, T, 및 M은 위의 일반식 I과 같이 정의되며,
여기서 U는 모노-, 디-, 또는 트리 치환된 페닐인 것들이다. 바람직한 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시이다.
일반식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 그룹에서 선택되는 것들이다. :
4-{4-[3-(2-메톡시벤질옥시) 프로폭시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 메틸아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 메틸아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 2-펜에틸메틸아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 메틸아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2-클로로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 메틸아마이드,
4-{4-[3-(2-클로로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 2-펜에틸메틸아마이드,
4-{4-[3-(2-클로로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 메틸아마이드,
4-{4-[3-(2-클로로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 메틸아마이드,
4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 2-펜에틸메틸아마이드,
4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 메틸아마이드,
4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐} -1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- [2- (4-메톡시페녹시) 에틸] 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- [2- (3-메톡시페녹시) 에틸] 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-m-톨일옥시에틸) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐} -1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- [2- (4-플루오로페닐) 에틸] 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-o-톨일에틸) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-p-톨일에틸) 아마이드,
4-{4-[2-(2,3,5-트리메틸페녹시) 에틸]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,3,5-트리메틸페녹시) 에틸]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,3,5-트리메틸페녹시) 에틸]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필펜에틸아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- [2- (4-메톡시페녹시) 에틸] 아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필펜에틸아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-o-톨일에틸) 아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2, 5, 6-테트라하이드로피리딘-3- 카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3 카르복시산 사이클로프로필- (2-p-톨일에틸) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 4-디메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3- 카르복시산 (6-클로로벤조[1, 3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-6-플루오로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-플루오로-2-메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필l페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디플루오로벤질) 아마이드,
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (3-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4- {4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4,5-디메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2,3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3- 카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조[1, 3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (3-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(벤조[1, 3]디옥솔-5-일옥시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디플루오로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 4-디메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질)사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(벤조[l,3] 디옥솔-5-일옥시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필마이드,
4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2,3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질)-사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드, 4-{4-[2-(2,3-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-5-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(4-클로로-2-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시)에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
4-4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(5-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4,5-디메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (3-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디플루오로벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,4,5-트리클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,3-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
4-{4-[2-(2,4,5-트리클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일옥시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시- 벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
4-{4-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘- 3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-4,5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질)사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질)사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,4,5-트리클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2-클로로-6-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,3-디클로로페녹시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드, 그리고
4-{4-[2-(2,6-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드.
일반식 I의 화합물 및 그들의 약제학적으로 수용 가능한 염은 치료적으로, 예를 들면 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 그들은 특히 심혈관 및 신장 질병의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 그러한 질병의 예시는 고혈압, 관상동맥 질병, 심부전(cardiac insufficiency), 신부전(renal insufficiency), 신장 또는 심근 허혈, 그리고 신부전증이다. 그들은 또한 풍선 또는 스텐트 혈관성형술 후의 혈관 재협착의 예방, 발기 부전, 사구체신염, 신산통, 및 녹내장의 치료에 사용될 수 있다. 더욱이, 그들은 당뇨병 합병증, 기관 이식 후 혈관 또는 심장 수술의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 그리고 현재 RAS와 관련된 것으로 알려진 다른 질병의 예방 및 처치에 사용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명은 인간 또는 동물에 전술한 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 관상동맥 질병, 심부전(cardiac insufficiency), 신부전(renal insufficiency), 신장 또는 심근 허혈, 및 신부전증과 같은RAS와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관련된다.
본 발명은 또한 고혈압, 관상동맥 질병, 심부전(cardiac insufficiency), 신부전(renal insufficiency), 신장 또는 심근 허혈, 및 신부전증과 같은 RAS와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 전술한 바와 같은 일반식 I 화합물의 용도에 관련된다.
또한, 본 발명은 고혈압, 관상동맥 질병, 심부전(cardiac insufficiency), 신부전(renal insufficiency), 신장 또는 심근 허혈, 그리고 신부전증과 같은 RAS와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 전술한 화합물의 용도에 관련된다. 이들 약제는 본질적으로 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
구조식 I의 화합물은 또한 예를 들면, 다른 레닌 억제제와, ACE억제제와, 안지오텐신-수용체 길항제와, 이뇨제와, 칼슘 채널 차단제와, 엔도쎌린 수용체 길항제와 또는 심혈관 문제 또는 신부전(renal insufficiency)의 치료 또는 예방에 유익한 다른 약물과 같이 하나 이상의 다른 약제학적으로 유용한 물질과 조합하여 사용될 수 있다.
일반식 I에 포함된 활성 성분으로 유도되는 모든 형태의 전구약물(prodrugs)은 본원 발명에 포함된다.
일반식 I의 화합물은 이하에서 제공되는 방법, 실시예에서 제공되는 방법 또는 동종의 방법으로 제조될 수 있다.
전구체(precursors)의 제조 :
전구체는 중요 중간체(key intermediates) 그리고/또는 빌딩 블록(building blocks)으로서 제조된 화합물이며 이것은 병렬 화학에서 보다 더 변형되는데 적합하다.
이상적인 출발 물질은 가능하면 염으로서의 상업적으로 이용 가능한 4-옥소-피페리딘-3-카르복시산 에스테르 유도체, 예를 들면 1-벤질-4-옥소-피페리딘-3- 카르복시산 메틸 에스테르이다. 실질적인 목적을 위하여, 다른 에스테르 유도체 A (여기서 Ra는 선택적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 벤질 그룹)로의 에스테르 교환 반응(예를 들면 Seebach D., et al., Synthesis, 1982, 138에 따른), 그 후 타입 B의 유도체로의 N-보호 그룹 (PG: 모든 약어는 실시예 전반부에 요약됨.) 변화가 필요할 수 있다. (도식 1).
도식 1
비닐 트리플레이트 C의 형성 후, Pd(0) 복합체에 의하여 촉매 되는 커플링은 타입 D의 테트라하이드로피리딘 유도체를 유도하고, 여기서 Rb는 선택적으로 일반식 I에서 정의된 U-V 그룹 또는 그러한 그룹의 화학적 전구체를 나타낸다. (도식 2).
도식 2
만약, 예를 들면 Rb가 실라닐 에테르로 종결되는 연결체(linker)인 경우, 타입 D의 화합물은 타입 E의 화합물로 탈보호(deprotected)되고, 그 후 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 이용하여 페놀 또는 방향족 알코올로 커플되어, V 및 U가 위의 일반식 Ⅰ에서 주어진 의미를 갖는 타입 F의 유도체가 유도된다. (도식 3). 에스테르 F 는 선택적으로 그 후 적절한 방법으로 분해되어 전구체 G가 유도된다.
도식 3
또한, 타입 D의 화합물은 DIBAL로 타입 M의 화합물로 환원되고, 이것은 그 후 예를 들면 Dess-Martin 페리오디난으로 타입 N의 화합물로 산화될 수 있다. (도식 4). 알데하이드 N은 그 후 환원적 아민화(reductive amination)에 의하여 타입 O의 화합물로 변형되며, 이것은 된다. 타입 Q'의 유도체로 아실화될 수 있다. 여기서 Q 및 M은 위의 일반식 I에서 주어진 의미를 갖는다. 한편, 타입 M의 화합물은 그 후 타입 P의 카바메이트 또는 에스테르로 표준 절차에 따라 아실화될 수 있다.
도식 4
또한, 도식 5에 나타난 바와 같이, 타입 T의 전구체는 타입 D의 화합물로부터 비누화[saponification] (타입 R의 화합물), 아마이드 커플링 (타입 S의 화합물) 그리고 최종적으로 디실레이션[desilylation]의 3 단계로 제조될 수 있다.
도식 5
브로모아릴 유도체의 제조
타입 C의 화합물을 타입 D의 테트라하이드로피리딘 유도체로 커플링하기 위해서는, 도식 6에 개시된 바와 같이 요구되는 브로모아릴 성분의 제조가 필요할 수 있다. 미쯔노부 커플링(-> 타입 H의 화합물) 또는 벤질 클로라이트로의 알코올의 알킬화 (또는 브로마이드, -> 타입 J의 화합물)가 종종 가장 편리한 방법이다. 유도체 K는 4-브로모페놀과의 반응에 의하여 1-(3-클로로프로폭시메틸)-2-메톡시벤젠으로부터 한 단계로 제조되었다. (Vieira E. etal.,Bioorg. Med. Chem. Letters, 1999,9, 1397). 윌리암슨 합성[Williamson synthesis]과 같은, 에테르 또는 치오에테르의 다른 제조방법이 또한 사용될 수 있다. (예를 들면, March, J, "Advanced Organic Chemistry",5th ed., JohnWiley and sons, 2001 참조).
도식 6
2차 아민의 제조
2차 아민의 제조 또한 필요할 수 있다. 이것은 LAH 또는 보란으로의 환원이 수반되는 대응되는 아민 그리고 알데하이드로부터 환원적 아민화(reductive amination)에 의하여 또는 대응되는 아민 및 카르복시산으로부터 아마이드 커플링에 의하여 수행될 수 있다. 이들 표준 절차는 문헌에 잘 설명되어 있다.
최종 화합물의 제조
타입 G의 화합물은 아민에 커플되어 타입 L의 아마이드를 산출하며, 여기서 V, U 및 M는 위의 일반식 I에서 주어진 의미를 갖는다. N-보호 그룹 (PG)의 제거는 최종 화합물을 유도하며, 여기서 V,U, Q 및 M는 위의 일반식 I에서 주어진 의미를 갖는다. (도식 7).
도식 7
또한, 타입 P 또는 Q' (도식 4)의 화합물은 도식 3에 지시된 바와 같이 더욱 가공되며, 그 후 도식 7에 지시된 바와 같이 탈보호 되고, 일반식 I에서 정의된 최종 화합물로 유도될 수 있다.
타입 T의 전구체로부터 최종 화합물은 미쯔노부- 타입 반응과, 수반되는 탈보호에 의하여 제조될 수 있다. (도식 8).
도식 8
구조식 I의 화합물 및 그들의 약제학적으로 수용 가능한 산 첨가 염은 예를 들면 장, 직장, 또는 경구 투여를 위한 약제학적 제제의 형태로서 약제로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면 경구로 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유액 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들면 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들면 주사 용액 또는 주입 용액을 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들면 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
약제학적 제제의 제조는 개시된 구조식 I의 화합물 및 그들의 약제학적으로 수용 가능한 산 첨가 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 유용한 물질과 조합하여, 적절한, 비독성, 불활성, 치료학적으로 병용 가능한 고체 또는 액체 담체 물질과 그리고, 만일 필요하다면, 통상의 약제학적 보조제와 함께 본질적으로 알려진 방식으로 갈레노스의 투여 형태로 만듦으로써 이 분야의 당업자에게 익숙한 방식으로 작업될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라, 또한 유기담체 물질도 가능하다. 따라서 예를 들면 락토오스, 옥수수 전분 또는 그들의 유도체, 탈크, 스테아스산 또는 그것의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방 그리고 반-고형 및 액체 폴리올 (그러나 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체를 요구하지 않는 경우도 있다.). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당 등이다. 주사를 위한 적절한 담체 물질은 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 그리고 식물 오일이다. 좌제를 위하여 적절한 담체 물질은 예를 들면, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 그리고 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 그리고 셀룰로오스 유도체이다.
통상의 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 농도 개선제, 향기-개선제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 용해제, 착색제 그리고 가리움제(masking agents) 및 항산화제가 약제학적 보조제로서 고려된다.
구조식 I의 화합물의 투여량은 제어되는 질병, 나이 및 환자의 개별적 상태 그리고 투여 방식에 따라 광범위하게 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에서의 개별적인 필요에 맞추어 질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 mg ~ 약 1000 mg, 특히 약 50 mg ~약 500 mg의 일일 투여 용량이 고려된다. 어린이의 경우 체중과 나이에 맞도록 적용되어야 한다.
이 약제학적 제제는 편리하게는 함유 약1-500 mg, 바람직하게는 5-200 mg의 구조식 I의 화합물을 함유한다.
다음의 실시에는 본원 발명을 보다 상세히 설명하기 위해서 제공된다. 그러나 어떤 식으로든 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
일반적 사항
다음의 화합물은 일반식 I에 의하여 포괄되는 화합물의 합성을 위하여 개시된 절차에 따라 제조되었다. 모든 화합물은 LC-MS에 의하여 H1-NMR (300 MHz) 및 때로는 13C- NMR (75 MHz) (Varian Oxford,300 MHz)로 특정되었다. : A: 2 분 < tR < 10 분; (Waters Micromass; Alliance 2790 HT의 ESI-프로브를 갖는 ZMD-플렛폼; 칼럼:2 x 30 mm, Gromsil ODS4, 3μM, 120A; 기울기 용리: 0-100% 물 내의 아세토니트릴, 6 분, 0.05% 포름산과 함께, 흐름: 0.45 mL/분; tR은 분(min)으로 제공됨.), B: 0.1 분 < tR < 2 분; (HP 110 DAD 및 HP110 바이나리 펌프와 ESI-프로브의 Finnigan AQA; 칼럼 : Develosil RP-AQUEOUS, 5 M, 4.6 mm x 50 mm; 기울기 용리: 5-95% 물 내의 메탄올 (0.04% TFA), 1 분, 95% 물 내의 메탄올 (0.04% TFA) 0.4 분, 4.5mL/분.), TLC (Merck사의 TLC-플레이트, 실리카 겔 60F254).
LC-MS-및 TLC-데이타만이 여기서 제공된다.
약어
ACE 안지오텐신 전환 효소
Ang 안지오텐신
aq. 수성
Bn 벤질
Boc tert-부틸옥시카보닐
BSA 소 혈청 알부민
BuLi n-부틸리튬
conc. 농축된
DIBAL 디이소부필알루미늄 하이드라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸술폭사이드
EDC'HCl 에틸-N,N-디메틸아미노프로필카보디이미드 하이드로클로라이드
EIA 효소면역분석법
eq. 당량
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
FC 플래쉬(Flash) 크로마토그래피
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
MeOH 메탄올
org. 유기
PBS 인산 완충 식염수
PG 보호 그룹
Ph 페닐
RAS 레닌 안지오텐신 시스템
RP18 C18 탄화수소로 충전된 역상 칼럼
rt 실온
sol. 용액
TBDMS tert-부틸디메틸시릴
Tf 트리플루오로메틸술포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박막 크로마토그래피
TMAD N,N,N',N'-테트라메틸아조디카복사마이드
일반적 절차
아미드 커플링을 위한 일반적 절차 A
요구되는 카르복시산 (1.00 eq), 요구되는 아민 (2.00 eq), EDC HCl (1.10 eq.), HOBt (cat. 용량), DMAP (cat. 용량) 그리고 CH2Cl2 (20 mL/g의 산) 내의 DIPEA (2.00 eq.)의 용액이 하룻밤동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 이원자 토금속[diatomic earth] (Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R. , et al., Tetrahedron, 1998, 54, 4097), 또는 aq.1M HCl로 세척하고, 유기 추출물은 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
Boc-보호 그룹의 제거를 위한 일반적 절차 B
출발 물질은 CH2Cl2 (10 mL/g의 출발물질)에 용해시키고 이 용액은 0℃로 냉각되었다. 디옥산 (CH2Cl2와 동일 부피) 내의 4M HCl이 첨가되고 반응 혼합물은 90분 동안 실온에서 방치되었다. 용제는 감압 하에서 제거되었다. HPLC에 의한 잔여물의 정제로 요구되는 화합물이 유도되었다.
애시드 클로라이드로부터 아마이드를 형성하기 위한 전형절 절차 C
0℃에서 CH2Cl2 (2.5mL/mmol) 내의 애시드 클로라이드(1 eq.)의 용액에 아민(3 eq.)이 첨가되었다. 이 혼합물은 실온으로 천천히 가온하면서 3시간 동안 교반되었다. 필요하다면, CH2Cl2를 더 첨가하고, 그 후 반응 혼합물은 aq. sat.NaHC03(lx) 및 aq. 1M HCl(lx)로 세척되었다. 추출물은 MgS04로 건조되고 용제는 감압 하에서 제거되었다. 얻어진 생성물은 더 이상 정제하지 않고 사용되었다.
LAH로 아마이드를 아민으로 환원하기 위한 전형적 절차 D
HF (3mL/mmol)에 용해된 아마이드(1 eq.)의 용액에 LAH (THF 내의 1M, 3 eq. )가 주의깊게 첨가되었다. 이 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었고, 그 후 3시간 동안 60℃로 가열되었으며, 그 후 실온으로, 그리고 0℃로 냉각되도록 방치되었다. 초기에 첨가된 x g의 LAH을 위하여, x g의 물이 첨가되었고, 그 후 x g의 aq. 15% NaOH가, 그리고 최종적으로 3x g의 물이 다시 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 하룻밤 동안 교반되고, 여과되며, 침전물은 EtOAc로 세척되었다. 여과액은 감압 하에서 증발되었고, 잔여물은 소량의 MeOH로 희석되었다. 이 용액은 SCX 실리카 겔(술포닉 애시드)의 패드를 통하여 통과되었다. 용리는 MeOH로 개시되었으며, NH3/MeOH로 수반되었다. 제 2 제 2 용출액으로 아민이 용출되었다. 용제는 감압 하에서 제거되었다. 분리된 아민은 더 이상의 정제 없이 사용되거나 또는 순도에 따라 HPLC로 정제되었다.
환원적 아민화를 위한 전형적 절차 E
MeOH (0.5 mL/mmol)내의 알데하이드 (1 eq.) 용액에 아민 (1.2 eq.)이 첨가되었다. 이 용액은 2시간 동안 교반되었다. 소듐 보로하이드라이드 (1.2 eq.)가 0℃에서 분액으로(portion wise) 첨가되었으며 그 후 실온에서 4시간 동안 교반이 계속되었다. NaOH 1N의 용액이 첨가되었고 MeOH는 증발되었다. 이 혼합물은 EtOAc로 2번 추출되었으며 유기 층은 함수(brine)로 세척되고, Na2SO4로 건조한 다음 여과되었다. 용제 감압 하에서 제거되었다. 분리된 아민은 더 이상 정제하기 않고 사용하거나 순도에 따라 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. (EtOAc/헵탄: 2/8).
이차 아민의 제조
(2-클로로벤질) 사이클로프로필아민
2-클로로벤조일 클로라이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 C 및 D에 따라 합성됨.
(2-클로로벤질) 에틸아민
Ishihara, Y; et al. ; Chem.Pharm. Bull., 1991, 39, 3225. 참조
사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아민
2,5-디메톡시벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아민
2-플루오로-5-메톡시벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E 에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아민
3-메톡시벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (3, 4-디메톡시벤질) 아민
3,4-디메톡시벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
(2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아민
2-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
(6-클로로벤조 [1, 3]디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아민
6-클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-카브알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
(2-브로모벤질) 사이클로프로필아민
2-브로모벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아민
2,3-디메틸벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (3, 5-디플루오로벤질) 아민
3,5-디플루오로벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
(2,3-디클로로벤질) 사이클로프로필아민
2,3-디클로로벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (3-트리플루오로메톡시벤질) 아민
3-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (3-메틸벤질) 아민
3-메틸벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E 에 따라 합성됨.
(3-클로로벤질) 사이클로프로필아민
3-클로로벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
사이클로프로필 (2-플루오로벤질) 아민
2-플루오로벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (2-메틸벤질) 아민
2-메틸벤즈알데하이드 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 E에 따라 합성됨.
사이클로프로필-[2-(4-메톡시페녹시) 에틸] 아민
(4-메톡시페녹시)아세트산 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 C 및 D에 따라 합성됨.
사이클로프로필-[2-(3-메톡시페녹시) 에틸] 아민
(3-메톡시페녹시)아세트산 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 C 및 D에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (2-m-톨일옥시에틸) 아민
m-톨일아세트산 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 C 및 D에 따라 합성됨.
[2- (2-클로로페닐) 에틸] 사이클로프로필아민
(2-클로로페닐)아세트산 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 C 및 D 에 따라 합성됨.
사이클로프로필- [2- (4-플루오로페닐) 에틸] 아민
(4-플루오로페닐) 아세트산 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 C 및 D 에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (2-o-톨일에틸) 아민
o-톨일아세트산 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 C 및 D에 따라 합성됨.
사이클로프로필- (2-p-톨일에틸) 아민
p-톨일아세트산 및 사이클로프로필아민으로부터 전형적 절차 C 및 D에 따라 합성됨.
전구체의 제조
4-옥소피페리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (B)
EtOH (30 mL) 내의 Boc20 (4.20 g, 20.0 mmol), 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복시산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (5.00 g, 17.6 mmol), 그리고 트리에틸아민 (2.45 mL, 17.6 mmol)의 현탁액이 N2로 퍼지(purged) 되었다. Pd/C (10%, 600 mg)가 첨가되었고 현탁액은 H2로 퍼지 되었다. 반응 혼합물은 H2-대기에서 24시간 동안 교반되고 그 후 Celite로 여과되었다. 여액은 감압 하에서 증발되었다. 잔여물의 FC(EtOAc/헵탄 1:4->2:3)에 의한 정제는 제목의 화합물을 산출하였다. (4.02 g,89%). Rf = 0.60 (EtOAc/헵탄 1: 1). LC-MS: Rt = 1.09 분, ES+ = 202.03.
타입 C의 화합물
1-벤질-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 에틸 에스테르(C1)
THF (30 mL) 내의 1-벤질-4-옥소-피페리딘-3-카르복시산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.50 g, 5.04 mmol) 현탁액에 NaH (오일 내의 약 60%, 600 mg, 약 15 mmol)가 0℃에서 첨가되었다. 현탁액이 진해지면 CH2Cl2 (20 mL)가 첨가되었다. 얼음 바스(ice bath)가 제거되고 Tf2NPh (2.68 g, 7.50 mmol)가 첨가되었다. 가 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤동안 교반되고 얼음이 첨가되었다. 이 혼합물은 aq. 10% Na2C03(lx)로 세척되고 유기 추출물은 MgSO4에서 건조되고 여과되었다. 용제는 감압 하에서 제거되었고 잔여물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9->1:4->2:3)으로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.10 g, 거의 정량적 수율). Rf = 0.50(EtOAc/헵탄 1: 1). LC-MS: Rt = 4.65 분, ES+: 394.12.
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (C2)
0℃에서 THF (100 mL) 내의 화합물 B (4.00 g, 15.6 mmol) 용액에 NaH (오일 내 현탁액, 55-65%, 1.20 g, 약 31 mmol)가 첨가되었다. 이 현탁액은 0℃에서 30분 동안 교반되었으며 Tf2NPh (8. 27 g, 23.1 mmol)가 첨가되었다. 얼음 바스가 제거되고 반응 혼합물은 실온에서 3일 동안 교반되었다. 얼음이 첨가되고 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물은 EtOAc로 희석되고 aq. 10% Na2CO3로 세척되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC (EtOAc/헵탄 1: 4)로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (5.19 g, 86%). LC-MS: Rt=1. 17,ES+ = 374.96.
타입 D의 화합물
l-벤질-4- {4- [3- (2-메톡시벤질옥시)프로폭시] 페닐}-l,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 에틸 에스테르(Dl)
-78℃에서 THF(50 mL)내의 4-브로모-l- [3-(2-메톡시벤질옥시)프로폭시] 벤젠 (2. 81 g, 8.01 mmol)용액에 n-BuLi (헥산 내의 1. 5M, 5.60 mL, 8.41 mmol)가 첨가되었다. 30 분 후 ZnCl2 (THF내의 1M, 9.00 mL, 9.00 mmol)가 첨가되었고 혼합물은 실온으로 가온되도록 방치되었다. 비닐 트리플레이트 C1 (2.10 g, 5.34 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (154 mg, 0.134 mmol)가 첨가되었으며 혼합물은 4.5시간 동안 실온에서 교반되었다. 얼음이 첨가되었으며, 혼합물은 EtOAc로 희석되고 aq. 1M NaOH(lx)로 세척되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9 -> 1:4-> 2:3 -> 3:2)로 정제하여 제목의 화합물이 유도되었다. (2.25 g, 82%). Rf= 0.32 (EtOAc/헵탄 1: 1). LC-MS: Rt = 4.05 분, ES+ = 516.23.
4-4-[3-(tert-부틸디메틸실리닐옥시) 프로필] 페닐}-5, 6-디하이드로-2H- 피리딘-1, 3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (D2)
-78℃에서 THF (100 mL)내의 [3-(4-브로모페닐)프로폭시]-tert-부틸디메틸실란 (Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4, 2183; 6.19 g, 19.7 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 내 1.5M, 14.0 mL, 21.0 mmol)가 첨가되었다. 이 용액은 -78℃에서 30 분 동안 교반되고 ZnCl2 (THF 내의 1M, 22. 3 mL, 22.3 mmol)가 첨가되었다. 결과물인 용액은 실온으로 가온되도록 방치되었고 화합물 C2 (5.10 g, 13.1 mmol) 및 Pd (PPh3)4 (300 mg, 0.26 mmol)가 첨가되었다. 20 분 후 실온에서 얼음이 반응 혼합물에 첨가되었다. 용제는 감압 하에서 제거되었고 잔여물은 EtOAc로 희석되었다. 이 혼합물은 aq. 1M NaOH로 세척되었다. 유기 추출물은 MgS04 로 건조되고, 여과되었으며 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC (EtOAc/헵탄 1:9)로 정제하여 제목의 화합물이 유도되었다. (5.77 g, 90%). LC-MS: Rt = 7.27 분, ES+=512. 54.
4-{4-[2-(tert-부틸디메틸실리닐옥시)에톡시]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1, 3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (D3)
화합물 D2에서 기재된 바와 같이, 그러나 [2-(4-브로모-페녹시)에톡시]-tert-부틸디메틸실란 (Morita, C.; et al. al. ; Heterocycles, 2000, 52,1163 ; 49.5 g, 149 mmol), BuLi (1.6M in hexane, 94 mL, 150 mmol), ZnCl2 (THF 내의 1M, 2Q0 mL, 200 mmol), 화합물 C2 (37.0 g, 95 mmol), Pd(PPh3)4 (2.75 g, 2.38 mmol) 그리고 THF (750 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (36.6 g, 78%). LC-MS: Rt= 1.20 분, ES+ = 492.34.
타입 E의 화합물
4-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (E1)
TBAF (1.90 g, 6.00 mmol)가 THF (40 mL)내의 화합물 D2 (1.95 g, 4.00 mmol) 용액에 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 6시간 동안 실온에서 교반되었으며 EtOAc로 희석되었다. 결과물인 혼합물은 물과 함수로 세척 되었고 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다.. 잔여물을 FC로 정제하여 (EtOAc/헵탄 2: 3) 제목의 화합물을 산출하였다. (1.27 g, 84%). LC-MS: Rt= 1. 06, ES+ = 376.18.
4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르-3-메틸 에스테르 (E2)
화합물 El에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 D3 (5.63 g, 11.4 mmol), TBAF (5.41 g, 17.1 mmol) 및 THF (115 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (3.46 g, 80%). LC-MS: Rt = 1.01 ; ES+ = 378.22.
타입 F의 화합물
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘- 1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(F1)
톨루엔 (20 mL) 내의 DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmoL), 화합물 E1 (750 mg, 2.00 mmol), 2-브로모-5-플루오로페놀 (0.334 mL, 3.00 mmol), 아조디카복실 디피페리다이드 (757 mg, 3.00 mmol),그리고 트리-n-부틸포스핀 (0.987 mL, 4.00 mmol) 용액이 1시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 후 2시간 동안 60℃에서 교반되었다. 이 반응 혼합물은 실온으로 냉각되도록 방치되었으며, EtOAc로 희석되로 물로 세척되었다. 유기 추출물은 MgSO4로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 (EtOAc/헵탄 1:4->3:7) 제목의 화합물이 유도되었다. (898 mg,82%). LC-MS: Rt = 6.43 분,ES+ = 570.00.
4-{4-[3-(2-클로로페녹시)프로필] 페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (F2)
톨루엔 (10 mL) 내의 화합물 E1 (375 mg, 1.00 mmol), 2-클로로페놀 (0.153 mL, 1.50 mmol), 아조디카복실 디피페리다이드 (378 mg, 1.50 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (0.493 mL, 2.00 mmol) 그리고 DIPEA (0. 018 mL, 0.10 mmoL) 용액이 1시간 동안 실온에서 교반되었고 그 후 60℃에서 2시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 실온으로 냉각되도록 방치되었으며, EtOAc로 희석되었고 물로 세척되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 (EtOAc/헵탄 1:4 -> 3:7) 제목의 화합물이 유도되었다. (374 mg, 77%). LC-MS: Rt= 1.39 분,ES+ = 486.13.
4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시)프로필l페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-l, 3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (F3)
톨루엔 (10 mL) 내에서 화합물 El (375 mg, 1.00 mmol), 2,5-디플루오로페놀 (195 mg, 1.50 mmol), 아조디카복실 디피페리다이드 (378 mg, 1.50 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (0.493 mL, 2.00 mmol) 그리고 DIPEA (0. 018 mL, 0.10 mmoL)의 용액이 1시간 동안 실온에서, 그 후 2시간 동안 60℃에서 교반되었다. 이 반응 혼합물 실온으로 냉각되도록 방치되었으며, EtOAc로 희석되었고 물로 세척되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 (EtOAc/헵탄 1:4 -> 3:7) 제목의 화합물이 유도되었다. (378 mg, 77%). LC-MS: Rt = 1.35 분, ES+ = 488.16.
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (F4)
화합물 F1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 E1 (4.7 g, 12.5 mmol), 2,3, 6-트리플루오로페놀 (3.7 g, 25.0 mmol), 아조디카복실 디피페리다이드 (6.32 g, 34.2 mmol), 트리부틸포스핀 (85%, 9.3 mL, 37.6 mmol) 및 톨루엔 (100 mL)으로부터 제조되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (5.23 g, 83%).
4-{4-[2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3- 디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (F5)
화합물 D2에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 H1 (3.07 g, 9.63 mmol), BuLi (헥산 내의 1.6M, 6.9 mL, 10.3 mmol), ZnCl2 (THF 내의 1M , 10.9 mL, 10.9 mmol), 화합물 C2 (2.50 g, 6.42 mmol), Pd(PPh3)4 (148 mg, 0.128 mmol) 및 THF (50 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.77 g, 57%).
4-{4-[2-(2-클로로-4,5-디메틸페녹시)에톡시]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (F6)
화합물 F1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 E2 (1.69 g, 4.4 mmol), 2-클로로-4,5-디메틸페놀 (1.05 g, 6.6 mmol), 아조디카복실 디피페리다이드 (1.67 g, 6.6 mmol), 트리부틸포스핀 (2.2 mL, 8.8 mmol) 그리고 톨루엔 (45 mL)로부터 제조되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.73 g, 76%). LC-MS: Rt= 1. 38 ; ES+: 516.24.
타입 G의 화합물
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘- 1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르(G1)
EtOH (13 mL)내의 화합물 F1 (742 mg, 1.30 mmol)에 aq. 1M NaOH (13 mL)가 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 35분 동안 80℃에서 교반되었고 그 후 실온으로 냉각되도록 방치되었다. Aq. 1M HCl (13 mL)가 첨가되었으며, 결과물인 혼합물은 EtOAc (3x)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 MgS04로 건조되고 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 (EtOAc/헵탄 2:3) 제목의 화합물이 유도되었다. (418 mg, 60%). LC-MS: Rt = 1.32 분,ES+ = 534.04.
4-{4-[3-(2-클로로페녹시)프로필]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 (G2)
EtOH (8 mL) 내의 화합물 F2 (374 mg, 0.77 mmol) 용액에 aq. 1M NaOH (7.7 mL)가 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 35분 동안 80℃에서 교반되었고 그 후 실온으로 냉각되도록 방치되었다. Aq. 1M HCl (7.7 mL)가 첨가되었으며, 결과물인 혼합물은 EtOAc (3x)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 (EtOAc/헵탄 2:3) 제목의 화합물이 유도되었다. (218 mg, 60%). LC-MS: Rt= 1.29 분, ES+ = 472.15.
4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 (G3)
EtOH (8 mL)내의 화합물 F3 (378 mg, 0.77 mmol) 용액에 aq. 1M NaOH (7.7 mL)가 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 35분 동안 80℃에서 교반되었고 그 후 실온으로 냉각되도록 방치되었다.Aq. 1M HCl (7.7 mL)가 첨가되었으며 결과물인 혼합물은 EtOAc (3x)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 (EtOAc/헵탄 2: 3) 제목의 화합물이 유도되었다. (220 mg, 60%). LC-MS: Rt = 1. 25 분, ES+ = 474.17.
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 (G4)
화합물 G1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 F4 (5.23 g, 10.3 mmol), aq. NaOH (1M, 90 mL) 그리고 EtOH (90 mL)로부터 제조되었다. 제목의 생성물은 크로마토그래프 정제 없이 사용되었다. (4.55 g, 89%).
4-{4-[2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3- 디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 (G5)
화합물 G1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 F5 (2.17 g, 4.53 mmol), aq. NaOH (1M, 30 mL) 그리고 EtOH (30 mL)로부터 제조되었다. 제목의 생성물은 크로마토그래프 정제 없이 사용되었다. (1.86 g, 89%).
4-{4-[2-(2-클로로-4,5-디메틸페녹시)에톡시]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 (G6)
화합물 G1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 F6 (1.73 g, 3.3 mmol), aq. NaOH (1M, 33 mL) 그리고 EtOH (33 mL)로부터 제조되었다. 제목의 생성물은 크로마토그래프 정제 없이 사용되었다. LC-MS: Rt = 1. 10; ES+: 502.31.
2-(4-브로모페닐)에트-1-일-2,3,5-트리메틸페닐 에테르 (H1)
톨루엔 (2.00 L)내의 2-(4-브로모페닐) 에탄올 (20.0 mL, 143 mmol), 2,3,5-트리메틸페놀 (31.1 g, 229 mmol), 아조디카복실릭 디피페리다이드 (72.1 g, 286 mmol) 그리고 트리부틸포스핀 (88 mL; 357 mmol) 혼합물이 2시간 동안 가열 환류 되었다. 이 혼합물 실온으로 냉각되도록 방치되었다. 이 혼합물은 여과되고, 톨루엔으로 세척되고, 용제는 부분적으로 감압 하에서 제거되었다. 잔여물은 Et2O로 희석되고 aq. 1M NaOH (2x)로 세척되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며 용제는 감압 하에서 제거되었다. FC에 의한 잔여물의 정제로 (페트롤륨 에테르-Et2O/페트롤륨 에테르 1:3) 제목의 화합물을 산출하였다. (33.1 g, 73%). LC-MS: Rt = 6.95.
1-브로모-4-[3-(2-메톡시벤질옥시)프로프-1-일옥시] 벤젠 (K)
4-브로모페놀 (4.32 g, 25.0 mmol) 및 1- (3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시- 벤젠 (Vieira E., et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 1999, 9, 1397) (4.88 g, 22.7 mmoL)가 DMF (150 mL)에 용해되었다. NaI (1.50 g, 0.10 mmol) 및 Cs2CO3 (16.3 g, 50.0 mmol)가 첨가되었다. 이 혼합물은 80℃로 가열되고 6시간 동안 교반되고 실온으로 냉각되도록 방치되었다. EtOAc (600 mL)로 희석된 후 혼합물은 물 (1 x), aq. 1 M NaOH (1 x), 그리고 aq. 1M HCl (lx)로 세척 되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되고, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 (Et2O/페트롤륨 에테르 1:9 -> 1:4) 제목의 화합물을 산출하였다. (5.66 g, 71%). Rf= 0.60(Et20/헵탄 1:1)1H-NMR (CDCl3) : 7.38-7. 34(m, 3 H); 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1 H); 6.94 (t, J = 8. 7 Hz, 1 H); 6. 86 (d,J = 8. 2 Hz, 1 H); 6.78 (d,J = 9. 0 Hz, 2 H); 4.57 (s, 2 H) ; 4.07 (t, J = 6. 3 Hz, 2 H) ; 3.81 (s,3 H) ; 3.70 (t, J = 6. 3 Hz, 2 H) ;2.10 (quint., J = 6.3 Hz, 2 H).
1-벤질-4-{4-[3-(2-메톡시벤질옥시) 프로폭시]페닐}-l,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 [2-(2-클로로페닐)에틸]메틸아마이드(L1)
EtOH (50 mL) 내의 테트라하이드로피리딘 D1 (2.25 g, 4.26 mmol) 현탁액에 NaOH (물 내의 1M, 30 mL)가 첨가되었다. 4시간 후 혼합물은 60℃까지 가온되었으며 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되도록 방치되었으며, pH 는 aq. 1M HCl로 7로 조정되었다. 용제는 감압 하에서 제거되었으며 잔여물은 고 진공에서 건조되었다. 건조된 잔여물은 EtOH로 저작(triturated)되고 여과되었으며 (3x), 조합된 여과액은 감압 하에서 증발되고, 잔여물은 고 진공에서 건조되었다. 잔여물은 CHCl3 (20 mL) 및 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 메틸아민 (Jaques B.; Wallace R. G., Tetrahedron, 1977, 33, 581,1. 48 g, 8.72 mmol)로 희석되고, DMAP (cat. amount), HOBt (cat. amount) 그리고 EDCㅇHCl (836 mg, 4.36 mmol)가 첨가되었다. 4시간 후 실온에서 혼합물은 CH2Cl2로 희석되었고 aq. 10% Na2C0 3 (1x)로 세척되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 (EtOAc/헵탄 1:4 -> 1:3 -> 2:3 -> 3:2 -> EtOAc) 제목의 화합물을 제공하였다. (0.48 g, 17%). Rf= 0.13 (EtOAc/헵탄 1:1). LC-MS: Rt = 4.24 분,ES+ = 639.33.
4-{4-[2-(tert-부틸디메틸실리닐옥시)에톡시]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 (R)
MeOH (400 ml) 및 1N NaOH-soln. (250 ml) 내의 화합물 D3 (17.6 g) 용액이 110℃에서 1.5 시간 동안 가열되었다. 이 혼합물은 실온으로 냉각되도록 방치되었고 aq.1M HCl이 pH 4에 도달하도록 첨가되었고 EtOAc(2x150 ml)로 추출되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. DMF (80 ml) 내의 이 정제되지 않은 물질 (14g), 이미다졸 (9.75g) 그리고 TBDMSCl (13.49g)의 용액이 실온에서 1시간 동안 교반되었다. Aq. sat.NH4Cl (100ml)가 첨가되었고 이 혼합물은 헵탄(3xlOOml)으로 추출되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 이 정제되지 않은 생성물 그리고 K2CO3 (2.5 g) 용액은 MeOH (50 ml) 및 물 (50 ml)에서 실온에서 1시간 동안 교반되었다. Aq. sat.NH4Cl (100ml)가 첨가되었고 이 혼합물은 Et2O(3x50ml)로 추출되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며,, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 정제되지 않은 제목의 생성물 (17.2g, quant. yield)이 정제하지 않고 다음 단계에 사용되었다. LC-MS: Rt = 1.12 ; ES+: 478.38.
타입 S의 화합물
4-{4-[2-(tert-부틸디메틸실리닐옥시)에톡시]페닐}-5-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(S1)
화합물 R (2.62 g, 5.5 mmol), (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질)- 사이클로프로필아민 (2.74 g, 11.0mmol), DMAP (132 mg, 1.12 mmol), DIPEA (3.67 mL, 22.0 mmol), HOBt (817 mg, 6.05 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (1.58 g, 8.25 mmol)의 용액이 CH2Cl2 (70 mL) 내에서 하룻밤동안 교반되었다. 이 혼합물은 aq. 1M HCl (3x) 및 aq. sat.NaHC03 (1x)로 세척 되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 (EtOAc/헵탄 1:9 -> 1:4 -> 1:3) 제목의 화합물을 산출하였다. (2.95 g, 75%). Rf= 0.55 (EtOAc/헵탄 1: 1). LC-MS: Rt = 7.68.
4-{4-[2-(tert-부틸디메틸실리닐옥시)에톡시] 페닐}-5-[사이클로프로필-(3, 5디플루오로벤질) 카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-l-카르복시산 tert부틸 에스테르 (S2)
화합물 S1에 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2 (70 mL) 내의 화합물 R (2.62 g, 5.5 mmol), 사이클로프로필- (3, 5-디플루오로벤질) 아민 (2.01 g, 11 mmol), DMAP (132 mg, 1.12 mmol), DIPEA (3.67 mL, 22.0 mmol), HOBt (817 mg, 6.05 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (1.58 g, 8.25 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.83 g, 79%). LC-MS: Rt= 1.20 ; ES+: 643.23.
4-{4-[2-(tert-부틸디메틸실리닐옥시)에톡시]페닐}-5-[사이클로프로필-(2, 3-디클로로벤질)카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-l-카르복시산 tert 부틸 에스테르 (S3)
화합물 S1에 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2 (70 mL)내의 화합물 R (2.62 g, 5.5 mmol), 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아민 (2. 38 g, 11 mmol), DMAP (132 mg, 1.12 mmol), DIPEA (3.67 mL, 22.0 mmol), HOBt (817 mg, 6.05 mmol) 그리고 EDC·HCl (1.58 g, 8.25 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.02 g, 53%). LC-MS: Rt=1. 20; ES+ : 675.15.
5-[(2-브로모벤질)사이클로프로필카바모일]-4-{4-[2-(tert-부틸디메틸-실리닐옥시) 에톡시] 페닐}-3, 6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert- 부틸 에스테르 (S4)
화합물 S1에 개시된 바와 같이, 그러나 CH2Cl2 (70 mL) 내의 화합물 R (2.62 g, 5. 5 mmol), (2-브로모벤질)사이클로프로필아민 (2.49 g, 11 mmol), DMAP (132 mg, 1.12 mmol), DIPEA (3.67 mL, 22.0 mmol), HOBt (817 mg, 6.05 mmol) 그리고EDC·HCl (1.58 g, 8.25 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.02 g, 53%). LC-MS: Rt = 1.26 ; ES+: 687.41.
4-{4-[2-(tert-부틸디메틸실리닐옥시) 에톡시] 페닐}-5-[사이클로프로필- (2,3-디메틸벤질)카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (S5)
화합물 S1에 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2 (70 mL) 내의 화합물 R (2.62 g, 5.5 mmol), 사이클로프로필-(2,3-디메틸벤질-아민 (1.93 g, 11 mmol), DMAP (132 mg, 1.12 mmol), DIPEA (3.67 mL, 22.0 mmol), HOBt (817 mg, 6.05 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (1.58 g, 8.25 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.25 g, 64%). LC-MS: Rt= 1.26 ; ES+: 635.53.
4-{4-[2-( tert -부틸디메틸실리닐옥시)에톡시]페닐}-5-[사이클로프로필-(3-트리플루오로메톡시벤질)카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (S6)
화합물 S1에 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2 (70 ML) 내의 화합물 R (2.62 g, 5.5 mmol), 사이클로프로필-(3-트리플루오로메톡시벤질)아민 (2. 54 g, 11 mmol), DMAP (132 mg, 1.12 mmol), DIPEA (3.67 mL, 22.0 mmol), HOBt (817 mg, 6.05 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (1.58 g, 8.25 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.51g, 66%). LC-MS: Rt = 1. 26; ES+: 691. 48.
4-{4-[2-( tert -부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페닐}-5-[사이클로프로필-(3-메틸벤질)카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (S7)
화합물 S1에 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2(70 mL) 내의 화합물 R (2.62 g, 5.5 mmol), 사이클로프로필- (3-메틸벤질) 아민 (1.77 g, 11 mmol), DMAP (132 mg, 1.12 mmol), DIPEA (3.67 mL, 22.0 mmol), HOBt (817 mg, 6.05 mmol) 그리고EDCㅇHCl (1.58 g, 8.25 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.14 g, 62%). LC-MS: Rt = 1. 25; ES+: 621. 54.
4-{4-[2-( tert -부틸디메틸실라닐옥시) 에톡시] 페닐}-5-[(3-클로로벤질)-사이클로프로필카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (S8)
화합물 S1에서 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2(70 mL) 내의 화합물 R (2. 62 g, 5.5 MMOL), (3- 클로로벤질) 사이클로프로필아민 (1.99 g, 11 MMOL), DMAP (132 mg, 1.12 mmol), DIPEA (3.67 mL, 22.0 mmol), HOBt (817 mg, 6.05 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (1.58 g, 8.25 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.44 g, 69%). LC-MS: Rt= 1. 26; ES+: 641.44.
4-{4-[2-( tert -부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페닐}-5-[(2-클로로벤질)- 에틸카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (S9)
화합물 S1에서 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2(70 mL) 내의 화합물 R (2.62 g, 5.5 mmol), (2-클로로벤질) 에틸아민 (1.87 g, 11 mmol), DMAP (132 mg, 1.12 MMOL), DIPEA (3.67 mL, 22.0 mmol), HOBt (817 mg, 6.05 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (1.58 g, 8.25 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.31 g, 67%). LC-MS: Rt= 1.25 ; ES+: 629.45.
4-{4-[2-( tert -부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]페닐}-5-[사이클로프로필-(2- 플루오로-5-메톡시벤질) 카바모일]-3, 6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (S10)
화합물 S1에서 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2(70 mL) 내의 화합물 R (2.59 g, 5.42 mmol), 사이클로프로필-(2-플루오로-5-메톡시벤질)아민 (2.12 g, 10.8 mmol), DMAP (132 mg, 1.12 mmol), DIPEA (3.70 mL, 21.7 mmol), HOBt (732 mg, 5.42 mmol)그리고 EDCㅇHCl (1.56 g, 8. 13 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.21 g, 62%).
4-{4-[2-( tert -부틸디메틸실리닐옥시) 에톡시] 페닐}-5-[(6-클로로벤조 [1, 31디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필카바모일]-3, 6-디하이드로-2H-피리딘-1- 카르복시산 tert -부틸 에스테르 (S11)
화합물 S1에 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2 (50 mL)내의 화합물 R (2.41 g, 5.05 mmol), (6-클로로벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아민 (2. 28 g, 10.1 mmol), DMAP (123 mg, 1.01 mmol), DIPEA (3.50 mL, 20.2 mmol), HOBt (682 mg, 5.05 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (1.45 g, 7.58 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.97 g, 57%).
4-{4-[2-( tert -부틸디메틸실리닐옥시)에톡시]페닐}-5-[사이클로프로필-(3,5디메톡시벤질)카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-l-카르복시산 tert- 부틸 에스테르 (S12)
화합물 S1에 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2 (50 mL)내의 화합물 R (2. 80 g, 5.86mmol), 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아민 (2.43 g, 11.7 mmol), DMAP (143 mg, 1.17 mmol), DIPEA (3.00 mL, 17.6 mmol), HOBt (792 mg, 5.86 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (1.68 g, 8. 79 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.97 g,76%). LC-MS: Rt=1. 23;ES+ = 667.1.
4-{4-[2-( tert -부틸디메틸실리닐옥시)에톡시]페닐}-5-[사이클로프로필-(3메톡시벤질)카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-l-카르복시산 tert- 부틸 에스테르 (S13)
화합물 S1에 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2 (50 mL)내의 화합물 R (2.80 g, 5.86mmol), 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아민 (2.08 g, 11.7 mmol), DMAP (143 mg, 1.17mmol), DIPEA (3.00 mL, 17.6 mmol), HOBt (792 mg, 5.86 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (1. 68 g, 8.79 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.68 g,72%). LC-MS: Rt= 1.23; ES+ = 637.3.
4-{4-[2-( tert -부틸디메틸실리닐옥시) 에톡시] 페닐}-5-[사이클로프로필-(3, 4- 디메톡시벤질) 카바모일]-3, 6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert- 부틸 에스테르 (S14)
화합물 S1에 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2 (50 mL)내의 화합물 R (2.48 g, 5.19 mmol), 사이클로프로필- (3,4-디메톡시벤질) 아민 (2.15 g, 10.4 mmol), DMAP (127 mg, 1.04 mmol), DIPEA (3.60 mL, 20.8 mmol), HOBt (700 mg, 5.19 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (1.49 g, 7.79 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.92 g, 84%). LC-MS: Rt= 1. 23; ES+ = 637.3.
4-{4-[2-(tert-부틸디메틸실리닐옥시)에톡시] 페닐}-5-[(2-클로로벤질)-사이클로프로필카바모일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (S15)
화합물 S1에 개시된 바와 같이 그러나 CH2Cl2 (70 mL)내의 화합물 R (3.82 g, 8.00 mmol), (2- 클로로벤질) 사이클로프로필아민 (4.36 g, 24.0 mmol), DMAP (195 mg, 1.60 mmol), DIPEA (5.50 mL, 32.0 mmol), HOBt (1.08 g, 8.00 mmol) 그리고 EDCㅇHCl (2.30 g, 12.0 mmol)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (3.10 g, 60%). LC-MS: Rt = 1.26 ; ES+ = 641.4.
타입 T의 화합물
5-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필카바모일l-4-[4-(2- 하이드록시에톡시)페닐-3, 6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (T1)
THF (15 mL)내의 화합물 S1 (2.95 g, 4.16 mmol) 및 TBAF(THF 내의 1M, 6.24 mL, 6.24 mmol) 용액이 실온에서 90분 동안 교반되었다. 이 혼합물은 EtOAc로 희석되었고 함수 (1x), 물 (1x) 그리고 다시 함수(1x)로 세척되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고, 여과되었으며, 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 FC로 정제하여 (EtOAc/헵탄 1:4 -> 2:3 -> 3:2 -> 4:1) 제목의 화합물을 산출하였다. (1.56 g, 63%).Rf = 0.10 (EtOAc/헵탄 1:1)가 수집되었다. LC-MS: Rt = 5.63 ;ES+ = 595.37.
5-[사이클로프로필-(3,5-디플루오로벤질)카바모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)- 페닐-3, 6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (T2)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S2 (2.83 g, 4.40 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 6.60 mL, 6.60 mmol) 그리고 THF (15 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (0.95 g, 41%). LC-MS: Rt = 5.16 ; ES+ = 529.48.
5-[사이클로프로필-(2,3-디클로로벤질)카바모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)- 페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (T3)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S3 (2.47 g, 3.66 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 5.48 mL, 5.48 mmol) 그리고 THF (15 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.43 g, 70%). LC-MS: Rt = 5.52 ; ES+ = 561. 31.
5-[(2-브로모벤질)사이클로프로필바카모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]- 3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T4)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S4 (2.02 g, 2.95 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 4.42 mL, 4.42 mmol) 그리고 THF (15 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.40 g, 83%). LC-MS: Rt = 5.22 ; ES+ = 571.32.
5-[사이클로프로필-(2,3-디메틸벤질)카바모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)- 페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T5)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S5 (2.25 g, 3.54 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 5.32 mL, 5.32 mmol) 그리고 THF (15 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.74 g, 94%). LC-MS: Rt = 5.32 ; ES+ = 521.68.
5-[사이클로프로필-(3-트리플루오로메톡시벤질)카바모일]-4-[4-(2-하이드록시-에톡시)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T6)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S6 (2.51 g, 3.63 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 5.45 mL, 5.45 mmol) 그리고 THF (15 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.94 g, 93%). LC-MS: Rt = 1.04 ; ES+ = 577.32.
5-[사이클로프로필-(3-메틸벤질)카바모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]- 3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T7)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S7 (2.14 g, 3.45 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 5.20 mL, 5.20 mmol) 그리고 THF (15 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.66 g, 95%). LC-MS: Rt = 5.19 ; ES+ = 507.58.
5-[(3-클로로벤질)사이클로프로필카바모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T8)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S8 (2.44 g, 3. 80 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 5.70 mL, 5.70 mmol) 그리고 THF (15 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.71 g, 85%). LC-MS: Rt = 5.25 ; ES+ = 527.37.
5-[(2-클로로벤질)에틸카바모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T9)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S9 (2.31 g, 3.67 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 5.50 mL, 5.50 mmol) 그리고 THF (15 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.40 g, 74%). LC-MS: Rt = 5.19 ; ES+ = 559.06.
5-[사이클로프로필-(2-플루오로-5-메톡시벤질)카바모일]-4-[4-(2-하이드록시-에톡시)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T10)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S10 (1.97 g, 2. 87 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 5.75 mL, 5.75 mmol) 그리고 THF (20 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.50 g, 97%). LC-MS: Rt = 5.02 ; ES+ = 541.46.
5-[(6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필카바모일]-4-[4-(2- 하이드록시에톡시)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T11)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S11 (2.20 g, 3.37 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 6.75 mL, 6.75 mmol) 그리고 THF (25 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (1.58 g, 82%). LC-MS: Rt = 5. 28 ; ES+ = 571. 34.
5-[사이클로프로필-(3,5-디메톡시벤질)카바모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)- 페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T12)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S12 (2.97 g, 4.45 MMOL), TBAF (THF 내의 1M, 8.90 mL, 8.90 mmol) 그리고 THF (30 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.14 g, 87%). LC-MS: Rt = 0.99 ; ES+ = 553.2.
5-[사이클로프로필-(3-메톡시벤질)카바모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T13)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S13 (2.68 g, 4.21 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 8. 40 mL, 8.40 mmol) 그리고 THF (30 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.03 g, 92%). LC-MS: Rt = 0.97 ; ES+ = 523.2.
5-[사이클로프로필-(3,4-디메톡시벤질)카바모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T14)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S14 (2.92 g, 4.38 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 8.80 mL, 8.80 mmol) 그리고 THF (30 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.02 g, 83%). LC-MS: Rt = 0.96 ; ES+ = 553.21.
5-[(2-클로로벤질)사이클로프로필카바모일]-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]- 3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 (T15)
화합물 T1에 개시된 바와 같이 그러나 화합물 S15 (3.10 g, 4.84 mmol), TBAF (THF 내의 1M, 10.3 mL, 10.3 mmol) 그리고 THF (40 mL)로부터 제조되었다. FC로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (2.35 g, 92%). LC-MS: Rt = 1.02 ; ES+ = 527.14.
최종 화합물의 제조
실시예 1
4-{4-[3-(2-메톡시벤질옥시)프로폭시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2-(2-클로로페닐)에틸]메틸아마이드 트리플루오로아세테이트 염
CH2ClCH2Cl (10 mL)내의 테트라하이드로피리딘 L1 (410 mg, 0.641 mmol) 용액에 실온에서 ClC02CHClCH3 (0.350 mL, 3.21 mmol)가 첨가되었다. 이 용액은 실온에서 1시간 동안 교반되었으며, 그 후 환류로 가열되었다. 5시간 후 다시 ClC02CHClCH3 (0.350 mL, 3.21 mmol)가 첨가되었다. 1시간 후 용제는 감압하에서 제거되었으며, 잔여물은 MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석되었다. 이 혼합물은 하룻밤동안 교반되었으며 용제는 부분적으로 감압 하에서 제거되었다. 잔여물은 EtOAc로 희석되었으며 혼합물은 aq. 1M NAOH (1 X)로 세척되었다. 유기 추출물은 MgS04로 건조되고 여과되었으며 용제는 감압 하에서 제거되었다. 잔여물을 HPLC (H20, MEOH, TFA)로 정제하여 제목의 화합물을 산출하였다. (31 mg). LC-MS: Rt = 3.98 분, ES+= 593.13.
실시예 2
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2-(2-클로로페닐)에틸]메틸아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 메틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. (Jaques, B.; Wallace, R. G., Tetrahedron, 1977,33, 581). LC-MS: Rt = 1.04 분, ES+ = 586. 96.
실시예 3
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 2-펜에틸메틸아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 메틸펜에틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt= 1. 01 분, ES+ = 553.01.
실시예 4
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 메틸아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 (2-클로로벤질) 메틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. (Holzgrabe, U.; Arch.Phare. (Weinheim, Ger.), 1987, 320,647). LC-MS: Rt = 1.03 분,ES+ = 572.95.
실시예 5
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 1. 07 분, ES+ = 598.98.
실시예 6
4-{4-[3-(2-클로로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 메틸아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G2 및 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 메틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. (Jaques, B.; Wallace, R. G., Tetrahedron, 1977,33, 581). LC-MS: Rt = 0.99 분, ES+ = 523. 02.
실시예 7
4-{4-[3-(2-클로로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 2-펜에틸메틸아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G2 및 메틸펜에틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.96 분, ES+ = 489.07.
실시예 8
4-{4-[3-(2-클로로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 메틸아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G2 및 (2-클로로벤질) 메틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. (Holzgrabe, U.; Arch. Pharm.(Weinheim, Ger.), 1987, 320,647). LC-MS: Rt = 0.98 분, S+ = 509. 01.
실시예 9
4-{4-[3-(2-클로로페녹시) 프로필] 페닐}-l,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G2 및 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 1. 02 분, ES+ = 535.06.
실시예 10
4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시)프로필l페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 메틸아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G3 및 [2-(2-클로로페닐)에틸]메틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. (Jaques, B.; Wallace, R. G., Tetrahedron, 1977,33, 581). LC-MS: Rt = 0.97 분,ES+ = 525.03.
실시예 11
4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 2-펜에틸메틸아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G3 및 메틸펜에틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.94 분, ES+ = 491. 10.
실시예 12
4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시)프로필)페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 메틸아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G3 및 (2-클로로벤질) 메틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. (Holzgrabe, U.; Arch.Chain. (Weinheim, Ger. ), 1987, 320, 647). LC-MS: Rt = 0. 96 분, ES+ = 511. 01.
실시예 13
4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G3 및 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 1.00 분, ES+ = 537.03.
실시예 14
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 1.07 분, ES+ = 598.98.
실시예 15
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt= 1.03 분, ES+ = 555.17.
실시예 16
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 (2-클로로벤질) 에틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 1. 01 분, ES+ = 543.16.
실시예 17
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-플루오로벤질) 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필-(2-플루오로벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt 1. 01 분,ES+= 539.14.
실시예 18
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메톡시벤질) 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- (3-트리플루오로메톡시벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt= 1.04 분,ES+ = 589.14.
실시예 19
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-메틸벤질) 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필-(2-메틸벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 1.03 분,ES+ = 535.17.
실시예 20
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- [2- (4-메톡시페녹시) 에틸] 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 1.00 분,ES+ = 581.33.
실시예 21
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-[2-(3-메톡시페녹시)에틸]아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필-[2-(3-메톡시페녹시) 에틸] 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 1.02 분,ES+ = 581. 34.
실시예 22
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-m-톨일옥시에틸) 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필-(2-m-톨일옥시에틸)아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 1.05 분,ES+ = 565.31.
실시예 23
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2-(2-클로로페닐)에틸]사이클로프로필아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 [2-(2-클로로페닐)에틸] 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.93 분,ES+ = 569.41.
실시예 24
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-[2-(4-플루오로페닐) 에틸] 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- [2-(4-플루오로페닐)에틸]아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.92 분,ES+ = 553.51.
실시예 25
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-o-톨일에틸) 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- (2-o-톨일에틸) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.93 분,ES+ = 549.47.
실시예 26
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(3,5-디메톡시벤질)아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필-(3,5-디메톡시벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.91 분, ES+= 581. 48.
실시예 27
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-p-톨일에틸) 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필 (2-p-톨일에틸) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.93 분,ES+ = 549.53.
실시예 28
4-{4-[2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(3-트리플루오로메틸벤질)아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G5 및 사이클로프로필-(3-트리플루오로메틸벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.96 분,ES+ = 563.46.
실시예 29
4-{4-[2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-메틸벤질) 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G5 및 사이클로프로필-(2-메틸벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 94 분,ES+ = 509.50.
실시예 30
4-{4-[2-(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필펜에틸아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G5 및 사이클로프로필펜에틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.94 분, ES+ = 509.53.
실시예 31
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필l페닐l-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 (2-클로로벤질) 에틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.92 분, ES+ = 587.13.
실시예 32
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-메틸벤질) 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 사이클로프로필-(2-메틸벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt= 0.92 분,ES+ = 577.20.
실시예 33
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-l,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 사이클로프로필-[2-(4-메톡시페녹시) 에틸] 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.91 분,ES+ = 623.21.
실시예 34
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필펜에틸아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 사이클로프로필펜에틸아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0. 92 분,ES+ = 577.19.
실시예 35
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-o-톨일에틸) 아마이드
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 사이클로프로필-(2-o-톨일에틸) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.93 분,ES+ = 593.19.
실시예 36
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(3,5-디메톡시벤질) 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.90 분, ES+ = 623.38.
실시예 37
4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-p-톨일에틸) 아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G1 및 사이클로프로필-(2-p-톨일에틸) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.95 분, ES+ = 591.38.
실시예 38
4-{4-[2-(2-클로로-4,5-디메틸페녹시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 트리플루오로아세테이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G6 및 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.92 , ES+ = 577.20.
실시예 39
4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필-(2-플루오로-5-메톡시벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.91 분,ES+ = 569.16.
실시예 40
4- {4- [3- (2, 3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.91 분,ES+ = 551.17.
실시예 41
4- {4- [3- (2, 3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 4-디메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- (3, 4-디메톡시벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.88 분, ES+ = 581. 18.
실시예 42
4-{4- [3- (2, 3, 6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt= 0.96 분,ES+ = 623.07.
실시예 43
4-{4- [3- (2, 3,6-트리플루오로페녹시)프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 (6클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.93 분, ES+ = 599.08.
실시예 44
4-{4- [3- (2, 3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-6-플루오로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 (2-클로로-6-플루오로벤질) -사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0. 92 분, ES+ = 573. 10.
실시예 45
4-{4- [3- (2, 3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아민. LC-MS: Rt = 0.94 분,ES+ = 601.04.
실시예 46
4-{4- [3- (2, 3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.94 분, ES+ = 549.17.
실시예 47
4-{4-[3-(2, 3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-플루오로-2-메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- (3-플루오로-2-메틸벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.93 분,ES+ = 553.17.
실시예 48
4- {4- [3- (2, 3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.95 분, ES+ = 589.07.
실시예 49
4-{4- [3- (2, 3, 6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- (3-메틸벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.93 분,ES+ = 535.19.
실시예 50
4-{4- [3- (2, 3,6-트리플루오로페녹시)프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디플루오로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 사이클로프로필- (2, 3-디플루오로벤질) 아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt= 0.92 분,ES+ = 557.15.
실시예 51
4-{4- [3- (2, 3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (3-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 A 및 B에 따라, 화합물 G4 및 (3-클로로벤질) 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt = 0.93 분,ES+ = 555.07.
실시예 52
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS:Rt =0. 97 분, ES+ =620.90.
실시예 53
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1(50 mg) 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.98 분, ES+ =653.03.
실시예 54
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 96 분,ES+ =579. 12.
실시예 55
4- {4- [2- (2, 3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 2,3,6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 94 분, ES+=625. 20.
실시예 56
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.94 분, ES+ =635.19.
실시예 57
4- {4- [2- (2, 4, 6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2,4, 6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 93 분,ES+ =591. 16.
실시예 58
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 95 분,ES+ =625. 21.
실시예 59
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2-클로로-4,5-디메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 96 분,ES+ =601. 03.
실시예 60
4- {4- [2-(2, 3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2,3,6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 92 분, ES+ =591.01.
실시예 61
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 96분, ES+=659. 17.
실시예 62
4-{4-[2-(2, 4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 2,4, 6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.94 분,ES+ =625. 19.
실시예 63
4- {4- [2- (2, 6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2,6-디플루오로-3-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 94 분, ES+ =587.14.
실시예 64
4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 4-클로로-2-메톡시페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 93 분,ES+ =601. 18.
실시예 65
4- {4- [2-(2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T11 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 95 분,ES+ =629. 05.
실시예 66
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 95 분,ES+ =630. 94
실시예 67
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T7 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 95 분, ES+ =656.12.
실시예 68
4-{4- [2- (2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T12 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.93 분, ES+ =611.04.
실시예 69
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (3-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T8 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 95 분,ES+=587. 03.
실시예 70
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.94 분, ES+ =583. 26.
실시예 71
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 2-클로로-4,5-디메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.97 분, ES+ =633.11.
실시예 72
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T9 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.94 분, ES+ =573.07.
실시예 73
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시l페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T13 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 93 분, ES+ =581. 09.
실시예 74
4-{4-[2-(3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 3-클로로-2, 6-디플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 93 분,ES+ =567. 24.
실시예 75
4-{4-[2-(벤조[1, 3] 디옥솔-5-일옥시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 벤조 [1, 3]디옥솔-5-올로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.94 분,ES+=625. 19.
실시예 76
4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T6 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.97 분, ES+ =653.12.
실시예 77
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디플루오로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T2 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 93 분,ES+ =593. 24.
실시예 78
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 4-디메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T14 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.90 분, ES+ =611.06.
실시예 79
4-{4-[2-(2, 4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2,4,6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 91 분,ES+ =551. 30.
실시예 80
4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2-브로모-5-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 91 분, ES+ =551. 30.
실시예 81
4-{4-[2-(2, 3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2,3, 6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS : Rt=0. 91 분, ES+ =551.12.
실시예 82
4-{4- [2-(3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 3-클로로-2,6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.94 분, ES+ =607.14.
실시예 83
4-{4-[2-(2, 4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 2,4, 6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.91 분, ES+ =601.15.
실시예 84
4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 2-브로모-5-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 95 분,ES+ =669. 20.
실시예 85
4- {4- [2- (벤조 [1,3] 디옥솔-5-일옥시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 벤조 [1, 3]디옥솔-5-올로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 90 분, ES+ =581. 17.
실시예 86
4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 4-클로로-2-메톡시페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.94 분, ES+ =635. 16.
실시예 87
4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 4-클로로-2-메톡시페놀로부터 출발하여 제조되었다. 1. LC-MS: Rt =0. 92 분, ES+ =561.29.
실시예 88
4- {4- [2- (2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T10 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.94 분, ES+ =599.03.
실시예 89
4- 4- [2- (2, 5-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2,5-디클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 95 분,ES+ =607. 20.
실시예 90
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2-클로로-4,5-디메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 95 분,ES+ =559. 18.
실시예 91
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질)- 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 98 분,ES+ =673. 24.
실시예 92
4-{4-[2-(2, 6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 2,6-디플루오로-3-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.95 분, ES+ =621.31.
실시예 93
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질)아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 96 분, ES+ =599.30.
실시예 94
4-{4-[2-(2, 5-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 2,5-디클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 96 분, ES+ =641.12.
실시예 95
4-{4-[2-(2, 5-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2,5-디클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 94 분,ES+ =565. 23.
실시예 96
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페놀 페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 97 분, ES+ =639.14.
실시예 97
4- {4- [2- (2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1, 2, 5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2-브로모-5-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 94 분,ES+ =634. 92.
실시예 98
4-{4-[2-(2,3-디클로로페녹시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2,3-디클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.94 분, ES+ =607.19.
실시예 99
4- {4- [2- (2-클로로-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 2-클로로-5-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 93 분,ES+ =591. 21.
실시예 100
4-{4-[2-(2, 5-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 2,5-디클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.94 분, ES+ =617.11.
실시예 101
4- {4- [2- (4-클로로-2-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T3 및 4-클로로-2-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 95 분,ES+ =587. 22.
실시예 102
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시)에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T6 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 95 분, ES+ =639.22.
실시예 103
4- {4- [2- (2, 4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T10 및 2,4,6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 89 분,ES+ =571. 24.
실시예 104
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T12 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.92 분, ES+ =615.27.
실시예 105
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T10 및 2-클로로-4,5-디메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 93 분, ES+ =579.15.
실시예 106
4-{4-[2-(5-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 4-클로로-2-메톡시페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 91 분,ES+ =613. 21.
실시예 107
4-{4-[2-(2, 3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 2,3, 6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 91 분,ES+ =601. 09.
실시예 108
4-{4- [2- (2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T12 및 2-클로로-4,5-디메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 93 분,ES+ =591. 18.
실시예 109
4- {4- [2- (2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 2-클로로-4,5-디메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.95 분, ES+ =611.09.
실시예 110
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (3-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T8 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 93 분,ES+ =589. 27.
실시예 111
4-{4-[2-(2, 6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2,6-디플루오로-3-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 92 분, ES+ =547.37.
실시예 112
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T10 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 92 분, ES+ =603.24.
실시예 113
4-{4-[2-(2, 6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 2,6-디플루오로-3-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.92 분, ES+ =599.21.
실시예 114
4- {4- [2-(2-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 4-클로로-2-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 96 분, ES+ =619.23.
실시예 115
4-{4-[2-(2, 4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T11 및 2,4, 6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS : Rt=0. 91 분,ES+ =601. 19.
실시예 116
4- {4- [2- (3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1, 3]디옥솔-5-일메틸)- 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T11 및 2,6-디플루오로-3-클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 92 분,ES+ =617. 19.
실시예 117
4- {4- [2- (2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디플루오로벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T2 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.94 분, ES+ =587.14.
실시예 118
4- {4- [2- (2, 4,5-트리클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘- 3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 2,4, 5-트리클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.98 분, ES+ =675.22.
실시예 119
4-{4-[2-(2-클로로-5-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T1 및 2-클로로-5-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.94 분, ES+ =623.29.
실시예 120
4-{4-[2-(2, 3-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2,3-디클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 93 분,ES+ =565. 28.
실시예 121
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T9 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 93 분,ES+=579. 15.
실시예 122
4-{4-[2-(2, 4, 5-트리클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘- 3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 2,4, 5-트리클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 96 분, ES+ =599.32.
실시예 123
4- {4- [2- (3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 3-클로로-2,3-디플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.93 분,ES+ =619. 11.
실시예 124
4-{4- [2- (벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일옥시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T5 및 벤조 [1, 3]디옥솔-5-올로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 89 분, ES+ =541. 32.
실시예 125
4- {4- [2- (2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T12 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.94 분, ES+ =631.27.
실시예 126
4-{4-[2-(2, 4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T12 및 2,4, 6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 89 분, ES+ =583. 24.
실시예 127
4- {4- [2- (2, 4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T9 및 2,4,6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.90 분, ES+ =545. 24.
실시예 128
4- {4- [2- (2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시- 벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T10 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0, 94 분, ES+ =619.26.
실시예 129
4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T11 및 2,6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.94 분, ES+ =633.25.
실시예 130
4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T13 및 4-클로로-2-메톡시페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 89 분, ES+ =563.26
실시예 131
4- {4- [2- (2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.96 분, ES+ =651.16.
실시예 132
4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T13 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 93 분,ES+ =601. 26.
실시예 133
4-{4-[2-(2, 3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T9 및 2,3,6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0.90 분, ES+ =545.04.
실시예 134
4-{4-[2-(3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T10 및 2,6-디플루오로-3-클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 91 분, ES+=587. 21.
실시예 135
4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T12(50 mg) 및 2-브로모-5-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 90 분, ES+ =613.03.
실시예 136
4-{4-[2-(2, 5-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T12 및 2,5-디클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 92 분, ES+ =597.23.
실시예 137
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T13 및 2-클로로-4,5-디메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 92 분,ES+ =561. 14.
실시예 138
4-{4-[2-(4-클로로-2-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 4-클로로-2-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 94 분,ES+=597. 20.
실시예 139
4- {4- [2- (4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T11 및 4-클로로-2-메톡시페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.91 분, ES+ =611.23.
실시예 140
4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T4 및 2-브로모-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 92 분, ES+ =645.08.
실시예 141
4- 4- [2- (3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T13 및 2,6-디플루오로-3-클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 90 분, ES+ =569.23.
실시예 142
4- {4- [2- (2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T11 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 95 분,ES+ =649. 22.
실시예 143
4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2-클로로-4,5-디메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 94 분, ES+ =565. 28.
실시예 144
4- 4- [2- (2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2,6-디클로로-4-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 95 분, ES+ =587. 22.
실시예 145
4-{4-[2-(2, 4,5-트리클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘- 3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2,4, 5-트리클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 95 분,ES+ =607. 19.
실시예 146
4-{4- [2-(2-클로로-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2-클로로-5-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 91 분,ES+ =555. 26.
실시예 147
4-{4- [2- (2-클로로-3, 6-디플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2-클로로-3,6-디플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 91 분,ES+ =573. 21.
실시예 148
4-{4-[2-(2-클로로-6-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2-클로로-6-메틸페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt =0. 92 분, ES+ =551. 30.
실시예 149
4-{4- [2- (2, 3-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2,3-디클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.92 분, ES+ =571.21.
실시예 150
4-{4- [2- (2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2, 6-디클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 93 분, ES+ =589.20.
실시예 151
4-{4- [2- (3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 3-클로로-2,6-디플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.91 분, ES+ =573.24.
실시예 152
4-{4-[2-(2, 4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2,4, 6-트리플루오로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 90 분, ES+ =557. 28.
실시예 153
4-{4-[2-(2, 5-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2,5-디클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0. 93 분,ES+=573. 21.
실시예 154
4-{4-[2-(2, 6-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3- 카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드 포르메이트 염
일반적 절차 F 및 B에 따라, 화합물 T15 및 2,6-디클로로페놀로부터 출발하여 제조되었다. LC-MS: Rt=0.92 분, ES+ =573.20.
다음의 분석은 일반식 I의 화합물 및 그들의 염의 활성을 측정하기 위하여 수행되었다.
본 발명의 화합물에 의한 인간 재조합 레닌의 억제
시험관 내의 효소적 분석이 384-웰(well) 폴리프로필렌플레이트(Nunc)에서 수행되었다. 분석 완충제는 1 mM EDTA 및 0.1% BSA를 포함하는 10 mM PBS (Gibco BRL) 로 이루어졌다. 배양체는 웰 당 50μL의 효소 믹스 및 2.5μL의 DMSO내의 레닌 억제제로 구성되었다. 효소 믹스는 4℃에서 미리 혼합되었으며 다음의 성분들로 구성된다. :
- 인간 재조합 레닌 (0.16 ng/mL)
- 합성 인간 안지오텐신 (l-14) (0.5μM)
- 하이드록시퀴놀린 설페이트(1 mM)
이 혼합물은 그 후 37℃에서 3시간 동안 배양되었다.
효소 활성 및 그것의 억제를 측정하기 위하여, 축적된 Ang I 가 효소 면역분석법 (EIA)에 의하여 384-웰 플레이트(Nunc)에서 검색되었다. 5μL의 배양체 또는 표준이 Ang I 및 소 혈청 알부민의 공유 복합체 (Ang I- BSA)로 미리 코팅된 면역 플레이트로 이동되었다. 0.01% 트윈 20을 포함하는 위의 분석 완충제 내에 75μL의 Ang I-항체가 첨가되었으며 4℃에서 하룻밤동안 일차 배양이 수행되었다. 플레이트들은 0.01% 트윈 20을 포함하는 PBS로 3회 세척되었으며, 그 후 2시간 동안 실온에서 항토끼-퍼옥시다아제 커플된 항체 (WA 934, Amersham)와 배양되었다. 3회 세척 후, 퍼옥시다아제 기질 ABTS (2.2'-아조-디- (3-에틸-벤즈티아졸린술포네이트)가 첨가되었으며, 플레이트는 60 분 동안 실온에서 배양되었다. 0.1 M 구연산 pH 4.3으로 반응을 정지시킨 후 플레이트는 405 nm에서 마이크로플레이트 리더(microplate reader)로 평가되었다. 억제 퍼센트는 각 농도 포인트로 계산되었으며 레닌 억제의 농도는 50%(IC50)에 의한 억제된 효소 활성으로 측정되었다. 테스트된 화합물 모두의 IC50-값은 100nM 미만이었다. 그러나 선택된 화합물은 매우 우수한 생체이용율을 나타내며 선행 기술의 화합물보다 대사적으로 보다 안정하다.

Claims (10)

  1. 일반식 I의 화합물, 그리고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미화합물과 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미화합물, 부분입체이성질체 라세미화합물의 혼합물, 그리고 메소-형 ; 그리고 약제학적으로 수용 가능한 염, 용제 복합체 및 형태학적 형(morphological forms). :
    여기서 X 및 W는 독립적으로 질소 원자 또는 CH-그룹을 나타내며;
    V는 -(CH2)r- ;-A-(CH2)s- ;-CH2-A-(CH2) t- ;-(CH2)s-A- ; -(CH2)s-A-(CH2) u- ;
    -A-(CH2)v-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-; -A-CH2-CH2-B-CH2-; -CH2-A-CH2-CH2-B-; -CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2 -A-CH2- ; -A-CH2-CH2-B-CH2-CH2- ; -CH 2-A-CH2-CH2-B-CH2- ;-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B- ; -CH2-CH 2-A-CH2-CH2-B-;
    A 및 B는 독립적으로 -0- ;-S- ;-SO- ;-S02-를 나타내며;
    U는 아릴; 헤테로아릴을 나타내며;
    T는 -CONR1-;-(CH2)pOCO-; -(CH2)pN(R1)CO- ; -(CH2)pN(R1)SO2- ; -COO- ; -(CH2)pOCONR1- ; -(CH2)pN(R1') CONR 1- 를 나타내며;
    Q는 저급 알킬렌; 저급 알케닐렌을 나타내며;
    M는 수소; 사이클로알킬 ; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴을 나타내며;
    R1 및 R1'는 독립적으로 수소; 저급 알킬 ; 저급 알케닐 ; 저급 알키닐; 사이클로알킬 ; 아릴; 사이클로알킬-저급 알킬을 나타내며 ;
    p는 1, 2, 3 또는 4인 정수;
    r은 3, 4, 5, 또는 6인 정수;
    s는 2, 3, 4 또는 5인 정수;
    t는 1, 2, 3 또는 4인 정수;
    u는 1, 2 또는 3인 정수;
    v는 2, 3 또는 4인 정수.
  2. 일반식 I의 화합물, 그리고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미화합물과 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미화합물, 부분입체이성질체 라세미화합물의 혼합물, 그리고 메소-형 ; 그리고 약제학적으로 수용 가능한 염, 용제 복합체 및 형태학적 형(morphological forms). :
    여기서 X, W, V, 및 U는 일반식 I에서와 같이 정의되며, 그리고
    T는 -CONR1-를 나타내며;
    Q 는 메틸렌을 나타내며;
    M 은 수소; 아릴; 헤테로아릴을 나타냄.
  3. 일반식 I의 화합물, 그리고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미화합물과 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미화합물, 부분입체이성질체 라세미화합물의 혼합물, 그리고 메소-형 ; 그리고 약제학적으로 수용 가능한 염, 용제 복합체 및 형태학적 형(morphological forms). :
    여기서 X, W, T, Q, 및 M은 일반식 I에서와 같이 정의되며, 그리고
    V는 -CH2CH20-;-CH2CH2CH20-;-OCH2CH 20-을 나타내며, 그리고
    U는 일반식 I에서와 같이 정의됨.
  4. 일반식 I의 화합물, 그리고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미화합물과 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미화합물, 부분입체이성질체 라세미화합물의 혼합물, 그리고 메소-형 ; 그리고 약제학적으로 수용 가능한 염, 용제 복합체 및 형태학적 형(morphological forms). :
    여기서 V,U, T, Q, 및 M은 위의 일반식 I과 같이 정의되며,
    여기서 X 및 W는 CH를 나타냄.
  5. 일반식 I의 화합물, 그리고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미화합물과 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질 라세미화합물, 부분입체이성질체 라세미화합물의 혼합물, 그리고 메소-형 ; 그리고 약제학적으로 수용 가능한 염, 용제 복합체 및 형태학적 형(morphological forms). :
    여기서 X, W, V, Q, T, 및 M은 위의 일반식 I과 같이 정의되며,
    여기서 U는 모노-, 디-, 또는 트리 치환된 페닐을 나타내며 치환체는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시.
  6. 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물. :
    4-{4-[3-(2-메톡시벤질옥시)프로폭시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2-(2-클로로페닐)에틸]메틸아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2-(2-클로로페닐)에틸]메틸아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 2-펜에틸메틸아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 메틸아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2-클로로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2- (2-클로로페닐) 에틸] 메틸아마이드,
    4-{4-[3-(2-클로로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 2-펜에틸메틸아마이드,
    4-{4-[3-(2-클로로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 메틸아마이드,
    4-{4-[3-(2-클로로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2-(2-클로로페닐)에틸] 메틸아마이드,
    4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 2-펜에틸메틸아마이드,
    4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 메틸아마이드,
    4-{4-[3-(2,5-디플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐} -1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-[2-(3-메톡시페녹시)에틸]아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-m-톨일옥시에틸)아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 [2-(2-클로로페닐)에틸]사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-{2-4-플루오로페닐)에틸]아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-o-톨일에틸)아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(3,5-디메톡시벤질)아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2-p-톨일에틸)아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필 페닐에틸아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- [2- (4-메톡시페녹시) 에틸] 아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필펜에틸아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-o-톨일에틸) 아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3- 카르복시산 사이클로프로필- (2-p-톨일에틸) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4,5-디메틸페녹시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 4-디메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-6-플루오로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필]페닐}-1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-플루오로-2-메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로필l페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디플루오로벤질) 아마이드,
    4-{4-[3-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 프로필] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (3-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4- {4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3- 카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조[1, 3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (3-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2- (벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일옥시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2- (2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2, 6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디플루오로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2- (2, 6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 4-디메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2, 4, 6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질)사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(벤조[l,3] 디옥솔-5-일옥시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 아사이클로프로필마이드,
    4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2,3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질)-사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,3-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-5-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(4-클로로-2-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디클로로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-트리플루오로메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(5-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4, 5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (3-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디플루오로-3-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(3-클로로-2, 6-디플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디플루오로벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,5-트리클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로-3-트리플루오로메틸벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,3-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,5-트리클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(벤조 [1,3] 디옥솔-5-일옥시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시- 벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1, 3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 에틸아마이드,
    4-{4-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (2-플루오로-5-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3, 5-디메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4,5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필- (3-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(4-클로로-2-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘- 3-카르복시산 사이클로프로필- (2, 3-디메틸벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로- 피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-브로모-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-브로모벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시)에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 사이클로프로필-(3-메톡시벤질) 아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (6-클로로벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸)사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-4,5-디메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질)사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질)사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,5-트리클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-5-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-3, 6-디플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2-클로로-6-메틸페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,3-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드,
    4-{4-[2-(2,5-디클로로페녹시) 에톡시]페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드, 그리고
    4-{4-[2-(2,6-디클로로페녹시) 에톡시] 페닐}-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복시산 (2-클로로벤질) 사이클로프로필아마이드.
  7. 심혈관 및 신장 질병, 고혈압, 울혈성 심부전, 폐고혈압, 심부전(cardiac insufficiency), 신부전(renal insufficiency), 신장 또는 심근 허혈, 동맥경화, 신부전증, 발기 부전, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 당뇨병 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후 합병증, 혈관 재협착, 기관 이식 후 면역 억제제 치료의 합병증, 그리고 RAS와 관련된 것으로 알려진 다른 질병을 포함하는 레닌-안지오텐신 시스템 (RAS)의 조절장애(dysregulation)와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 통상의 담체 물질 및 보조제를 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 인간 또는 동물에 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 폐고혈압, 심부전(cardiac insufficiency), 신부전(renal insufficiency), 신장 또는 심근 허혈, 동맥경화, 신부전증, 발기 부전, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 당뇨병 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후 합병증, 혈관 재협착, 기관 이식 후 면역 억제제 치료의 합병증, 그리고 RAS와 관련된 다른 질병을 포함하는, RAS와 관련된 질병의 치료 또는 예방 방법.
  9. 고혈압, 울혈성 심부전, 폐고혈압, 심부전(cardiac insufficiency), 신부전(renal insufficiency), 신장 또는 심근 허혈, 동맥경화, 신부전증, 발기 부전, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 당뇨병 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후 합병증, 혈관 재협착, 기관 이식 후 면역 억제제 치료의 합병증, 그리고 RAS와 관련된 것으로 알려진 다른 질병을 포함하는 RAS와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. ACE 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제, 엔도쎌린 수용체 길항제, 혈관확장제, 칼슘 길항제, 포타슘 활성제, 이뇨제, 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 길항제, 알파-아드레날린성 길항제를 포함하는 다른 약제학적으로 활성인 화합물과 조합하여 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 질환을 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물.
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