CN1780833A - 托品烷衍生物及其作为血管紧张肽转化酶抑制剂的应用 - Google Patents

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丹尼尔·比尔
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西尔维娅·理查德-比洛斯泰恩
托马斯·韦勒
蒂埃里·西费朗
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Abstract

本发明涉及新的托品烷衍生物及其相关化合物以及它们在药物组合物的制备中作为活性成分的用途。本发明还涉及该化合物制备方法、包含一种或多种所述化合物的药物组合物，并特别涉及它们作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。

Description

托品烷衍生物及其作为血管紧张肽转化酶抑制剂的应用
本发明涉及通式I的新型化合物。本发明还涉及该化合物制备方法、包含一种或多种式I化合物的药物组合物，并特别涉及它们在心血管疾病和肾机能不全中作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。此外，其中的一些化合物可被认为是其他的天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂，并因而可被用作治疗疟疾的plasmepsins的抑制剂，以及可被用作治疗真菌感染的白色念珠菌分泌天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂。
在血管紧张肽原酶一血管紧张素系统(RAS)中，生物活性血管紧张素II(AngII)是通过一种两步机制产生的。高度特异性的酶血管紧张肽原酶将血管紧张素原切断成血管紧张素I(Ang I)，然后通过相对较低特异性的血管紧张素转化酶(ACE)将血管紧张素I进一步处理成Ang II。已知Ang II是在至少两个被称为AT1与AT2的受体亚型上发生作用的。尽管AT1似乎传递Ang II的大多数的功能，然而AT2的作用仍然是未知的。
RAS的调节代表了心血管疾病治疗中的一个重要的进步。将ACE抑制剂和AT1阻滞剂已经被普遍接受用于治疗高血压(Waeber B.et al，“Therenin-angiotensin system：role in experimental and human hypertension”，inBerkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)：Hypertension，Amsterdam，Elsevier SciencePublishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制剂还被用于肾的保护(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403：Breyer J.A.et al，Kidney International，1994，45，S156)、预防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)与心肌梗塞(PfefferM.A.et al.，N.Engl.J.Med.，，1992，327，669)。
开发血管紧张肽原酶抑制剂的基本原理是血管紧张肽原酶的特异性(KleinertH.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。血管紧张肽原酶的唯一已知的基质是血管紧张素原，该血管紧张素原仅能通过血管紧张肽原酶(在生理条件之下)进行处理。相比之下，ACE除了可以切断Ang I之外，还可以切断缓激肽，并可通过凝乳酶(一种丝氨酸蛋白酶)加以规避(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制会导致引起咳嗽的缓激肽积累(5～20％)以及潜在性的危急生命的急性自发水肿(0.1～0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annals ofInternal Medicine，1992，117，234)。凝乳酶并非是通过ACE抑制剂来抑制的。因此，在接受ACE抑制剂治疗的患者中，仍可能形成Ang II。另一方面，AT1受体的阻断(例如通过洛沙坦)将其他的AT-受体亚型过度暴露于Ang II，Ang II的浓度通过AT1受体的阻断而被显著的提高。这可以在AT1受体拮抗体的安全与效能特征方面产生严重的问题。总之，不仅希望血管紧张肽原酶抑制剂在安全性不同于ACE抑制剂和AT1阻滞剂，但更重要的是，还希望在它们阻挡RAS的效力方面也不同于ACE抑制剂和AT1阻滞剂。
由于血管紧张肽原酶抑制剂具有拟肽特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而导致口腔活度不足，因而仅仅对血管紧张肽原酶抑制剂进行了有限的临床实践(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al，Am.Heart，1991，122，1094)。已经有数种化合物的临床研发由于它们存在成本高的问题而被终止了。仅仅有一个具有4个手性中心的化合物进入了临床试验(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，正在寻找一种可大规模制备的代谢稳定、可经口生物利用并充分可溶的血管紧张肽原酶抑制剂。最近，公开了首个显示出较高体外活性的非肽血管紧张肽原酶抑制剂(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请WO97/09311；Mrki H.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，这些化合物的研发状态仍是未知的。
本发明涉及一种非肽性的和低分子量的血管紧张肽原酶抑制剂的发现。并描述了：长效作用的口腔活性的血管紧张肽原酶抑制剂在血压调节之外的指示中是有作用的，在这种血压调节指示中，可以将组织的血管紧张肽原酶-凝乳酶系统活化，从而导致病理生理学改变的局部功能，例如肾、心脏和血管改型、动脉粥样硬化、和可能的再狭窄。
本发明描述的是非肽血管紧张肽原酶抑制剂。
尤其是本发明涉及一种新的通式I化合物。
Figure A20048001144200081
通式I
其中
W是一个六元非苯并的苯基或杂芳环，被V在其间位或对位取代；
V表示一个键、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-或-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；
A和B独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；
U表示芳基、杂芳基；
T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-CH2)pN(R1)SO2-；或-COO-；
Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；
M表示氢、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基；
R1表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基低级烷基；
p是整数1，2，3或4；
r是整数3，4，5或6；
s是整数2，3，4或5；
t是整数1，2，3或4；
u是整数1，2或3；
v是整数2，3或者4；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学上的形式。
在通式I的定义中——除非有另外的说明——术语“低级烷基”，在单独或与其他的基团结合时，是指含有1～7个、优选1～4个可被卤素任选取代的碳原子饱和的、直链或支链基团。低级烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。优选为甲基、乙基和异丙基。
术语“低级烷氧基”是R-O-基团，其中R为低级烷基。低级烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“低级烯基”，在单独或与其它的集团结合使用时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个烯键的直链或支链基团。低级烯基的实例为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
术语“低级炔基”，在单独或与其它的集团结合使用时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个三键的直链或支链基团。低级炔基的实例为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
术语“低级亚烷基”，在单独或与其它的集团结合使用时，是指包含1～7个、优选1～4个可被卤素任选取代的碳原子直链或支链二价基团。低级亚烷基的实例为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
术语“低级亚烯基”，在单独或与其它的集团结合使用时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个烯键的直链或支链二价基团。低级亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。
术语“低级亚烷基二氧基”是指在各个末端被一个氧原子取代的低级亚烷基。低级亚烷基二氧基的实例优选为亚甲二氧基和亚乙二氧基。
术语“低级亚烷基氧基”是指在一个末端被氧原子取代的低级亚烷基。低级亚烷基氧基的实例优选为亚甲氧基、亚乙氧基和亚丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯和溴。
术语“环烷基”单独或结合使用时，是指含有3～7个碳原子的饱和环状碳氢环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，并且可任选地被下述基团单取代或多取代：低级烷基、低级烯基、低级亚烯基、低级烷氧基、低级亚烷基氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、卤素、-CF3、-NR1R1′、-NR1C(O)R1′、-NR1S(O)2R1′、-C(O)NR1R1′、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1′，其中R1′表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基低级烷基，优选的基团是环丙基。
术语“芳基”，单独或结合使用时，是指苯基、萘基或茚满基，优选苯基，并且优选被下述基团独立地单取代、或多取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烯基或低级亚烷基从而与芳环形成五员或六员环、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷基氧基、羟基、羟基-低级烷基、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1′、-NR1R1′-低级烷基、-NR1C(O)R1′、-NR1S(O)2R1′、-C(O)NR1R1′、-NO2、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NR1R1′、苯甲氧基，其中R1′具有上述含义。优选的取代基是卤素、低级烷氧基、低级烷基、CF3、和OCF3。
术语“芳氧基”是指Ar-O-基团，其中Ar是芳基。低级芳氧基的例子是苯氧基。
术语“杂环基”，在单独或结合使用时，是指包含一个或两个可相同或不同的氮、氧或硫原子的饱和或不饱和(但非芳香性的)五-、六-或七-员环，并且该环可被低级烷基、羟基、低级烷氧基和卤素任选取代。氮原子，如果存在，可以被COOR2取代。这种环的实例为哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二氧六环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、咪唑烷基、二氢吡唑基、二氢喹啉基、吡唑烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基。
术语“杂芳基”在单独或结合使用时，是指包含1～4个氮原子的六员芳环；包含1～3个氮原子的苯并六员芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的五员芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的苯并五员芳环；包含1个氧原子和1个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含1个硫原子和1个氮原子或1个原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含2个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含3个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物，或四唑环。这种环系统的实例为呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、喹啉基、异喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、香豆素基、苯并苯硫基、喹唑啉基、喹喔啉基。这类环可被下述取代基所充分取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷氧基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1′、-NR1R1′-低级烷基、-N(R1)COR1，-N(R1)SO2R1、-CONR1R1′、-NO2、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NR1R1′、另一个芳基、另一份杂芳基或另一个杂环基等，在此R1′具有上述含义。优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基(pirimidinyl)、吡嗪基(pirazinyl)。
术语“杂芳氧基”是指Het-O基团，其中Het是杂芳基。
术语“药学上可接受的盐”包括与无机酸或有机酸诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的对生物活体非毒性的盐，并且当式I的化合物为酸性的化合物时，所述的盐是指通过与碱或碱土的无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等所形成的盐。
本发明的化合物还包括在一个或多个位点例如氧(羟基缩合)、硫(巯基缩合)和/或氮被亚硝基化的亚硝基化的通式I化合物。可以使用本领域已知的常规方法制备本发明的亚硝基化的化合物。例如将化合物亚硝基化的方法如美国专利的US5,380,758和US5,703,073、WO 97/27749、WO 98/19672、WO 98/21193、WO 99/00361以及Oae et al，Org.Prep.Proc.Int.，15(3)：165-198(1983)所述，这些文献所公开的内容在此全文引为参考。
通式I的化合物还可以包含两个或多个不对称碳原子，并且可以制备成光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映的消旋物的混合物、和内消旋形式及其药学上可接受的盐。
本发明包含全部这些形式。可以通过本身已知的方式，例如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC或结晶法对混合物进行分离。
一组优选的通式I的化合物，其中W、V和U如上述通式I所定义，以及
T是-CONR1-；
Q是亚甲基；
M是芳基、杂芳基。
另一个组更优选的通式I化合物中，W、U、T、Q和M如上述通式I中的定义，以及
V是-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-。
另一个组还更优选的通式I化合物中，V、U、T、Q和M如上述通式I中的定义，以及
W表示一个1，4-二取代苯基。
另一个组还更优选的通式I化合物中，W、V、U、T、Q和M如上述通式I中的定义，以及
U是一个一、二或三元取代的苯基或者杂芳基，其中取代基是卤素、低级烷基、低级烷氧基和CF3。
特别优选的通式I化合物选自由下化合物组成的组：
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环-[3.2.1]八-2-烯-2-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺；
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氯苯氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺；
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(4-氟-5-甲基异恶唑-3-基氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺。
通式I的化合物及其药学上可接受的盐可以药物组合物的形式用作治疗药剂。这些包含至少一种通式I的化合物和常见的载体材料和辅助剂的药物组合物可特别用于与血管紧张肽原酶血管紧张素系统(RAS)的调节障碍相关的病症(包括心血管疾病和肾病)的预防和治疗。这种疾病的实例为高血压、充血性心力衰竭、肺性心力衰竭、冠状动脉疾病、心功能不全、肾机能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化，和肾衰竭。它们还可被用于在气囊或支架血管成形术之后的再狭窄，以及用于治疗勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛和青光眼。此外，它们还可被用于糖尿病并发症、血管或心脏术后并发症、器官移植后使用免疫抑制剂处理所带来的并发症、环孢子菌素处理的并发症，以及目前已知的其他与RAS相关的疾病的治疗和预防。
在另一个具体实例中，本发明涉及一种用于与RAS相关的疾病，例如高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来的并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病的预防和/或治疗的方法，该方法包括给人或动物服用一种式I化合物。
在另一个具体实例中，本发明涉及上述定义的通式I的化合物用于治疗和/或预防与RAS相关的疾病，例如高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病的用途。
此外，本发明还涉及上述定义的化合物用于制备用于治疗和/或预防与RAS相关的疾病，例如高血压、冠状动脉疾病、心功能不全、肾机能不全、肾和心肌缺血、和肾衰竭，的药物的用途。可以通过已知的方法制备这些药剂。
式I化合物还可被用于与一种或多种其他的药理学活性物质混合使用，例如与其他的血管紧张肽原酶抑制剂、ACE-抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、内皮素受体拮抗体、血管扩张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂的、感神经阻滞剂、β-肾上腺素能拮抗剂、以及中性肽链内切酶抑制剂、α-肾上腺素能拮抗剂组合使用，用于治疗上述疾病。
所有形式的导致一个包含在通式I中的活性组分的前药也包括在本发明中。
通式I化合物可以通过以下概述的方法、实施例中描述的方法或类似的方法来制备。
化学
可以将市售的托品酮使用如文献中的方法进行外消旋或对映体选择性地酰化(Majewski，M；等J.Org.Chem.，1995，60，5825)。然后将A型托品酮衍生物(方案1)，其中Rb通常表示甲基、乙基或苯甲基，依照在先专利申请例如WO 03/093267或WO 04/002957中描述的化学方法进一步转换。例如，A型化合物可以转变为乙烯基三氟甲磺酸酯的B型。通过金属配合物比如钯配合物的碳-碳耦合催化，可以形成C型化合物，其中Ra表示一种取代基能用一中或多种化学处理形成如式I中所述取代基V-U。Ra可以在本合成方法中进行修饰。经过保护基的处理可以得到D型化合物。在Ra取代基上进行众所周知的处理，像脱保护和Mitsunobu反应，可以生成E型化合物。该酯的水解可以生成F型化合物，然后连上酰胺得到G型化合物。最后经脱保护就可以得到想要的H型化合物。
方案1
式I化合物和它们药学上可接受酸加成盐能被用作药物，例如以肠、肠道外或局部给药形式的药物制剂。它们的服用方式例如有口服，如以药片、糖衣片剂、糖锭剂、硬胶囊和软胶囊、液剂、乳剂或悬浮液的形式；直肠给药，如以栓剂的形式；肠道外给药，如以注射溶液或输液的形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式。
可以本领域熟练技术人员熟知的方式来制造药物制剂，即，通过一种已知方法方式，将所述的式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐，任选地与其他有治疗价值的物质混合，与适当的、非毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料，以及如果需要，常见的药品辅助剂，制成一种盖仑制剂服用形式。
适当的载体材料不仅可以是无机载体材料，也可以是有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可被用作例如片剂、糖衣片剂、糖锭剂、和硬胶囊的载体材料。用于软胶囊的适当的载体材料为例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软胶囊中并不需要载体)。用于该制造的溶液和糖浆适当的载体材料为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等等。用于注射液的适当的载体材料为例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适当的载体材料为例如天然或硬化油类、蜡、脂肪和半或液体多元醇。用于局部给药的制剂适当的载体材料为甘油酯、半和合成物甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可以考虑将常见的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、气味改善剂、用于改变渗透压力的盐、缓冲剂、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂作为药品辅助剂。
式I化合物的剂量可以在很大范围内变化并取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药模式，并且在各个具体情形中应适应于个体的要求。对于成年患者而言，可接受的日剂量为约1mg～约1000mg，特别优选为约50mg～约500mg。
该药物制剂适宜包含大约1～500毫克，优选5～200毫克的式I化合物。
下述实施例用于更具体地说明本发明。但是，这些实施例并非是对本发明的范围的任何限制。
实施例
缩写词
ACE     血管紧张肽转化酶
Ang     血管紧张素
aq.     水溶液
Boc     叔丁氧羰基
BSA     牛血清白蛋白
BuLi   正丁基锂
DIPEA   二异丙基乙胺
DMAP    4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMSO    二甲亚砜
EDCHCl  乙基-N，N-二甲基氨丙基碳化二亚胺盐酸化物
EIA     酶免疫测定
eq.     当量
Et      乙基
EtOAc  乙酸乙酯
FC      快速闪蒸色谱
HOBt    羟基苯并三唑
MeOH   甲醇
NMO     N-甲基吗啉-N-氧化物
org.    有机的
PG      保护基
Ph      苯基
RAS     血管紧张肽原酶血管紧张素体系
rt      室温
sol.    溶液
TBDMS   叔丁基二甲基甲硅烷基
Tf      三氟甲磺酰基
THF     四氢呋喃
前体的制备
(外消旋)-(1R*，5S*)-8-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧代-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸甲酯(B)
将化合物A(1.81g，9.12mmol)于四氢呋喃(35ml)的溶液冷却至0℃，加入NaH(在矿物油中大约60％，435毫克，大约10.0mmol)。观察到气体放出。在20分钟以后，加入Tf2NPh(3.86g，10.8mmol)。10分钟后取消冰浴。将溶液搅拌过夜，并用EtOAc稀释和盐水洗一次。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。通过FC提纯得到标题化合物(2.37g，78％)。
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧代)丙基]苯基}-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸甲酯(C)
将溶于THF(250mL)中的[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183，16.47g，50.0mmol)溶液冷却至-78℃。加入BuLi(1.6M于己烷中，31.0ml，50.0mmol)。在30分钟后，加入ZnCl2(1M于四氢呋喃，52ml，52mmol，通过将ZnCl2在150℃和THF条件下干燥过夜制得)。混合物可以加热到室温。加入溶于四氢呋喃(20ml)的乙烯基三氟甲磺酸酯B(7.90g，24.0mmol)和Pd(PPh3)4(500毫克，0.43mmol)。将混合物加热回流90分钟，然后加入aq.1M HCl(1mL)。用EtOAc稀释该混合物，再用aq.1M NaOH洗涤一次。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。将残渣通过FC提纯得到标题产物(8.44g，82％)。
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-[4-(3-羟丙基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸-8-叔丁基酯-2-甲酯(D)
将1-氯乙烷氯甲酸酯(7.98g，56.0mmol)加入到双环辛稀C(8.07g，18.8mmol)的1，2-二氯乙烷(120mL)溶液中。在溶液加热回流4小时以后，把反应混合物冷却至室温，并在减压条件下面除去溶剂。加入甲醇(100ml)。将混合物在75℃下搅拌30分钟，并减压除去溶剂。用EtOAc稀释该残渣，用1M NaOH水溶液(2x)洗涤。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。将残渣溶于CH2Cl2(50mL)，加入DIPEA(4.70g，36.0mmol)，并将混合物冷却至0℃。加入Boc2O(4.65g，21.0mmol)，把混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。用1M HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液各洗涤混合物一次。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。将残渣通过FC提纯得到标题化合物(4.81g，64％)。
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸-8-叔丁基酯-2-甲酯(E1)
将三丁基磷化氢(3.18g，14.0mmol)加入一种溶有双环辛稀D(2.09g，5.2mmol)、2，3，6-三氟苯酚(1.59g，10.7mmol)和氮杂二羰基二哌啶(2.70g，10.7mmol)的甲苯溶液(50ml)中。把混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂。通过FC提纯得到标题化合物(2.15g，78％)。
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氯苯氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸-8-叔丁基酯-2-甲酯(E2)
将三丁基磷化氢(1.61mL，7.2mmol)加入一种溶有双环辛稀D(1.04g，2.59mmol)、2-氯-3，6-三氟苯酚(833mg，5.10mmol)和氮杂二羰基二哌啶(1.29g，5.10mmol)的甲苯溶液(25ml)中。把混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂。通过FC提纯得到标题化合物(1.11g，78％)。
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(4-氟-5-甲基异恶唑-3-基氧代)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸-8-叔丁基酯-2-甲酯(E3)
将三丁基磷化氢(13.72mL，47.4mmol)加入一种溶有双环辛稀D(6.34g，15.8mmol)、4-氟-5-甲基异恶唑-3-酚(Nakayama，E.；Watanabe，K.；Miyauchi，M.；Fujimoto，K.；Ide，J.of Antibiotics，1990，43，1122，2.77，23.7mmol)和氮杂二羰基二哌啶(5.98g，31.6mmol)的甲苯溶液(25ml)中。T把混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂。通过FC提纯得到标题化合物(6.05g，76％)。
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸-8-叔丁基酯(F1)
将双环辛稀E1(1.75g，3.29mmol)溶于EtOH(30ml)。加入1M NaOH溶液(30ml)，然后把混合物加热至80℃。溶液在80℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。在用1M HCl水溶液酸化至pH＝1-2之后，用EtOAc萃取混合物三次。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。将残渣通过FC提纯得到标题化合物(1.78g，定量)。
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸-8-叔丁基酯(F2)
将双环辛稀E2(2.42g，4.40mmol)溶于EtOH(50ml)。加入1M NaOH溶液(40ml)，然后把混合物加热至80℃。溶液在80℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。在用1M HCl水溶液酸化至pH＝1-2之后，用EtOAc萃取混合物三次。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。将残渣通过FC提纯得到标题化合物(2.48g，定量)。
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(4-氟-5-甲基异恶唑-3-基氧代)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸-8-叔丁基酯(F3)
将双环辛稀E3(6.05g，12.08mmol)溶于EtOH(115ml)。加入1MNaOH溶液(90ml)，然后把混合物加热至80℃。溶液在80℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。在用1M HCl水溶液酸化至pH＝1-2之后，用EtOAc萃取混合物三次。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。将残渣通过FC提纯得到标题化合物(4.98g，84％)。
实施例
实施例1
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)-酰胺
将二环壬烯F1(0.89g，1.70mmol)、环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺(1.08g，5.00mmol)、DIPEA(0.87gL，6.70mmol)、DMAP(60毫克，0.50mmol)、HOBt(137毫克，1.00mmol)和EDC.HCl(0.96g，5.00mmol)溶于CH2Cl2(10ml)的混合物在室温下搅拌3天。用更多的CH2Cl2稀释该混合物，然后用1M HCl水溶液(3x)和饱和NaHCO3(1x)水溶液分别洗涤。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。该残渣通过FC提纯得到中间体化合物。用CH2Cl2(10mL)稀释中间体化合物，然后将混合物冷却至0℃。加入HCl(4M，于二氧杂环乙烷，10ml)，混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，并在高真空下干燥残渣。将残渣用CH2Cl2稀释，并用1MNaOH水溶液洗至有机相的pH值＞9。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。将残渣通过FC提纯得到标题化合物(497mg)。
实施例2
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氯苯氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
将二环壬烯F2(2.01g，3.70mmol)、环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺(2.43g，11.2mmol)、DIPEA(2.07g，16.0mmol)、DMAP(135毫克，1.10mmol)、HOBt(486毫克，3.60mmol)和EDC·HCl(2.49g，13.0mmol)溶于CH2Cl2(30ml)的混合物在室温下搅拌3天。用更多的CH2Cl2稀释该混合物，然后用1M HCl水溶液(3x)和饱和NaHCO3(1x)洗涤。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。该残渣通过FC提纯得到中间体化合物。用CH2Cl2(10mL)稀释中间体化合物，然后将混合物冷却至0℃。加入HCl(4M，于二氧杂环乙烷，10ml)，混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，并在高真空下干燥。将残渣用CH2Cl2稀释，并用1M NaOH水溶液洗至有机相的pH值＞9。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。将残渣通过FC提纯得到标题化合物(1.35g)。
实施例3
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(4-氟-5-甲基异恶唑-3-基氧代)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2-二羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲苯甲基)酰胺
将二环壬烯F3(2.50g，5.14mmol)、环丙基-(2-甲氧-3-甲氧苯甲基)胺(由3-甲氧基-2-甲基苯甲醛还原胺化制得，Comins，D.L.；Brown，J.D.，J.Org.Chem.，1989，54，3730，和环丙胺；2.95g，15.4mmol)、DIPEA(3.52mL，20.6mmol)、DMAP(157毫克，1.29mmol)、HOBt(903毫克，6.69mmol)和EDC·HCl(2.47g，12.9mmol)溶于CH2Cl2(30ml)的混合物在室温下搅拌3天。用更多的CH2Cl2稀释该混合物，然后用1M HCl水溶液(3x)和饱和NaHCO3(1x)洗涤。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。该残渣通过FC提纯得到中间体化合物。用CH2Cl2(10mL)稀释中间体化合物，然后将混合物冷却至0℃。加入HCl(4M，于二氧杂环乙烷，10ml)，混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，并在高真空下干燥。将残渣用CH2Cl2稀释，并用1M NaOH水溶液洗至有机相的pH值＞9。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，再减压除去溶剂。将残渣通过FC提纯得到标题化合物(1.54g)。
通过本发明的化合物对人重组血管紧张肽原酶的抑制
在384管聚丙烯板(Nunc)中实施体外酶试验。试验缓冲剂由包含1mM EDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)组成。孵化液由50μL每管的酶混合物和2.5μL的溶于DMSO血管紧张肽原酶抑制剂组成。酶混合物是在4℃下预混和的并且包括下述组分：
·人重组血管紧张肽原酶(0.16ng/mL)
·合成人血管紧张素(1-14)(0.5μM)
·羟基喹啉硫酸酯(1mM)
将该混合物在37℃下孵化3小时。
通过在384孔板(Nunc)进行酶免疫测定(EIA)检测累积的Ang I，以测定酶活性及其抑制。将5μL孵化物或标准品转移到免疫板中，其中在该免疫板上预先涂布有Ang I和牛血清清蛋白的共价配合物(Ang I-BSA)。加入溶于包含0.01％聚山梨酸酯20的上述试验缓冲液的75μL Ang I-抗体，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％聚山梨酸酯20的PBS洗涤孵化板3次，然后使用抗兔-过氧化物酶偶联抗体(WA 934，Amersham)在室温下孵化2小时。在水洗3次后，加入过氧化物酶基质ABTS(2.2′-连氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室温下将该板孵化60分钟。使用pH为4.3的0.1M柠檬酸终止反应后，在微板读数器中在405nm下评价该孵化板。计算每个集中点的抑制百分比并且测定在酶活性被抑制50％(IC50)时的血管紧张肽原酶抑制的浓度。所测定的所有混合物的IC50-值都低于100nM。所选择的混合物显示出非常良好的生物利用性并且比现有技术的化合物在代谢上更稳定。

Claims (10)

1.通式I的化合物
Figure A2004800114420002C1
通式I
其中
W是一个六元非苯并稠合的苯基或杂芳环，被V在其间位或对位取代；
V表示一个键、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-或-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；
A和B独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；
U表示芳基、杂芳基；
T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-CH2)pN(R1)SO2-；或-COO-；
Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；
M表示氢、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基；
R1表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基低级烷基；
p是整数1，2，3或4；
r是整数3，4，5或6；
s是整数2，3，4或5；
t是整数1，2，3或4；
u是整数1，2或3；
v是整数2，3或者4；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学上的形式。
2.根据权利要求1的通式I化合物，其中W、V和U如通式I所定义，以及
T表示-CONR1-；
Q表示亚甲基；
M表示芳基、杂芳基；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学上的形式。
3.根据权利要求1的通式I化合物，其中，W、U、T、Q和M如上述通式I中的定义，以及
V表示-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学上的形式。
4.根据权利要求1的通式I化合物，其中V、U、T、Q和M如上述通式I中的定义，以及
W表示一个1，4-二取代苯基；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学上的形式。
5、根据权利要求1的通式I化合物，其中W、V、T、Q和M如上述通式I中的定义，以及
U是一个一、二或三元取代的苯基或者杂芳基，在此取代基是卤素、低级烷基、低级烷氧基和CF3；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和形态学上的形式。
6.根据权利要求1～5中任一项的化合物，选自包含如下的组：
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺；
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氯苯氧基)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺；
(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(4-氟-5-甲基异恶唑-3-基氧代)丙基]苯基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2-二羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺。
7.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1～6任一项所述化合物以及常见的载体材料和辅助剂，并用于治疗和或预防与血管紧张肽原酶血管紧张素系统(RAS)的调节障碍相关的病症，所述的疾病包括：心血管疾病和肾病、高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病。
8.一种用于与RAS相关的疾病的预防或治疗的方法，其中所述的疾病包括高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来的并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病，该方法包括给人或动物服用一种权利要求1～6任一项所述的化合物。
9.权利要求1～6任一项所述的的化合物用于治疗或预防与RAS相关的疾病的用途，所述疾病包括：高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病。
10.如权利要求1～6任一项所述的化合物与一种或多种其他的药理学活性物质结合使用以治疗如权利要求7～10所述的疾病的用途，其中所述的药理学活性物质包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、内皮素受体拮抗体、血管扩张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂的、感神经阻滞剂、β-肾上腺素能拮抗剂、以及中性肽链内切酶抑制剂、α-肾上腺素能拮抗剂。
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