CN1867568A - 二氮杂二环壬烯衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途 - Google Patents

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托马斯·韦勒
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Abstract

本发明涉及一种新型衍生物及化合物，以及以其作为活性成分制造药物组合物。本发明还涉及该化合物制备方法、包含一种或多种该化合物的药物组合物，并特别涉及它们作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。

Description

二氮杂二环壬烯衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途
本发明涉及通式(I)的新型五-元杂芳基衍生物。本发明还涉及该化合物制备方法，包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，并特别涉及它们在心血管疾病和肾机能不全中作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。
在血管紧张肽原酶-血管紧张素系统(RAS)中，生物活性血管紧张素II(Ang II)是通过一种两步机制产生的。高度特异性的酶血管紧张肽原酶将血管紧张素原切断成血管紧张素I(Ang I)，然后通过相对较低特异性的血管紧张素转化酶(ACE)将血管紧张素I进一步处理成Ang II。已知Ang II是在至少两个被称为AT1与AT2的受体亚型上发生作用的。尽管AT1似乎传递AngII的大多数的功能，然而AT2的作用仍然是未知的。
RAS的调节代表了心血管疾病治疗中的一个重要的进步。将ACE抑制剂和AT1阻滞剂已经被普遍接受用于治疗高血压(Waeber B.et al.，“The renin-angiotensin system：role in experimental and human hypertension”，in BerkenhagerW.H.，Reid J.L.(eds)：Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science PublishingCo，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制剂还被用于肾的保护(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403：Breyer J.A.et al.，Kidney International，1994，45，S156)、预防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)与心肌梗塞(Pfeffer M.A.et al.，N.Engl.J.Med.，，1992，327，669)。
开发血管紧张肽原酶抑制剂的基本原理是血管紧张肽原酶的特异性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。血管紧张肽原酶的唯一已知的基质是血管紧张素原，该血管紧张素原仅能通过血管紧张肽原酶(在生理条件之下)进行处理。相比之下，ACE除了可以切断Ang I之外，还可以切断缓激肽，并可通过凝乳酶(一种丝氨酸蛋白酶)加以规避(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制会导致引起咳嗽的缓激肽积累(5～20％)以及潜在性的危急生命的急性自发水肿(0.1～0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。ACE抑制剂无法抑制凝乳酶。因此，在接受ACE抑制剂治疗的患者中，仍可能形成Ang II。另一方面，AT1受体的阻断(例如通过洛沙坦)将其他的AT-受体亚型(例如AT2)过度暴露于Ang II之下，Ang II的浓度通过AT1受体的阻断而被显著的提高。总之，希望血管紧张肽原酶抑制剂在其阻挡RAS的效力方面和安全性上与ACE抑制剂和AT1阻滞剂具有不同的药性。
由于血管紧张肽原酶抑制剂具有拟肽特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而导致口腔活度不足，因而仅仅对血管紧张肽原酶抑制剂进行了有限的临床实践(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已经有数种化合物的临床研发由于它们存在成本过高的问题而被终止了。仅仅有一个具有4个手性中心的化合物进入了临床试验(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；MealyN.E.，Drugs ofthe Future，2001，26，1139)。因此，需要具有良好口生物利用率和较长持续作用时间的血管紧张肽原酶抑制剂。最近，公开了首个显示出较高体外活性的非肽血管紧张肽原酶抑制剂(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请WO97/09311；Mrki H.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，这些化合物的研发状态仍是未知的。
本发明涉及一种非肽性的和低分子量的血管紧张肽原酶抑制剂的鉴定。并描述了：长效作用的口腔活性的血管紧张肽原酶抑制剂在血压调节之外的指示中是有作用的，在这种血压调节指示中，可以将组织的血管紧张肽原酶-凝乳酶系统活化，从而导致病理生理学改变的局部功能，例如肾、心脏和血管改型、动脉粥样硬化、和可能的再狭窄。因此，本发明描述了这些非肽血管紧张肽原酶抑制剂。本发明描述了非肽血管紧张肽原酶抑制剂。
本发明特别涉及通式(I)的新型化合物。
式I
其中
X和W独立地表示氮原子或-CH-；
V表示-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-；
A和B独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；
U表示芳基、杂芳基；
T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-；
Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；
M表示芳基-O(CH2)vR5、杂芳基-O(CH2)vR5、芳基-O(CH2)2O(CH2)wR5、杂芳基-(CH2)2O(CH2)wR5；
L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；
R1表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基-低级烷基；
R2和R2’独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；
R3表示氢、低级烷基、低级烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基-低级烷基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂环基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基，其中这些基团可以是未被取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代：羟基、-OCOR2、-COOR2、低级烷氧基、氰基、-CONR2R2’、CO-吗啉-4-基、CO-((4-低级烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低级烷基，前提是在碳原子为sp3-杂化时，该碳原子至多与一个杂原子相连；
R4和R4’独立地表示氢、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、-COOR2、-CONH2；
R5表示-OH、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-CONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-吗啉-4-基、-CO-((4-低级烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子为sp3-杂化时，该碳原子至多与一个杂原子相连；
m和n表示整数0或1，前提条件是如果m表示该整数1，n表示整数0，n如果表示整数1，m表示整数0；
p为整数1、2、3或4；
r为整数3、4、5或6；
s为整数2、3、4或5；
t为整数1、2、3或4；
u为整数1、2或3；
v为整数2、3或4；
w为整数1或2；
z为整数0或1；如果z表示整数0，那么n表示整数0。
此外，本发明还包括光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
在通式(I)的定义中——除非有另外的说明——术语“低级烷基”，单独或与其它基团结合时，是指含有1～7个、优选1～4个可被卤素任选取代的碳原子饱和的、直链或支链基团。低级烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。优选为甲基、乙基和异丙基。
术语“低级烷氧基”是R-O基团，其中R为低级烷基。低级烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“低级链烯基”，单独或与其它基团结合时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个烯键的直链或支链基团。低级烯基的实例为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
术语“低级炔基”，单独或与其它基团结合时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个三键的直链或支链基团。低级炔基的实例为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
术语“低级亚烷基”，单独或其它基团结合时，是指包含1～7个、优选1～4个可被卤素任选取代的碳原子直链或支链二价链基团。低级亚烷基的实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
术语“低级亚烯基”，单独或其它基团结合时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个烯键的直链或支链二价链基团。低级亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。
术语“低级亚烷基二氧基”是指在各个末端被一个氧原子取代的低级亚烷基。低级亚烷基二氧基的实例优选为亚甲二氧基和亚乙二氧基。
术语“低级亚烷基氧基”是指在一个末端被氧原子取代的低级亚烷基。低级亚烷基氧基的实例优选为亚甲氧基、亚乙氧基和亚丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯和溴。
术语“环烷基”单独或结合使用时，是指含有3～7个碳原子的饱和烃环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，并且可任选地被下述基团独立地单取代或多取代：低级烷基、低级烯基、低级亚烯基、低级烷氧基、低级亚烷基氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、卤素、-CF3、-NR1R1’、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O)2R1’、-C(O)NR1R1’、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’，其中R1’代表氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基-低级烷基。优选的基团为环丙基。术语“芳基”，单独或结合使用时，是指苯基、萘基或茚满基，优选苯基，并且优选被下述基团独立地单取代或多取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烯基或低级亚烷基从而与芳环形成五元或六元环、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷基氧基、羟基、羟基-低级烷基、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低级烷基、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O2)R1’、-C(O)NR1R1’、-NO2、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、苯甲氧基，其中R1’定义如上。优选的取代基为卤素、低级烷氧基、低级烷基、-CF3、-OCF3。
对于取代基U，术语芳基指2，6-二氯-4-甲基苯基或2-氯-3，6-二氟苯基。
术语“芳氧基”是指Ar-O基团，其中Ar为芳基。芳氧基的实例为苯氧基。
术语“杂环基”，单独或结合使用时，是指包含一个或两个可相同或不同的氮、氧或硫原子的饱和或不饱和(但非芳香性的)五-、六-或七-元环，并且该环任选可被低级烷基、羟基、低级烷氧基和卤素任选取代。氮原子(如果存在)可以被-COOR2取代。这种环的实例为哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二氧六环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、咪唑烷基、二氢吡唑基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基。
术语“杂芳基”，单独或结合使用时，是指包含1～4个氮原子的六元芳环；包含1～3个氮原子的苯并六元芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的五元芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的苯并五元芳环；包含1个氧原子和1个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物；包含1个硫原子和1个氮原子或1个氧原子的五元芳环及其苯并衍生物；包含2个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物；包含3个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，或四唑环。这种环系统的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、喹啉基、异喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、香豆素基、苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基。这类环可被下述取代基所充分取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷氧基、羟基--低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低级烷基、-N(R1)COR1、-N(R1)SO2R1、-CONR1R1’、-NO2、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、另一个芳基、另一个杂芳基或另一个杂环基等，其中R1’定义如上。
对于取代基M，术语杂芳基指3-甲基呲啶-4-基。
术语“杂芳氧基”是指Het-O基团，其中Het为杂芳基。
术语“环烷基-低级烷基”指由低级烷基取代的如上定义的环烷基。
术语“芳基-低级烷基”指由低级烷基取代的如上定义的芳基。
术语“杂芳基-低级烷基”指由低级烷基取代的如上定义的杂芳基。
术语“杂环基-低级烷基”指由低级烷基取代的如上定义的杂环基。
术语“芳氧基-低级烷基”指由低级烷基取代的如上定义的Ar-O基团。
术语“杂芳氧基-低级烷基”指由低级烷基取代的如上定义的Het-O基团。
术语“羟基-低级烷基”指由羟基取代的如上定义的低级烷基。
术语“低级烷基羰基”指低级烷基-CO-基团。
术语“sp3-杂交”指一个碳原子以四个键和四个取代基相连，且这四个取代基围绕该碳原子形成一个四边形。
术语“药学上可接受的盐”包括与无机酸或有机酸诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的对生物活体无毒性的盐，并且当式(I)的化合物为酸性的化合物时与无机碱比如碱金属或碱土金属例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等所形成的盐。
通式(I)的化合物还可以包含两个或多个不对称碳原子，并且可以制备成光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映的消旋物的混合物、和内消旋形式及其药学上可接受的盐。
本发明包含全部这些形式。可以通过本身已知的方式，例如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC或结晶法对混合物进行分离。
一组优选的通式(I)的化合物为其中X、W、V、U、T、Q、L和M定义如通式(I)的化合物，其中
z为1；
n为0；
m为1。
另一组更优选的通式(I)的化合物为其中X、W、V、U、T、Q、M、m和n定义如上通式(I)的化合物，其中
z为1；
L表示H、-COR3”、-COOR3”、-CONR2”R3”；
其中R2”和R3”分别独立地表示低级烷基，环烷基-低级烷基，低级烷基，环烷基-低级烷基是不可取代的或被卤素、氰基、羟基、-OCOCH3、-CONH2、-COOH、-NH2所单代，前提条件是如果该碳原子是sp3-杂交其至多与一个杂原子相连。
另一组优选的通式(I)的化合物为其中X、W、V、U、L、m、n和z定义如通式(I)的化合物，其中
T为-CONR1-；
Q为亚甲基；
M为芳基-O(CH2)VR5、杂芳基-O(CH2)VR5、芳基-O(CH2)2O(CH2)WR5、杂芳基-(CH2)2O(CH2)WR5。
另一组优选的通式(I)的化合物为其中X、W、U、L、T、Q、M、m、n和z定义如通式(I)的化合物，其中
V表示-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-。
另一组优选的通式(I)的化合物为其中V、U、T、Q、M、L、m、n和z定义如通式(I)的化合物，其中
X和W表示-CH-。
另一组优选的通式(I)的化合物为其中X、W、V、Q、T、M、L、m、n和z定义如通式(I)的化合物，其中
U为单取代、二取代或三取代的苯基，其取代基为卤素、低级烷基、低级烷氧基。
特别优选的通式(I)的化合物如下：
U表示独立地被卤素或C1-C4烷基单取代、二取代或三取代的苯环；
V表示-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-；
X和W表示-CH-；
T表示-CONR1-，其中R1为环烷基；
Q表示-CH2-；
M表示由C1-C4烷基取代的吡啶-O(CH2)VR5，其中R5为羟基、-COOR2，其中R2为氢或C1-C4烷基；或R5为-CONR2R2，其中R2和R2’为氢或C1-C4烷基，v为整数2或3；
L表示氢；
n为整数0；
z为整数1；
m为整数1。
特别优选的通式(I)的化合物如下：
U表示独立地由卤素三取代的苯环、或在2-和6-位由氯取代且在4-位由甲基取代的苯环。
V表示-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-；
X和W表示-CH-；
T表示-CONR1-，其中R1为环丙基；
Q表示-CH2-；
M表示取代的吡啶基-O(CH2)VR5，其中吡啶环由甲基取代，其中R5表示羟基且v为整数2或3；
L表示氢；
n为整数0；
z为整数1；
m为整数1。
特别优选的通式(I)的化合物选自下列化合物所组成的组：
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(2-羟基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺；
本发明涉及一种用于预防和/或治疗与下列相关的疾病的方法，如高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、肾功能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心功能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、血管球性肾炎、肾绞痛、糖尿病性并发症比如肾病、血管病变和神经病、青光眼、高眼内压、动脉粥样硬化、再狭窄柱血管成形术、血管或心脏术后并发症、勃起功能障碍、醛甾酮过多症、肺部纤维化、硬皮病、焦虑、认知紊乱、使用免疫抑制剂治疗引起的并发症、以及其他目前已知的与肾素-血管紧张素系统相关的疾病，该方法包括给人或动物服用以上定义的化合物。
在另一个具体实例中，本发明涉及一种用于预防和/或治疗与下列相关的疾病的方法，如高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、肾功能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心功能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、糖尿病性并发症比如肾病、血管病变和神经病。
在另一个具体实例中，本发明涉及一种用于预防和/或治疗与肾素-血管紧张素系统调节异常相关的疾病，以及上述疾病的治疗。
本发明还涉及通式(I)化合物用于制备一种治疗和/或预防上述疾病的药剂的用途。
本发明还另外涉及一种药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物和药学上可接受的载体材料或辅助剂。该药物组合物可以用于治疗或预防上述病症；以及用于制备一种治疗和/或预防上述疾病的药剂。
式(I)化合物的衍生物和上述药物组合物还可被用于与一种或多种其它的药理学活性物质联合使用，包括ACE-抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、内皮素受体拮抗体、血管扩张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂、交感神经阻滞剂、β-肾上腺素能拮抗剂、α-肾上腺素能拮抗剂或与其它对上述疾病的预防或治疗有益的药物联合。
在优选的具体实例中，使用量为每天2mg～1000mg。
在特别优选的具体实例中，使用量为每天1mg～500mg。
在更特别优选的具体实例中，使用量为每天5mg～200mg。
所有形式的导致一个包含在通式(I)中的活性组分的前药也包括在本发明中。
式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐可以例如包含至少一种式(I)的化合物和药学上可接受的载体材料或辅助剂的药物组合物的形式用作药剂。这些药物组合物可以用于肠道给药、非肠道给药、或局部给药。其可以例如经口给药的(例如片剂、糖衣片、糖锭剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式)、直肠给药的(例如栓剂形式)、非肠道给药的(例如注射溶液或浸剂溶液形式)、或表面给药的(例如以膏剂、乳膏或油类形式)。
可以本领域熟练技术人员熟知的方式来制造药物制剂，即，通过一种已知方法方式，将所述的式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐，任选地与其他有治疗价值的物质混合，与适当的、非毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料，以及如果需要，常见的药品辅助剂，制成一种盖仑制剂服用形式。
适当的载体材料不仅可以是无机载体材料，也可以是有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可被用作例如片剂、糖衣片剂、糖锭剂、和硬胶囊的载体材料。用于软胶囊的适当的载体材料为例如植物油、蜡脂肪以及半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软胶囊中并不需要载体)。用于该制造的溶液和糖浆适当的载体材料为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等等。用于注射液的适当的载体材料为例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适当的载体材料为例如天然或硬化油类、蜡、脂肪和半或液体多元醇。用于局部给药的制剂适当的载体材料为甘油酯、半和合成物甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可以考虑将常见的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、气味改善剂、用于改变渗透压力的盐、缓冲剂、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂作为药品辅助剂。
式(I)化合物的剂量可以在很大范围内变化并取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药模式，并且在各个具体情形中应适应于个体的要求。
本发明的另外形式涉及一种制备含通式(I)衍生物的药物组合物的方法。根据所述步骤，通式(I)的一种或多种活性成分与已知的惰性赋形剂混合。
可以通过下述实施例中所描述的方法或类似方法制造通式(I)的化合物。
前体的制备：
前体是指被制备成关键中间体和/或砌块并同时适合于进行进一步转化的化合物。此处大多数化学应用在专利申请WO03/093267和WO04/002957中已有描述。
如图1所述，已知的化合物A可被衍生为三氟甲磺酸B。Negishi-型偶联(或使用过渡金属进行其它任何偶联催化)得到C型化合物，其中Ra表示如通式(I)中所定义的U-V基团的前体。通过基本的化学操作可以很容易将Ra转化为U-V基团。经保护基处理(→D型化合物)，通过去保护和Mitsunobo-型反应调整W-V-U连接程序，得到E型化合物。水解酯得到F型羧酸，然后酰胺与G型化合物耦合。除去Boc-保护基和烷化或酰化作用，得到H型的前体。
图1
Figure A20048002996700221
图2描述了溴代芳基成分的制备。Mitsunobo偶联(→J型化合物)或醇和苄氯化物(或溴化物→K型化合物)烷化通常是最便利的方法。按照这些方法，从1-(氯代丙氧基甲基)-2-甲氧苯(Vieira E.et al.，Bioorg.Med.Letters，1999，9，1397)或3-(5-溴代吡啶-2-基氧基)丙烷-1-醇(专利申请WO98/39328)一步制得衍生物L和M。也可以使用用于制备醚或硫醚的其它方法，像韦廉穆森合成法(见例如March，J，″Advanced OrganicChemistry，″，3rded.，John Wiley and sons，1985)。
图2
仲胺的制备
图3举例描述了仲胺的制备。吡啶衍生物N可以市售的2-氯-异烟酰氯化物制得。比如用BuLi在该衍生物的3-位脱质子化，随后用适合的亲电子试剂烷化得到O型衍生物，其中Rd表示可用化学引入且之后可转化为通式(I)描述的所需取代基的合适取代基。用DIBAL酰胺还原为醛得到P型化合物，然后还原胺化得到O型胺，这里R1表示如上定义的取代基。最后用HO(CH2)VR5型醇取代氯原子得到R型胺，其中R5可以仍是保护的。可以用同样的方法制备HO(CH2)2O(CH2)WR5型醇。
图3
Figure A20048002996700241
对苯基衍生物而言，最好从S型化合物开始，其中PG’表示适合的保护基。酰胺与N-甲苯胺偶联得到T型衍生物，然后去保护得到U型衍生物。经Mitsunobu型反应或由相应的卤代烷构成醚键，得到V型化合物。还原得到W型醛，然后还原胺化得到X型胺。可以用同样的方法制备HO(CH2)2O(CH2)WR5型醇。
图4
Figure A20048002996700251
最终化合物的制备
从如上所述制备的前体，最终化合物可以用类似化学技术制备。具体实例参见试验部分。H型二氮杂二环壬烯可以用标准步骤(图5)去保护。通过预备的HPLC纯化产生相应的TFA盐或甲酸盐。
图5
下述实施例用于更具体地说明本发明。但是，这些实施例并非是对本发明的范围的任何限制。
实施例
缩写
ACE                  血管紧张肽转化酶
Ang                  血管紧张素
Bn                   苯甲基
Boc                  叔丁氧基羰基
BSA                  牛血清白蛋白
BuLi                正丁基锂
conc.                浓缩
DIBAL                二异丁基氢化铝
DIPEA                二异丙基乙胺
DMAP                 4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF                  N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                 二甲基业砜
EDCHCl              乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐
EIA                  酶免疫测定
Et                   乙基
EtOAc               乙酸乙酯
FC                   快速闪蒸色谱
HOBt                 羟基苯并三唑
MeOH                甲醇
org.                 有机
PG                   保护剂
RAS                      血管紧张肽原酶血管紧张素系统
rt.                      室温
sat.                     饱和的
sol.                     溶液
TBDMS                    叔丁基二甲基甲硅烷基
Tf                       三氟甲磺酰基
TFA                      三氟乙酸
THF                      四氢呋喃
前体的制备
(消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-三氟甲烷硫酰氧基-3，9-二氮杂二环-[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁基酯6-乙酯(B)
将二环壬酮A(2.22g，6.80mmol)的THF(50mL)溶液冷却至0℃，加入NaH(约60％，溶于矿物油，326mg，约8.2mmol)。观察到逸出气体。20分钟后，加入Tf2NPh(3.22g，9.00mmol)。10分钟后，除去冰浴。3小时后用EtOAc稀释溶液，并用盐水洗涤(1次)。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。使用FC(EtOAc/庚烷3∶1→EtOAc)纯化，得到油状标题化合物(2.50g，80％)。Rf＝0.15(EtOAc/庚烷1∶1)。LC-MS：Rt＝4.73min；ES+：458.95。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(叔丁二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-9-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁基酯6-乙酯(C1)
将[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；46.11g，0.140mol)的干燥THF溶液(750mL)冷却至-78℃。加入BuLi(1.6M，溶于己烷，96mL，143mmol)，该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，加入ZnCl2(1M，溶于THF，210mL，210mmol)并将溶液升温至室温。加入乙烯基三氟甲磺酸B(31.1g，70.0mmol)和Pd(PPh3)4(2.03g，1.75mmol)并加热混合物至回流。6小时后将该混合物冷却至室温。用EtOAc(2000mL)稀释混合物，并用1M NaOH水溶液(～1000mL)洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(CH2Cl2/MeOH 49∶1→45∶5)纯化该粗制品，得到标题化合物(33.02g，84％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(叔丁二甲基硅烷氧基)乙氧基]苯基}-9-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁基酯6-乙酯(C2)
将[2-(4-溴代苯氧基)乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(Morita，C.；et al.al.；Heterocycles，2000，52，1163；47.7g，0.144mol)的干燥THF(650mL)溶液冷却至-78℃。加入BuLi(1.6M，溶于己烷，92.2mL，147mmol)，该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，加入ZnCl2(0.83M，溶于THF，260mL，216mmol)并将溶液升温至室温。加入溶有乙烯基三氟甲磺酸B(33.0g，72.0mmol)的THF(100mL)和Pd(PPh3)4(2.08g，1.80mmol)并加热混合物至回流。30分钟后将该混合物冷却至室温。使用EtOAc稀释混合物并用1MNaOH水溶液洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(CH2Cl2/MeOH49∶1→45∶5)纯化该粗制品，得到标题化合物(33.9g，84％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-[4-(3-(羟基丙基)苯基]-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-二羧酸3，9-二叔丁酯6-乙酯(D1)
将1-氯乙烷氯甲酸酯(50.8mL，470mmol)和NaHCO3(39.5g，470mmol)加入二环壬烯C1(26.3g，57.0mmol)的1，2-二氯乙烷(450mL)溶液中。加热溶液至回流。3小时后，冷却该反应混合物至室温，过滤，在减压条件下除去溶剂。加入MeOH(210mL)。在60℃下搅拌该混合物60分钟，并在减压条件下除去溶剂。残渣溶于CH2Cl2(460mL)，加入DIPEA(40.3mL，235mmol)，并将该混合物冷却至0℃。加入Boc2O(30.8g，141mmol)并在0℃下搅拌该混合物1小时，室温下过夜。该混合物用1M HCl水溶液(1次)和饱和的NaHCO3水溶液(1次)洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化残渣，得到标题化合物(13.6g，54％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-[4-(2-(羟基乙氧基)苯基]-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁酯6-乙酯(D2)
将1-氯乙烷氯甲酸酯(51.7mL，474mmol)和NaHCO3(40.0g，474mmol)加入二环壬烯C2(26.6g，47.4mmol)的1，2-二氯乙烷(500mL)溶液中。加热溶液至回流。3小时后，冷却该反应混合物至室温，过滤，在减压条件下除去溶剂。加入MeOH(500mL)。在50℃下搅拌该混合物20分钟，并在减压条件下除去溶剂。残渣溶于CH2Cl2(500mL)，加入DIPEA(40.6mL，237mmol)，并将该混合物冷却至0℃。加入Boc2O(31.4g，142mmol)并在0℃下搅拌该混合物1小时，然后在室温下2小时。该混合物用1M HCl水溶液(1次)和饱和的NaHCO3水溶液(1次)洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化残渣，得到标题化合物(16.6g，66％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁酯6-乙酯(E1)
向化合物D1(16.45g，30.9mmol)的干燥甲苯(350mL)溶液中加入2-氯-3，6-二氟苯酚(10.2g，62mmol)、偶氮二羧酸pepiridide(15.65g，62mmol)偶氮二羧酸pepiridide和三丁基磷化氢(85％，24.15mL，93mmol)。加热该混合物1小时至回流，并冷却至室温。使用EtOAc稀释混合物，并用1M NaOH水溶液洗涤(2次)。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。使用FC(EtOAc/庚烷5％→1∶1)纯化，得到黄色油状标题化合物(20.2g，96％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁酯6-乙酯(E2)
向化合物D2(16.6g，30.2mmol)的干燥甲苯(500mL)溶液中加入2，6-二氯-p-甲酚(11.1g，62.5mmol)、偶氮二羧酸pepiridide(15.8g，62.5mmol)和三丁基磷化氢(85％，27.2mL，93.7mmol)。加热该混合物4小时至回流，并冷却至室温。使用EtOAc稀释混合物，并用1M NaOH水溶液洗涤(2次)。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。使用FC(EtOAc/庚烷5％→1∶1)纯化，得到黄色油状标题化合物(12.3g，57％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁酯(F1)
在80℃下，将化合物E1(12.3g，17.8mmol)的EtOH(860mL)溶液和1M NaOH(370mL)水溶液搅拌一整夜。在减压条件下部分浓缩该反应混合物，并用3M HCl水溶液酸化残渣。用EtOAc萃取该混合物(3次)。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。该残渣可直接使用而无需进一步的纯化。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁酯(F2)
在80℃下，将化合物E2(20.17g，29.8mmol)的EtOH(1000mL)溶液和1M NaOH(550mL)水溶液搅拌5小时。在减压条件下部分浓缩该反应混合物，并用1M HCl水溶液酸化残渣。用EtOAc萃取该混合物(3次)。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。该残渣可直接使用而无需进一步的纯化。
(消旋)-(1R*，5S*)-6-({2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}环丙基氨基甲酰)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟-苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-3，9-二羧酸3，9-二叔丁酯(G1)
在室温下，将溶有化合物F1(45.5mg，0.070mmol)、胺R1(71mg，0.21mmol)、HOBt(12mg，0.088mmol)、EDC.HCl(34mg，0.175mmol)、DIPEA(0.048ml，0.28mmol)和DMAP(2.1mg，0.18mmol)的CH2CL2溶液(2mL)搅拌24小时。再次加入EDC.HCl(27mg，0.14mmol)和DIPEA(0.012mL，0.07mmol)，并在室温下搅拌该混合物7小时。再一次加入EDC.HCl(27mg，0.14mmol)和DIPEA(0.012mL，0.07mmol)，并在室温搅再拌该混合物4天。将该混合物装入Iisolute塔(前置1M HCl水溶液，1mL)。用CH2Cl2(4mL)洗涤塔，在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。粗制品(106mg)可以直接用于下一步反应而无需纯化。LC-MS：RT＝1.35min；ES+＝967.5。
(消旋)-(1R*，5S*)-6-({2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基-吡啶-4基甲基}环丙基氨基甲酰)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟-苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-3，9-二羧酸3，9-二叔丁酯(G2)
从化合物F1(45.5mg，0.070mmol)、胺R2(74mg，0.21mmol)、DIPEA(0.048mL，0.28mmol)、DMAP(2.1mg，0.018mmol)、HOBt(12mg，0.088mmol)、EDC·HCl(34mg，0.175mmol)和CH2Cl2(2mL)开始用类似制备化合物G1的方法制备。粗制品(94mg)可以直接用于下-步反应而无需纯化。LC-MS：RT＝1.36min。
(消旋)-(1R*，5S*)-6-({2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}环丙基氨基甲酰)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-3，9-二羧酸3，9-二叔丁酯(G3)
从化合物F2(46.5mg，0.070mmol)、胺R1(71mg，0.21mmol)、DIPEA(0.048mL，0.28mmol)、DMAP(2.1mg，0.018mmol)、HOBt(12mg，0.088mmol)、EDC·HCl(34mg，0.175mmol)和CH2Cl2(2mL)开始用类似制备化合物G1的方法制备。粗制品(94mg)可以直接用于下一步反应而无需纯化。LC-MS：RT＝1.35min。
(消旋)-(1R*，5S*)-6-({2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}环丙基氨基甲酰)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-3，9-二羧酸3，9-二叔丁酯(G4)
从化合物F2(46.5mg，0.070mmol)、胺R2(74mg，0.21mmol)、DIPEA(0.048mL，0.28mmol)、DMAP(2.1mg，0.018mmol)、HOBt(12mg，0.088mmol)、EDC·HCl(34mg，0.175mmol)和CH2Cl2(2mL)开始用类似制备化合物G1的方法制备。粗制品(94mg)可以直接用于下一步反应而无需纯化。LC-MS：RT＝1.36min。
2-氯-N-苯基异烟酰胺(N)
在0℃下，在约30分钟内，向2-氯异烟酰氯化物(Anderson，W.K.，Dean，D.C.，Endo，T.，J. Med.Chem.，1990，33，1667，10g，56.8mmol)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液加入溶有苯胺(5.70mL，62.5mmol)和DIPEA(10.2ml，59.6mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。该反应在0℃下搅拌约30分钟随后在95℃下搅拌1小时。在室温下加入水(30mL)并滤出混合物。滤液用CH2Cl2(200mL)萃取。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。残渣在MeOH/水1∶10(110mL)中结晶得到标题化合物(12.12g，92％)。LC-MS：RT＝0.87min；ES+＝233.1。
2-氯-3-N-二甲基-N-苯基异烟酰胺(O)
在-78℃下，向化合物N(8.79g，37.8mmol)的THF(90mL)溶液中加入BuLi(1.6M，溶于己烷，52mL，83.2mmol)。30分钟后，在相同温度下逐滴加入MeI(7.70mL，124mmol)。混合物在-78℃下搅拌1小时并升温至33℃。混合物在33℃下搅拌30分钟。在室温下逐滴加入10％NH4OH，且混合物用Et2O萃取。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化，得到标题化合物(8.67g，88％)。LC-MS：RT＝0.85min；ES+＝261.2。
2-氯-3-甲基吡啶-4-甲醛(P)
在-78℃下，向吡啶衍生物O(9.58g，36.7mmol)的CH2Cl2(190mL)溶液加入DIBAL(1M，溶于CH2Cl2，55.1mL，55.1mmol)，该混合物在-78℃下搅拌1.5小时。加入饱和的酒石酸单钠单钾盐水溶液(20mL)并加热混合物至室温。加入水并用CH2Cl2萃取混合物。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化残渣，得到标题化合物(4.4g，77％)。LC-MS：RT＝0.76min；ES+＝156.1。
(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)-环丙基胺(Q)
溶有醛P(4.70g，30.2mmol)和环丙基胺(4.20ml，60.4mmol)的MeOH(65mL)在室温下搅拌4小时。加入NaBH4(1.55g，39.2mmol)并在室温下搅拌混合物12小时。随后加入水和1M NaOH，并在减压条件下除去部分溶剂。用CH2Cl2萃取水相(2次)。在MgSO4上干燥合成的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化残渣，得到标题化合物(4.66g，79％)。LC-MS：RT＝0.43min；ES+＝197.1。
{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}环丙基胺(R1)
溶有胺Q(1.30g，6.61mmol)和2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙醇(423mg，10.58mmol)的二氧己环(5mL)溶液在115℃下加热12小时。在减压条件下除去溶剂，加入水，用Et2O萃取混合物(2次)。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化残渣，得到标题化合物(926mg，42％)。LC-MS：RT＝0.79min；ES+＝337.3。
{2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}-环丙基胺(R2)
溶有胺Q(1.24g，6.30mmol)和2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-丙烷-1-醇(403mg，10.1mmol)的二氧己环(5mL)溶液在115℃下加热12小时。在减压条件下除去溶剂，加入水，用Et2O萃取混合物(2次)。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化粗制品，得到标题化合物(192mg，9％)。LC-MS：RT＝0.84min；ES+＝351.4。
最终化合物的制备
实施例1
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺
在0℃下，向化合物G2(106mg，大约0.07mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中加入溶有4M HCl的二氧己环(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时。在减压条件下除去溶剂，并在高真空下干燥粗制品。使用HPLC纯化该粗制品，得到标题化合物(12.6mg，24％)。LC-MS：RT＝0.78min；ES+＝667.43。
实施例2
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺
在0℃下，向化合物G4(166mg，大约0.07mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中加入溶有4M HCl的二氧己环(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时。在减压条件下除去溶剂，并在高真空下干燥粗制品。使用HPLC纯化该粗制品，得到标题化合物(12.6mg，24％)。LC-MS：RT＝0.78min；ES+＝681.41。
实施例3
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(2-羟基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺
在0℃下，向化合物G1(106mg，大约0.07mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中加入溶有4M HCl的二氧己环(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时。在减压条件下除去溶剂，并在高真空下干燥粗制品。使用HPLC纯化该粗制品，得到标题化合物(12.6mg，24％)。LC-MS：RT＝0.77min；ES+＝653.39。
实施例4
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺
在0℃下，向化合物G3(166mg，大约0.07mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中加入溶有4M HCl的二氧己环(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时。在减压条件下除去溶剂，并在高真空下干燥粗制品。使用HPLC纯化该粗制品，得到标题化合物(12.6mg，24％)。LC-MS：RT＝0.77min；ES+＝667.41。
进行下述试验以便测定通式(I)的化合物及其盐的活性。
本发明的化合物对人重组血管紧张肽原酶的抑制
在384孔聚丙烯板(Nunc)中实施体外酶试验。试验缓冲剂由包含1mMEDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)BSA组成。孵化液由50μL每孔的酶混合物和2.5μL的溶于DMSO血管紧张肽原酶抑制剂组成。酶混合物是在4℃下预混和的并且包括下述组分：
·人重组血管紧张肽原酶(0.16ng/mL)
·合成人血管紧张素(1-14)(0.5μM)
·羟基喹啉硫酸酯(1mM)
将该混合物在37℃下孵化3小时。
通过在384孔板(Nunc)进行酶免疫测定(EIA)检测累积的Ang I，以测定酶活性及其抑制。将5μL孵化物或标准品转移到免疫板中，其中在该免疫板上预先涂布有Ang I和牛血清清蛋白的共价配合物(Ang I-BSA)。加入溶于包含0.01％聚山梨酸酯20的上述试验缓冲液的75μL Ang I-抗体，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％聚山梨酸酯20的PBS洗涤孵化板3次，然后使用抗兔-过氧化物酶偶联抗体(WA934，Amersham)在室温下孵化2小时。在水洗3次后，加入过氧化物酶基质ABTS(2.2’-连氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室温下将该板孵化60分钟。使用pH为4.3的0.1M柠檬酸终止反应后，在微板读数器中在405nm下评价该孵化板。计算每个集中点的抑制百分比并且测定在酶活性被抑制50％(IC50)时的血管紧张肽原酶抑制的浓度。所测定的所有混合物的IC50-值都低于100nM。所选择的混合物显示出非常良好的生物利用性并且比现有技术的化合物在代谢上更稳定。
抑制的实施例：
实施例1：1.16nM
实施例2：0.49nM
实施例3：0.82nM
实施例4：1.43nM

Claims (14)

1、通式(I)的化合物。
Figure A2004800299670002C1
通式I
其中
X和W独立地表示氮原子或-CH-；
V表示-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-；
A和B独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；
U表示芳基、杂芳基；
T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-；
Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；
M表示芳基-O(CH2)vR5、杂芳基-O(CH2)vR5、芳基-O(CH2)2O(CH2)wR5、杂芳基-(CH2)2O(CH2)wR5；
L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；
R1表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基-低级烷基；
R2和R2’独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、环烷基-低级烷基；
R3表示氢、低级烷基、低级烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基-低级烷基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂环基-低级烷基、芳氧基-低级烷基、杂芳氧基-低级烷基，其中这些基团可以是未被取代的或被以下基团单、二或三取代：羟基、-OCOR2、-COOR2、低级烷氧基、氰基、-CONR2R2’、CO-吗啉-4-基、CO-((4-低级烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低级烷基，前提是在碳原子为sp3-杂化时，该碳原子至多与一个杂原子相连；
R4和R4’独立地表示氢、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、-COOR2、-CONH2；
R5表示-OH、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-CONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-吗啉-4-基、-CO-((4-低级烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子为sp3-杂化时，该碳原子至多与一个杂原子相连；
m和n表示整数0或1，前提条件是如果m表示该整数1，n表示整数0，n如果表示整数1，m表示整数0；
p为整数1、2、3或4；
r为整数3、4、5或6；
s为整数2、3、4或5；
t为整数1、2、3或4；
u为整数1、2或3；
v为整数2、3或4；
w为整数1或2；
z为整数0或1；如果z表示整数0，那么n表示整数0，
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中X、W、V、U、T、Q、L和M的定义如通式(I)，且
z为1；
n为0；
m为1。
3、根据权利要求1～2中任一项所述的通式(I)的化合物，其中X、W、V、U、T、Q、M、m和n定义如通式(I)，且
z为1；
L表示-COR3”、-COOR3”、-CONR2”R3”；
其中R2”和R3”分别独立地表示低级烷基，低级环烷基-低级烷基，低级烷基，低级环烷基-低级烷基是不可取代的或被卤素、氰基、羟基、-OCOCH3、-CONH2、-COOH、-NH2所单代，前提条件是如果该碳原子是sp3-杂交其至多与一个杂原子相连。
4、根据权利要求1～3任一项所述的通式(I)的化合物，其中X、W、V、U、L、m、n和z定义如通式(I)的化合物，且
T为-CONR1-；
Q为亚甲基；
M为芳基-O(CH2)vR5、杂芳基-O(CH2)vR5、芳基-O(CH2)2O(CH2)wR5、杂芳基-(CH2)2O(CH2)wR5。
5、根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)的化合物，其中X、W、U、L、T、Q、M、m、n和z定义如通式(I)的化合物，且
V表示-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-。
6、根据权利要求1～5任一项所述的通式(I)的化合物，其中V、U、T、Q、M、L、m、n和z定义如通式(I)的化合物，且
X和Y表示-CH-。
7、根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)的化合物，其中X、W、V、Q、T、M、L、m、n和z定义如通式(I)的化合物，且
U为单取代、二取代或三取代的苯基，其取代基为卤素、低级烷基、低级烷氧基。
8、根据权利要求1～7任一项所述的式(I)的化合物，其中
U表示独立地被卤素或C1-C4烷基单取代、二取代或三取代的苯环；
V表示-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-；
X和W表示-CH-；
T表示-CONR1-，其中R1为环烷基；
Q表示-CH2-；
M表示由C1-C4烷基取代的吡啶-O(CH2)vR5，其中R5为羟基、-COOR2，其中R2为氢或C1-C4烷基；或R5为-CONR2R2’，其中R2和R2’为氢或C1-C4烷基，v为整数2或3；
L表示氢；
n为整数0；
z为整数1；
m为整数1。
9、根据权利要求1～8任一项所述的式(I)的化合物，其中
U表示独立地由卤素三取代的苯环、或在2-和6-位由氯取代且在4-位由甲基取代的苯环；
V表示-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-；
X和W表示-CH-；
T表示-CONR1-，其中R1为环丙基；
Q表示-CH2-；
M表示取代的吡啶基-O(CH2)vR5，其中吡啶环由甲基取代，其中R5表示羟基且v为整数2或3；
L表示氢；
n为整数0；
z为整数1；
m为整数1。
10、如权利要求1～9任一项所述的化合物，其选自下列化合物所组成的组：
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺；
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-6-稀-6-羧酸环丙基-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺。
11、一种药物组合，其包含至少一种如权利要求1～10任一项所述化合物以及常见的载体材料和辅助剂，并用于治疗和或预防与血管紧张肽原酶血管紧张素系统(RAS)的调节障碍相关的病症的预防和治疗，所述的疾病包括：心血管疾病和肾病高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病。
12、一种用于与RAS相关的疾病的预防和/或治疗的方法，其中所述的疾病包括高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来的并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病，该方法包括给人或动物服用一种权利要求1～10任一项所述的化合物。
13、权利要求1～10任一项所述的的化合物用于治疗和/或预防与RAS相关的疾病的用途，所述疾病包括：高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病。
14、如权利要求1～8任一项所述的化合物与一种或多种其他的药理学活性物质结合使用的以治疗如权利要求9～13所述的疾病的用途，其中所述的药理学活性物质包括ACE-抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、内皮素受体拮抗体、血管扩张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂、感神经阻滞剂、β-肾上腺素能拮抗剂、以及中性肽链内切酶抑制剂、α-肾上腺素能拮抗剂。
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