CN1377351A - 氮杂吲哚嗪酮衍生物和以其为有效成分的脑功能改善剂 - Google Patents
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Abstract
通式(I)表示的氮杂吲哚嗪酮衍生物或其可药用盐。式中,R1表示氢原子、卤素原子、C1－C6烷基,R2表示氢原子、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、乙酰氨基、苯甲氨基、三氟甲基或－O－(CH2)n－R5(R5表示乙烯基、C3－C8环烷基、苯基,n表示0或1),R3、R4表示C1－C6烷基或－CH(R7)－R6(R6表示乙烯基、乙炔基、苯基(也可以被C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、羟基、1～2个卤素原子、二C1－C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基、苯基取代)、苯乙基、吡啶基、噻吩基、呋喃基,R7表示氢原子、C1－C6烷基或者R3与R4结合形成二氢化茚或二氢非那烯。
Description
技术领域
本发明涉及通式(I)表示的氮杂吲哚嗪酮衍生物或其可药用盐，以及以该氮杂吲哚嗪酮衍生物为有效成分的脑功能改善剂。〔式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基，R2表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、乙酰氨基、苯甲氨基、三氟甲基或-O-(CH2)n-R5(R5表示乙烯基、C3-C8环烷基、苯基，n表示0或1)，R3、R4表示C1-C6烷基或-CH(R7)-R6(R6表示乙烯基、乙炔基、苯基(也可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、1～2个卤素原子、二C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基、苯基取代)、苯乙基、吡啶基、噻吩基、呋喃基，R7表示氢原子、C1-C6烷基或者R3与R4结合形成二氢化茚或二氢非那烯(dihydrophenalene)〕
更详细地说，涉及作为与老年性痴呆、阿耳茨海默氏病等的记忆障碍治疗、记忆获得·保持治疗等有关的脑功能改善剂有用的氮杂吲哚嗪酮衍生物。
背景技术
近年来，随着平均寿命的延长，伴有记忆障碍的老年性痴呆等疾病在医学方面、社会方面均成了大问题。
痴呆是指一旦已获得的脑功能连续发生障碍，给记忆、判断和思考带来障碍，在正常社会生活方面出现问题的状态。作为老年性痴呆的原因疾病，阿耳茨海默氏病和脑血管性痴呆以及两者的混合型占总体的8～9成，其核心症状是记忆障碍。已知关于阿耳茨海默氏病，在大脑皮质中乙酰胆碱合成酶即胆碱乙酰基转移酶(ChAT)的活性与同年龄的正常对照组相比较低〔Bowen等，Brain，99，459(1976)〕，在大脑皮质胆碱能神经的起始核即迈内特氏基底核处神经细胞的脱落显著〔Whitehouse等，Science，215，1237-1239(1982)〕。另外，已知通过mental test score评价的认知功能与大脑皮质ChAT活性低有关〔Perry等，Br.Med.J.25，1457-1459(1978)〕，在药理学方面毒蕈硷受体拮抗剂东莨菪碱在临床上会引起健忘症〔Drachman，Neurology，27，783-790(1997)〕等，并以这些报道为背景提出了记忆和胆碱能神经关系密切的胆碱假说〔Bartus等，Science，217，408-417(1982)〕，目前在老年性痴呆治疗药的开发中基于胆碱假说取得了进展。一般为了探索对由于各种病因(例如包括阿耳茨海默氏病在内的老年性痴呆)产生的学习和记忆障碍有效的药物，特别是通过抗胆碱药(例如东莨菪碱)诱发的学习和记忆障碍实验动物模型得到了广泛地利用。
迫切需要开发对老年性痴呆有效的治疗药，迄今为止提出了利诺吡啶、他克林、阿利噻卟(Aricept)等抗痴呆药，其中一部分已经制成了药品。
但是，在迄今为止开发、上市的抗痴呆药中尚未发现对于痴呆症状的改善或治疗能另人满意的药物，期望开发更有效的抗痴呆药。
发明内容
本发明人为了获得对中枢神经系统，特别是胆碱能神经系统介导的认知功能障碍具有改善效果的化合物，反复进行了悉心地研究，结果发现上述通式(I)表示的氮杂吲哚嗪酮衍生物对大鼠的东莨菪碱诱发的健忘具有显著的抗健忘效果，从而完成了本发明。
本发明的化合物如上述通式(I)所示，以下说明该式中各符号的定义中所用语句的含义和实例。
所谓“C1-C6”，如果没有特别的限定是指具有碳原子数1～6个的基团。
所谓“C3-C8”，如果没有特别的限定是指具有碳原子数3～8个的基团。
作为“C1-C6烷基”，可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等直链或支链状的烷基。
作为“C1-C6烷氧基”，可以例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基等直链或支链状的烷氧基。
作为“C3-C8环烷基”，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
作为“卤素原子”，可以例举氟、氯、溴、碘。
作为本发明的化合物，可以例举下述化合物，但是本发明并不限于这些化合物。·3，3-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二丙基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二丁基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二烯丙基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二烯丙基-8-苯甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(2-丙烯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-5，7-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-羟基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-乙氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-烯丙氧基-3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-异丙氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-环丙基甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-环庚氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-6-氯咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-6，8-二氯咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-氯-6-三氟甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-苯甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-氨基-3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-乙酰氨基-3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二苯甲基-8-苯甲基氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(3-氯苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(3-氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(2，4-二氯苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-二甲氨基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-甲氧基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-联苯基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-氰基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-羟基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(3-苯基-1-丙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(2，4-二氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-硝基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(4-羧基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-苯甲氧基-3，3-二(1-苯基乙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-苯甲氧基-3，3-二(3-甲基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-苯甲氧基-3，3-二(4-甲基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3-苯甲基-3-(4-氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3-乙基-3-(4-氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-甲基-3，3-二(3-吡啶基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·8-甲基-3，3-二(4-吡啶基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(2-噻吩基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·3，3-二(2-呋喃基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮·螺〔咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮-3，2’-二氢化茚〕·螺〔咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮-3，2’-〔2，3〕二氢非那烯〕
本发明的化合物(I)在其结构中具有手性碳的场合，存在源于手性碳的异构体及它们的混合物(消旋体)，这些物质均包括在本发明的化合物中。
本发明的化合物作为可药用盐也可以为酸加成盐的形式。作为适当的酸加成盐，无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸盐例如乙酸盐、草酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。〔制备工序〕
通式(I)表示的本发明化合物是新型化合物，其制备中应用Kakei等的方法〔Bulletin Chemical Society Japan，vol.55，No.11，3509-3597(1982)〕。也就是说，如下述反应式所示，能够通过以通式(II)的溴化吡啶鎓作为初始原料，在1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯、乙醇钠、氢氧化钠等碱的存在下，使之与通式(III)的芳烷基卤反应进行制备。
〔式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7与上述定义相同，R8表示氢原子、C1-C6烷基、苯甲基，X表示卤素原子〕
该反应中，在溶剂中，0℃～50℃下，相对于化合物(II)1摩尔，R8为氢原子时，使2.0～2.2摩尔的化合物(III)和2～4摩尔的碱反应2～50小时，或在R8为氢原子以外的场合，使1.0～1.2摩尔的化合物(III)与1～2摩尔的碱反应2～50小时。
作为溶剂，可以使用二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、甲醇、乙醇等。
另外，这样得到的本发明的化合物可以采用常规方法，例如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱法等进行分离精制。
本发明通式(I)的化合物的酸加成盐可以按照该技术领域中公知的各种方法进行制备。作为使用的适当的酸，无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸等，有机酸盐例如乙酸、草酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。〔作用〕
其次，说明通式(I)表示的本发明化合物的药理效果。另外，试验例1)、试验例2)中被测化合物序号与后述实施例的化合物序号相对应。另外，作为比较化合物，使用下述抗痴呆作用物质。
化合物A：利诺吡啶〔3，3-二(4-吡啶基甲基)-1-苯基二氢吲哚-2-酮〕
化合物B：他克林〔9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶〕
化合物C：阿利噻卟〔(R，S)-1-苯甲基-4-(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮-2-基)甲基哌啶〕试验例1)对东莨菪碱诱发的健忘的效果(口服给药)
使用Stradue Dawley系雄性大鼠(8周龄，260±2g)，按照被动回避学习法进行研究。被动回避学习实验装置由明室和暗室构成，两者被具有出入口的壁隔开。底部是不锈钢制的栅格，仅在暗室内的栅格上设有通电用的电线。
实验的第1天和第2天，为了使之适应被动回避学习装置，分别将1只大鼠置于明室内，使之在装置内自由行动3分钟，进行预备训练。实验第3天，将大鼠置于明室内，大鼠完全进入暗室内之后，将门关闭，给底部栅格通电，给予电击(100V，0.4mA，连续0.8秒)。用于诱发健忘的氢溴酸东莨菪碱(2mg/kg)在给予电击的20分钟前腹腔给药。然后，在24小时后进行电击记忆保持试验。被动回避行动的保持通过放置在明室中的大鼠直到进入暗室前的时间(反应潜伏期)测定。测定时间超过300秒时，反应潜伏期超过300秒。被测化合物悬浊在1％羧甲基纤维素水溶液中，在试验的60分钟前口服给药0.01mg/kg和1mg/kg。
使用下述公式，作为百分比：抑制率(％)计算出该保护效果。
上述式中，T表示反应潜伏期，另外SC表示给予氢溴酸东莨菪碱。实验结果列于下述表中。另外，对于被测化合物，仅记载了2种给药量中显示较高抑制率的数据。
表1 对东莨菪碱诱发的大鼠健忘的效果
被测化合物 给药量(mg/kg，p.o.) 抑制率(％)
化合物1 1 50.4*
化合物2 1 53.0**
化合物3 1 47.4*
化合物4 1 58.5**
化合物5 1 34.8*
化合物6 0.01 58.8*
化合物8 0.01 34.8**
化合物9 1 66.4**
化合物10 0.01 78.7**
化合物11 1 48.0**
化合物13 0.01 57.0**
化合物14 1 56.7**
化合物16 0.01 55.4**
化合物17 0.01 33.1
化合物18 1 58.7*
化合物19 1 64.3**
化合物20 0.01 30.2*
化合物21 0.01 58.0**
化合物22 0.01 37.4**
化合物23 0.01 53.6*
化合物24 0.01 56.8**
化合物26 0.01 53.5**
化合物27 0.01 60.7*
化合物28 0.01 62.7*
化合物29 1 114.6**
化合物30 0.01 79.5*
化合物31 1 60.4*
化合物32 0.01 77.4*
化合物34 0.01 59.6*
化合物35 0.01 30.3
化合物36 0.01 30.0**
化合物37 0.01 56.0**
化合物38 1 58.5**
化合物39 0.01 43.7*
化合物40 1 40.7**
化合物41 0.01 30.0*
化合物A 0.01 8.8
1 20.9
化合物B 0.01 24.1
1 54.9**
化合物C 0.01 12.5
1 24.7**P＜0.01，*P＜0.05(根据与东莨菪碱对照组进行比较的Mann-Whitney U试验)
上述试验例1)的结果表明，本发明的化合物与公知的比较化合物相比显示优良的抗健忘作用。试验例2)小鼠口服途径的单次给药毒性试验
在实验中使用ICR系统雄性小鼠(6周龄，27.9±0.4g)。使之自由摄取饲料和水。其中，在被测化合物给药前17小时和给药后4小时断食。被测化合物用1％羟丙基纤维素(HPC)悬浊，口服给药。被测化合物给药后6小时内多次观察症状，以后1日1次，观察14天。
作为被测化合物使用化合物8和化合物10，按照2000mg/kg口服给药均未观察到死亡例。
本发明的化合物(I)由于按照对中枢神经的作用和对末梢神经的作用非常良好地分离并显示大鼠的抗健忘作用的用量(0.01～10mg/kg)，未观察到痉挛作用、流涎作用、腹泻等末梢作用，而且通过口服给药发挥显著效果，因此作为包括人在内的哺乳动物的脑功能改善剂是有用的。
作为本发明化合物有用的对象疾病名，例如老年性痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和其它中枢神经疾病，可以用于这些疾病的预防或治疗。
其次，说明本发明化合物适用于哺乳动物，特别是人时的给药方法、剂型、给药量。
本发明的化合物可以口服给药或非口服给药，作为口服给药的剂型，可以使用片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂、糖浆剂等，作为非口服给药的剂型，可以使用注射剂(包括使用时溶解后使用的注射用冷冻干燥剂)、栓剂等。这些剂型的配制可以使用药学上允许的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂和分散剂，例如乳糖、白糖、淀粉、糊精、结晶纤维素、高岭土、碳酸钙、滑石、硬脂酸镁、蒸馏水或生理盐水进行。
给药量根据患者的症状、年龄、体重等有所不同，作为对成人的一日量，可以将0.1～50mg分1～3次给药。
发明的最佳实施方式
以下，给出本发明的实施例，更具体地进行说明，但本发明并不受这些实施例的限定。
实施例1)
3，3-二苯甲基-8-异丙氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物1)
向无水乙醇3.0ml中加入金属钠81mg，室温下搅拌1小时后，加入溴化2-氨基-3-异丙氧基-1-(乙氧基羰基甲基)吡啶鎓586mg(1.77mmol)，再在室温下搅拌1小时。接着，0℃下，向该反应混合物中加入苯甲基溴605mg(3.54mmol)，室温下搅拌4小时后，过滤收集析出的晶体，干燥。用乙醇对得到的晶体进行重结晶，得到标题化合物588mg(收率92％)。熔点：247-248℃NMR(CDCl3)δ：1.03(6H，d，J＝6Hz)，3.15(2H，d，J＝14Hz)，3.56(2H，d，J＝14Hz)，4.60(1H，sept.，J＝6Hz)，6.48(1H，t，J＝7Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.2(11H，m)MS m/z：372(M+)
与实施例1)同样，由相应的初始原料制备下述化合物。·3，3-二苯甲基-8-甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物2)熔点：274-275℃NMR(CDCl3)δ：3.17(2H，d，J＝14Hz)，3.56(2H，d，J＝14Hz)，3.69(3H，s)，6.49(1H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.2(11H，m)MS m/z：344(M+)·3，3-二苯甲基-8-环丙基甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物3)熔点：236-237℃NMR(CDCl3)δ：0.12(2H，q，J＝5Hz)，0.45(2H，q，J＝6Hz)，0.99(1H，m)，3.16(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，3.73(2H，d，J＝7Hz)，6.47(1H，t，J＝7Hz)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.2(11H，m)MS m/z：384(M+)·3，3-二苯甲基-6-氯咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物4)熔点：246-248℃NMR(CDCl3)δ：3.16(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，6.70(1H，d，J＝10Hz)，7.0-7.2(12H，m)MS m/z：348(M+)·8-烯丙氧基-3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物5)熔点：214-215℃NMR(CDCl3)δ：3.16(2H，d，J＝14Hz)，3.56(2H，d，J＝14Hz)，4.4-4.5(2H，m)，5.0-5.2(2H，m)，5.7-5.9(1H，m)，6.47(1H，t，J＝7Hz)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.2(11H，m)MS m/z：370(M+)·3，3-二苯甲基-8-苯甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物6)熔点：240-241℃NMR(CDCl3)δ：3.17(2H，d，J＝14Hz)，3.57(2H，d，J＝14Hz)，5.03(2H，s)，6.39(1H，t，J＝8Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.2(16H，m)MS m/z：420(M+)·8-苯甲氧基-3，3-二(1-苯基乙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物7)熔点：234-235℃NMR(CDCl3)δ：1.52(6H，d，J＝7Hz)，3.51(2H，q，J＝7Hz)，5.11(2H，s)，6.14(1H，t，J＝7Hz)，6.41(1H，d，J＝7Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.2(15H，m)MS m/z：448(M+)·3，3-二苯甲基-8-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物8)熔点：262-263℃NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.31(2H，d，J＝14Hz)，3.56(2H，d，J＝14Hz)，6.60(1H，t，J＝7Hz)，6.9-7.2(12H，m)MS m/z：328(M+)·3，3-二苯甲基-5，7-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物9)熔点：237-238℃NMR(CDCl3)δ：2.07(3H，s)，2.80(3H，s)，3.40(2H，d，J＝15Hz)，3.71(2H，d，J＝15Hz)，6.11(1H，s)，6.34(1H，s)，7.0-7.2(10H，m)MS m/z：342(M+)·3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物10)
熔点：＞300℃NMR(DMSO-D6)δ：3.39(4H，s)，6.60(1H，d，J＝9Hz)，6.8-7.2(11H，m)，7.56(1H，t，J＝7Hz)，8.75(1H，d，J＝7Hz)MS m/z：314(M+)·3，3-二苯甲基-8-环庚氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物11)熔点：268-269℃NMR(CDCl3)δ：1.4-1.7(8H，m)，3.15(2H，d，J＝14Hz)，3.55(1H，d，J＝14Hz)，4.7-4.9(1H，m)，6.47(1H，t，J＝7Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.2(11H，m)MS m/z：398(M+)·3，3-二苯甲基-6，8-二氯咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物12)熔点：260-261℃NMR(CDCl3)δ：3.17(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，6.9-7.3(11H，m)，7.41(1H，d，J＝2Hz)MS m/z：382(M+)·3，3-二苯甲基-8-氯-6-三氟甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物13)熔点：234-236℃NMR(CDCl3)δ：3.22(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，6.9-7.0(4H，m)，7.1-7.4(7H，m)，7.51(1H，d，J＝2Hz)MS m/z：416(M+)·8-苯甲氧基-3，3-二(3-甲基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物14)熔点：233-235℃NMR(CDCl3)δ：2.20(6H，s)，3.14(2H，d，J＝14Hz)，3.48(2H，d，J＝14Hz)，5.05(2H，s)，6.38(1H，t，J＝7Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.7-7.3(14H，m)MS m/z：448(M+)·8-甲基-3，3-二(4-吡啶基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物15)熔点：228-230℃NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，3.13(2H，d，J＝14Hz)，3.60(2H，d，J＝14Hz)，6.60(1H，t，J＝7Hz)，6.95(4H，d，J＝6Hz)，7.22(1H，d，J＝7Hz)，7.46(1H，d，J＝7Hz)，8.40(4H，d，J＝6Hz)MS m/z：330(M+)·3，3-二(4-氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物16)熔点：290-292℃NMR(CDCl3)δ：3.13(2H，d，J＝14Hz)，3.56(2H，d，J＝14Hz)，6.62(1H，t，J＝7Hz)，6.7-6.9(5H，m)，6.9-7.1(4H，m)，7.39(1H，t，J＝7Hz)，7.52(1H，brd，J＝7Hz)MS m/z：350(M+)·3，3-二(4-二甲氨基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物17)熔点：＞300℃NMR(CDCl3)δ：2.86(12H，s)，3.09(2H，d，J＝14Hz)，3.37(2H，d，J＝14Hz)，6.4-6.6(5H，m)，6.7-6.9(5H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.37(1H，t，J＝7Hz)MS m/z：400(M+)·3，3-二(3-氯苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物18)熔点：271-272℃NMR(CDCl3)δ：3.14(2H，d，J＝14Hz)，3.53(2H，d，J＝14Hz)，6.66(1H，t，J＝7Hz)，6.80(1H，d，J＝7Hz)，6.9-7.2(8H，m)，7.43(1H，t，J＝7Hz)，7.51(1H，brd，J＝7Hz)MS m/z：382(M+)·3，3-二(4-甲氧基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物19)熔点：248-251℃NMR(CDCl3)δ：3.66(6H，s)，3.67(2H，d，J＝15Hz)，4.00(2H，d，J＝15Hz)，6.59(4H，d，J＝9Hz)，6.93(4H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，t，J＝7Hz)，6.71(1H，d，J＝7Hz)，7.91(1H，t，J＝7Hz)，9.78(1H，d，J＝7Hz)MS m/z：374(M+)·3，3-二(4-联苯基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物20)熔点：＞300℃NMR(CDCl3)δ：3.25(2H，d，J＝14Hz)，3.62(2H，d，J＝14Hz)，6.58(1H，t，J＝7Hz)，6.77(1H，d，J＝7Hz)，7.11(4H，d，J＝7Hz)，7.3-7.6(16H，m)MS m/z：466(M+)·3，3-二(4-氰基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物21)熔点：294℃(分解)NMR(CDCl3)δ：3.19(2H，d，J＝14Hz)，3.70(2H，d，J＝14Hz)，6.6-6.8(2H，m)，7.13(4H，d，J＝7Hz)，7.43(1H，t，J＝7Hz)，7.45(4H，d，J＝7Hz)，7.62(1H，brd，J＝7Hz)MS m/z：364(M+)·3，3-二(4-羟基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物22)熔点：276.5-277.5℃NMR(CD3OD-CDCl3(1∶1))δ：3.62(2H，d，J＝14Hz)，3.66(2H，d，J＝14Hz)，6.58(4H，d，J＝9Hz)，6.78(4H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，t，J＝7Hz)，8.12(1H，t，J＝7Hz)，9.25(1H，d，J＝7Hz)MS m/z：346(M+)·3，3-二烯丙基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物23)熔点：64-66℃NMR(CDCl3)δ：2.56(2H，dd，J＝9Hz，J＝14Hz)，2.86(2H，dd，J＝6Hz，J＝14Hz)，4.99(2H，dd，J＝1Hz，J＝7Hz)，5.04(2H，d，J＝1Hz)，5.4-5.6(2H，m)，6.67(1H，t，J＝7Hz)，7.17(1H，d，J＝7Hz)，7.52(1H，d，J＝7Hz)，7.59(1H，d，J＝7Hz)MS m/z：214(M+)·螺〔咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮-3，2’-二氢化茚〕(化合物24)熔点：206℃(分解)NMR(CDCl3)δ：3.16(2H，d，J＝16Hz)，3.89(2H，d，J＝16Hz)，6.49(1H，t，J＝7Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.2-7.3(4H，m)，7.61(1H，t，J＝7Hz)MS m/z：236(M+)·3，3-二烯丙基-8-苯甲氧基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物25)熔点：160-162℃NMR(CDCl3)δ：2.54(2H，dd，J＝8Hz，J＝14Hz)，2.86(2H，dd，J＝6Hz，J＝14Hz)，4.96(2H，dd，J＝1Hz，J＝5Hz)，5.01(2H，d，J＝1Hz)，5.29(2H，s)，5.4-5.6(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝7Hz，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝7Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(5H，m)MS m/z：320(M+)·3，3-二(3-苯基-1-丙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物26)熔点：227-228℃NMR(CDCl3)δ：0.9-1.1(2H，m)，1.4-1.6(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.5-2.7(2H，m)，6.61(1H，t，J＝7Hz)，7.0-7.1(4H，m)，7.1-7.3(8H，m)，7.58(1H，t，J＝7Hz)MS m/z：370(M+)·螺〔咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮-3，2’-〔2，3〕二氢非那烯〕(化合物27)熔点：262℃(分解)NMR(CDCl3)δ：3.12(2H，d，J＝17Hz)，3.98(2H，d，J＝17Hz)，6.18(1H，t，J＝7Hz)，6.48(1H，d，J＝7Hz)，7.24(1H，d，J＝7Hz)，7.34(2H，d，J＝7Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.86(2H，d，J＝7Hz)MS m/z：286(M+)·3，3-二(2，4-二氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物28)熔点：269-271℃NMR(CDCl3)δ：3.38(2H，d，J＝14Hz)，3.47(2H，d，J＝14Hz)，6.5-6.7(3H，m)，6.7-6.8(3H，m)，7.2-7.5(3H，m)，7.6-7.7(1H，m)MS m/z：368(M+)·3，3-二丙基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物29)熔点：73-75℃NMR(CDCl3)δ：0.7-0.9(8H，m)，1.1-1.3(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，6.73(1H，t，J＝7Hz)，7.19(1H，d，J＝7Hz)，7.50(1H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，t，J＝7Hz)MS m/z：218(M+)·3，3-二(2-噻吩基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物30)熔点：289.5℃(分解)NMR(CDCl3)δ：3.41(2H，d，J＝15Hz)，3.70(2H，d，J＝15Hz)，6.64(1H，t，J＝7Hz)，6.7-7.0(5H，m)，7.07(2H，dd，J＝1Hz，J＝5Hz)，7.38(1H，d，J＝7Hz)，7.48(1H，t，J＝7Hz)MS m/z：326(M+)·8-乙酰氨基-3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物31)熔点：235-237℃NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.20(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，6.61(1H，t，J＝7Hz)，6.9-7.1(4H，m)，7.1-7.2(7H，m)，7.78(1H，brs)，8.39(1H，d，J＝7Hz)MS m/z：371(M+)·3，3-二(2-呋喃基甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物32)熔点：205℃(分解)NMR(CDCl3)δ：3.37(4H，s)，6.11(2H，d，J＝3Hz)，6.23(2H，dd，J＝2Hz，J＝3Hz)，6.56(1H，t，J＝7Hz)，6.97(1H，d，J＝7Hz)，7.20(2H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，d，J＝7Hz)，7.51(1H，t，J＝7Hz)MS m/z：294(M+)·3，3-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物33)熔点：200-202℃NMR(CD3OD-CDCl3(1∶1))δ：1.93(6H，s)，7.72(1H，t，J＝7Hz)，7.78(1H，d，J＝7Hz)，8.50(1H，t，J＝7Hz)，9.01(1H，d，J＝7Hz)MS m/z：162(M+)·3，3-二丁基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物34)熔点：100.5-102℃NMR(CDCl3)δ：0.6-0.9(8H，m)，1.0-1.3(6H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，6.71(1H，t，J＝7Hz)，7.19(1H，d，J＝7Hz)，7.50(1H，d，J＝7Hz)，7.62(1H，t，J＝7Hz)MS m/z：246(M+)·3，3-二(2-丙炔基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物35)熔点：172-175℃NMR(CDCl3)δ：2.07(2H，t，J＝3Hz)，2.80(2H，dd，J＝3Hz，J＝17Hz)，3.08(2H，dd，J＝2.6Hz，J＝17Hz)，6.75(1H，t，J＝7Hz)，7.24(1H，d，J＝7Hz)，7.69(1H，t，J＝7Hz)，8.02(1H，d，J＝7Hz)MS m/z：210(M+)·3，3-二苯甲基-8-羟基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物36)熔点：283-285℃NMR(CDCl3)δ：3.20(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，6.58(1H，t，J＝7Hz)，6.87(1H，d，J＝7Hz)，6.9-7.0(4H，m)，7.07(1H，d，J＝7Hz)，7.1-7.2(6H，m)MS m/z：330(M+)·3，3-二苯甲基-8-苯甲氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物37)熔点：250℃NMR(CDCl3)δ：3.42(2H，d，J＝14Hz)，3.70(2H，d，J＝14Hz)，4.35(2H，d，J＝6Hz)，6.93(1H，d，J＝7Hz)，7.0-7.3(16H，m)，7.48(1H，d，J＝7Hz)，8.66(1H，brs)MS m/z：419(M+)·3，3-二(4-硝基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物38)熔点：＞300℃NMR(CD3OD-CDCl3(1∶1))δ：3.21(2H，d，J＝14Hz)，3.67(2H，d，J＝14Hz)，6.66(1H，t，J＝7Hz)，6.75(1H，d，J＝7Hz)，7.15(4H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，t，J＝7Hz)，7.42(4H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，d，J＝7Hz)MS m/z：404(M+)·8-氨基-3，3-二苯甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物41)熔点：283-285℃MS m/z：330(M+)NMR(CDCl3)δ：3.17(2H，d，J＝14Hz)，3.53(2H，d，J＝14Hz)，4.06(2H，brs)，6.4-6.5(2H，m)，6.94(1H，t，J＝7Hz)，7.0-7.1(4H，m)，7.17.2(6H，m)·3，3-二(4-甲氧基羰基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮熔点：289-290℃NMR(CDCl3)δ：3.22(2H，d，J＝14Hz)，3.66(2H，d，J＝14Hz)，3.86(6H，s)，6.60(1H，t，J＝7Hz)，6.70(1H，d，J＝7Hz)，7.0-7.1(4H，m)，7.35(1H，t，J＝7Hz)，7.50(1H，d，J＝7Hz)，7.8-7.9(4H，m)MS m/z：430(M+)
实施例2)
3-苯甲基-3-(4-氟苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物39)
在乙醚50ml中，将2-氨基吡啶630mg(6.7mmol)、2-溴-3-苯基丙酸乙酯1.72g(6.7mmol)加热回流12小时。冷却至室温后，向倾析除去乙醚得到的残渣中加入无水乙醇30ml，使之溶解，加入到钠150mg(6.5mmol)的无水乙醇10ml溶液中，室温下搅拌1小时后，加入4-氟苯甲基溴0.8ml(6.5mmol)，搅拌一夜。将反应液加入到冰水中，用二氯甲烷萃取。接着，减压条件下除去溶剂，然后用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物22mg(收率1％)。熔点：＞300℃NMR(CDCl3)δ：3.12(1H，d，J＝14Hz)，3.17(1H，d，J＝14Hz)，3.54(1H，d，J＝14Hz)，3.57(1H，d，J＝14Hz)，6.59(1H，t，J＝7Hz)，6.7-6.9(3H，m)，6.9-7.1(4H，m)，7.1-7.2(3H，m)，7.3-7.5(2H，m)MS m/z：332(M+)
实施例3)
3，3-二(4-羧基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮(化合物40)
70℃下，在2N-氢氧化钠8ml和乙醇2ml的混合溶液中，将采用与实施例1)同样的方法制得的3，3-二(4-甲氧基羰基苯甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2(3H)-酮300mg(0.7mmol)加热3小时。将反应液冷却至室温后，用二氯甲烷洗涤，用稀盐酸调节水层至pH5，过滤收集析出的沉淀物，干燥，得到标题化合物200mg(收率71％)。熔点：＞300℃NMR(DMSO-d6)δ：3.47(2H，d，J＝14Hz)，3.54(2H，d，J＝14Hz)，6.54(1H，d，J＝7Hz)，6.84(1H，t，J＝7Hz)，7.0-7.1(4H，m)，7.51(1H，t，J＝7Hz)，7.6-7.7(4H，m)，8.70(1H，d，J＝7Hz)，12.81(2H，brs)FAB-MS m/z：403[M+H]+
工业实用性
本发明的化合物由于对中枢神经的作用和对末梢神经的作用能非常良好地分离并通过给予大鼠显示出显著的抗健忘作用，可以用于包括人在内的哺乳动物的脑功能改善，例如老年性痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和其它中枢神经疾病的预防或治疗。
Claims (8)
1、通式(I)表示的氮杂吲哚嗪酮衍生物或其可药用盐，
式中，R1表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基，R2表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、乙酰氨基、苯甲氨基、三氟甲基或-O-(CH2)n-R5，其中R5表示乙烯基、C3-C8环烷基、苯基，n表示0或1，R3、R4表示C1-C6烷基或-CH(R7)-R6，其中R6表示乙烯基、乙炔基、苯基(也可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、1～2个卤素原子、二C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基、苯基取代)、苯乙基、吡啶基、噻吩基、呋喃基，R7表示氢原子、C1-C6烷基或者R3与R4结合形成二氢化茚或二氢非那烯。
2、如权利要求1所述的化合物，R3、R4均为丙基、丁基、苯甲基(也可以被1～2个氟原子或氰基取代)、呋喃基甲基或噻吩基甲基。
3、如权利要求1所述的化合物，R1、R2均为氢原子，R3、R4均为丙基或丁基。
4、如权利要求1所述的化合物，R1、R2均为氢原子，R3、R4均为苯甲基(也可以被1～2个氟原子或氰基取代)。
5、如权利要求1所述的化合物，R1、R2均为氢原子，R3、R4均为苯甲基。
6、如权利要求1所述的化合物，R1、R2均为氢原子，R3、R4均为呋喃基甲基。
7、如权利要求1所述的化合物，R1、R2均为氢原子，R3、R4均为噻吩基甲基。
8、一种脑功能改善剂，以权利要求1～7所述的至少1种化合物作为有效成分。
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