WO2001009131A1 - Derives d'azaindolizinone et ameliorants de la fonction cerebrale contenant lesdits derives en tant que principes actifs - Google Patents

Derives d'azaindolizinone et ameliorants de la fonction cerebrale contenant lesdits derives en tant que principes actifs Download PDF

Info

Publication number
WO2001009131A1
WO2001009131A1 PCT/JP2000/005034 JP0005034W WO0109131A1 WO 2001009131 A1 WO2001009131 A1 WO 2001009131A1 JP 0005034 W JP0005034 W JP 0005034W WO 0109131 A1 WO0109131 A1 WO 0109131A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
pyridin
imidazo
melting point
bis
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/005034
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Seiichiro Kawashima
Toshiyuki Matsuno
Naoki Fukuda
Kenichi Saitoh
Yoshimasa Yamaguchi
Masaya Higashi
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha filed Critical Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority to JP2001514334A priority Critical patent/JP4530597B2/ja
Priority to DK00948260T priority patent/DK1219621T3/da
Priority to EP00948260A priority patent/EP1219621B1/en
Priority to US10/030,159 priority patent/US6635652B1/en
Priority to CA2387719A priority patent/CA2387719C/en
Priority to AU61803/00A priority patent/AU766122B2/en
Priority to AT00948260T priority patent/ATE252580T1/de
Priority to DE60006145T priority patent/DE60006145T2/de
Publication of WO2001009131A1 publication Critical patent/WO2001009131A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to an azindridinone derivative and a brain function improving agent containing the same as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R is a hydrogen atom, a halogen atom, C alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, C, -C 6 alkyl, C, -C 6 alkoxy, hydroxy, amino, genogen, amino, acetylamino, benzylamino, trifluoromethyl or -0- (CH 2 ) n -R 5 (R 5 is vinyl, C 3 - C s cycloalkyl, phenyl, n represents 0 or 1),
  • R 4 is - C 6 alkyl or - CH (R 7) - R 6 (R fi vinyl, Echiniru, phenyl (C, - C fi alkyl, C fi alkoxy, human Dorokishi 1-2 halogens nuclear, di - Arukiruamino, Shiano, nitro, carboxy, optionally substituted by phenyl), phenethyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 7 is a hydrogen atom, - (: 6 alkyl) and or R 3 represents a R 4 is bonded to form indane or dihydrophenalene.]
  • Dementia is a condition in which the brain's function, once acquired, is continuously impaired, impairing memory, judgment and thinking, and causing problems in normal social life.
  • Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, and a mixture of both types account for 80% to 90% of the diseases that cause senile dementia, and the core symptom is memory impairment.
  • choline acetyltransferase an acetylcholine synthase
  • cognitive function as seen by mental test score correlates with decreased cerebral cortical ChAT activity [Perry et al., Br. Med. J. 25, 1457-1459 (1978)].
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a compound having an improving effect on cognitive dysfunction through the central nervous system, particularly the cholinergic nervous system, and as a result, the compound represented by the general formula (I) is obtained.
  • the present invention has been completed by finding that an azadoindolinone derivative has a significant anti-amnesic effect on scopolamine-induced amnesia in rats.
  • (: C 6) means a group having 1 to 6 carbon atoms without limitation.
  • C 3 -C 8 means a group having 3 to 8 carbon atoms without limitation.
  • -Alkyl means a straight or branched chain of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc. Alkyl group.
  • rc,- ⁇ alkoxy includes straight or branched chains such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, ten-butoxy, sec-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, etc. Alkoxy group.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the compound of the present invention include the following compounds, but the present invention is not limited to these compounds.
  • the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon atom in its structure, an isomer derived from the asymmetric carbon atom and a mixture thereof (racemic form) exist, and each of them is a compound of the present invention. Shall be included.
  • the compounds of the present invention may be in the form of acid addition salts as pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, For organic acid salts such as hydrobromide, nitrate, phosphate etc., for example, acetate, oxalate, propionate, glycolate, lactate, pyruvate, malonate, succinate, maleic acid Salts, fumarate, malate, tartrate, citrate, benzoate, cinnamate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, salicylate, and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a novel compound, and is produced by applying the method of Kakehi et al. That is, as shown in the following reaction formula, starting from a pyridinium bromide of the general formula (II) as a starting material, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-pandecene, sodium ethoxide, hydroxyl It can be produced by reacting with an aralkyl halide of the general formula (III) in the presence of a base such as sodium chloride.
  • R, R 2 , R 3 , R 4 , R fi and R 7 are the same as defined above, and R 8 is a hydrogen atom.
  • dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, methanol, ethanol and the like can be used as the solvent.
  • the compound of the present invention thus obtained can be separated and purified by a usual method, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography and the like.
  • the acid addition salt of the compound of the general formula (I) of the present invention can be produced by various methods known in the art. Suitable acids used are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. for inorganic acid salts, and acetic acid, oxalic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid for organic acid salts.
  • succinic acid maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like.
  • test Examples 1) and 2) correspond to the compound numbers in Examples described later.
  • anti-dementia substances were used as comparative compounds.
  • the passive avoidance learning experiment device consists of a light room and a dark room, both of which are separated by a wall with an entrance.
  • Floor made of stainless steel The wiring for energization is given only to the dalid in the dark room.
  • one rat was placed in the light room to acclimate to the passive avoidance learning device, and preliminary training was performed in which the rats were allowed to move freely in the device for 3 minutes.
  • mice Male ICR strain mice (6 weeks old, 27.9 ⁇ 0.4 g) were subjected to the experiment. Food and water were available ad libitum. However, fasting was performed for 17 hours before administration of the test compound and for 4 hours after administration. The test compound was suspended in 1% hydroxypropylcellulose (HPC) and orally administered. Symptoms were frequently observed up to 6 hours after administration of the test compound, and thereafter, once a day for 14 days.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • Compound 8 and Compound 10 were used as test compounds, and no deaths were observed in either case after oral administration of 2, OOO mg / kg.
  • the compound (I) of the present invention has a very good separation between the effect on the central nervous system and the effect on the peripheral nerve, and at a dose (0.01 to 10 mg / kg) showing an antiamnestic effect in rats, it has a convulsive effect. It has no peripheral effects such as salivation and diarrhea, and has a significant effect by oral administration. Therefore, it is useful as a brain function improving agent for mammals including humans.
  • Useful target diseases of the compounds of the present invention include, for example, senile dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other central nervous diseases, and can be used for the prevention or treatment of these diseases.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • oral administration form examples include tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, syrups and the like.
  • dosage forms for oral administration injections (including freeze-dried injections to be dissolved and used at the time of use), suppositories and the like can be used.
  • compositions require the use of pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, Agents, suspending agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers and dispersants such as lactose, sucrose, starch, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or saline. It is performed using.
  • the dosage varies depending on the patient's condition, age, weight, etc., but 0.1 to 50 mg per day for adults can be administered in 1 to 3 divided doses.
  • the compound of the present invention has a very good effect on the central nervous system and the effect on the peripheral nerves, and exhibits a remarkable anti-amnesic effect when administered to a rat. Therefore, the compound improves the brain function of mammals including humans, such as senile dementia. It can be applied to the prevention or treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other central nervous system diseases.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

明 細 書 ァザィンドリジノン誘導体及びそれを有効成分とする脳機能改善剤 技術分野
本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
[式中、 R,は水素原子、 ハロゲン原子、 C アルキル、
R2は水素原子、 C,-C6アルキル、 C,- C6アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ノ、ロゲ ン原子、 ァミノ、 ァセチルァミノ、 ベンジルァミノ、 トリフルォロメチル 又は- 0- (CH2) n- R5 (R5はビニル、 C3- Csシクロアルキル、 フエニル、 nは 0 又は 1 )、
R3、 R4は - C6アルキル又は- CH (R7) - R6 ( Rfiはビニル、 ェチニル、 フエニル (C,- Cfiアルキル、 Cfiアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 1 〜 2個のハロゲン原 子、 ジ - アルキルァミノ、 シァノ、 ニトロ、 カルボキシ、 フエニルで 置換されていてもよい）、 フエネチル、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 R7 は水素原子、 -(：6アルキル） を表わすかあるいは R3と R4が結合してィ ンダン又はジヒドロフエナレンを形成することを表わす]
で示されるァザインドリジノン誘導体又はその薬学的に許容される塩、 並 びにそのァザィンドリジノン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤に関す る。
更に詳しくは、 老人性痴呆、 アルツハイマー病等における記憶障害治療、 記憶獲得 ·保持障害治療等につながる脳機能改善剤として有用なァザィン ドリジノン誘導体に関する。 背景技術
近年、 平均寿命の長期化と共に、 記憶障害を伴う老人性痴呆等の疾病は 医学的にも社会的にも大きな問題となっている。
痴呆は、 いったん獲得した脳の機能が継続的に障害を起こし、 記憶や判 断 · 思考に支障をきたし、 通常の社会生活を送る上で問題が出てくる状態 である。 老人性痴呆症の原因疾患としては、 アルツハイマー病と脳血管性 痴呆並びに両者の混合型が全体の 8〜 9割を占め、 その中核症状は記憶障 害である。 アルツハイマー病では、 大脳皮質においてアセチルコリン合成 酵素であるコリンァセチルトランスフェラーゼ（ChAT)の活性が、 同年齢の 正常対照群と比較して低下していること [Bowen ら， Brain, 99, 459 (1976)]、 大脳皮質コリン作動性神経の起始核であるマイネルトの基底核 で神経細胞の脱落が顕著であることが知られている [Whi tehouse ら， Science, 215, 1237-1239 (1982)]。 又、 mental test scoreでみた認知 機能が、 大脳皮質 ChAT活性の低下と相関していること [Perry ら， Br. Med. J. 25, 1457-1459 (1978)]、 薬理学的にムスカリン受容体アン夕ゴ 二ストであるスコポラミンが臨床的に健忘症を起こすこと [Drachman, Neurology, 27, 783-790 (1977) ]等が知られており、 こうした報告を背景 に、 記憶とコリン作動性神経に深い関係があるとするコリン仮説が提唱さ れ [Bartus ら， Science, 217, 408-417 (1982)]、 現在、 老人性痴呆症の 治療薬の開発にはコリン仮説に基づいたアプローチがなされている。 特に 効コリン薬 （例えばスコポラミン） により誘導される学習および記憶障害 実験動物モデルは、 一般に様々な病因 （例えばアルツハイマー病を含む老 人性痴呆症） において発症する学習および記憶障害に対して有効な薬物を 探索するために、 幅広く利用されている。
老人性痴呆症に対して有効な治療剤の開発が強く望まれ、 これまでにも、 リノピルジン（Linopirdine)、 夕クリン（Tacr ine)、 ァリセブト（Ar i cept) 等の抗痴呆薬が提案され、 そのいくつかは医薬品となっている。
しかしながら、 これまでに開発され、 上市された抗痴呆薬に痴呆症状の 改善や治療において満足すべきものは見出されておらず、 より有効な抗痴 呆薬の開発が望まれていた。 発明の開示
本発明者らは、 中枢神経系、 特にコリン作動性神経系を介した認知機能 障害に対して改善効果を有する化合物を得るために鋭意研究を重ねた結果、 前記一般式 （ I ) で示されるァザインドリジノン誘導体がラッ トにおける スコポラミン誘発健忘に対し有意な抗健忘効果を有することを見い出して 本発明を完成した。
本発明の化合物は前記一般式 （ I ) で示されるが、 この式中の各記号の 定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
「(： C6」 とは、 限定がなければ炭素数 1〜 6個を有する基を意味する。 「C3-C8」 とは、 限定がなければ炭素数 3〜 8個を有する基を意味する。 「 - アルキル」 としてはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 n—ブチル、 tert—ブチル、 sec—ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシ ル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
rc,-^アルコキシ」 としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 ten—ブトキシ、 sec—ブトキシ、 n— ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ 基が挙げられる。 「C3-C8シクロアルキル」 としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルが挙 げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 本発明の化合物としては、 例えば、 以下の化合物を挙げることができる が、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
3, 3 -ジメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン
3, 3 -ジプロピルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 2 (3H)-オン
3, 3 -ジブチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン
3, 3 -ジァリルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
3, 3-ジァリル- 8-ベンジルォキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン 3, 3 -ジ（2-プロピニル）ィミダゾ [1, -a]ピリジン- 2 (3H)-オン
3， 3-ジベンジルイミダゾ [1, -a]ピリジン- 2(3H)-オン
3, 3-ジベンジル -8-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
3, 3-ジベンジル- 5, 7-ジメチルイミダゾ [1, -a]ピリジン- 2(3H)-オン 3, 3-ジベンジル- 8-ヒ ドロキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン 3, 3-ジベンジル -8-メ トキシイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
3, 3-ジベンジル -8-ェトキシイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
8 -ァリルォキシ- 3, 3-ジベンジルイミダゾ [1, -a]ピリジン- 2 (3H)-オン 3, 3-ジベンジル -8-ィソプロボキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H) -才 ン
3, 3-ジベンジル- 8-シク口プロピルメチルォキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジ ン -2(3H) -オン
3， 3-ジベンジル- 8-シク口へプチルォキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H) -オン • 3, 3-ジベンジル- 6-クロロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)_オン
• 3, 3 -ジベンジル- 6, 8-ジクロロイミダゾ [1, -a]ピリジン - 2 (3H)-オン
• 3, 3-ジベンジル- 8-ク口口- 6-トリフルォロメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリ ジン- 2 (3H)-オン
• 3, 3-ジベンジル -8-ベンジルォキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2(3H)_ォ ン
• 8 -アミノ- 3, 3 -ジベンジルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 2 (3H)-オン
• 8-ァセチルアミノ- 3, 3-ジベンジルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-ォ ン
• 3， 3-ジベンジル- 8 -べンジルアミノイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H) -才 ヽ ,
• 3, 3-ビス（3-クロロベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 2 (3H)-オン
• 3, 3-ビス（3-フルォロベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
• 3, 3-ビス（4-フルォロベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
• 3, 3-ビス（2, 4-ジクロロベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 2 (3H)-オン
• 3, 3 -ビス（4-ジメチルアミノベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H) - オン
• 3, 3-ビス（4-メ トキシベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)_オン
• 3, 3-ビス（4-ビフエニルメチル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 2(3H)-オン
• 3, 3-ビス（4-シァノベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン
• 3, 3-ビス（4-ヒドロキシベンジリレ）ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン
• 3, 3-ビス（3-フエ二ル-卜プロピル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H) -才
、
• 3, 3-ビス（2, 4-ジフルォロベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン 2(3H) -才 • 3, 3 -ビス（4-二トロベンジル）ィミダゾ [1, -a]ピリジン- 2(3H)-オン
• 3, 3-ビス（4-カルボキシベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
• 8-ベンジルォキシ- 3, 3-ビス（1-フエニルェチル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジ ン- 2(3H)_オン
• 8-ベンジルォキシ -3, 3-ビス（3-メチルベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジ ン- 2(3H)_オン
• 8-ベンジルォキシ- 3, 3-ビス（4-メチルベンジル）ィミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン- 2(3H)-オン
• 3-ベンジル- 3-(4-フルォロベンジル）ィミダゾ [1, -a]ピリジン- 2(3H) - オン
• 3-ェチル -3 (4-フルォロベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
• 8-メチル -3, 3-ビス（3-ピリジルメチル）ィミダゾ [1, -a]ピリジン- 2(3H)-オン
• 8-メチル -3, 3-ビス（4-ピリジルメチル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
• 3， 3-ビス（2-チェニルメチル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン
• 3, 3-ビス、1 -つリルメチル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン • スピロ [ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3, 2' -ィンダン]
• スピロ [ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン - 3, 2' - [2, 3]ジヒドロフエ ナレン]
本発明の化合物 （ I ) は、 その構造中に不斉炭素原子を有する場合、 不 斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物 （ラセミ体） が存在するが、 それらはいずれも本発明の化合物に含むものとする。
本発明の化合物は薬学的に許容される塩として酸付加塩の形体をとつて もよい。 適当な酸付加塩としては、 無機酸塩では例えば塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等、 有機酸塩では例えば酢酸塩、 シユウ 酸塩、 プロピオン酸塩、 グリコール酸塩、 乳酸塩、 ピルビン酸塩、 マロン 酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 桂皮酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスル ホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 サリチル酸塩等が挙げられる。
[製造工程]
一般式 （ I ) で表わされる本発明の化合物は新規化合物であり、 その製 造にあたっては筧等の方法 [ブレティン ケミカル ソサエティ ジャパ ン 55巻 11号、 3590- 3597 (1982)]を応用する。 すなわち下記反応式に示さ れるように、 一般式 （II) のピリジニゥムブロマイ ドを出発原料として 1, 8-ジァザビシクロ [5, 4， 0]-7 -ゥンデセン、 ナトリウムエトキシド、 水酸 化ナトリウム等の塩基の存在下、 一般式 （III) のァラルキルハライ ドと 反応させることにより製造することができる。
Figure imgf000009_0001
(") (i)
〔式中、 R,、 R2、 R3、 R4、 Rfi、 R7は前記の定義に同じであり、 R8は水素原子.
- C5アルキル、 ベンジル、 Xはハロゲン原子を表わす〕
この反応においては、 化合物 （II) 1モルに対して、 R8が水素原子の場 合、 2.0〜2.2モルの化合物 ΠΙΙ) と 2〜4モルの塩基を、 また R8が水素 原子以外の場合、 1.0〜1.2モルの化合物 （III) と 1〜2モルの塩基を溶 媒中、 0°C〜50t:で 2〜50時間反応させる。
溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド（DMF)、 テトラヒ ドロフラン（THF)、 ァセトニトリル、 メタノール、 エタノール等が使用できる。 なお、 このようにして得られる本発明の化合物は、 通常の方法、 例えば 抽出、 濃縮、 中和、 ろ過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等で分離精 製することができる。
本発明の一般式 （ I ) の化合物の酸付加塩は、 当該技術分野で周知の各 種の方法によって製造することができる。 用いる適当な酸としては、 無機 酸塩では例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 硝酸、 リン酸等、 有機酸塩では 例えば酢酸、 シユウ酸、 プロピオン酸、 グリコール酸、 乳酸、 ピルビン酸、 マロン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 フマル酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン 酸、 安息香酸、 桂皮酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— ト ルエンスルホン酸、 サリチル酸等が挙げられる。
[作用]
次に、 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物の薬理効果を説明する。 なお、 試験例 1 )、 試験例 2 ) における被験化合物番号は後記実施例の化 合物番号に対応する。 又、 比較化合物として以下の抗痴呆作用物質を用い た。
化合物 A ： リノピルジン [3, 3 -ビス（4-ピリジルメチル） -卜フエ二ルイン ドリン -2-オン]
化合物 B ： タクリン [9-アミノ- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロアクリジン] 化合物 C ： ァリセブト [(R, S)-卜ベンジル- 4- (5, 6-ジメ トキシ-卜ィンダ ノン- 2-ィル） -メチルビペリジン]
試験例 1 )
スコポラミン誘発健忘に対する効果 （経口投与）
Stradue Dawley系雄ラッ ト （8週令、 260±2g) を用い受動的回避学習 法によって検討した。 受動的回避学習実験装置は、 明室と暗室からなり、 両者は出入口がある壁で隔てられている。 床はステンレス · スティール製 のダリッドで、 暗室内のダリッドにのみ通電用の配線が施されている。 実験 1 日目と 2 日目は、 受動的回避学習装置に馴化させるため、 ラッ ト を 1匹ずつ明室内に置き、 装置内で 3分間自由に行動させる予備訓練を行 つた。 実験 3 日目は、 ラッ トを明室内に置き、 ラッ トが完全に暗室内に入 つた後、 ドアを閉め床グリッドに通電し、 電気ショック（1 00V、 0. 4mA, 連 続 0. 8秒間）を与えた。 健忘を誘発するために用いる臭化水素酸スコボラ ミン （2mg/kg) は電気ショックを与える 20分前に腹腔内投与した。 つい で 24時間後に電気ショックの記憶保持テストを行った。 受動的回避行動 の保持は、 明室におかれたラッ トが暗室に入室するまでの時間 （反応潜 時） によって測定した。 測定時間が 300秒を超える場合の反応潜時は 300 秒と記録した。 被検化合物は、 1 %カルボキシメチルセルロース水溶液に 懸濁して、 0. 0 1 mg/kg及び l mg/kgをテスト 60分前に経口投与した。 この保護効果を以下の式：
T (処置 + SC) — T (偽薬 + SC)
抑制率 （％) = X 1 0 0
T (偽薬） 一 T (偽薬 + SC)
を使用することによりパーセンテージ値：抑制率 （％) として計算した。 上記式中、 Tは反応潜時を、 また SCは臭化水素酸スコポラミン投与を意 味する。 実験結果を以下の表中に示す。 なお、 被験化合物については 2投 与量のうち、 より高い抑制率を示したデータを記載した。
表 1 スコポラミンにより誘発されるラッ トの健忘に対する効果 被験—化合物 仅サ里 (mg/kg, p. o. ) 抑制率 （％)
化合物 1 1 50.4*
化合物 2 1 53.0"
化合物 3 1 47.4*
化合物 4 58.5**
化合物 5 34.8*
化合物 6 0.01 58.8*
化合物 8 0.01 34.8"
化合物 9 66.4**
化合物 1 0 .01 78.7**
化合物 1 1 48.0"
化合物 1 3 .01 57.0**
化合物 1 4 56.7"
化合物 1 6 .01 55.4**
化合物 1 7 .01 33.1
化合物 1 8 58.7*
化合物 1 9 64.3**
化合物 2 0 0.01 30.2*
化合物 2 1 0.01 58.0"
化合物 2 2 0.01 37.4**
化合物 2 3 0.01 53.6*
化合物 24 0.01 56.8"
化合物 2 6 0.01 53.5**
化合物 2 7 0.01 60.7*
化合物 2 8 0.01 62.7*
化合物 2 9 114.6**
化合物 3 0 0.01 79.5*
化合物 3 1 60.4*
化合物 3 2 0.01 77.4*
Figure imgf000012_0001
24.7
**P<0.01, *P<0.05 (スコポラミン対照群と比較した Mann- Whi tney U テス 卜による） 上記試験例 1 ) の結果より、 本発明の化合物は公知の比較化合物に比べ て明らかにすぐれた抗健忘作用を示した。
試験例 2 )
マウス経口経路による単回投与毒性試験
I CR系統雄マウス （6週令、 2 7. 9 ± 0. 4 g ) を実験に供した。 飼料および 水は自由に摂取させた。 ただし、 被検化合物の投与前 1 7時間と投与後 4 時間は絶食させた。 被検化合物は 1 %ヒドロキシプロピルセルロース (HP C)で懸濁し、 経口投与した。 被検化合物投与後、 6時間までは頻回に 症状を観察し、 以後は 1 日 1 回、 1 4 日間観察を行った。
被験化合物として、 化合物 8及び化合物 1 0を用いたが、 いずれも 2, OOOmg/kgの経口投与で死亡例はみられなかった。
本発明の化合物 （ I ) は、 中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作 用との分離が極めて良くラッ トの抗健忘作用を示す用量 （0. 0 1〜1 0mg/kg) では、 痙攣作用、 流涎作用、 下痢等の末梢作用はみられず、 又経口投与に より著効を奏するので、 人を含む哺乳類の脳機能改善剤として有用である。 本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、 たとえば老人性痴呆、 ァ ルツハイマ一病、 パーキンソン病並びに他の中枢神経疾患が挙げられ、 こ れらの疾病の予防又は治療に用いることができる。
次に、 本発明の化合物を哺乳類とりわけ人に適用する場合の投与方法、 剤型、 投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、 経口投与の剤 型としては、 錠剤、 コーティング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 マイ クロカプセル剤、 シロップ剤等が、 又非経口投与の剤型としては、 注射剤 (用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、 坐剤等が使用できる。 これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊 剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安定化剤及び分散剤、 例えば乳糖、 白糖、 でんぷん、 デキストリン、 結晶セルロース、 カオリン、 炭酸カルシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 蒸留水又は生理用食塩水を用いて行 われる。
投与量は患者の症状、 年齢、 体重等に応じて異なるが、 成人に対する一 日量として 0. l〜50mgを 1〜 3回に分けて投与することができる。 発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明の実施例を示して、 更に具体的に説明するが、 本発明はこ れに限定されるものではない。
実施例 1 )
3, 3-ジベンジル- 8-ィソプロポキシイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H) -才 ン （化合物 1 )
金属ナトリゥム 81mgを無水エタノール 3. Oral に加え、 室温で 1時間撹 拌した後、 2-ァミノ- 3-ィソプロポキシ -1- (ェトキシカルボニルメチル）ピ リジニゥムブロマイ ド 586mg(l.77mmol)を加え、 さらに室温で 1時間撹拌 した。 次いで、 その反応混合物にベンジルブロミ ド 605mg(3.54i iol)を 0°Cにて加え、 室温で 4時間撹拌したのち析出した結晶を口取し、 乾燥し た。 得た結晶をエタノールより再結晶し、 標記化合物 588mg (収率 92%)を 得た。
融点： 47-248°C
關 R(CDC13) d ： 1.03(6H, d, J = 6Hz), 3.15 (2H, d, 14Hz), 3.56 (2H, d, J = 14Hz), 4.60(1H, sept. , J = 6Hz), 6.48(1H, t, J = 7Hz), 6.79(1H, d, J = 8Hz), 6.9-7.2(11H, m)
MS m/z： 372 (M+) 実施例 1 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物を製造した。
• 3, 3 -ジベンジル- 8-メ トキシイミダゾ [1, -a]ピリジン - 2 (3H)-オン （化 合物 2 )
融点： 74-275°C
NMR(CDC13) δ ： 3.17(2H, d, J = 14Hz), 3.56 (2H, d, J = 14Hz), 3.69 (3H, s), 6.49 (1H, t, J = 7Hz), 6.67(1H, d, J = 8Hz), 6.9-7.2(11H, m)
MS m/z： 344 (M+)
• 3, 3-ジベンジル -8-シク口プロピルメチルォキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジ ン- 2(3H)-オン （化合物 3)
融点 ： 236-237°C
NMR(CDC13) δ ： 0.12(2H, q, J = 5Hz), 0.45 (2H, q, J = 6Hz), 0.99(1H, m) , 3.16(2H, d, J = 14Hz), 3.55 (2H, d, J = Hz), 3.73 (2H, d, J = 7Hz), 6.47(1H, t, J = 7Hz), 6.76 (1H, d, J = 8Hz), 7.0-7.2(11H, m)
MS m/z： 384 (M+)
• 3, 3-ジベンジル- 6 -クロロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 2 (3H)-オン （化合 物 4)
融点 ： 246-248°C
匪 R(CDC13) δ ： 3.16(2H, d, J = 14Hz), 3.55 (2H, d, Hz), 6.70(1H, d, J = 10Hz), 7.0-7.2 (12H, m)
MS m/z： 348 (M+)
• 8-ァリルォキシ- 3, 3-ジベンジルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン (化合物 5)
融点 ： 214-215°C
匪 R(CDC13) δ ： 3.16(2H, d, J = 14Hz), 3.56 (2H, d, Hz), 4.4-4.5 (2H, m), 5.0-5.2(2H, m), 5.7-5.9(1H, m) , 6.47(1H, t, J = 7Hz), 6.74(1H, d, J = 8Hz), 6.9-7.2(11H, m)
MS m/z： 370 (M+)
• 3, 3-ジベンジル- 8-ベンジルォキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-ォ ン （化合物 6)
融点 ： 240- 241。C
NMR(CDC13) δ ： 3.17(2H, d, J = 14Hz), 3.57 (2H, d, J = 14Hz), 5.03 (2H, s), 6.39 (1H, t, J = 8Hz), 6.65(1H, d, J = 8Hz), 7.0-7.2 (16H, m)
MS m/z： 420 (M+)
• 8-ベンジルォキシ- 3, 3-ビス（卜フエニルェチル）ィミダゾ [1, -a]ピリジ ン -2(3H)-オン （化合物 7)
融点 ： 234-235°C
薩 R(CDC13) δ ： 1.52(6H, d, J = 7Hz), 3.51 (2H, q, J = 7Hz), 5.11 (2H, s), 6.14(1H, t, J = 7Hz), 6.41 (1H, d, J = 7Hz), 6.63(1H, d, 8Hz), 7.0- 7.2 (15H, m)
MS m/z： 448 (M+)
• 3, 3-ジベンジル -8-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン （化合 物 8 )
融点 ： 62-263°C
丽 R(CDC13) δ ： 2.05(3H, s), 3.31 (2H, d, J = 14Hz), 3.56 (2H, d,
J = 14Hz), 6.60(1H, t, J = 7Hz), 6.9-7.2 (12H, m)
MS m/z： 328 (M+)
• 3, 3-ジベンジル- 5, 7-ジメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン (化合物 9)
融点 ： 237-238°C
NMR(CDC13) δ 2.07(3H, s), 2.80 (3H, s), 3.40 (2H, d, J = 15Hz), 3.71 (2H, d, J = 15Hz), 6.11 (1H, s), 6.34(1H, s), 7.0-7.2(10H, m) MS m/z： 342 (M+)
• 3, 3-ジベンジルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン （化合物 1 0 ) 融点 ： > 300°C
匪 R(DMS0- Dfi) δ ： 3.39(4H, s), 6.60(1H, d, J = 9Hz), 6.8 - 7.2(11H, m), 7.56(1H, t, J = 7Hz), 8.75 (1H, d, J = 7Hz)
MS m/z： 314 (M+)
• 3， 3-ジベンジル- 8-シク口ペンチルォキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 2(3H)-オン （化合物 1 1 )
融点 ： 268- 269°C
NMR(CDC13) δ ： 1.4-1.7(8H, m) , 3.15(2H, d, J = 14Hz), 3.55(1H, d, J = 14Hz), 4.7-4.9(1H, m), 6.47(1H, 1, J = 7Hz), 6.72 (1H, d, J= 8Hz),
6.9-7.2(11H, m)
MS m/z： 398 (M+)
- 3， 3-ジベンジル -6, 8-ジクロロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 2 (3H)-オン (化合物 1 2)
融点 ： 260-261 °C
匪 R(CDC13) δ ： 3, 17(2H, d, J = 14Hz), 3.55 (2H, d, J = 14Hz), 6.9-
7.3(11H, m), 7.41 (1H, d, J = 2Hz)
MS m/z： 382 (M+)
• 3, 3-ジベンジル- 8-クロロ- 6-トリフルォロメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリ ジン- 2(3H)-オン （化合物 1 3 )
融点 ： 34-236°C
NMR(CDC13) δ ： 3.22 (2Η, d, J = 14Hz), 3.55 (2H, d, J = 14Hz), 6.9— 7.0(4H, m), 7.1-7.4(7H, m), 7.51 (1H, d, J = 2Hz) MS m/z： 416(M+)
' 8-ベンジルォキシ -3, 3-ビス（3-メチルベンジル）ィミダゾ [1, -a]ピリジ ン -2(3H)-オン （化合物 1 4)
融点 ： 233-235°C
NMR(CDC13) δ 2.20 (6Η, s), 3.14(2H, d, J = 14Hz), 3.48 (2H, d,
J = 14Hz), 5.05 (2H, s), 6.38(1H, t, J = 7Hz), 6.68(1H, d, J = 8Hz), 6.7-
7.3(14H, m)
MS m/z： 448 (M+)
• 8-メチル -3, 3-ビス（4-ピリジルメチル）ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン （化合物 1 5 )
融点 ： 228-230°C
丽 R(CDC13) δ ： 2.01 (3H， s), 3.13(2H, d, J = 14Hz), 3.60 (2H, d,
J = 14Hz), 6.60(1H, t， J = 7Hz), 6.95 (4H, d, J = 6Hz), 7.22(1H, d, J = 7Hz), 7.46(1H, d, J = 7Hz), 8.40 (4H, d, J = 6Hz)
MS m/z： 330 (M+)
- 3, 3-ビス（4-フルォロベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン (化合物 1 6)
融点 ： 290- 292°C
匪 R(CDC13) δ ： 3.13(2H, d, 14Hz), 3.56 (2H, d, J-14Hz), 6.62 (1H, t， J = 7Hz), 6.7-6.9(5H, m) , 6.9-7.1 (4H, m) , 7.39(1H, t, J = 7Hz), 7.52(1H, brd, J-7Hz)
MS m/z： 350 (M+)
• 3, 3-ビス（4-ジメチルアミノベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 2(3H)- オン （化合物 1 7 )
融点 ： > 300°C NMR(CDC13) δ 2.86(12H, s), 3.09 (2H, d, J = 14Hz), 3.37 (2H, d,
J = 14Hz), 6.4-6.6(5H, m), 6.7-6.9 (5H, m) , 7.2-7.3(1H, m) , 7.37(1H, t, J = 7Hz)
MS m/z： 400 (M+)
• 3， 3-ビス（3-クロロベンジル）ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン （化 合物 1 8 )
融点 ： 271 -272°C
NMR(CDC13) δ ： 3.14(2H, d, J = 14Hz), 3.53(2H, d, J = 14Hz), 6.66(1H, t, J = 7Hz), 6.80 (1H, d, J = 7Hz), 6.9-7.2 (8H, m) , 7.43(1H, t, 7Hz), 7.51 (1H, brd, J = 7Hz)
MS m/z： 382 (M+)
• 3, 3-ビス（4-メ トキシベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン (化合物 1 9)
融点 ： 248- 251 °C
匪 R(CDC13) δ : 3.66 (6Η, s), 3.67(2H, d, J = 15Hz), 4.00 (2H, d,
J = 15Hz), 6.59 (4H, d, J = 9Hz), 6.93 (4H, d, J = 9Hz), 7.50(1H, t,
J = 7Hz), 6.71 (1H, d, J = 7Hz), 7.91 (1H, t, J = 7Hz), 9.78(1H, d, J = 7Hz)
MS m/z： 374 (M+)
• 3, 3-ビス（4-ビフエニルメチル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン (化合物 2 0)
融点 ： > 300°C
匪 R(CDC13) δ ： 3.25 (2Η, d, J = 14Hz), 3.62 (2H, d, J = 14Hz), 6.58 (1H, t, J = 7Hz), 6.77(1H, d, J = 7Hz), 7.11 (4H, d, J = 7Hz), 7.3-7.6(16H, m) MS m/z： 466 (M+)
• 3, 3-ビス（4-シァノベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン （ィ匕 合物 2 1 )
融点 ： 294°C (分解）
丽 R(CDC13) δ ： 3.19(2H, d, J = 14Hz), 3.70 (2H, d， J = 14Hz), 6.6-6.8(2H, m), 7.13(4H, d, J = 7Hz), 7.43(1H, t, J = 7Hz), 7.45 (4H, d， J = 7Hz), 7.62(1H, brd, J = 7Hz)
MS m/z： 364 (M+)
• 3, 3-ビス（4-ヒドロキシベンジル）ィミダゾ [1, 2- a]ピリジン- 2(3H)-オン (化合物 2 2)
融点 ： 276.5-277.5°C
匪 R(CD30D- CDC13 (1： 0) δ ： 3.62 (2Η, d, J = 14Hz), 3.66 (2H, d, J = 14Hz),
6.58 (4H, d, J = 9Hz), 6.78 (4H, d, J = 9Hz), 7.17(1H, d, J = 7Hz),
7.63(1H, t, J = 7Hz), 8.12 (1H, t, J = 7Hz), 9.25 (1H, d, J-7Hz)
MS m/z： 346 (M+)
• 3, 3-ジァリルイミダゾ [1. -a]ピリジン- 2 (3H)-オン （化合物 2 3 ) 融点 ： 64- 66°C
匪 R(CDC13) δ ： 2.56(2H, dd, J = 9Hz, J = 14Hz), 2.86 (2H, dd, J = 6Hz, J = 14Hz), 4.99 (2H, dd, J = lHz, J = 7Hz), 5.04(2H, d, J-lHz), 5.4- 5.6(2H, m), 6.67 (1H, t, J = 7Hz), 7.17(1H, d, J = 7Hz), 7.52 (1H, d, J = 7Hz), 7.59(1H, d, J = 7Hz)
MS m/z： 214 (M+)
• スピロ [イミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3, 2'-ィンダン] (化合物 24 )
融点 ： 2Q6°C (分解）
圆 R(CDC13) (5 ： 3.16(2H, d, J = 16Hz), 3.89 (2H, d, .1 = 16Hz), 6.49 (1H, I, J = 7Hz). 7.1-7.2 (2H, m) , 7.2-7.3 (4H, m) , 7.61 (1H, I, J = 7Hz) MS m/z： 236 (M+)
• 3, 3-ジァリル- 8-ベンジルォキシィミダゾ [1, 2- a]ピリジン- 2(3H)-オン (化合物 2 5)
融点： 160-162°C
NMR(CDC13) δ 2.54(2H, dd, J = 8Hz, J = 14Hz), 2.86 (2H, dd, J = 6Hz, J = 14Hz), 4.96 (2H, dd, J = lHz, J = 5Hz), 5.01 (2H, d, J = lHz), 5.29 (2H, s), 5.4-5.6(2H, m), 6.53(1H, dd, J = 7Hz, J = 8Hz), 6.94(1H, d, J = 7Hz), 7.16(1H, d, J = 8Hz), 7.3-7.5 (5H, m)
MS m/z ： 320 (M+)
• 3, 3-ビス（3-フエニル- 1-プロピル）ィミダゾ [1, -a]ピリジン- 2(3H)_ォ ン （化合物 2 6 )
融点 ： 227-228°C
丽 R(CDC13) (5 ： 0.9- 1.1 (2H, m), 1.4- 1.6(2H, m), 1.6-1.8(2H, m) , 2.0- 2.2(2H, m), 2.3-2.5 (2H, m) , 2.5-2.7(2H, m) , 6.61 (1H, t, J = 7Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.1-7.3(8H, m) , 7.58(1H, t, J = 7Hz)
MS m/z ： 370 (M+)
• スピロ [イミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン- 3, 2' -[2, 3]ジヒ ドロフエ ナレン] (化合物 2 7 )
融点 ： 262°C (分解）
丽 R(CDC ） <5 ： 3.12(2H, d, J = 17Hz), 3.98(2H, d, J = 17Hz), 6.18(1H, t, J = 7Hz), 6.48(1H, d, J = 7Hz), 7.24(1H, d, J = 7Hz), 7.34 (2H, d, J = 7Hz), 7.4-7.6(3H, m), 7.86 (2H, d, J = 7Hz)
MS m/z ： 286 (M+)
• 3, 3-ビス（2, 4-ジフルォロベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-ォ ン （化合物 2 8 ) 融点 ： 269- 271 °C
丽 R(CDC13) δ ： 3.38(2H, d, J = 14Hz), 3.47 (2H, d, J = 14Hz), 6.5-6.7(3H, m), 6.7-6.8(3H, m), 7.2-7.5 (3H, m) , 7.6-7.7(1H, m)
MS m/z ： 368 (M+)
• 3, 3-ジプロピルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン （化合物 2 9 ) 融点 ： 73-75°C
匪 R(CDC13) (5 ： 0.7-0.9(8H, m), 1.1-1.3(2H, m), 1.6-1.8 (2H, m) , 2.0- 2.2(2H, in), 6.73(1H, t, J = 7Hz), 7.19(1H, d, J = 7Hz), 7.50(1H, d， J = 7Hz), 7.63(1H, t, J = 7Hz)
MS m/z ： 218 (M+)
• 3, 3 -ビス（2 -チェニルメチル）ィミダゾ [1, -a]ピリジン - 2 (3H)-オン （化 合物 3 0 )
融点 ： 289.5°C (分解）
NMR(CDC13) δ ： 3.41 (2Η, d, J = 15Hz), 3.70 (2H, d, J = 15Hz), 6.64(1H, t, J = 7Hz), 6.7-7.0(5H, m) , 7.07(2H, dd, J = lHz, J = 5Hz), 7.38(1H, d, J = 7Hz), 7.48(1H, t, J = 7Hz)
MS m/z ： 326 (M+)
• 8 -ァセチルアミノ- 3, 3-ジベンジルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H) -才 ン （化合物 3 1 )
融点 ： 235-237°C
匪 R(CDC13) δ ： 2.05(3H， s), 3.20 (2H, d, J = 14Hz), 3.55 (2H, d,
J = 14Hz), 6.61 (1H, t, J = 7Hz), 6.9-7.1 (4H, m) , 7.1-7.2(7H, m) ,
7.78(1H, brs), 8.39 (1H, d, J = 7Hz)
MS m/z ： 371 (M+)
• 3, 3-ビス（2-フリルメチル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン （化合 物 3 2 )
融点 ： 205°C (分解）
顏 R(CDC13) (5 ： 3.37(4H, s), 6.11 (2H, d, J = 3Hz), 6.23 (2H, dd， J = 2Hz, J = 3Hz), 6.56 (1H, t, J = 7Hz), 6.97(1H, d, J = 7Hz), 7.20 (2H, d, J = 2Hz), 7.22 (1H, d, J = 7Hz), 7.51 (1H, t, J = 7Hz)
MS m/z： 294 (M+)
• 3, 3-ジメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン （化合物 3 3 ) 融点 ： 200-202°C
匪 R(CD30D— CDC13 (1:0) δ 1.93(6H, s), 7.72(1H, t, J = 7Hz), 7.78(1H, d, J = 7Hz), 8.50 (1H, t， J = 7Hz), 9.01 (1H, d, J = 7Hz)
MS m/z： 162(M+)
• 3, 3-ジブチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン （化合物 34 ) 融点 ： 100.5-102°C
NMR(CDC13) δ 0.6-0.9 (8Η, m) , 1.0-1.3(6Η, m), 1.6-1.8(2Η, m) , 2.0-
2.2(2Η, m), 6.71 (1Η, t, J = 7Hz), 7.19(1Η, d, J-7Hz), 7.50(1H, d, J = 7Hz), 7.62 (1H, t, J = 7Hz)
MS m/z： 246 (M+)
• 3, 3 -ジ（2-プロピニル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン （化合物 3 5)
融点 ： 172- 175°C
丽 R(CDCI3) (5 ： 2.07(2H, t, J = 3Hz), 2.80 (2H, dd, J = 3Hz, 17Hz),
3.08 (2H, dd, J = 2.6Hz, J = 17Hz), 6.75(1H, t, J = 7Hz), 7.24(1H, d, J = 7Hz), 7.69 (1H, t, J = 7Hz), 8.02 (1H, d, J = 7Hz)
MS m/z： 210 (M+)
• 3, 3-ジベンジル -8-ヒ ドロキシイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H)-オン (化合物 3 6 )
融点 ： 283-285°C
丽 R(CDC13) δ ： 3.20(2H, d, J = 14Hz), 3.55 (2H, d， J = 14Hz), 6.58(1H, t, J = 7Hz), 6.87(1H, d， J = 7Hz), 6.9-7.0 (4H, m) , 7.07(1H, d, J = 7Hz), 7.1-7.2(6H, m)
MS m/z ： 330 (M+)
• 3, 3-ジベンジル- 8 -べンジルアミノイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2 (3H) -才 ン （化合物 3 7 )
融点 ： 250°C
國 R(CDC13) <5 ： 3, 42(2H, d, Hz), 3.70 (2H, d, J = 14Hz), 4.35 (2H, d, J = 6Hz), 6.93(1H, d, J = 7Hz), 7.0-7.3(16H, m), 7.48(1H, d, J = 7Hz), 8.66 (1H, brs)
MS m/z ： 419(M+)
• 3, 3-ビス（4 -二トロベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン -2(3H)-オン （ィ匕 合物 3 8 )
融点 ： > 300°C
匪 R(CD30D-CDC13(1 :1)) δ 3.21 (2Η, d, J = 14Hz), 3.67(2H, d, J = 14Hz),
6.66(1H, t, J = 7Hz), 6.75 (1H, d, J = 7Hz), 7.15 (4H, d, J = 9Hz),
7.39 (1H, t, J = 7Hz), 7.42 (4H, d, J = 9Hz), 7.56(1H, d, J = 7Hz)
MS m/z ： 404 (M+)
• 8 -アミノ- 3， 3-ジベンジルイミダゾ [1, -a]ピリジン- 2 (3H)-オン （化合 物 4 1 )
融点 ： 283 - 285。C
MS m/z ： 330 (M+)
匪 R(CDC13) 6 3.17(2H, d, J = 14Hz), 3.53(2H, d, J = 14Hz), 4.06 (2H, brs), 6.4-6.5 (2H, m), 6.94(1H, t, J = 7Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.1- 7.2 (6H, m)
• 3， 3-ビス（4-メ トキシカルポニルベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン - 2(3H)-オン
融点 ： 289-290°C
NMR(CDC13) δ ： 3.22 (2Η, d, J = 14Hz), 3.66 (2H, d, J = 14Hz), 3.86 (6H, s), 6.60(1H, t, J = 7Hz), 6.70(1H, d, J = 7Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.35(1H, t, J = 7Hz), 7.50(1H, d, J = 7Hz), 7.8-7.9 (4H, m)
MS m/z： 430 (M+)
実施例 2)
3-ベンジル- 3- (4-フルォロベンジル）ィミダゾ [1, -a]ピリジン- 2(3H) - オン （化合物 3 9 )
2 -アミノピリジン 630mg(6.7mmol)、 2 -ブロモ -3-フエニルプロピオン酸 ェチル 1.72g(6.7mmol)をエーテル 50ml 中で 12時間加熱還流した。 室温 に冷却後エーテルをデカンテ一ションで除いた残渣に無水エタノール 30ml を加えて溶かし、 ナトリウム 150mg(6.5IMO1)の無水エタノール 10ml の溶液に加えて室温で 1時間撹拌した後、 4-フルォロベンジルブ口マイ ド 0.8ml (6.5mmol)を加えて一夜撹拌した。 反応液を氷水に加え、 塩化メチレ ンで抽出した。 次いで溶媒を減圧下除去した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマ卜グラフィ一で精製し、 標記化合物 22mg (収率 1%)を得た。
融点 ： > 300°C
匪 R(CDC13) δ ： 3.12 (1H, d, J = 14Hz), 3.17(1H, d, J-14Hz), 3.54(1H, d, J = 14Hz), 3.57(1H, d, J-14Hz), 6.59(1H, t, J = 7Hz), 6.7-6.9(3H, m), 6.9-7.1 (4H, m), 7.1-7.2 (3H, m) , 7.3-7.5 (2H, m)
MS m/z： 332 (M+) 実施例 3)
3, 3-ビス（4-カルボキシベンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン (化合物 40)
実施例 1 ) と同様の方法で製造した 3, 3-ビス（4 -メ トキシカルボニルべ ンジル）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2(3H)-オン 300mg(0.7mmol)を 2N-水酸 化ナトリウム 8ml とエタノール 2inl の混液中、 70°Cで 3時間加熱した。 反 応液を室温まで冷却したのち塩化メチレンで洗浄し、 水層を希塩酸で pH5 として、 析出した沈殿物を濾取、 乾燥して標記化合物 200mg (収率 71%)を 得た。
融点 ： >300°C
删 R(DMS0 - d6) (5 ： 3.47(2H, d, J = 14Hz), 3.54 (2H, d, J = 14Hz), 6.54(1H, d, J = 7Hz), 6.84 (1H, t, J = 7Hz), 7.0-7.1 (4H, m) , 7.51 (1H, t, J = 7Hz), 7.6-7.7(4H, m), 8.70(1H, d, J = 7Hz), 12.81 (2H, brs)
FAB-MS m/z： 403 [M+H] + 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との 分離が極めて良くラッ 卜への投与により顕著な抗健忘作用を示すことから、 人を含む哺乳類の脳機能改善、 例えば老人性痴呆、 アルツハイマー病、 パ 一キンソン病並びに他の中枢神経疾患の予防又は治療に応用できる。

Claims

求 の 範 囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000027_0001
[式中、 R,は水素原子、 ハロゲン原子、 C,- C6アルキル、
R2は水素原子、 -(：6アルキル、 C, - アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ハロゲ ン原子、 ァミノ、 ァセチルァミノ、 ベンジルァミノ、 トリフルォロメチル 又は- 0- (CH2)n-R5 (R5はビニル、 C3-C3シクロアルキル、 フエニル、 nは 0 又は 1 )、
R3、 R4は C,- C6アルキル又は- CHO - R6 (Rfiはビニル、 ェチニル、 フエニル (C,- C6アルキル、 - C6アルコキシ、 ヒドロキシ、 1〜 2個のハロゲン原 子、 ジ - C6アルキルァミノ、 シァノ、 ニトロ、 カルボキシ、 フエニルで 置換されていてもよい）、 フエネチル、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 R7 は水素原子、 - C6アルキル） を表わすかあるいは R3と R4が結合してィ ンダン又はジヒドロフエナレンを形成することを表わす]
で示されるァザィンドリジノン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2. R3、 R4がいずれもプロピル、 ブチル、 ベンジル （ 1〜 2個のフッ素 原子又はシァノで置換されていてもよい）、 フリル又はチェニルである請 求項 1記載の化合物。
3. RP R2がいずれも水素原子、 R3、 R4がいずれもプロピル又はブチル である請求項 1記載の化合物。
4. R R2がいずれも水素原子、 R3、 R4がいずれもべンジル （ 1〜 2個 のフッ素原子又はシァノで置換されていてもよい） である請求項 1記載の 化合物。
5 . R,、 R2がいずれも水素原子、 R3、 R4がいずれもべンジルである請求 項 1記載の化合物。
6 . R,、 R2がいずれも水素原子、 R3、 R4がいずれもフリルである請求項 1記載の化合物。
7 . Rn R2がいずれも水素原子、 R3、 R4がいずれもチェニルである請求 項 1記載の化合物。
8 . 請求項 1 〜 7記載の少なくとも一つの化合物を有効成分とする脳機 能改善剤。
PCT/JP2000/005034 1999-07-30 2000-07-28 Derives d'azaindolizinone et ameliorants de la fonction cerebrale contenant lesdits derives en tant que principes actifs WO2001009131A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001514334A JP4530597B2 (ja) 1999-07-30 2000-07-28 アザインドリジノン誘導体及びそれを有効成分とする脳機能改善剤
DK00948260T DK1219621T3 (da) 1999-07-30 2000-07-28 Azaindolizinonderivater og cerebral funktionsforbedrende midler indeholdende disse som den aktive bestanddel
EP00948260A EP1219621B1 (en) 1999-07-30 2000-07-28 Azaindolizinone derivatives and cognitive enhancers comprising the same as effective components
US10/030,159 US6635652B1 (en) 1999-07-30 2000-07-28 Azaindolizinone derivatives and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
CA2387719A CA2387719C (en) 1999-07-30 2000-07-28 Azaindolizinone derivatives and cognitive enhancers comprising the same as effective components
AU61803/00A AU766122B2 (en) 1999-07-30 2000-07-28 Azaindolizinone derivatives and cognitive enhancers comprising the same as effective components
AT00948260T ATE252580T1 (de) 1999-07-30 2000-07-28 Azaindolizinon-derivate und agenzien zur verbesserung der kognitiver fähigkeiten,die dieselben als aktive inhaltstoffe enthalten
DE60006145T DE60006145T2 (de) 1999-07-30 2000-07-28 Azaindolizinon-derivate und agenzien zur verbesserung der kognitiver fähigkeiten,die dieselben als aktive inhaltstoffe enthalten

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21700299 1999-07-30
JP11/217002 1999-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001009131A1 true WO2001009131A1 (fr) 2001-02-08

Family

ID=16697291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/005034 WO2001009131A1 (fr) 1999-07-30 2000-07-28 Derives d'azaindolizinone et ameliorants de la fonction cerebrale contenant lesdits derives en tant que principes actifs

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6635652B1 (ja)
EP (1) EP1219621B1 (ja)
JP (1) JP4530597B2 (ja)
KR (1) KR100738136B1 (ja)
CN (1) CN1179962C (ja)
AT (1) ATE252580T1 (ja)
AU (1) AU766122B2 (ja)
CA (1) CA2387719C (ja)
DE (1) DE60006145T2 (ja)
DK (1) DK1219621T3 (ja)
ES (1) ES2209927T3 (ja)
WO (1) WO2001009131A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008047952A2 (en) 2006-10-13 2008-04-24 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Antidepressant, neuroprotectant, amyloid beta deposition inhibitor or age retardant containing heterocyclic compound
WO2009107401A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Kit, composition, product or medicament for treating cognitive impairment
JP2012512173A (ja) * 2008-12-15 2012-05-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アミロイド前駆体タンパク質の切断を誘導して新規断片を形成させる方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141579B2 (en) * 2001-01-30 2006-11-28 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
EP2502925A1 (en) * 2004-10-27 2012-09-26 Janssen Pharmaceutica NV Pyridine imidazoles and aza-indoles as progesterone receptor modulators
WO2008112641A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 New York University Methods and compositions for treating thalamocortical dysrhythmia
EP2413929A4 (en) * 2009-04-02 2012-10-10 Zenyaku Kogyo Co Ltd PROCESS FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
WO2010120872A2 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Kim Nicholas Green Method of decreasing pro-adam10 secretase and/or beta secretase levels
JP2012526818A (ja) * 2009-05-11 2012-11-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ユビキチン化タンパク質レベルの減少方法
AU2022275939A1 (en) * 2021-05-19 2023-11-16 Amyriad Pharma, Inc. Method of treating alzheimer's disease

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4492695A (en) * 1982-04-21 1985-01-08 Synthelabo Therapeutically useful imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
US4514415A (en) * 1981-10-28 1985-04-30 Ciba Geigy Corporation Benzofuran-2(3H)-ones used as anti-inflammatory agents
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2585086B2 (ja) * 1988-12-28 1997-02-26 大鵬薬品工業株式会社 ジアザビシクロアルカン誘導体
US5464843A (en) * 1992-06-23 1995-11-07 G.D. Searle & Co. Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4514415A (en) * 1981-10-28 1985-04-30 Ciba Geigy Corporation Benzofuran-2(3H)-ones used as anti-inflammatory agents
US4492695A (en) * 1982-04-21 1985-01-08 Synthelabo Therapeutically useful imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008047952A2 (en) 2006-10-13 2008-04-24 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Antidepressant, neuroprotectant, amyloid beta deposition inhibitor or age retardant containing heterocyclic compound
JP2008094795A (ja) * 2006-10-13 2008-04-24 Zenyaku Kogyo Kk 特定の構造の複素環化合物を含む抗鬱剤、脳保護剤、アミロイドβ沈着抑制剤または老化抑制剤
WO2008047951A3 (en) * 2006-10-13 2009-02-05 Zenyaku Kogyo Kk An alzheimer' s disease progression inhibitor containing heterocyclic compound
WO2008047952A3 (en) * 2006-10-13 2009-04-16 Zenyaku Kogyo Kk Antidepressant, neuroprotectant, amyloid beta deposition inhibitor or age retardant containing heterocyclic compound
EP2388002A3 (en) * 2006-10-13 2012-01-25 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Antidepressant containing heterocyclic compound having specific structure
KR101156412B1 (ko) 2006-10-13 2012-06-13 젠야쿠코교가부시키가이샤 특정 구조를 갖는 복소환 화합물을 함유하는 항우울제, 신경 보호제, 아밀로이드 β 침착 억제제 또는 노화 억제제
WO2009107401A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Kit, composition, product or medicament for treating cognitive impairment
JP2011513200A (ja) * 2008-02-28 2011-04-28 全薬工業株式会社 認知機能障害を治療するためのキット、組成物、製品もしくは医薬
EA023751B1 (ru) * 2008-02-28 2016-07-29 Зеняку Когио Кабусикикайся Набор, композиция, продукт или лекарственное средство для лечения нарушения познавательной способности
JP2012512173A (ja) * 2008-12-15 2012-05-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アミロイド前駆体タンパク質の切断を誘導して新規断片を形成させる方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2209927T3 (es) 2004-07-01
CA2387719C (en) 2010-04-27
DE60006145D1 (de) 2003-11-27
CN1179962C (zh) 2004-12-15
CA2387719A1 (en) 2001-02-08
AU766122B2 (en) 2003-10-09
CN1377351A (zh) 2002-10-30
KR100738136B1 (ko) 2007-07-10
EP1219621A1 (en) 2002-07-03
DK1219621T3 (da) 2004-02-02
DE60006145T2 (de) 2004-06-09
AU6180300A (en) 2001-02-19
EP1219621B1 (en) 2003-10-22
ATE252580T1 (de) 2003-11-15
JP4530597B2 (ja) 2010-08-25
US6635652B1 (en) 2003-10-21
KR20020016931A (ko) 2002-03-06
EP1219621A4 (en) 2003-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4790703B2 (ja) 環式化合物
US7767824B2 (en) Heterocyclic compounds and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
TWI397530B (zh) 經取代的三唑并吡啶及其類似物
JP5524071B2 (ja) 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
TWI441635B (zh) 含有具特殊結構雜環化合物於抑制澱粉狀蛋白β沉澱的阿茲海默氏症發展抑制劑之用途
JPH11501925A (ja) 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物
JP4530597B2 (ja) アザインドリジノン誘導体及びそれを有効成分とする脳機能改善剤
AU2009259121B2 (en) Novel derivatives of (bridged piperazinyl)-1-alkanone and use thereof as p75 inhibitors
SI9400120A (en) Benzylimidazopyridine derivative as angiotensin ii receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020027001338

Country of ref document: KR

Ref document number: 10030159

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 61803/00

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2387719

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000948260

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027001338

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 008137390

Country of ref document: CN

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000948260

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2000948260

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 61803/00

Country of ref document: AU