KR101156412B1 - 특정 구조를 갖는 복소환 화합물을 함유하는 항우울제, 신경 보호제, 아밀로이드 β 침착 억제제 또는 노화 억제제 - Google Patents

특정 구조를 갖는 복소환 화합물을 함유하는 항우울제, 신경 보호제, 아밀로이드 β 침착 억제제 또는 노화 억제제 Download PDF

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도시유키 마츠노
겐이치 사이토
히토시 미야시타
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Abstract

하기 화학식 I의 복소환 화합물을 함유하는 항우울제, 신경 보호제, 아밀로이드 β 침착 억제제 또는 노화 억제제 조성물이 개시된다:
화학식 I
Figure 112009026317877-pct00113

Description

특정 구조를 갖는 복소환 화합물을 함유하는 항우울제, 신경 보호제, 아밀로이드 β 침착 억제제 또는 노화 억제제{ANTIDEPRESSANT, NEUROPROTECTANT, AMYLOID BETA DEPOSITION INHIBITOR OR AGE RETARDANT CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING SPECIFIC STRUCTURE}
본 발명은 의화학 분야에 관한 것으로서, 특정 구조를 갖는 복소환 화합물을 함유하는 항우울제, 신경 보호제(neuroprotectant), 아밀로이드 β 침착 억제제 또는 노화 억제제(age retardant) 조성물에 관한 것이다.
현재 우울증 및 공황 장애를 위한 약물 요법에 사용되는 약물들 중에서, 플루복사민 말레에이트(1991) 및 파록세틴 염산염(2000)이 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)로서 개발되었다. SSRI는 우울증 및 공황 장애의 급성 치료 및 장기 치료 모두를 위한 제1 선택 약물이다. 그러나, SSRI는 만성 투여만을 통해 나타나는 약물 효과, 역효과로 인한 약물 금단, 및 금단 신호 및 인지 기능에 대한 영향을 비롯한 부작용과 같은 몇몇 문제가 있다. 따라서, 즉각적으로 활성을 나타내고 부작용이 적은 효과적인 약물의 개발에 대한 요구가 강하다.
노화에 관련된 한 가지 인자는 산화 스트레스이다. 항산화 물질은 항노화 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 예컨대, 항산화제를 함유하는 우롱차는 항노화 활성을 갖는 것으로 여겨진다[문헌(Biol Pharm Bull Vol 26 No 5 739-742 2003)]. 다른 한편, 데프레닐은 생존율을 증가시키며 파킨슨병의 치료에서 모노아민 산화 촉매 B 억제제로서 사용되는 것으로 보고되어 있지만, 이는 항산화 활성에 의한 것으로 확인되었다[문헌(Mech Ageing Dev Vol 46 No 1-3 237-262 1988)]. 그러나, 이들 물질은 항노화 활성을 제공하지 않고, 동물의 생존율을 만족할 만한 수준으로 증가시키지 않는다.
에다라본은 항산화 활성을 갖는 자유 라디칼 스캐빈져로서, 신경 보호제로서 사용된다. 그러나, 이는 그다지 효과적이지 않고, 신장 기능 부전을 비롯한 다양한 부작용이 보고되었다{문헌[The Japan Stroke Society:Clinical Guidline for Stroke (2004), 42-43]}.
쿠르쿠민은 카레에 다량 함유된 강황의 성분이며, 처방된 비스테로이드 항염증 약물(NSAID)과 동등한 항염증 및 항산화 활성을 갖는다. 쿠르쿠민이 아밀로이드 관련 병리를 억제함이 연구로 밝혀졌다[문헌(Pharmacia, Japanese Pharmacology Association, Vol.38, No.9, 891-892, 2002]. 그러나, 쿠르쿠민은 β 아밀로이드 침착을 만족할 만한 수준으로 억제하지 않는다.
국제 공개 제01/009131호의 팜플렛 및 국제 공개 제02/060907호의 팜플렛은 특정 구조를 갖는 복소환 화합물을 함유하는 뇌 기능 개선제를 개시한다. 노인 치매, 알츠하이머병 및 관련 질환에서 기억 손상 및 기억 획득/유지 장애를 치료하는 뇌 기능 개선제로서 복소환 화합물이 개시되어 있다. 항우울제, 신경 보호제, 아밀로이드 β 억제제 및 노화 억제제로서 유용한 다른 효과들은 개시되어 있지 않다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 복소환 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 포함하는 항우울제, 신경 보호제, 아밀로이드 β 침착 억제제 또는 노화 억제제 조성물을 제공한다:
Figure 112009026317877-pct00001
상기 화학식 I에서, 하기 화학식 II의 구조 단위는 복수 종의 하기 화학식 III의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이다:
Figure 112009026317877-pct00002
Figure 112009026317877-pct00003
상기 화학식 I에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 아세틸아미노기, 벤질아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 -O-(CH2)n-R5(식 중, R5는 비닐기, C3-C6 시클로알킬기 또는 페닐기이고, n은 0 또는 1임)로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다.
또한, 상기 화학식 I에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 및 -CH(R7)-R6으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이거나; 대안적으로, R3 및 R4는 함께 하기 화학식 IV의 스피로 고리를 형성한다:
Figure 112009026317877-pct00004
R6은 비닐기; 에티닐기; 페닐기(이는 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 디 C1-C6 알킬아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기 또는 페닐기로 치환됨); 펜에틸기; 피리딜기; 티에닐기; 및 푸릴기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다. 상기 R7은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다.
또한, 상기 화학식 IV에서, 구조 단위 B는 화학식 V의 복수 종의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이다. 구조 단위 B는 하기 화학식 V에서 *로 표시된 위치에서 결합하여 스피로 고리를 형성한다.
Figure 112009026317877-pct00005
R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다.
화학식 I의 화합물은 동물의 항우울제, 신경 보호제, 아밀로이드 β 침착 억제제, 노화 억제제로서의 노화 지연제 및 수명 연장제로서 사용할 수 있다.
본 발명은 특히 화학식 I의 복소환 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 조울병, 강박 장애, 공황 장애 또는 불안 장애의 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 우울증, 조울병, 강박 장애, 공황 장애 또는 불안 장애를 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 퇴행의 감소 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물에서 신경 퇴행을 감소 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 일구체예에서, 신경 퇴행은 일과성 허혈 발작, 뇌출혈, 거미막하 출혈, 두개내 출혈, 뇌경색증 및/또는 고혈압 뇌병증으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 뇌혈관 장애의 결과이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 침착의 억제를 필요로 하는 포유 동물에서 아밀로이드 침착을 억제하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 일구체예에서, 아밀로이드 침착은 아밀로이드증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 백내장, 녹내장, 녹내장의 진행, 연령 관련 황반 변성, 류마티스, 골다공증, 대사 증후군, 주름 및 탈모에서 선택되는 1 이상의 아밀로이드 관련 병리의 결과이거나 이와 관련되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 복소환 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 노화 지연을 필요로 하는 동물에서 노화를 지연시키기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 일구체예에서, 본 발명은 반응성, 수동성, 모발의 광택 및/또는 거칠어짐, 탈모, 궤양, 눈주위염 병변(periophthalmic lesion), 백내장, 각막 혼탁 및/또는 로도키포시스(lordokyphosis)를 비롯한, 노화와 관련된 1 이상의 병태의 증상 악화를 개선 및/또는 지연시킨다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 수명 연장을 필요로 하는 포유 동물에서 수명을 연장시키기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
도 1은 게르빌루스쥐 일과성 전뇌 허혈 모델에서 화합물 24의 해마 CA1 영역 보호 활성을 설명하기 위한 그래프이다.
도 2는 게르빌루스쥐 일과성 전뇌 허혈 모델에서 해마 CA1 영역의 신경세포사(neuronal death) 지연에 의한 신경 보호 활성을 설명하기 위한 사진이다.
도 3은 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 아밀로이드 β 면역 반응 세포의 수에 대한 화합물 24의 효과를 설명하기 위한 사진이다.
도 4는 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 아밀로이드 β 면역 반응 세포의 수에 대한 화합물 24의 효과를 설명하기 위한 그래프이다.
도 5는 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 노화 지표(grading score)에 대한 화합물 24의 효과를 설명하기 위한 그래프이다.
도 6은 노화 촉진 마우스(SAMP8)의 생존율에 대한 화합물 24의 효과를 설명하기 위한 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 양태
본 발명의 구체예를 하기에 기재한다. 하기 구체예는 상기 설명한 특정 구조를 갖는 복소환 화합물(아자인돌리지논 유도체) 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 항우울제, 신경 보호제, 아밀로이드 β 침착 억제제 또는 노화 억제제 조성물이다.
본 발명에 유용한 화합물은 모두 하기 화학식 I의 복소환 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 함유한다:
화학식 I
Figure 112009026317877-pct00006
상기 화학식 I에서, 하기 화학식 II를 갖는 구조 단위는 복수 종의 하기 화 학식 III의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이다.
화학식 II
Figure 112009026317877-pct00007
화학식 III
Figure 112009026317877-pct00008
또한, 상기 화학식 I에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 아세틸아미노기, 벤질아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 -O-(CH2)n-R5(식 중, R5는 비닐기, C3-C6 시클로알킬기 또는 페닐기이고, n은 0 또는 1임)로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다.
또한, 상기 화학식 I에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 및 -CH(R7)-R6으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이거나; 대안적으로, R3 및 R4는 함께 하기 화학식 IV의 스피로 고리를 형성한다:
화학식 IV
Figure 112009026317877-pct00009
상기 R6은 비닐기; 에티닐기; 페닐기(이는 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 디 C1-C6 알킬아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기 또는 페닐기로 치환됨); 펜에틸기; 피리딜기; 티에닐기; 및 푸릴기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다. 상기 R7은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다.
상기 화학식 IV에서, 구조 단위 B는 화학식 V의 복수 종의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이다. 구조 단위 B는 하기 화학식 V에서 *로 표시된 위치에서 결합하여 스피로 고리를 형성한다.
화학식 V
Figure 112009026317877-pct00010
여기서, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다.
화학식 I의 복소환 화합물이 구조 내에 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 비대칭 탄소 원자로부터의 이성체 또는 이의 혼합물(라세미 변형체)이 존재한다. 이러한 경우, 이들 모두는 하기 설명하는 구체예에 사용되는 복소환 화합물에 포함된다.
복소환 화합물은 화학식 I을 갖는다. 화학식 I에서, 하기 용어는 이의 예와 함께 하기에 특정된 의미를 갖는다.
용어 "C1-C6"은 달리 정의하지 않는 한, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 지칭한다. 용어 "C3-C8"은 달리 정의하지 않는 한, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 지칭한다. 용어 "C1-C6 알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. 용어 "C1-C6 알콕시"는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시 및 n-헥실옥시를 포함한다. 용어 "C3-C8 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명의 실시에 유용한 복소환 화합물은 상기 기재한 특정 구조를 갖는 한 특별히 제한되지 않는다. 예컨대, 하기 화합물을 사용할 수 있다.
3,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디알릴이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디알릴-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디(2-프로피닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-알릴옥시-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-시클로프로필메틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-시클로헵틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-클로로-6-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-아미노-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-아세틸아미노-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-벤질아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(3-클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(3-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2,4-디클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-디메틸아미노벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-비페닐메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-시아노벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-히드록시-벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(3-페닐-1-프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2,4-디플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-니트로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-카르복시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-벤질옥시-3,3-비스(1-페닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-벤질옥시-3,3-비스(3-메틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-벤질옥시-3,3-비스(4-메틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3-벤질-3-(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3-에틸-3(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-메틸-3,3-비스(3-피리딜메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-메틸-3,3-비스(4-피리딜메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2-티에닐메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2-푸릴메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-[2,3]디히드로페나렌],
스피로[이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온-5,2'-벤조[f]인단],
스피로[이미다조[1,2-b]티아졸-6(5H)-온-5,2'-인단],
스피로[2-메틸이미다조[1,2-b]티아졸-6(5H)-온-5,2'-벤조[f]인단],
5,5-비스(4-플루오로벤질)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디벤질이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-메틸벤질)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-시아노벤질)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디벤질-2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-플루오로벤질)-2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디시클로헥실-2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-시아노벤질)-2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디(2-부테닐)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디부틸이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디시클로헥실이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(2-티에닐메틸)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
스피로[2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온-5,2'-벤조[f]인단],
5,5-디부틸-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디(2-부테닐)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-메틸벤질)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(2-티에닐메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디벤질-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-벤조[f]인단],
2-히드록시-3-(2-나프틸메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘,
3-벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
스피로[5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-벤조[f]인단],
3,3-디시클로헥실-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2-티에닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디부틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디프로필-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,2'-벤조[f]인단],
3,3-디(2-부테닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2-티에닐메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
3,3-디시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-시아노벤질)이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-메틸벤질)이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
4,4-디벤질-1-메틸-5-옥소-4,5-디히드로이미다졸,
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-플루오로인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(5'-메톡시인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(5'-요오도인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-시아노인단)],
스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,2'-인단],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-((1,2,5-티아디아조)[4,5-c]인단)],
스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,2'-((1,2,5-티아디아조)[4,5-c]인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,2'-((1,2,5-티아디아조)[4,5-c]인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(5'-트리플루오로메틸인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-벤조[e]인단],
스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,1'-(3'-시클로펜텐)],
스피로[8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,1'-(3'-시클로펜텐)],
스피로[7,8,9,10-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,1'-시클로펜탄],
스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,1'-시클로펜탄], 및
스피로[5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단]
화학식 I의 복소환 화합물은 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서의 산 부가염의 형태일 수 있다. 가능한 산 부가염은 무기산 염, 예컨대 염산염, 황산염, 브롬화수소염, 질산염 및 인산염, 및 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 옥살레이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 말로네이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 신나메이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔 설포네이트 및 살리실레이트 염을 포함한다.
포유 동물, 특히 인간에 있어서 복소환 화합물의 투여 방법, 제제 및 용량을 하기에 설명한다. 복소환 화합물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구 투여용 제제는 정제, 코팅된 정제, 분말, 과립, 캡슐, 미세 캡슐 및 시럽을 포함한다. 비경구 투여용 제제는 주사 가능 용액(사용을 위해 동결 건조 및 용해시킨 것들 포함), 점착성 피부 패치 및 좌제를 포함한다.
이들 제제는 약학적으로 허용 가능한 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁 제, 유화제, 방부제, 안정화제 및 분산제, 예컨대 락토오스, 사카로오스, 전분, 덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 카올린, 탄산칼슘, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 증류수 또는 염수를 사용하여 제조할 수 있다. 특히 약학적으로 허용 가능한 성분은 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 용량은 환자의 증상, 연령 및 체중에 따라 달라진다. 성인은 1 내지 3 개 용량에 0.1 내지 100 ㎎을 복용할 수 있다.
일구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 항우울제 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 실시예에서 하기에 설명하는 바와 같이 화학식 I의 화합물이 강제 수영 시험 및 꼬리 현수 시험(tail suspension test)에서 항우울 활성을 나타냄을 발견하였다. 화합물에 대해 항우울 활성을 스크리닝하여, 디벤질기 또는 인단 고리가 스피로 고리를 형성하는 아자인돌리지논 유도체가 잠재적인 항우울 활성을 가짐이 증명되었다. 이 화합물은 세로토닌 재흡수의 억제를 수반하지 않는 신규한 기전에 기초한 항우울 활성을 나타낸다. 상기 화합물은 또한 임상 전 연구에서 매우 안전한 것으로 밝혀졌다.
이 구체예의 항우울제는 우수한 항우울 효과를 나타낸다. 더욱 상세하게는, 이 구체예의 항우울제는 포유 동물에서 우울증, 조울병, 강박 장애, 공황 장애 및 불안 장애로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 기분 장애를 억제한다.
이 구체예의 항우울제 조성물에 함유된 복소환 화합물은 바람직하게는 하기 화합물 중 하나인데, 이는 이들 화합물이 마우스 모델에서 화합물의 항우울 활성에 대한 통상적인 시험인 마우스 꼬리 현수 시험에서 우수한 항우울 활성을 갖는 것으로 밝혀졌기 때문이다.
3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
3,3-디프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
5,5-디벤질이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-플루오로인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-시아노인단)],
스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,2'-인단],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-((1,2,5-티아디아조)[4,5-c]인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)],
3,3-비스(4-클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-시클로프로필메틸옥시-3,3-디알릴이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-히드록시-인단)],
스피로[8-히드록시-이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
스피로[8-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)], 및
스피로[8-시클로프로필메틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)].
항우울제 화합물은 포유 동물에서 우울증의 감소 또는 경감을 달성하는 방식에 의해 투여할 수 있다. 일구체예에서, 항우울제 화합물은 경구 투여한다. 다른 구체예에서, 항우울제는 점착 피부 패치의 일부로서 투여한다. 대안적으로, 항우울제 화합물은 정제, 코팅된 정제, 분말, 과립, 캡슐, 미세 캡슐 및 시럽으로 제제화한다. 경구 제제 형태의 항우울제는 인간을 비롯한 포유 동물에게 용이하게 투여된다.
항우울제 화합물은 0.0005 ㎎/체중 ㎏ 이상, 더욱 바람직하게는 0.005 ㎎/체중 ㎏ 이상, 특히 바람직하게는 0.05 ㎎/체중 ㎏ 이상의 유효 경구 용량으로 투여할 수 있다. 항우울제 화합물을 이 하한 이상의 유효 경구 용량으로 투여하는 경우, 인간을 비롯한 포유 동물의 항우울 활성은 더 낮은 용량을 투여할 때에 비해 개선된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 신경 보호제 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 상기 특정 구조를 갖는 복소환 화합물이 실시예에서 하기 설명하는 바와 같이 게르빌루스쥐 일과성 전뇌 허혈 모델에서 해마 CA1 영역의 신경세포사 지연의 감소에 대한 연구에서 신경 보호 활성을 나타냄을 발견하였다. 상기 화합물의 유도체에 대해 신경 보호 활성을 스크리닝하여, 인단 고리가 스피로 고리 를 형성하는 아자인돌리지논 유도체가 잠재적인 신경 보호 활성을 가짐이 증명되었다. 상기 화합물은 항산화와는 상이한 신규한 기전에 기초한 신경 보호 활성을 나타낸다. 상기 화합물은 또한 임상 전 연구에서 매우 안전한 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 신경 보호제 조성물은 항산화 활성을 갖는 신경 보호제인 에다라본과는 상이한 기전에 기초하여 더 낮은 용량에서도 효과적이다. 따라서, 상기 신경 보호제 조성물은 에다라본에 대해 보고된 바의 신부전과 같은 다양한 부작용을 회피할 것으로 기대된다.
이 구체예의 신경 보호제 조성물은 우수한 신경 보호 활성을 나타낸다. 일구체예에서, 상기 조성물은 포유 동물에서 일과성 허혈 발작, 뇌출혈, 거미막하 출혈, 두개내 출혈, 뇌경색증 및 고혈압 뇌병증으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 뇌혈관 장애를 억제한다.
이 구체예의 신경 보호제 화합물은 바람직하게는 스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단]이다. 이 화합물은 실시예에서 하기 설명하는 바와 같이 신경 보호에 대한 통상적인 동물 모델인 게르빌루스쥐 일과성 전뇌 허혈 모델에서 해마 CA1 영역의 신경세포사 지연의 감소에 대한 연구에서 우수한 신경 보호 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
신경 보호제 화합물은 포유 동물에서 신경 보호를 제공하는 방식에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는, 이 구체예의 신경 보호제 화합물은 경구 투여한다. 다른 구체예에서, 신경 보호제 화합물은 점착 피부 패치의 일부로서 투여할 수 있다. 신경 보호제 화합물은 정제, 코팅된 정제, 분말, 과립, 캡슐, 미세 캡슐 및 시 럽으로 제제화할 수 있다. 경구 제제 형태의 신경 보호제는 인간을 비롯한 포유 동물에게 용이하게 투여된다.
신경 보호제 화합물은 0.005 ㎎/체중 ㎏ 이상, 더욱 바람직하게는 0.05 ㎎/체중 ㎏ 이상, 특히 바람직하게는 0.5 ㎎/체중 ㎏ 이상의 유효 경구 용량으로 투여할 수 있다. 신경 보호제 화합물을 이 하한 이상의 유효 경구 용량으로 투여할 경우, 인간을 비롯한 포유 동물의 신경 보호 활성은 더 낮은 용량을 투여할 때에 비해 개선된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 아밀로이드 β 침착 억제제 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 상기 특정 구조를 갖는 복소환 화합물이 실시예에서 하기 설명하는 바와 같이 해마 내에서 아밀로이드 β 면역 조직 화학에 의해 아밀로이드 β 침착의 억제 활성을 나타냄을 발견하였다. 화합물의 유도체에 대해 아밀로이드 β 침착 억제 활성을 스크리닝하여, 인단 고리가 스피로 고리를 형성하는 아자인돌리지논 유도체가 잠재적인 아밀로이드 β 침착 억제 활성을 가짐이 증명되었다. 상기 화합물은 항산화 활성과 상이한 신규한 기전에 기초한 아밀로이드 β 침착 억제 활성을 나타낸다. 상기 화합물은 또한 임상 전 연구에서 매우 안전할 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 아밀로이드 β 침착 억제제는 카레에 다량으로 함유되어 있으며 항산화 활성을 갖는 강황의 성분인 쿠르쿠민과는 상이한 기전에 기초하여 더 낮은 용량으로도 효과적이다. 따라서, 이는 쿠르쿠민과는 상이한 작용 기전을 갖는 새로 운 아밀로이드 β 침착 억제제이다.
화학식 I의 아밀로이드 β 침착 억제제는 우수한 아밀로이드 β 침착의 억제 활성을 갖는다. 더욱 상세하게는, 화학식 I의 아밀로이드 β 침착 억제제는 포유 동물에서 아밀로이드증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 백내장, 녹내장, 녹내장의 진행, 연령 관련 황반 변성, 류마티스, 골다공증, 대사 증후군, 주름 및 탈모로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 아밀로이드 관련 병리를 억제한다.
이 구체예의 아밀로이드 β 침착 억제제는 바람직하게는 스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단]인데, 이는 이 화합물이 실시예에서 하기 설명하는 바와 같이 아밀로이드 β 침착의 억제 활성에 대한 통상적인 동물 모델인 해마 아밀로이드 β 면역 조직 화학에서 우수한 아밀로이드 β 침착의 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌기 때문이다.
아밀로이드 β 침착 억제제 화합물은 포유 동물에서 아밀로이드 β 침착의 감소를 달성하는 임의의 방식에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는, 이 구체예의 아밀로이드 β 침착 억제제 화합물은 경구 투여한다. 다른 구체예에서, 아밀로이드 β 침착 억제제 화합물은 점착성 피부 패치의 일부로서 투여할 수 있다. 대안적으로, 아밀로이드 β 침착 억제제 화합물은 정제, 코팅된 정제, 분말, 과립, 캡슐, 미세 캡슐 및 시럽으로 제제화할 수 있는데, 이는 경구 제제 형태의 아밀로이드 β 침착 억제제가 인간을 비롯한 포유 동물에게 용이하게 투여되기 때문이다.
이 구체예의 아밀로이드 β 침착 억제제 화합물은 바람직하게는 0.0005 ㎎/체중 ㎏ 이상의 유효 경구 용량으로 투여한다. 일구체예에서, 화합물은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 ㎎을 함유하는 단일의 약학적 제형의 일부로서 투여한다. 아밀로이드 β 침착 억제제를 이 하한 이상의 유효 경구 용량으로 투여할 경우, 인간을 비롯한 포유 동물에서 아밀로이드 β 침착 억제 활성이 더 낮은 용량을 투여할 때에 비해 개선된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 노화 억제제 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 복소환 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 노화 지연을 필요로 하는 동물에서 노화를 지연시키기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일구체예에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 반응성, 수동성, 모발의 광택 및/또는 거칠어짐, 탈모, 궤양, 눈주위염 병변, 백내장, 각막 혼탁 및 로도키포시스를 비롯한 노화와 관련된 1 이상의 병태의 증상 악화를 개선 및/또는 지연시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 수명 연장을 필요로 하는 포유 동물의 수명을 연장시키기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 실시예에서 하기 설명하는 바와 같이 노화 촉진 마우스의 노화 지표 측정에서 노화 억제 활성을 나타냄을 발견하였다. 화합물에 대해 노화 억제 활성을 스크리닝하여, 인단 고리가 스피로 고리를 형성하는 아자인돌리지논 유도체가 잠재적인 노화 억제 활성을 가짐이 증명되었다. 상기 화합물은 항산화 활성과 상이한 신규한 기전에 기초한 노화 억제 활성을 나타낸다. 상기 화합물은 또한 임상 전 연구에서 매우 안전한 것으로 밝혀졌다.
이 구체예의 노화 억제제 화합물은 모두 항산화 활성을 갖는 우롱차 및 데프레닐과는 상이한 기전에 기초하여 더 낮은 용량에서도 효과적이다. 따라서, 이는 우롱차 및 데프레닐과는 상이한 기전을 갖는 새로운 노화 억제제이다. 즉, 화학식 I의 화합물은 항산화 활성을 갖는 약물과는 상이한 신규한 기전을 갖는 항노화 약물로서 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 우롱차 및 데프레닐과 비교하여 더 낮은 용량에서 효능이 개선된 노화 억제 활성을 가질 것으로 기대된다.
이 구체예의 노화 억제제 화합물은 우수한 노화 억제 활성을 나타낸다. 이 구체예의 노화 억제제 화합물은 마우스에서 노화 과정을 늦추며, 인간을 비롯한 다른 포유 동물에서 노화 과정을 늦출 것으로 기대된다. 노화 억제제 화합물은 또한 마우스의 평균 수명을 연장시키며, 인간을 비롯한 다른 포유 동물에서 평균 수명을 연장시킬 것으로 기대된다.
이 구체예의 노화 억제제 화합물은 바람직하게는 스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단]이며, 이는 이 화합물이 실시예에서 하기 설명하는 바와 같이 노화 억제 활성에 대한 동물 모델인 노화 촉진 마우스의 노화 지표 측정에서 우수한 노화 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 또한, 이 화합물은 실시예에서 하기 설명하는 바와 같이 노화 촉진 마우스에서 평균 수명을 연장시키는 것으로 밝혀졌다.
노화 억제제 화합물은 포유 동물에서 노화 지연을 달성하는 임의의 방식에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는, 이 구체예의 노화 억제제 화합물은 경구 투여한다. 다른 구체예에서, 노화 억제제 화합물은 점착 피부 패치의 일부로서 투여할 수 있다. 노화 억제제 화합물은 정제, 코팅된 정제, 분말, 과립, 캡슐, 미세 캡슐 및 시럽으로 제제화할 수 있는데, 이는 경구 제제 형태의 노화 억제제 화합물이 인간을 비롯한 포유 동물에게 용이하게 투여되기 때문이다.
이 구체예의 노화 억제제 화합물은 바람직하게는 0.0005 ㎎/체중 ㎏ 이상, 더욱 바람직하게는 0.005 ㎎/체중 ㎏ 이상, 특히 바람직하게는 0.05 ㎎/체중 ㎏ 이상의 유효 경구 용량으로 투여한다. 일구체예에서, 화합물은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 ㎎을 함유하는 단일의 약학적 제형의 일부로서 투여한다. 노화 억제제를 이 하한 이상의 유효 경구 용량으로 투여하는 경우, 인간을 비롯한 포유 동물의 노화 억제 활성은 더 낮은 용량을 투여할 때에 비해 개선된다.
노화 억제제 화합물은 바람직하게는 평균 수명 연장을 위해 0.005 ㎎/체중 ㎏ 이상의 유효 경구 용량으로 투여한다. 노화 억제제 화합물을 이 하한 이상의 유효 경구 용량으로 투여하는 경우, 인간을 비롯한 포유 동물에서 평균 수명은 연장된다.
본 발명의 구체예를 상기에 설명하였다. 이들 구체예는 단지 예로서 제공한 것이다. 본 발명은 이에 한정되지 않으므로 다수의 다른 방식으로 실현할 수 있다.
예컨대, 유효 경구 용량의 일부 바람직한 범위를 상기 구체예에서 정의하였다. 그러나, 다른 유효 용량 범위를 다른 투여 형태에 대해 결정할 수 있다. 예컨대, 주입에 의한 투여에 대한 바람직한 유효 용량 범위를 적절한 경우 결정할 수 있다. 또한, 일상적인 실험 없이도 유효 용량 이외에, 바람직한 투여 간격 범위를 특정 투여 형태에 대해 결정할 수 있다.
본 발명을 실시예를 이용하여 추가로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
실시예 1: 항우울 활성
구체예 1에 기재된 특정 구조를 갖는 복소환 화합물의 항우울 활성을 증명하기 위해, 꼬리 현수 시험을 ICR 마우스(수컷)에 대해 실시하였다. 우선, 본 발명의 화합물을 0.001, 0.01 및 0.1 ㎎/㎏ 경구 투여하고 1 시간 후, 마우스를 꼬리 끝으로부터 약 1 ㎝ 부위를 클립으로 집고, 현수시키고, 6 분 동안 관찰하였다. 마지막 4 분 동안 무동 시간을 측정하였다. 90 초 이하의 무동 시간이 관찰될 경우 항우울 활성이 양성인 것으로 판단하였다.
Figure 112009026317877-pct00011
상기 나타난 바와 같이, 마우스 꼬리 현수 시험에서 90 초 이하의 무동 시간이 관찰되었기 때문에, 모든 화합물이 항우울 활성을 갖는 것으로 판단되었다. 즉, 화학식 I의 화합물은 항우울 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물의 구조 및 명칭을 하기 기재된 예시적인 제조예에 제공하였다.
실시예 2: 신경 보호 활성
화학식 I의 화합물의 신경 보호 활성을 증명하기 위해, 게르빌루스쥐 일과성 전뇌 허혈 모델에서 해마 CA1 영역의 신경세포사 지연의 감소에 대한 화합물 24의 활성을 검사하였다.
게르빌루스쥐(수컷, 체중 약 55 내지 80 g)를 2% 할로탄 흡입 마취 하에서 마이크로클립으로 노출된 양쪽 총 목동맥을 죄어 뇌 허혈을 일으켰다. 허혈 4 분 후, 마이크로클립을 제거하여 뇌 허혈을 재환류시키고 마취를 중지하였다. 재환류 4 일 후, 뇌를 제거하고, 포르말린으로 고정하였다. 두께 4 ㎛ 절편을 준비하여, 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다. 각각의 견본의 양면 위의 전체 해마 CA1 영역 내 생존 세포를 현미경 하에서 미세 측정기를 이용하여 계수하였다. 0.5 ㎜당 생존 세포의 수를 얻었다.
화합물 24를 1% HPC에 현탁시키고, 뇌 허혈 1 시간 전 및 재환류 5 시간 후에 경구 제공하였다. 그 다음, 1 일 2 개 용량을 재환류 다음 날부터 3 일째까지 제공하였다. 해마 CA1 영역 내 생존 세포 수를 평균±표준 오차로 표시하였다. 맨-휘트니 유 시험(Mann-Whitney's U test)을 이용하여 유의 차를 얻었다. 화합물 24의 경구 용량을 가로축에 표시하고, 생존 세포 수/0.5 ㎜를 세로축에 표시하였다.
허위 수술 군(n=7)의 해마 CA1 영역의 생존 세포 수는 117.3±2.3/0.5 ㎜였다. 다른 한편, 용매 대조군(n=7)의 생존 세포 수는 18.1±1.0/0.5 ㎜이었고, 생존 세포 수의 유의 감소, 즉 뇌 허혈-재환류를 통한 해마 CA1 영역의 신경세포사 지연의 발현을 관찰하였다.
도 1은 게르빌루스쥐 일과성 전뇌 허혈 모델에서 화합물 24의 해마 CA1 영역 보호 활성을 설명하기 위한 그래프이다. 도 1에서, **는 p<0.01 대 대조를 가리킨다.
도 2는 게르빌루스쥐 일과성 전뇌 허혈 모델에서 해마 CA1 영역의 신경세포사 지연에서의 신경 보호 활성을 설명하는 사진이다. 좌측 사진이 화합물 24를 제공하지 않은 경우를 나타내고, 우측 사진이 화합물 24를 제공한 경우를 나타낸다.
화합물 24를 0.001 내지 20 ㎎/㎏의 경구 용량으로 제공한 경우, 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이 해마 CA1 영역 내 생존 세포 수는 용량 의존적이며, 0.01 ㎎/㎏(n=7), 0.1 ㎎/㎏(n=8) 및 1 ㎎/㎏(n=9)의 용량 군에서 상당히 증가하였다(**)(생존 세포 수: 0.01 ㎎/㎏; 27.8±1.9/0.5 ㎜, 0.1 ㎎/㎏; 32.5±9.4/0.5 ㎜, 1 ㎎/㎏: 44.3±9.4/0.5 ㎜).
상기 결과로부터, 화합물 24는 신경세포사를 감소시키며 효과적인 신경 보호제임이 밝혀졌다. 따라서, 화합물 24는 일과성 허혈 발작, 뇌출혈, 거미막하 출혈, 동정맥 기형을 동반하는 두개내 출혈, 뇌경색증 및 고혈압 뇌병증과 같은 뇌혈관 장애에 대한 신경 보호제로서 효과적일 것으로 기대된다.
상기 설명한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 게르빌루스쥐 일과성 전뇌 허혈 모델에서 해마 CA1 영역의 신경세포사 지연의 감소에 대한 연구에서 신경 보호 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 3: 아밀로이드 β 침착 억제 활성
화학식 I의 화합물이 아밀로이드 β 침착 억제 활성을 가짐을 증명하기 위해, 아밀로이드 β 침착에 대한 화합물 24의 활성을 검사하였다.
노화 촉진 마우스(SAMP8)(수컷, 연구 시작시 8 개월령)를 실험에 사용하였다. 약 0.1 내지 0.002 ㎎/㎏/일의 화합물 24를 음용수에 제공하였다. 투여 8 주 후, 마우스 뇌를 제거하고, 메타칸으로 고정하고(메탄올:클로로포름:아세트산 = 6:3:1), 파라핀에 포매하였다. 그 다음, 두께 8 ㎛ 절편을 마이크로톰을 이용하여 준비하였다.
절편을 VECTASTATIN ABC 키트를 이용하여 스트렙타비딘-비오틴으로 면역 염색하였다. 10% 정상 염소 혈청에서 항온 처리 1 시간 후, 항아밀로이드 β(Aβ) 항체를 PBS로 10 배로 희석하고, 밤새 4℃에서 항온 처리하였다. 다음 날, PBS로 세정하고, 비오틴화 항토끼 2차 항체로 1.5 시간 항온 처리한 후, PBS로 세정하고, 퍼옥시다아제 표식 스트렙타비딘으로 1.5 시간 항온 처리하였다. 면역 반응을 DAB로 시각화하고, 견본을 제조하였다.
해마 내 면역 반응 Aβ형 과립을 현미경 하에서 계수하였다. Aβ형 면역 반응 과립이 해마 내에서 갈색 침착물로서 관찰되었다. 개체당 1 절편에 대해 계수하였다.
도 3은 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 아밀로이드 β 면역 반응 세포의 수에 대한 화합물 24의 영향을 나타내는 사진이다. 상부 사진은 8 개월령에서부터 2 개월 동안 음용수로서 수돗물을 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)의 해마 내 아밀로이드 β형 과립의 염색 상을 나타낸다. 하부 사진은 2 개월 동안 0.1 ㎎/체중 ㎏의 유효 경구 용량으로 음용수에 화합물 24를 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)의 해마 내 아밀로이드 β형 면역 반응성의 염색 상을 나타낸다.
도 4는 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 아밀로이드 β 면역 반응 세포의 수에 대한 화합물 24의 영향을 도시하는 그래프이다. 화합물 24의 유효 경구 용량을 가로축에 표시하고, 아밀로이드 β 면역 반응 과립의 수를 세로축에 표시하였다. 9 마리의 노화 촉진 마우스(SAMP8)에게 화합물 24를 제공하지 않았다. 5, 8 및 7 마리의 노화 촉진 마우스(SAMP8)에게 각각 0.002 ㎎, 0.01 ㎎ 및 0.1 ㎎/체중 ㎏의 경구 용량으로 화합물 24를 제공하였다.
도 3 및 4에 도시된 바와 같이, 해마 내 아밀로이드 β형 면역 반응성을 8 개월령에서부터 2 개월 동안 음용수로서 수돗물을 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 관찰하였다. 다른 한편, 아밀로이드 β형 면역 반응성은 2 개월 동안 0.002 ㎎/㎏/일, 0.01 ㎎/㎏/일 및 0.1 ㎎/㎏/일의 경구 용량으로 음용수에 화합물 24를 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 감소하였다. 아밀로이드 β 면역 반응 과립의 수는 화합물 24를 투여한 결과 상당히(*) 감소하였다.
상기 설명한 바와 같이, 화합물 24는 아밀로이드 β 침착을 억제한다. 화합물 24를 사용할 수 있는 아밀로이드 관련 병리는 아밀로이드 β가 질환의 요인으로 여겨지는 백내장, 녹내장, 녹내장의 진행, 연령 관련 황반 변성, 류마티스, 골다공증, 대사 프로파일링 증후군(metabolic profiling syndrome), 주름 및 탈모를 포함한다. 화합물 24는 아밀로이드 β 침착을 억제하므로, 이는 또한 아밀로이드 세동(amyloid fibrillate) 및 침착을 특징으로 하는 아밀로이드증 또는 대뇌 아밀로이드 맥관병증의 치료에 사용할 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 아밀로이드 β 면역 조직 화학에서 아밀로이드 β 침착의 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4: 노화 억제 활성
화학식 I의 화합물이 노화 억제 활성을 가짐을 증명하기 위해, 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 평균 수명의 연장 및 털 변질(fur deterioration)의 방지에 대한 화합물 24의 효과에 대한 연구를 실시하였다.
노화 촉진 마우스(SAMP8)(수컷, 연구 시작시 8 개월령)를 연구에 사용하였다.
수돗물에 용해된 화합물 24를 음용수로서 0.001, 0.01 또는 0.1 ㎎/㎏/일의 용량으로 노화 촉진 마우스에게 제공하였다. 수돗물을 음용수로서 대조 마우스에게 제공하였다.
노화 촉진 마우스의 노화 정도를 나타내는 지표로서, 단기 연구에서는 음용수 투여 0, 4, 8, 12 및 16 주 후에, 그리고 장기 연구에서는 음용수 투여 12, 16, 20, 24, 28 및 32 주 후에 노화 지표[문헌(Takeda et al., 1981)]를 측정하였다.
도 5는 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 노화 지표에 대한 화합물 24의 영향을 나타내는 그래프이다. 도 5(A)는 단기 연구의 결과를 나타내고, 도 5(B)는 장기 연구의 결과를 나타낸다. 양쪽 도면에서, 투여 주 수를 가로축에 표시하고, 노화 지표를 세로축에 표시하였다.
결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 도 5(A)에 나타난 바와 같이, 노화 정도를 나타내는 지표로서의 노화 지표는 물을 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 음용수 투여 12 주 후 증가하기 시작한 반면, 음용수에 화합물 24를 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서는 노화 지표가 증가하지 않았다. 이 활성에서의 유의 차(*)가 0.001, 0.01 및 0.1 ㎎/㎏/일의 유효 경구 용량으로 음용수에 화합물 24를 제공한 군에서 16 주에 관찰되었다. 0.1 ㎎/㎏/일의 유효 경구 용량으로 음용수에 화합물 24를 제공한 군에서 차이를 주목할 만 하다.
도 5(B)에 나타난 바와 같이, 0.01 ㎎/㎏/일의 유효 경구 용량으로 음용수에 화합물 24를 제공한 군은 20 내지 32 주에 유의 차(*, **)를 나타냈다. 0.1 ㎎/㎏/일의 유효 경구 용량으로 음용수에 화합물 24를 제공한 군은 16 내지 32 주에 유의 차(*, **)를 나타냈다. 결과는 화합물 24가 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 노화를 유의적으로 방지함을 나타낸다.
도 6은 노화 촉진 마우스(SAMP8)의 생존율에 대한 화합물 24의 영향을 나타내는 그래프이다. 마우스의 월령을 가로축에 표시하고, 생존율(%)을 세로축에 표시하였다.
도 6의 결과는, 수돗물을 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)의 대조군에 비해, 임의의 월령에서 0.01 ㎎/㎏/일의 유효 경구 용량으로 음용수 중에 화합물 24를 제공한 군에서 평균 수명이 연장됨을 증명한다. 따라서, 화합물 24는 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 평균 수명을 연장시키는 것으로 밝혀졌다.
상기 설명한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 노화 촉진 마우스(SAM)에서 평균 수명의 연장 및 털 변질의 방지에 대한 화합물 24의 연구에서 평균 수명을 연장시키고 노화 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
구체예에 언급된 화합물의 제조
화학식 I을 가지며 국제 공개 제01/09131호 팜플렛의 실시예의 방법에 의해 제조되는 복소환 화합물 중 일부를 예로서 하기에 기재한다. 더욱 상세하게는, 이들은 국제 공개 제01/09131호 팜플렛 및 국제 공개 제2002/060907호 팜플렛을 참고로 하여 합성하였다.
예시적인 제조예 1
하기 화학식의 3,3-디벤질-8-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 1)의 예시적인 제조예를 하기에 설명한다.
Figure 112009026317877-pct00012
81 ㎎의 양의 금속 나트륨을 3.0 ㎖의 무수 에탄올에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 586 ㎎(1.77 ㎜ol)의 양의 2-아미노-3-이소프로폭시-1-(에톡시카르보닐메틸)피리디늄 브로마이드를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 추가 교반하였다. 그 다음, 605 ㎎(3.54 ㎜ol)의 벤질 브로마이드를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 건조시켰다. 얻어진 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 588 ㎎의 표제 화합물을 얻었다(수율: 92%).
얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물임을 보여준다.
융점: 247-248℃;
NMR (CDCl3) δ: 1.03 (6H, d, J=6Hz), 3.15 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 4.60 (1H, sept., J=6Hz), 6.48 (1H, t, J=7Hz), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 6.9-7.2 (11H, m);
MS m/z: 372 (M+)
예시적인 제조예 2
화학식 I의 화합물 2 내지 40을 예시적인 제조예 1과 동일한 방식으로 각각의 출발 물질로부터 각각 제조하였다. 얻어진 화합물의 분석 결과를 각각의 화합물에 대해 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물 2 내지 40임을 보여준다.
3,3- 디벤질 -8- 메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 2)
Figure 112009026317877-pct00013
융점: 274-275℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.17 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 3.69 (3H, s), 6.49 (1H, t, J=7Hz), 6.67 (1H, d, J=8Hz), 6.9-7.2 (11H, m);
MS m/z: 344 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 시클로프로필메틸옥시 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 3)
Figure 112009026317877-pct00014
융점: 236-237℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.12 (2H, q, J=5Hz), 0.45 (2H, q, J=6Hz), 0.99 (1H, m), 3.16 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 3.73 (2H, d, J=7Hz), 6.47 (1H, t, J=7Hz), 6.76 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.2 (11H, m);
MS m/z: 384 (M+).
3,3- 디벤질 -6- 클로로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 4)
Figure 112009026317877-pct00015
융점: 246-248℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.16 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 6.70 (1H, d, J=10Hz), 7.0-7.2 (12H, m);
MS m/z: 348 (M+).
8- 알릴옥시 -3,3- 디벤질이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 5)
Figure 112009026317877-pct00016
융점: 214-215℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.16 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 4.4-4.5 (2H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.7-5.9 (1H, m), 6.47 (1H, t, J=7Hz), 6.74 (1H, d, J=8Hz), 6.9-7.2 (11H, m);
MS m/z: 370 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 6)
Figure 112009026317877-pct00017
융점: 240-241℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.17 (2H, d, J=14Hz), 3.57 (2H, d, J=14Hz), 5.03 (2H, s), 6.39 (1H, t, J=8Hz), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.2 (16H, m);
MS m/z: 420 (M+).
8- 벤질옥시 -3,3-비스(1- 페닐에틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 7)
Figure 112009026317877-pct00018
융점: 234-235℃;
NMR (CDCl3) δ: 1.52 (6H, d, J=7Hz), 3.51 (2H, q, J=7Hz), 5.11 (2H, s), 6.14 (1H, t, J=7Hz), 6.41 (1H, d, J=7Hz), 6.63 (1H, d,J=8Hz), 7.0-7.2 (15H, m);
MS m/z: 448 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 8)
Figure 112009026317877-pct00019
융점: 262-263℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.31 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 6.60 (1H, t, J=7Hz), 6.9-7.2 (12H, m);
MS m/z: 328 (M+).
3,3-디벤질-5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 9)
Figure 112009026317877-pct00020
융점: 237-238℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.40 (2H, d, J=15Hz), 3.71 (2H, d, J=15Hz), 6.11 (1H, s), 6.34 (1H, s), 7.0-7.2 (10H, m);
MS m/z: 342 (M+).
3,3- 디벤질이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 10)
Figure 112009026317877-pct00021
융점: > 300℃;
NMR (DMSO-D6) δ: 3.39 (4H, s), 6.60 (1H, d, J=9Hz), 6.8-7.2 (11H, m), 7.56 (1H, t, J=7Hz), 8.75 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 314 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 시클로펜틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 11)
Figure 112009026317877-pct00022
융점: 268-269℃;
NMR (CDCl3) δ: 1.4-1.7 (8H, m), 3.15 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (1H, d, J=14Hz), 4.7-4.9 (1H, m), 6.47 (1H, t, J=7Hz), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.9-7.2 (11H, m);
MS m/z: 398 (M+).
3,3- 디벤질 -6,8- 디클로로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 12)
Figure 112009026317877-pct00023
융점: 260-261℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.17 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 6.9-7.3 (11H, m), 7.41 (1H, d, J=2Hz);
MS m/z: 382 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 클로로 -6- 트리플루오로메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 13)
Figure 112009026317877-pct00024
융점: 234-236℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.22 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 6.9-7.0 (4H, m), 7.1-7.4 (7H, m), 7.51 (1H, d, J=2Hz);
MS m/z: 416 (M+).
8- 벤질옥시 -3,3-비스(3- 메틸벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 14)
Figure 112009026317877-pct00025
융점: 233-235℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.20 (6H, s), 3.14 (2H, d, J=14Hz), 3.48 (2H, d, J=14Hz), 5.05 (2H, s), 6.38 (1H, t, J=7Hz), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.7-7.3 (14H, m);
MS m/z: 448 (M+).
8- 메틸 -3,3-비스(4-피리딜 메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 15)
Figure 112009026317877-pct00026
융점: 228-230℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 3.13 (2H, d, J=14Hz), 3.60 (2H, d, J=14Hz), 6.60 (1H, t, J=7Hz), 6.95 (4H, d, J=6Hz), 7.22 (1H, d, J=7Hz), 7.46 (1H, d, J=7Hz), 8.40 (4H, d, J=6Hz);
MS m/z: 330 (M+).
3,3-비스(4- 플루오로벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 16)
Figure 112009026317877-pct00027
융점: 290-292℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.13 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 6.62 (1H, t, J=7Hz), 6.7-6.9 (5H, m), 6.9-7.1 (4H, m), 7.39 (1H, t, J=7Hz), 7.52 (1H, brd, J=7Hz);
MS m/z: 350 (M+).
3,3-비스(4- 디메틸아미노벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 17)
Figure 112009026317877-pct00028
융점: > 300℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.86 (12H, s), 3.09 (2H, d, J=14Hz), 3.37 (2H, d, J=14Hz), 6.4-6.6 (5H, m), 6.7-6.9 (5H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 400 (M+).
3,3-비스(3- 클로로벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 18)
Figure 112009026317877-pct00029
융점: 271-272℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.14 (2H, d, J=14Hz), 3.53 (2H, d, J=14Hz), 6.66 (1H, t, J=7Hz), 6.80 (1H, d, J=7Hz), 6.9-7.2 (8H, m), 7.43 (1H, t, J=7Hz), 7.51 (1H, brd, J=7Hz);
MS m/z: 382 (M+).
3,3-비스(4-메톡시벤질) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 19)
Figure 112009026317877-pct00030
융점: 248-251℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.66 (6H, s), 3.67 (2H, d, J=15Hz), 4.00 (2H, d, J=15Hz), 6.59 (4H, d, J=9Hz), 6.93 (4H, d, J=9Hz), 7.50 (1H, t, J=7Hz), 6.71 (1H, d, J=7Hz), 7.91 (1H, t, J=7Hz), 9.78 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 374 (M+).
3,3-비스(4- 비페닐메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 20)
Figure 112009026317877-pct00031
융점: > 300℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.25 (2H, d, J=14Hz), 3.62 (2H, d, J=14Hz), 6.58 (1H, t, J=7Hz), 6.77 (1H, d, J=7Hz), 7.11 (4H, d, J=7Hz), 7.3-7.6 (16H, m);
MS m/z: 466 (M+).
3,3-비스(4- 시아노벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 21)
Figure 112009026317877-pct00032
융점: 294℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.19 (2H, d, J=14Hz), 3.70 (2H, d, J=14Hz), 6.6-6.8 (2H, m), 7.13 (4H, d, J=7Hz), 7.43 (1H, t, J=7Hz), 7.45 (4H, d, J=7Hz), 7.62 (1H, brd, J=7Hz);
MS m/z: 364 (M+).
3,3-비스(4- 히드록시벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 22)
Figure 112009026317877-pct00033
융점: 276.5-277.5℃;
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.62 (2H, d, J=14Hz), 3.66 (2H, d, J=14Hz), 6.58 (4H, d, J=9Hz), 6.78 (4H, d, J=9Hz), 7.17 (1H, d, J=7Hz), 7.63 (1H, t, J=7Hz), 8.12 (1H, t, J=7Hz), 9.25 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 346 (M+).
3,3- 디알릴이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 23)
Figure 112009026317877-pct00034
융점: 64-66℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.56 (2H, dd, J=9Hz, J=14Hz), 2.86 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4.99 (2H, dd, J=1Hz, J=7Hz), 5.04 (2H, d, J=1Hz), 5.4-5.6 (2H, m), 6.67 (1H, t, J=7Hz), 7.17 (1H, d, J=7Hz), 7.52 (1H, d, J=7Hz), 7.59 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 214 (M+).
스피로 [ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-인단](화합물 24)
Figure 112009026317877-pct00035
융점: 206℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.16 (2H, d, J=16Hz), 3.89 (2H, d, J=16Hz), 6.49 (1H, t, J=7Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (4H, m), 7.61 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 236 (M+).
3,3- 디알릴 -8- 벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 25)
Figure 112009026317877-pct00036
융점: 160-162℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.54 (2H, dd, J=8Hz, J=14Hz), 2.86 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4.96 (2H, dd, J=1Hz, J=5Hz), 5.01 (2H, d, J=1Hz), 5.29 (2H, s), 5.4-5.6 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=7Hz, J=8Hz), 6.94 (1H, d, J=7Hz), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.5 (5H, m);
MS m/z: 320 (M+).
3,3-비스(3- 페닐 -1-프로필) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 26)
Figure 112009026317877-pct00037
융점: 227-228℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.9-1.1 (2H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 6.61 (1H, t, J=7Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.1-7.3 (8H, m), 7.58 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 370 (M+).
스피로 [ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-[2,3] 디히드로페나렌](화 합물 27)
Figure 112009026317877-pct00038
융점: 262℃ (분해);
NMR (CDCl3): 3.12 (2H, d, J=17Hz), 3.98 (2H, d, J=17Hz), 6.18(1H, t, J=7Hz), 6.48 (1H, d, J=7Hz), 7.24 (1H, d, J=7Hz), 7.34 (2H, d, J=7Hz), 7.4-7.6 (3H, m), 7.86 (2H, d, J=7Hz);
MS m/z: 286 (M+).
3,3-비스(2,4- 디플루오로벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 28)
Figure 112009026317877-pct00039
융점: 269-271℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.38 (2H, d, J=14Hz), 3.47 (2H, d, J=14Hz), 6.5-6.7 (3H, m), 6.7-6.8 (3H, m), 7.2-7.5 (3H, m), 7.6-7.7 (1H, m);
MS m/z: 368 (M+).
3,3- 디프로필이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 29)
Figure 112009026317877-pct00040
융점: 73-75℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.7-0.9 (8H, m), 1.1-1.3 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 6.73 (1H, t, J=7Hz), 7.19 (1H, d, J=7Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 7.63 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 218 (M+).
3,3-비스(2- 티에닐메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 30)
Figure 112009026317877-pct00041
융점: 289.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.41 (2H, d, J=15Hz), 3.70 (2H, d, J=15Hz), 6.64 (1H, t, J=7Hz), 6.7-7.0 (5H, m), 7.07 (2H, dd, J=1Hz, J=5Hz), 7.38 (1H, d, J=7Hz), 7.48 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 326 (M+).
8- 아세틸아미노 -3,3- 디벤질이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 31)
Figure 112009026317877-pct00042
융점: 235-237℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.20 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 6.61 (1H, t, J=7Hz), 6.9-7.1 (4H, m), 7.1-7.2 (7H, m), 7.78 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 371 (M+).
3,3-비스(2- 푸릴메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 32)
Figure 112009026317877-pct00043
융점: 205℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.37 (4H, s), 6.11 (2H, d, J=3Hz), 6.23 (2H, dd, J=2Hz, J=3Hz), 6.56 (1H, t, J=7Hz), 6.97 (1H, d, J=7Hz), 7.20 (2H, d, J=2Hz), 7.22 (1H, d, J=7Hz), 7.51 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 294 (M+).
3,3- 디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 33)
Figure 112009026317877-pct00044
융점: 200-202℃;
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 1.93 (6H, s), 7.72 (1H, t, J=7Hz), 7.78 (1H, d, J=7Hz), 8.50 (1H, t, J=7Hz), 9.01 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 162 (M+).
3,3- 디부틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 34)
Figure 112009026317877-pct00045
융점: 100.5-102℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.6-0.9 (8H, m), 1.0-1.3 (6H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=7Hz), 7.19 (1H, d, J=7Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 7.62 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 246 (M+).
3,3-디(2- 프로피닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 35)
Figure 112009026317877-pct00046
융점: 172-175℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.07 (2H, t, J=3Hz), 2.80 (2H, dd, J=3Hz, J=17Hz), 3.08 (2H, dd, J=2.6Hz, J=17Hz), 6.75 (1H, t, J=7Hz), 7.24 (1H, d, J=7Hz), 7.69 (1H, t, J=7Hz), 8.02 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 210 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 히드록시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 36)
Figure 112009026317877-pct00047
융점: 283-285℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.20 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 6.58 (1H, t, J=7Hz), 6.87 (1H, d, J=7Hz), 6.9-7.0 (4H, m), 7.07 (1H, d, J=7Hz), 7.1-7.2 (6H, m);
MS m/z: 330 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 벤질아미노이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 37)
Figure 112009026317877-pct00048
융점: 250℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.42 (2H, d, J=14Hz), 3.70 (2H, d, J=14Hz), 4.35 (2H, d, J=6Hz), 6.93 (1H, d, J=7Hz), 7.0-7.3 (16H, m), 7.48 (1H, d, J=7Hz), 8.66 (1H, brs);
MS m/z: 419 (M+).
3,3-비스(4- 니트로벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 38)
Figure 112009026317877-pct00049
융점: > 300℃;
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.21 (2H, d, J=14Hz), 3.67 (2H, d, J=14Hz), 6.66 (1H, t, J=7Hz), 6.75 (1H, d, J=7Hz), 7.15 (4H, d, J=9Hz), 7.39 (1H, t, J=7Hz), 7.42 (4H, d, J=9Hz), 7.56 (1H, d,J=7Hz);
MS m/z: 404 (M+).
8-아미노-3,3- 디벤질이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 39)
Figure 112009026317877-pct00050
융점: 283-285℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.17 (2H, d, J=14Hz), 3.53 (2H, d, J=14Hz), 4.06 (2H, brs), 6.4-6.5 (2H, m), 6.94 (1H, t, J=7Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.1-7.2 (6H, m);
MS m/z: 330 (M+).
3,3-비스(4- 메톡시카르보닐벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 40)
Figure 112009026317877-pct00051
융점: 289-290℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.22 (2H, d, J=14Hz), 3.66 (2H, d, J=14Hz), 3.86 (6H, s), 6.60 (1H, t, J=7Hz), 6.70 (1H, d, J=7Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.35 (1H, t, J=7Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 7.8-7.9 (4H, m);
MS m/z: 430 (M+).
예시적인 제조예 3
하기 화학식의 5,5-비스(4-플루오로벤질)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온(화합물 43)의 예시적인 제조예를 하기에 설명한다.
Figure 112009026317877-pct00052
우선, 300 ㎎(1.4 ㎜ol)의 2-아미노-3-에톡시카르보닐메틸티아졸륨 브로마이드를, 그 다음 1.15 ㎖(9.0 ㎜ol)의 p-플루오로벤질 브로마이드를 얼음 위에서 냉각시키고 실온에서 밤새 교반하면서 210 ㎎(9.0 ㎜ol)의 금속 나트륨으로부터 제조한 나트륨 에톡시드의 에탄올 용액(10 ㎖)에 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 수 회 추출하고, 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다(에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1). 852 ㎎(80.0％)의 양의 표제 화합물을 결정 형태로 얻었다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 300℃보다 높은 백색 결정을 얻었다.
얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물임을 보여준다.
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.23 (2H, d, J=14Hz), 3.43 (2H, d, J=14Hz), 6.66 (1H, d, J=4Hz), 6.8-6.9 (4H, m), 6.9-7.1 (4H, m), 7.28 (1H, d, J=4Hz);
MS m/z: 356 (M+).
예시적인 제조예 4
출발 화합물에 상당하는 화학식을 갖는 화합물 44 내지 68을 예시적인 제조예 3과 동일한 방식으로 각각 제조하였다. 얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물임을 보여준다.
5,5- 디벤질이미다조[2,1-b]티아졸 -6(5H)-온(화합물 44)
Figure 112009026317877-pct00053
융점: > 300℃;
NMR (DMSO-d6) δ: 3.69 (2H, d, J=15Hz), 3.74 (2H, d, J=15Hz), 7.27 (1H, d, J=4Hz), 7.3-7.4 (4H, m), 7.5-7.6 (6H, m), 8.44 (1H, d, J=4Hz);
MS m/z: 320 (M+).
3,3- 디벤질이미다조[1,2-a]피리미딘 -2(3H)-온(화합물 45)
Figure 112009026317877-pct00054
융점: > 300℃;
NMR (DMSO-d6) δ: 3.42 (4H, dd, J=14Hz, J=16Hz), 6.9-7.0 (5H, m), 7.1-7.2 (6H, m), 8.46 (1H, dd, J=3Hz, J=5Hz), 9.07 (1H, dd, J=2Hz, J=6Hz);
MS m/z: 315 (M+).
5,5-비스(4- 메틸벤질 ) 이미다조 [2,1-b]티아졸-6(5H)-온(화합물 46)
Figure 112009026317877-pct00055
융점: > 300℃;
NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (6H, s), 3.24 (2H, d, J=14Hz), 3.36 (2H, d, J=14Hz), 6.84 (4H, d, J=8Hz), 6.89 (1H, d, J=4Hz), 6.97 (4H, d, J=8Hz), 8.03 (4H, d, J=4Hz);
MS m/z: 348 (M+).
5,5-비스(4- 시아노벤질 ) 이미다조 [2,1-b]티아졸-6(5H)-온(화합물 47)
Figure 112009026317877-pct00056
융점: 264-267℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.23 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 6.54 (1H, d, J=6Hz), 7.02 (1H, d, J=6Hz), 7.15 (4H, d, J=9Hz), 7.51 (4H, d, J=9Hz);
MS m/z: 370 (M+).
5,5- 디벤질 -2- 메틸이미다조[2,1-b]티아졸 -6(5H)-온(화합물 48)
Figure 112009026317877-pct00057
융점: > 300℃;
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 2.34 (3H, d, J=1Hz), 3.28 (2H, d, J=13Hz), 3.43 (2H, d, J=13Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.1-7.3 (7H, m);
MS m/z: 334 (M+).
5,5-비스(2- 티에닐메틸 ) 이미다조 [2,1-b]티아졸-6(5H)-온(화합물 49)
Figure 112009026317877-pct00058
융점: 286℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.43 (2H, d, J=15Hz), 3.60 (2H, d, J=15Hz), 6.49 (1H, d, J=5Hz), 6.7-7.0 (5H, m), 7.12 (2H, dd, J=1Hz, J=6Hz);
MS m/z: 332 (M+).
3,3-비스(2- 티에닐메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2(3H)-온(화합물 50)
Figure 112009026317877-pct00059
융점: 192℃ (분해);
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.54 (2H, d, J=15Hz), 3.76 (2H, d, J=15Hz), 6.7-6.9 (5H, m), 7.11 (2H, dd, J=1Hz, J=5Hz), 8.23 (1H, dd, J=2Hz, J=6Hz), 8.62 (1H, dd, J=2Hz, J=4Hz);
MS m/z: 327 (M+).
5,5- 디벤질 -2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 -6(5H)-온(화합물 51)
Figure 112009026317877-pct00060
융점: 233-236℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.03 (2H, d, J=14Hz), 3.23 (2H, t, J=7Hz), 3.41 (2H, d, J=14Hz), 3.63 (2H, t, J=7Hz), 7.1-7.2 (4H, m), 7.2-7.3 (6H, m);
MS m/z: 322 (M+).
2-히드록시-3-(2- 나프틸메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘(화합물 52)
Figure 112009026317877-pct00061
융점: 205℃ (분해);
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.41 (1H, d, J=15Hz), 3.76 (1H, d, J=15Hz), 6.72 (1H, t, J=7Hz), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 7.29 (1H, d, J=9Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.58 (2H, brs), 7.6-7.9 (4H, m);
MS m/z: 274 (M+).
스피로 [ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'- 벤조[f]인단](화 합물 53)
Figure 112009026317877-pct00062
융점: 214℃ (분해);
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.33 (2H, d, J=16Hz), 4.02 (2H, d, J=16Hz), 6.58 (1H, t, J=7Hz), 7.16 (1H, d, J=7Hz), 7.24 (1H, d, J=9Hz), 7.5-7.6 (2H, m), 7.74 (1H, t, J=8Hz), 7.8-7.9 (4H, m);
MS m/z: 286 (M+).
3- 벤질이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 54)
Figure 112009026317877-pct00063
융점: 182℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.09 (1H, dd, J=8Hz, J=15Hz), 3.64 (1H, dd, J=4Hz, J=15Hz), 4.58 (1H, dd, J=4Hz, J=8Hz), 6.47 (1H, t, J=7Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.54 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 224 (M+).
3,3-디(2- 부테닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2(3H)-온(화합물 55)
Figure 112009026317877-pct00064
융점: 149.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 1.55 (6H, d, J=6Hz), 2.51 (2H, dd, J=8Hz, J=15Hz), 2.76 (2H, dd, J=8Hz, J=15Hz), 5.1-5.3 (2H, m), 5.4-5.7 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J=5Hz, J=6Hz), 7.75 (1H, dd, J=2Hz, J=6Hz), 8.7 (1H, dd, J=2Hz, J=5Hz);
MS m/z: 243 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(4'- 플루오로인단 )](화합물 56)
Figure 112009026317877-pct00065
융점: 148.0℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.24 (2H, dd, J=18Hz, J=22Hz), 3.88 (2H, t, J=18Hz), 6.55 (1H, t, J=7Hz), 7.01 (1H, t, J=9Hz), 7.10 (1H, d, J=7Hz), 7.2-7.3 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=8Hz);
MS m/z: 254 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(5'- 메톡시인단 )](화합물 57)
Figure 112009026317877-pct00066
융점: 150.0-152.0℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.08(2H, dd, J=6Hz, J=17Hz), 3.8-4.0 (5H, m), 6.49 (1H, t, J=7Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.1-7.3 (3H, m), 7.60 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 266 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(5'- 요오도인단 )](화합물 58)
Figure 112009026317877-pct00067
융점: 167-171℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.14 (2H, dd, J=6Hz, J=17Hz), 3.82 (2H, dd, J=17Hz, J=18Hz), 6.57 (1H, t, J=7Hz), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.6-7.7 (3H, m);
MS m/z: 362 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(4'- 시아노인단 )](화합물 59)
Figure 112009026317877-pct00068
융점: 247.7℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.26 (2H, dd, J=3Hz, J=18Hz), 3.93 (2H, dd, J=6Hz, J=18Hz), 6.56 (1H, t, J=7Hz), 7.15 (1H, d, J=7Hz), 7.23 (1H, d, J=9Hz), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.6-7.7 (3H, m);
MS m/z: 261 (M+).
스피로 [ 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 -2(3H)-온-3,2'-인단](화합물 60)
Figure 112009026317877-pct00069
융점: 201-203℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.22 (2H, d, J=17Hz), 3.91 (2H, d, J=17Hz), 6.74 (1H, d, J=7Hz), 6.89 (1H, d, J=7Hz), 7.32 (4H, s), 7.6-7.7 (2H, m), 7.79 (1H, t, J=7Hz), 8.63 (1H, d, J=8Hz);
MS m/z: 286 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-((1,2,5- 티아디아조 )[4,5-c]인단)](화합물 61)
Figure 112009026317877-pct00070
융점: 86-88℃;
NMR (CDCl3-CD3OD(1:1)) δ: 3.44 (2H, d, J=18Hz), 4.00 (2H, d, J=18Hz), 6.71 (1H, t, J=7Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.81 (1H, t, J=7Hz), 7.97 (2H, s);
MS m/z: 294 (M+).
스피로[ 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 -2(3H)-온-3,2'-((1,2,5- 티아디아조 )[4,5-c]인단)](화합물 62)
Figure 112009026317877-pct00071
융점: 271.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.39 (2H, d, J=16Hz), 4.04 (2H, brd, J=16Hz), 6.77 (1H, d, J=7Hz), 6.81 (1H, d, J=7Hz), 7.6-7.8 (2H, m), 7.82 (1H, brs, J=8Hz), 7.95 (2H, brs), 8.65 (1H, d, J=8Hz);
MS m/z: 344 (M+).
스피로 [ 이미다조[1,2-a]피리미딘 -2(3H)-온-3,2'-인단](화합물 63)
Figure 112009026317877-pct00072
융점: 195.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.17 (2H, d, J=17Hz), 3.92 (2H, d, J=17Hz), 6.53 (1H, dd, J=5Hz, J=6Hz), 7.44 (1H, dd, J=2Hz, J=6Hz), 7.32 (4H, s), 8.72 (1H, dd, J=2Hz, J=5Hz);
MS m/z: 237 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(5'- 트리플루오로메틸인단 )](화합물 64)
Figure 112009026317877-pct00073
융점: 176.5-179.5℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.25 (2H, d, J=17Hz), 3.92 (2H, d, J=17Hz), 6.57 (1H, t, J=7Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 8.5-8.7 (3H, m);
MS m/z: 304 (M+).
스피로 [ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'- 벤조[e]인단 ](화합물 65)
Figure 112009026317877-pct00074
융점: 256.0℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.33 (1H, d, J=17Hz), 3.56 (1H, d, J=17Hz), 4.09 (2H, t, J=17Hz), 6.50 (1H, t, J=7Hz), 7.22 (1H, d, J=9Hz), 7.29 (1H, d, J=7Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=6Hz);
MS m/z: 286 (M+).
3,3- 디알릴이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 66)
Figure 112009026317877-pct00075
융점: 64-66℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.56 (2H, dd, J=9Hz, J=14Hz), 2.86 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4.99 (2H, dd, J=1Hz, J=7Hz), 5.40 (2H, d, J=1Hz), 5.4-5.6 (2H, m), 6.67 (1H, t, J=7Hz), 7.17 (1H, d, J=7Hz), 7.52 (1H, d, J=7Hz), 7.59 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 214 (M+).
3,3-비스(2- 시클로헥세닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 67)
Figure 112009026317877-pct00076
융점: 245-247℃;
NMR (CDCl3) δ: 1.4-2.0 (12H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 5.29 (1H, brd, J=10Hz), 5.8-6.0 (3H, m), 6.62 (1H, t, J=7Hz), 7.17 (1H, d, J=9Hz), 7.5-7.7 (2H, m);
MS m/z: 294 (M+).
3,3- 디알릴이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 -2(3H)-온(화합물 68)
Figure 112009026317877-pct00077
융점: 108-110℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.62 (2H, dd, J=8Hz, J=14Hz), 2.89 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4.9-5.1 (4H, m), 5.4-5.6 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=7Hz), 7.25 (1H, d, J=7Hz), 7.6-7.7 (2H, m), 7.80 (1H, t, J=8Hz), 8.57 (1H, d,J=8Hz);
MS m/z: 264 (M+).
예시적인 제조예 5
하기 화학식의 스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)](화합물 69)의 예시적인 제조예를 하기에 설명한다.
Figure 112009026317877-pct00078
80 ㎎의 양의 그럽스 시약(Grubbs reagent)(0.24 ㎜ol)을 아르곤 분위기 하에서 예시적인 제조예 1과 동일한 방식으로 얻어진 1.0 g(3.8 ㎜ol)의 3,3-디알릴이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온의 클로로포름 용액(80 ㎖)에 첨가하고, 14 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 수 회 추출하였다. 추출된 층을 포화 염수와 함께 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1) 748 ㎎(83.5%)의 표제 화합물을 연갈색 결정 형태로 얻었다.
얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물임을 보여준다.
융점: 173.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 2.70 (2H, d, J=17Hz), 3.30 (2H, d, J=17Hz), 5.92 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=7Hz), 7.33 (1H, d, J=7Hz), 7.6-7.8 (2H, m), 7.79 (1H, t, J=7Hz), 8.60 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 236 (M+).
예시적인 제조예 6
출발 물질에 상당하는 하기 화학식의 화합물 70을 예시적인 제조예 5와 동일한 방식으로 제조하였다. 얻어진 화합물의 분석 결과를 각각의 화합물에 대해 하기에 나타낸다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물 70임을 보여준다.
스피로[8- 벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,4'-(1'- 시클로펜텐 )](화합물 70)
Figure 112009026317877-pct00079
융점: 178.5-180.5℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.64 (2H, d, J=16Hz), 3.29 (2H, d, J=16Hz), 5.30 (2H, s), 5.88 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=6Hz, J=8Hz), 6.94 (1H, dd, J=6Hz, J=8Hz), 6.94 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.5 (5H, m);
MS m/z: 292 (M+).
예시적인 제조예 7
하기 화학식의 3,3-디프로필-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 71)의 예시적인 제조예를 하기에 설명한다.
Figure 112009026317877-pct00080
100 ㎎의 양의 10% 팔라듐/탄소를 예시적인 제조예 5와 동일한 방식으로 얻어진 300 ㎎(1.4 ㎜ol)의 3,3-디알릴이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온의 에탄올 용액(30 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 수소 분위기 하에서 실온에서 촉매 환원시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 용매를 감압 하에서 증류에 의해 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 결정 형태의 281 ㎎(90.3%)의 표제 화합물을 얻었다. 헥산-에틸 아세테이트(10:1)로부터 재결정화시켜 융점이 98.5-101℃인 백색 결정을 얻었다.
얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물임을 보여준다.
NMR (CDCl3) δ: 0.86 (6H, t, J=7Hz), 0.9-1.1 (2H, m), 1.1-1.2 (2H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.7-2.0 (6H, m), 2.79 (2H, t, J=6Hz), 3.19 (2H, t, J=6Hz);
MS m/z: 222 (M+).
예시적인 제조예 8
출발 물질에 상당하는 화학식을 갖는 화합물 72 내지 77을 예시적인 제조예 7과 동일한 방식으로 제조하였다.
얻어진 화합물의 분석 결과를 각각의 화합물에 대해 하기에 나타낸다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물 72 내지 77임을 보여준다.
3,3- 디시클로헥실 -5,6,7,8- 테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 72)
Figure 112009026317877-pct00081
융점: 218-220℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.9-1.4 (8H, m), 1.5-2.0 (18H, m), 2.79 (2H, t, J=6Hz), 3.30 (2H, t, J=6Hz);
MS m/z: 302 (M+).
3,3- 디부틸 -5,6,7,8- 테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 73)
Figure 112009026317877-pct00082
융점: 35-40℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.88 (6H, t, J=7Hz), 0.9-1.4 (8H, m), 1.6-2.2 (8H, m), 3.2-3.4 (4H, m);
MS m/z: 250 (M+).
스피로 [7,8,9,10- 테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 -2(3H)-온-3,1'-시클로펜탄](화합물 74)
Figure 112009026317877-pct00083
융점: 270.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 1.8-2.2 (10H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 6.44 (1H, d, J=7Hz), 7.35 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 242 (M+).
스피로 [ 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 -2(3H)-온-3,1'-시클로펜탄](화합물 75)
Figure 112009026317877-pct00084
융점: 164.5-167.5℃;
NMR (CDCl3) δ: 1.8-2.3 (6H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=7Hz), 7.33 (1H, d, J=7Hz), 7.6-7.7 (2H, m), 7.79 (1H, t, J=6Hz), 8.60 (1H, d, J=8Hz);
MS m/z: 238 (M+).
스피로[5,6,7,8- 테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'- 벤조[f]인단 ](화합물 76)
Figure 112009026317877-pct00085
융점: 252.5℃ (분해);
NMR (CDCl3-CD3OD(1:1)) δ: 1.9-2.1 (4H, m), 3.0-3.2 (4H, m), 3.50 (2H, d, J=18Hz), 3.79 (2H, d, J=18Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.75 (2H, s), 7.8-7.9 (2H, m);
MS m/z: 290 (M+).
스피로 [5,6,7,8- 테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-인단](화합물 77)
Figure 112009026317877-pct00086
융점: 276.5℃ (분해);
NMR (CDCl3-CD3OD(1:1)) δ: 1.9-2.1 (4H, m), 3.0-3.3 (4H, m), 3.45 (2H, d, J=17Hz), 3.66 (2H, d, J=17Hz), 7.30 (4H, s);
MS m/z: 240 (M+).
예시적인 제조예 9
출발 화합물에 상당하는 화학식을 갖는 화합물 78 내지 81을 예시적인 제조예 1과 동일한 방식으로 각각 제조하였다. 얻어진 화합물의 분석 결과를 각각의 화합물에 대해 하기에 나타낸다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물 78 내지 81임을 보여준다.
3,3-비스(4- 클로로벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 78)
Figure 112009026317877-pct00087
융점: 293.0-296.0℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.11 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J= 14Hz), 6.62 (1H, t, J=7Hz), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (4H, d, J=8Hz), 7.12 (4H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, t, J=7Hz), 7.47 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 382 (M+)
8- 시클로프로필메틸옥시 -3,3- 디알릴이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 79)
Figure 112009026317877-pct00088
융점: 139.0-142.0℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.40 (2H, m), 0.60-0.65 (2H, m), 1.30-1.40 (1H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.94 (2H, d, J=7Hz), 4.96 (2H, brs), 5.02 (2H, brs), 5.40-5.65 (2H, m), 6.57 (1H, t, J=7Hz, J=8Hz), 6.91 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 284 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(4'-히드록시-인단)](화합물 80)
Figure 112009026317877-pct00089
융점: 240.0℃ (분해);
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.17 (1H, d, J=17Hz), 3.19 (1H, d, J=17Hz), 3.50 (1H, d, J=17Hz), 3.61 (1H, d, J=17Hz), 6.63 (1H, d, J=8Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8Hz), 7.12 (1H, d, J=9Hz), 7.51 (1H, d, J=7Hz), 7.81 (1H, d, J=8Hz);
MS m/z: 352 (M+).
스피로 [8-히드록시- 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-인단](화합물 81)
Figure 112009026317877-pct00090
융점: 285.0-290.0℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.22 (2H, d, J=17Hz), 3.91 (2H, d, J=17Hz), 6.57 (1H, dd, J=6Hz, J=7Hz), 6.82 (1H, d, J=6Hz), 7.27 (1H, d, J=7Hz), 7.31 (4H, s);
MS m/z: 352 (M+).
예시적인 제조예 10
출발 물질에 상당하는 화학식을 갖는 화합물 82 내지 83을 예시적인 제조예 5와 동일한 방식으로 각각 제조하였다. 얻어진 화합물의 분석 결과를 각각의 화합물에 대해 하기에 나타낸다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물 82 내지 83임을 보여준다.
스피로[8- 메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,4'-(1'- 시클로펜텐 )](화합물 82)
Figure 112009026317877-pct00091
융점: 200.0-202.0℃;
1H-NMR (CDCl3): 2.64 (2H, d, J=17Hz), 3.29 (2H, d, J=17Hz), 3.96 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=7Hz, J=8Hz), 6.91 (1H, d, J=8Hz), 7.29 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 216 (M+).
스피로[8-시클로프로필메틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,4'-(1'- 시클로펜텐 )](화합물 83)
Figure 112009026317877-pct00092
융점: 134.0-137.0℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.40 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.30-1.40 (1H, m), 2.64 (2H, d, J=16Hz), 3.28 (2H, d, J=16Hz), 3.98 (2H, d, J=7Hz), 5.88 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=7Hz, J=8Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 256 (M+).
예시적인 약학적 제제
하기 표는 본 발명에 따라 투여할 수 있는 통상적인 약학적 조성물을 나타낸다.
성분 10 ㎎ 정제당 양 60 ㎎ 정제당 양
화합물 24 10 ㎎ 60 ㎎
만니톨 95.9 ㎎ 45.9 ㎎
미정질 셀룰로오스 19.3 ㎎ 19.3 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 7.0 ㎎ 7.0 ㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 5.0 ㎎ 5.0 ㎎
스테아르산마그네슘 2.8 ㎎ 2.8 ㎎
합계 140.0 ㎎ 140.0 ㎎
본 발명을 실시예를 이용하여 상기에 설명하였다. 실시예는 예로서 제공한 것이다. 당업자는 다양한 변형이 가능하며 이들 변형은 본 발명의 범위에 포함됨을 이해할 것이다.
예컨대, 상기 실시예는 포유 동물로서 마우스를 사용하였다. 그러나, 인간을 비롯한 다른 포유 동물을 사용할 수 있다. 이러한 경우에도, 상기 화합물 1 내지 83은 인간을 비롯한 다른 포유 동물에서 항우울, 신경 보호, 아밀로이드 β 침착 억제 또는 노화 억제 활성을 나타낸다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 복소환 화합물을 포함하는 항우울제:
    화학식 I
    Figure 112009026317877-pct00093
    상기 화학식 I 중에서,
    하기 화학식 II로 나타내는 구조 단위는 하기 화학식 III의 복수 종의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이며,
    화학식 II
    Figure 112009026317877-pct00094
    화학식 III
    Figure 112009026317877-pct00095
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 아세틸아미노기, 벤질아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕 시기 및 -O-(CH2)n-R5(식 중, R5는 비닐기, C3-C6 시클로알킬기 또는 페닐기이고, n은 0 또는 1임)로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 및 -CH(R7)-R6으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 하기 화학식 IV의 스피로 고리를 형성하고,
    화학식 IV
    Figure 112009026317877-pct00096
    상기 R6은 비닐기, 에티닐기, 페닐기(이는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 디 C1-C6 알킬아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기 또는 페닐기로 치환될 수 있음), 펜에틸기, 피리딜기, 티에닐기 및 푸릴기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이며,
    상기 R7은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이며,
    상기 화학식 IV에서, 구조 단위 B는 복수 종의 하기 화학식 V의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이며,
    화학식 V
    Figure 112009026317877-pct00097
    상기 구조 단위 B는 상기 화학식 V에서 *로 표시된 위치에서 결합하여 스피로 고리를 형성하고,
    상기 화학식 V에서, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 복소환 화합물은
    3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
    3,3-디프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
    3,3-디부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
    5,5-디벤질이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
    3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-플루오로인단)],
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-시아노인단)],
    스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,2'-인단],
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-((1,2,5-티아디아조)[4,5-c]인단)],
    스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
    스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)],
    3,3-비스(4-클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
    8-시클로프로필메틸옥시-3,3-디알릴이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-히드록시인단)],
    스피로[8-히드록시-이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
    스피로[8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)], 및
    스피로[8-시클로프로필메틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)]
    으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 복소환 화합물인 것인 항우울제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 투여되는 것인 항우울제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포유 동물에서 우울증, 조울병, 강박 장애, 공황 장애 및 불안 장애로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 기분 장애를 억제하는 것인 항우울제.
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  17. 제3항에 있어서, 포유 동물에서 우울증, 조울병, 강박 장애, 공황 장애 및 불안 장애로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 기분 장애를 억제하는 것인 항우울제.
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