EA018592B1 - Ингибитор развития болезни альцгеймера, содержащий гетероциклическое соединение - Google Patents

Ингибитор развития болезни альцгеймера, содержащий гетероциклическое соединение Download PDF

Info

Publication number
EA018592B1
EA018592B1 EA200970372A EA200970372A EA018592B1 EA 018592 B1 EA018592 B1 EA 018592B1 EA 200970372 A EA200970372 A EA 200970372A EA 200970372 A EA200970372 A EA 200970372A EA 018592 B1 EA018592 B1 EA 018592B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pyridin
imidazo
general formula
spiro
Prior art date
Application number
EA200970372A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970372A1 (ru
Inventor
Йосимаса Ямагути
Рёго Юи
Тосиюки Мацуно
Кенити Сайтох
Хитоси Миясита
Такеси Нагата
Original Assignee
Зеняку Когио Кабусикикайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зеняку Когио Кабусикикайся filed Critical Зеняку Когио Кабусикикайся
Publication of EA200970372A1 publication Critical patent/EA200970372A1/ru
Publication of EA018592B1 publication Critical patent/EA018592B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению гетероциклического соединения общей формулы (I) в получении лекарственного средства для ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека. Изобретение также относится к ингибированию развития болезни Альцгеймера у человека, при необходимости, включающему введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I)

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, к ингибитору развития болезни Альцгеймера, содержащему гетероциклическое соединение, имеющее специфическую структуру.
Уровень техники
Болезнь Альцгеймера представляет собой нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся деменцией, в отношении которого в настоящее время не существует эффективного лечения. Генетические и биологические исследования показали, что к этиологическим факторам болезни Альцгеймера относится продукция и отложение β-амилоида (Αβ) (например, см., Игид У\\;з & Регзреебуез. Уо1. 17, Νο. 5, .1ипе 2004, Тгепбз №игозст, 20:154-159 (1997) и 8с1епсе, 297:353-356 (2002)). Следовательно, ингибитор отложения β-амилоида может быть эффективным средством для прекращения развития болезни Альцгеймера.
Ингибиторы γ-секретазы были разработаны для ингибирования продуцирования β-амилоида, но эти соединения могут иметь побочные эффекты из-за своей ингибиторной активности в отношении гена ΝοΐοΗ или Ν-кадгерина (см., например, Г Вю1. Сйеш., 276:45394-45402 (2001)). Куркумин является компонентом Сигсита 1опда, в большом количестве содержащемся в карри, и обладает противовоспалительной и антиоксидантной активностью, эквивалентной рецептурным нестероидным противовоспалительным препаратам (Ν8ΑΙΌ). Исследования показали, что куркумин ингибирует патологию, связанную с образованием амилоида. Однако куркумин не ингибирует β-амилоидные отложения в достаточной степени (например, см., Рйагтас1а, трапезе Рйагтасо1оду Аззос1а1юп, νοί. 38, Νο. 9, 891-892, 2002). Следовательно, существует потребность в разработке эффективных препаратов, обладающих достаточным эффектом и минимальными побочными реакциями.
В буклете международной публикации ΨΟ 01/009131 и в буклете международной публикации ΨΟ 02/060907 описаны свойства, улучшающие функцию мозга, содержащие гетероциклические соединения специфической структуры. Гетероциклические соединения описаны в качестве средств, улучшающих функцию мозга, для лечения потери памяти и расстройства запоминания/удерживания информации в памяти при сенильной деменции, болезни Альцгеймера и сопутствующих расстройствах. Однако ингибиторная активность в отношении β-амилоидных отложений и ингибирующая активность в отношении развития болезни Альцгеймера не описаны (например, см. буклет международной публикации № 01/009131 и буклет международной публикации № 2002/060907).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к применению гетероциклического соединения общей формулы (I) в получении лекарственного средства для ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека: АУХо (1) где структурная единица общей формулы
представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (III)
где в общей формуле (I) К3 и К4 вместе образуют спирокольцо общей формулы (IV)
где структурная единица В представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V)
указанная структурная единица В связана в положении, обозначенном * в общей формуле (V), с образо
- 1 018592 ванием спирокольца.
Соединения формулы (I) могут использоваться в качестве средства, замедляющего развитие болезни Альцгеймера.
Изобретение также относится к ингибированию развития болезни Альцгеймера у человека, при необходимости, включающему введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I).
Изобретение также относится к способу ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека, включающему введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I).
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены фотографии, показывающие действие соединения 1 в отношении ряда β-амилоид-иммунореактивных клеток у мышей, склонных к физиологическому старению (8ΆΜΡ8).
На фиг. 2 представлено графическое пояснение действия соединения 1 в отношении ряда β-амилоид-иммунореактивных клеток у мыши, склонной к физиологическому старению (8ΆΜΡ8).
Варианты наилучшего осуществления изобретения
В настоящем документе ниже описаны варианты осуществления настоящего изобретения. Варианты осуществления, описанные ниже, относятся к применению гетероциклического соединения общей формулы (I) в получении лекарственного средства для ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека:
где структурная единица общей формулы (II)
представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (III)
(III)
в общей формуле (I) В3 и В4 вместе образуют спирокольцо общей формулы (IV)
где структурная единица В представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V)
указанная структурная единица В связана в положении, обозначенном * в общей формуле (V), с образованием спирокольца.
Кроме того, изобретение относится к применению гетероциклического соединения общей формулы (I) для ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека и к способу ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека, включающему введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I).
Когда в структуре гетероциклического соединения общей формулы (I) присутствуют асимметрические атомы углерода, то благодаря таким асимметрическим атомам углерода присутствуют его изомеры и их смесь (рацемическая модификация). В таких случаях каждый из них относится к гетероциклическому соединению, используемому в вариантах осуществления, описанных ниже.
Гетероциклическое соединение имеет общую формулу (I). В общей формуле (I) следующие термины имеют следующие значения, определенные конкретно ниже и сопровождаемые примерами.
- 2 018592
Гетероциклическое соединение, используемое в практике настоящего изобретения, конкретно не ограничено в рамках вышеописанной конкретной структуры. Например, могут быть использованы следующие соединения:
3.3- диметилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дипропилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибутилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- диаллилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- диаллил-8-бензилоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- ди(2-пропинил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-8-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-5,7-диметилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-8-гидроксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-8-метоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-8-этоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, 8-аллилокси-3,3-дибензилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-8-изопропоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-8-циклопропилметилоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-8-циклогептилоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-6-хлоримидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-6,8-дихлоримидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-8-хлор-6-трифторметилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-8-бензилоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, 8-амино-3,3-дибензилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, 8-ацетиламино-3,3-дибензилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибензил-8-бензиламиноимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(3 -хлорбензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(3 -фторбензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-фторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(2,4-дихлорбензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-диметиламинобензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-метоксибензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-бифенилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-цианобензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-гидроксибензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(3 -фенил-1-пропил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(2,4-дифторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-нитробензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-карбоксибензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, 8-бензилокси-3,3-бис-( 1 -фенилэтил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, 8-бензилокси-3,3-бис-(3 -метилбензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, 8-бензилокси-3,3-бис-(4-метилбензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, 3 -бензил-3 -(4-фторбензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
-этил-3 -(4-фторбензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, 8-метил-3,3-бис-(3 -пиридилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, 8-метил-3,3-бис-(4-пиридилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(2 -тиенилметил)имидазо [1,2-а] пиридин-2(3Н) -о н,
3.3- бис-(2-фурилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, спиро [имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-[2,3]дигидрофенантрен], спиро [имидазо [2,1 -Ь]тиазол-6(5Н)-он-5,2'-бензо |Г|индан|, спиро[имидазо[1,2-Ь]тиазол-6(5Н)-он-5,2'-индан], спиро [2-метилимидазо [ 1,2-Ь]тиазол-6(5Н)-он-5,2'-бензо [Г]индан],
5.5- бис-(4-фторбензил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- дибензилимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- бис-(4-метилбензил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- бис-(4-цианобензил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- дибензил-2-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- бис-(4-фторбензил)-2-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- дициклогексил-2-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- бис-(4-цианобензил)-2-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- ди(2-бутенил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
- 3 018592
5.5- дибутилимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- дициклогексилимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- бис-(2-тиенилметил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он, спиро [2,3-дигидроимидазо [2,1 -Ь]тиазол-6(5Н)-он-5,2'-бензо |Г|индан|,
5.5- дибутил-2,3-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- ди(2-бутенил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- бис-(4-метилбензил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- бис-(2-тиенилметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- бис-(4-фторбензил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он,
5.5- дибензил-2,3-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он, спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо [Г] индан], 2-гидрокси-3 -(2-нафтилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин,
-бензилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, спиро[5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо[Г]индан],
3.3- дициклогексил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(2-тиенилметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дибутил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,
3.3- дипропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он, спиро [имидазо [ 1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,2'-бензо [Г]индан],
3.3- ди(2-бутенил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(2-тиенилметил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-фторбензил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,
3.3- дициклогексилимидазо [ 1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-цианобензил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,
3.3- бис-(4-метилбензил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,
4.4- дибензил-1-метил-5-оксо-4,5-дигидроимидазол, спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(4'-фториндан)], спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5 '-метоксииндан)], спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5 '-иодиндан)], спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(4'-цианоиндан)], спиро [имидазо [2,1 -а]изохинолин-2(3Н)-он-3,2'-индан], спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-((1,2,5-тиадиазо)[4,5-с]индан)], спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,2'-((1,2,5-тиадиазо)[4,5-с]индан)], спиро[имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,4'-(1'-циклопентен)], спиро [имидазо [ 1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,2'-индан], спиро[имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,2'-((1,2,5-тиадиазо)[4,5-с]индан)], спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5 '-трифторметилиндан)], спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо [е]индан], спиро [имидазо [2,1 -а]изохинолин-2(3Н)-он-3,1'-(3'-циклопентен)], спиро[8-бензилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,1'-(3'-циклопентен)], спиро [7,8,9,10-тетрагидроимидазо [2,1 -а]изохинолин-2(3Н)-он-3,1 '-циклопентан], спиро [имидазо [2,1 -а]изохинолин-2(3Н)-он-3,1'-циклопентан] и спиро[5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан].
Гетероциклическое соединение формулы (I) может находиться в форме гидрата или солей добавления кислот в качестве фармацевтически приемлемой соли. Возможные соли добавления кислот включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, гидробромид, нитрат и фосфатные соли, и соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, пропионат, гликолят, лактат, пируват, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, бензоат, циннамат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и салицилат.
Способ введения, композиция и дозирование гетероциклического соединения для млекопитающих, в частности человека, описаны в документе ниже. Гетероциклическое соединение можно вводить перорально или парентерально. Композиции для перорального введения включают таблетки, покрытые оболочкой таблетки, порошки, гранулы, капсулы, микрокапсулы и сиропы. Композиции для парентерального введения включают растворы для инъекций (включая лиофилизированные и растворенные для применения растворы), адгезивные кожные пластыри и суппозитории.
Эти композиции можно получить, используя фармацевтически приемлемые наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие вещества, суспендирующие вещества, эмульгирующие вещества, антисептические вещества, стабилизаторы и диспергирующие вещества, такие как лактоза, сахароза, крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, каолин, карбонат кальция, тальк, стеарат магния и дистиллированная вода или физиологический раствор. Конкретные фармацевтически приемлемые компоненты включают маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния. Доза изменяется в зависимости от симптомов, возраста и веса тела пациента.
- 4 018592
Взрослый пациент может принимать от 0,1 до 60 мг в сутки от одной до трех доз.
Авторы обнаружили, что гетероциклическое соединение, имеющее вышеописанную специфическую структуру, обладает ингибиторной активностью в отношении отложений β-амилоида в гиппокампе при проведении иммуногистохимии β-амилоида, как описано в примерах ниже. Скрининг производных соединения на ингибирующую активность в отношении отложений β-амилоида показал, что производные азаиндолизинона, в которых индановое кольцо образует спирокольцо, обладают мощной ингибиторной активностью в отношении отложений β-амилоида. Вышеуказанное соединение демонстрирует ингибирную активность в отношении отложений β-амилоида, основываясь на новом механизме, отличном от антиокислительной активности. Также была показана высокая безопасность соединения в доклиническом исследовании в качестве ингибитора развития болезни Альцгеймера.
Ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий гетероциклическое соединение, имеющее вышеописанную специфическую структуру, эффективен при более низких дозах, благодаря своему механизму действия, который отличен от механизма действия куркумина, компонента Сигсита 1опда, содержащегося в большом количестве в карри и обладающего антиокислительной активностью. Соответственно, этот ингибитор является новым ингибитором развития болезни Альцгеймера, имеющим отличный от куркумина механизм действия.
Ингибитор развития болезни Альцгеймера в соответствии с этим вариантом осуществления представляет собой предпочтительно спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], так как это соединение демонстрировало превосходную ингибирующую активность в отношении отложений β-амилоида при проведении иммуногистохимии β-амилоида в гиппокампе, которая является типичным исследованием ингибиторной активности в отношении отложений β-амилоида на модели животного, как описано ниже в примерах.
Ингибитор развития болезни Альцгеймера можно вводить любым способом, который обеспечивает уменьшение отложений β-амилоида у млекопитающих. Предпочтительно ингибитор развития болезни Альцгеймера в соответствии с этим вариантом осуществления вводят перорально. В другом варианте осуществления соединение, ингибирующее развитие болезни Альцгеймера, можно вводить в составе адгезивного кожного пластыря. Альтернативно, соединение, ингибирующее развитие болезни Альцгеймера, может входить в состав таблеток, покрытых оболочкой таблеток, порошков, гранул, капсул, микрокапсул и сиропов, так как ингибитор отложения β-амилоида в форме пероральных композиций проще вводить млекопитающим, включая человека.
Ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение в соответствии с этим вариантом осуществления, предпочтительно вводят в виде эффективной пероральной дозы, равной 0,0005 мг/кг массы тела или выше. В одном из вариантов осуществления соединение вводят как часть лекарственной формы для однократного приема, содержащей 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг. Когда ингибитор развития болезни Альцгеймера вводят в эффективной пероральной дозе, равной низшему значению или выше, ингибирующая активность в отношении отложений β-амилоида у млекопитающих, включая человека, улучшается по сравнению с введением более низких доз.
Как описано выше, ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий гетероциклическое соединение, имеющее вышеуказанную специфическую структуру, демонстрирует превосходную ингибирующую активность в отношении отложений β-амилоида. Так как β-амилоид является нейротоксичным и связан с этиологией болезни Альцгеймера, то можно предположить, что введение соединения формулы (I) человеку, при необходимости, будет замедлять или ингибировать развитие болезни Альцгеймера. У такого пациента может быть как очень ранняя, так и поздняя стадии болезни Альцгеймера. Например, у пациента может наблюдаться очень мягкая форма упадка умственных способностей (стадия 2), мягкая форма упадка умственных способностей (ранняя болезнь Альцгеймера, стадия 3), умеренная форма упадка умственных способностей (мягкая или ранняя стадия болезни Альцгеймера, стадия 4), умеренно тяжелая форма упадка умственных способностей (умеренная или средняя стадия болезни Альцгеймера, стадия 5), тяжелая форма упадка умственных способностей (умеренно тяжелая или средняя стадия болезни Альцгеймера, стадия 6) или очень тяжелая форма упадка умственных способностей (тяжелая или последняя стадия болезнь Альцгеймера, стадия 7).
Ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение, можно вводить любым способом, который обеспечивает замедление или ингибирование развития болезни Альцгеймера. Предпочтительно ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение в соответствии с этим вариантом осуществления, вводят перорально. В другом варианте осуществления ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение, можно вводить как часть адгезивного кожного пластыря. Альтернативно, ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение, может входить в состав таблеток, покрытых оболочкой таблеток, порошков, гранул, капсул, микрокапсул и сиропов, так как ингибитор отложений β-амилоида в форме пероральной композиции проще вводить млекопитающим, включая человека.
- 5 018592
Ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение в соответствии с этим вариантом осуществления, предпочтительно вводят в виде эффективной пероральной дозы, составляющей 0,0005 мг/кг массы тела или выше. В одном из вариантов осуществления соединение вводят как часть лекарственной формы для однократного приема, содержащей 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг.
Варианты осуществления по настоящему изобретению описаны выше. Эти варианты осуществления даны с помощью примеров. Настоящее изобретение может быть осуществлено различными способами, и они не являются ограничивающими изобретение.
Например, некоторые предпочтительные пределы эффективных доз для перорального введения определены в вышеуказанных вариантах осуществления. Тем не менее, для других форм введения могут быть определены другие пределы эффективных доз. Например, предпочтительный предел эффективных доз для введения путем инъекции может быть определен в зависимости от ситуации. Более того, кроме эффективных доз, для конкретных форм введения могут быть определены предпочтительные пределы интервалов введения путем проведения обычных исследований.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно описано с помощью примеров. Однако настоящее изобретение ими не ограничивается.
Пример 1. Ингибиторная активность в отношении отложений β-амилоида.
Для того чтобы продемонстрировать, что соединения, имеющие формулу (I), обладают ингибирующей активностью в отношении отложений β-амилоида, исследовали активность соединения 1 в отношении отложений β-амилоида.
В эксперименте использовали мышь, склонную к физиологическому старению (8АМР8) (самец в возрасте 8 месяцев на начало проведения исследования). Приблизительно 0,1 мг/кг/день соединения 1 вводили путем добавления в питьевую воду. Через восемь недель после введения дозы извлекали головной мозг мыши, фиксировали в метакарне (метанол:хлороформ:уксусная кислота = 6:3:1) и заливали парафином. Затем делали срезы толщиной 8 мкм, используя микротом.
Срезы иммунохимически окрашивали комплексом стрептавидин-биотин, используя набор νΕΟΤΑδΤΑΤΙΝ АВС. Через 1 ч инкубации в 10% нормальной козьей сыворотке антиамилоидные β (Αβ) антитела разбавляли десятикратно РВ8 и инкубировали при 4°С в течение ночи. На следующий день промывали РВ8. в течение 1,5 ч инкубировали с вторичными биотинилированными антикроличьими антителами, промывали РВ8 и инкубировали в течение 1,5 ч со стрептавидином, меченным пероксидазой. Иммунную реакцию визуализировали с помощью системы ИАВ и готовили образцы.
Иммунореактивные Αβ-подобные гранулы в гиппокампе подсчитывали под микроскопом. Αβ-подобные иммунореактивные гранулы наблюдали в виде скоплений коричневого цвета в гиппокампе. Количество определяли для каждого среза отдельно.
На фиг. 1 представлены снимки, демонстрирующие влияние соединения 1 на амилоидные β-иммунореактивные клетки мыши, склонной к физиологическому старению (8АМР8). На снимках вверху показаны изображения с окрашенными амилоидными β-подобными гранулами в гиппокампе мыши, склонной к физиологическому старению (8АМР8), получавшей водопроводную воду в качестве питьевой воды в течение 2 месяцев, начиная с возраста 8 месяцев. На снимках внизу представлены изображения с окрашенными участками амилоидной β-подобной иммунореактивности в гиппокампе мыши, склонной к физиологическому старению (8АМР8), получавшей соединение 1 вместе с питьевой водой в эффективной пероральной дозе, равной 0,1 мг/кг массы тела, в течение 2 месяцев.
На фиг. 2 графически показано влияние соединения 1 на амилоидные β-иммунореактивные клетки мышей, склонной к физиологическому старению (8АМР8). Эффективная пероральная доза соединения 1 отложена по оси абсцисс, а количество амилоидных β-иммунореактивных гранул отложено по оси ординат. Мышь под номером девять, склонная к физиологическому старению (8АМР8), не получала соединение 1. Пятая, восьмая и седьмая мыши, склонные к физиологическому старению (8АМР8), получали соединение 1 в пероральной дозе, составляющей 0,002, 0,01 и 0,1 мг/кг массы тела соответственно.
Как показано на фиг. 1 и 2, амилоидную β-подобную иммунореактивность в гиппокампе наблюдали у мыши, склонной к физиологическому старению (8АМР8), получавшей водопроводную воду в качестве питьевой воды в течение 2 месяцев, начиная с возраста 8 месяцев. В то же время амилоидная β-подобная иммунореактивность снижалась у мыши, склонной к физиологическому старению (8АМР8), получавшей с питьевой водой соединение 1 в пероральной дозе, равной 0,002, 0,01 и 0,1 мг/кг/день, в течение 2 месяцев. Количество амилоидных β-иммунореактивных гранул значительно (*) уменьшилось в результате введения соединения 1.
Как описано выше, соединение 1 ингибирует отложение β-амилоида. Патологии, связанные с отложениями амилоида, для лечения которых может использоваться соединение 1 в способе ингибирования развития болезни Альцгеймера, при которой β-амилоид, как полагают, является этиологическим фактором.
- 6 018592
Как было показано выше, соединение с формулой (I) обладает ингибирующей активностью в отношении отложений β-амилоида при проведении иммуногистохимии β-амилоида.
Получение соединений вариантов осуществления
Некоторые гетероциклические соединения общей формулы (I), полученные способом, описанным в примерах буклета международной публикации № 01/09131, описаны далее в качестве примера. Более конкретно, соединения синтезировали согласно описанию буклета международной публикации № 01/09131 и брошюры буклета международной публикации 2002/060907.
Пример получения 1.
Далее рассмотрен пример получения спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 1) общей формулы, представленной ниже
Метоксид натрия в количестве 56,1 г (1,04 моль) растворяли в 15 л метанола и последовательно добавляли при комнатной температуре 2-амино-1-(этоксикарбонилметил)пиридиний бромид в количестве 90,0 г (0,0345 моль) и α,α'-дихлор-о-ксилен в количестве 60,0 г (0,0342 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол = 15:1) с получением сырого продукта. Сырой продукт промывали этилацетатом и затем перекристаллизовывали из метанола с получением 36 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества белого цвета.
Результаты анализа полученного соединения представлены ниже. Результаты показали, что полученное соединение представляло собой искомое соединение.
Точка плавления: 206°С (разложение);
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 3,16 (2Н, д, 1=16 Гц), 3,89 (2Н, д, 1=16 Гц), 6,49 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,1-7,2 (2Н, м),
7,2-7,3 (4Н, м), 7,61 (1Н, т, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 236 (М+).
Пример получения 2.
Каждое из соединений 2-40 формулы (I) получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным приведенному в примере получения 1. Результаты анализа соединений приведены для каждого соединения. Результаты показали, что полученные соединения представляли собой искомые соединения 2-40.
3,3-Дибензил-8-изопропоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 2)
Точка плавления: 247-248°С;
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,03 (6Н, д, 1=6 Гц), 3,15 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,56 (2Н, д, 1=14 Гц), 4,60 (1Н, септ.,
1=6 Гц), 6,48 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,9-7,2 (11Н, м);
М8 т/ζ: 372 (М4)
3,3-Дибензил-8-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 3)
ОМе
Точка плавления: 274-275°С;
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,17 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,56 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,69 (3Н, с), 6,49 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,67 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,9-7,2 (11Н, м);
М8 т/ζ: 344 (М4).
- 7 018592
3,3-Дибензил-8-циклопропилметилоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 4)
Точка плавления: 236-237°С;
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,12 (2Н, кв., 1=5 Гц), 0,45 (2Н, кв., 1=6 Гц), 0,99 (1Н, м), 3,16 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,55 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,73 (2Н, д, 1=7 Гц), 6,47 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,76 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,0-7,2 (11Н, м);
М8 т/ζ: 384 (М4).
3,3-Дибензил-6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 5)
Точка плавления: 246-248°С;
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 3,16 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,55 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=10 Гц), 7,0-7,2 (12Н, м); М8 т/ζ: 348 (М4).
8-Аллилокси-3,3-дибензилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 6)
Точка плавления: 214-215°С;
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 3,16 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,56 (2Н, д, 1=14 Гц), 4,4-4,5 (2Н, м), 5,0-5,2 (2Н, м), 5,7-5,9 (1Н, м), 6,47 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,9-7,2 (11Н, м);
М8 т/ζ: 370 (М4).
3,3-Дибензил-8-бензилоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 7)
Точка плавления: 240-241°С;
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 3,17 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,57 (2Н, д, 1=14 Гц), 5,03 (2Н, с), 6,39 (1Н, т, 1=8 Гц), 6,65 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,0-7,2 (16Н, м);
М8 т/ζ: 420 (М4).
8-Бензилокси-3,3-бис-( 1 -фенилэтил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 8)
Точка плавления: 234-235°С;
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,52 (6Н, д, 1=7 Гц), 3,51 (2Н, кв., 1=7 Гц), 5,11 (2Н, с), 6,14 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,41 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,63 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,0-7,2 (15Н, м); М8 т/ζ: 448 (М4).
3,3-Дибензил-8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 9)
Точка плавления: 262-263°С;
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,05 (3Н, с), 3,31 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,56 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,60 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,97,2 (12Н, м);
М8 т/ζ: 328 (М4).
- 8 018592
3,3-Дибензил-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 10)
Точка плавления: 237-238°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 2,07 (3Н, с), 2,80 (3Н, с), 3,40 (2Н, д, 1=15 Гц), 3,71 (2Н, д, 1=15 Гц), 6,11 (1Н, с), 6,34 (1Н, с), 7,0-7,2 (10Н, м);
М8 т/ζ: 342 (М+).
3,3-Дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 11)
Точка плавления: >300°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ: 3,39 (4Н, с), 6,60 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,8-7,2 (11Н, м), 7,56 (1Н, т, 1=7 Гц), 8,75 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 314 (М+).
3,3-Дибензил-8-циклопентилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 12)
Точка плавления: 268-269°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,4-1,7 (8Н, м), 3,15 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,55 (1Н, д, 1=14 Гц), 4,7-4,9 (1Н, м), 6,47 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,9-7,2 (11Н, м);
М8 т/ζ: 398 (М+).
3,3-Дибензил-6,8-дихлоримидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 13)
Точка плавления: 260-261°С;
1Н-ЯМР (СЮС13) δ: 3,17 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,55 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,9-7,3 (11Н, м), 7,41 (1Н, д, 1=2 Гц); М8 т/ζ: 382 (М+).
3,3-Дибензил-8-хлор-6-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 14)
Точка плавления: 234-236°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,22 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,55 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,9-7,0 (4Н, м), 7,1-7,4 (7Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=2 Гц);
М8 т/ζ: 416 (М+).
8-Бензилокси-3,3-бис-(3-метилбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 15)
Точка плавления: 233-235°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 2,20 (6Н, с), 3,14 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,48 (2Н, д, 1=14 Гц), 5,05 (2Н, с), 6,38 (1Н, т,
1=7 Гц), 6,68 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,7-7,3 (14Н, м);
М8 т/ζ: 448 (М+).
- 9 018592
8-Метил-3,3-бис-(4-пиридилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 16)
Ме
Точка плавления: 228-230°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 2,01 (3Н, с), 3,13 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,60 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,60 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,95 (4Н, д, 1=6 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,40 (4Н, д, 1=6 Гц);
М8 т/ζ: 330 (М+).
3,3-бис-(4-Фторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 17)
Р
Точка плавления: 290-292°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,13 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,56 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,62 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,7-6,9 (5Н, м), 6,9-7,1 (4Н, м), 7,39 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,52 (1Н, ушир.д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 350 (М+).
3,3-бис-(4-Диметиламинобензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 18)
Με2Ν
Точка плавления: >300°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 2,86 (12Н, с), 3,09 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,37 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,4-6,6 (5Н, м), 6,7-6,9 (5Н, м), 7,2-7,3 (1Н, м), 7,37 (1Н, т, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 400 (М+).
3,3-бис-(3-Хлорбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 19)
Точка плавления: 271-272°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,14 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,53 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,66 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,9-7,2 (8Н, м), 7,43 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,51 (1Н, ушир.д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 382 (М+).
3,3-бис-(4-Метоксибензил)имидазо [1,2-а] пиридин-2(3Н)-он (соединение 20)
МеО
Точка плавления: 248-251°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,66 (6Н, с), 3,67 (2Н, д, 1=15 Гц), 4,00 (2Н, д, 1=15 Гц), 6,59 (4Н, д, 1=9 Гц), 6,93 (4Н, д, 1=9 Гц), 7,50 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,91 (1Н, т, 1=7 Гц), 9,78 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 374 (М+).
3,3-бис-(4-Бифенилметил)имидазо [1,2-а] пиридин-2(3Н)-он (соединение 21)
Точка плавления: >300°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,25 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,62 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,58 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=7
Гц), 7,11 (4Н, д, 1=7 Гц), 7,3-7,6 (16Н, м);
М8 т/ζ: 466 (М+).
- 10 018592
3,3-бис-(4-Цианобензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 22)
Точка плавления: 294°С (разложение);
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,19 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,70 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,13 (4Н, д, 1=7 Гц), 7,43 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,45 (4Н, д, 1=7 Гц), 7,62 (1Н, ушир.д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 364 (м+).
3,3-бис-(4-Гидроксибензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 23)
Точка плавления: 276,5-277,5°С;
1Н-ЯМР χΌ3ΘΌΧΌα3 (1:1)) δ: 3,62 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,66 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,58 (4Н, д, 1=9 Гц), 6,78 (4Н, д, 1=9 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,63 (1Н, т, 1=7 Гц), 8,12 (1Н, т, 1=7 Гц), 9,25 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 346 (М+).
3,3-Диаллилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 24)
Точка плавления: 64-66°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 2,56 (2Н, дд, 1=9 Гц, 1=14 Гц), 2,86 (2Н, дд, 1=6 Гц, 1=14 Гц), 4,99 (2Н, дд, 1=1 Гц, 1=7 Гц), 5,04 (2Н, д, 1=1 Гц), 5,4-5,6 (2Н, м), 6,67 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 214 (М+).
3,3-Диаллил-8-бензилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 25)
Точка плавления: 160-162°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 2,54 (2Н, дд, 1=8 Гц, 1=14 Гц), 2,86 (2Н, дд, 1=6 Гц, 1=14 Гц), 4,96 (2Н, дд, 1=1 Гц, 1=5 Гц), 5,01 (2Н, д, 1=1 Гц), 5,29 (2Н, с), 5,4-5,6 (2Н, м), 6,53 (1Н, дд, 1=7 Гц, 1=8 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,3-7,5 (5Н, м);
М8 т/ζ: 320 (М+).
3,3-бис-(3-Фенил-1 -пропил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 26)
Точка плавления: 227-228°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,9-1,1 (2Н, м), 1,4-1,6 (2Н, м), 1,6-1,8 (2Н, м), 2,0-2,2 (2Н, м), 2,3-2,5 (2Н, м), 2,52,7 (2Н, м), 6,61 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,0-7,1 (4Н, м), 7,1-7,3 (8Н, м), 7,58 (1Н, т, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 370 (М+).
Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-[2,3]дигидрофенантрен] (соединение 27)
Точка плавления: 262°С (разложение);
1Н-ЯМР (СЭС13): 3,12 (2Н, д, 1=17 Гц), 3,98 (2Н, д, 1=17 Гц), 6,18 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,48 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=7 Гц), 7,4-7,6 (3Н, м), 7,86 (2Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 286 (М+).
- 11 018592
3,3-бис-(2,4-Дифторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 28)
Е
Точка плавления: 269-271°С;
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 3,38 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,47 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,5-6,7 (3Н, м), 6,7-6,8 (3Н, м), 7,2-7,5 (3Н, м), 7,6-7,7 (1Н, м);
Μ8 т/ζ: 368 (Μ+).
3,3-Дипропилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 29)
Точка плавления: 73-75°С;
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,7-0,9 (8Н, м), 1,1-1,3 (2Н, м), 1,6-1,8 (2Н, м), 2,0-2,2 (2Н, м), 6,73 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,63 (1Н, т, 1=7 Гц);
Μ8 т/ζ: 218 (М4).
3,3-бис-(2-Тиенилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 30)
Точка плавления: 289,5°С (разложение);
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 3,41 (2Н, д, 1=15 Гц), 3,70 (2Н, д, 1=15 Гц), 6,64 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,7-7,0 (5Н, м), 7,07 (2Н, дд, 1=1 Гц, 1=5 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,48 (1Н, т, 1=7 Гц);
Μ8 т/ζ: 326 (М4).
8-Ацетиламино-3,3-дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 31)
ΝΗΑς
Точка плавления: 235-237°С;
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 2,05 (3Н, с), 3,20 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,55 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,61 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,97,1 (4Н, м), 7,1-7,2 (7Н, м), 7,78 (1Н, ушир.с), 8,39 (1Н, д, 1=7 Гц);
Μ8 т/ζ: 371 (М4).
3,3-бис-(2-Фурилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 32)
Точка плавления: 205°С (разложение);
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 3,37 (4Н, с), 6,11 (2Н, д, 1=3 Гц), 6,23 (2Н, дд, 1=2 Гц, 1=3 Гц), 6,56 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=2 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,51 (1Н, т, 1=7 Гц);
Μ8 т/ζ: 294 (М4).
3,3-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 33)
Точка плавления: 200-202°С;
Ή-ЯМР (С1);О1)-С1)С1; (1:1)) δ: 1,93 (6Н, с), 7,72 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,50 (1Н, т, 1=7 Гц), 9,01 (1Н, д, 1=7 Гц);
Μ8 т/ζ: 162 (М4).
3,3-Дибутилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 34)
Точка плавления: 100,5-102°С;
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,6-0,9 (8Н, м), 1,0-1,3 (6Н, м), 1,6-1,8 (2Н, м), 2,0-2,2 (2Н, м), 6,71 (1Н, т,
- 12 018592
1=7 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,62 (1Н, т, 1=7 Гц); М8 т/ζ: 246 (М+).
3,3-Ди(2-пропинил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 35)
Точка плавления: 172-175°С;
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 2,07 (2Н, т, 1=3 Гц), 2,80 (2Н, дд, 1=3 Гц, 1=17 Гц), 3,08 (2Н, дд, 1=2,6 Гц, 1=17 Гц), 6,75 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,69 (1Н, т, 1=7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 210 (М+).
3,3-Дибензил-8-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 36)
Точка плавления: 283-285°С;
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 3,20 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,55 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,58 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,9-7,0 (4Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,1-7,2 (6Н, м);
М8 т/ζ: 330 (М+).
3,3-Дибензил-8-бензиламиноимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 37)
Точка плавления: 250°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,42 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,70 (2Н, д, 1=14 Гц), 4,35 (2Н, д, 1=6 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,0-7,3 (16Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,66 (1Н, ушир.с);
М8 т/ζ: 419 (М+).
3,3-бис-(4-Нитробензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 38)
ο2ν
Точка плавления: >300°С;
1Н-ЯМР (СВ3ОВ-СВС1э (1:1)) δ: 3,21 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,67 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,66 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,15 (4Н, д, 1=9 Гц), 7,39 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,42 (4Н, д, 1=9 Гц), 7,56 (1Н, д,>7 Гц);
М8 т/ζ: 404 (М+).
8-Амино-3,3-дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 39)
Точка плавления: 283-285°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,17 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,53 (2Н, д, 1=14 Гц), 4,06 (2Н, ушир.с), 6,4-6,5 (2Н, м), 6,94 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,0-7,1 (4Н, м), 7,1-7,2 (6Н, м);
М8 т/ζ: 330 (М+).
3,3-бис-(4-Метоксикарбонилбензил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 40)
Точка плавления: 289-290°С;
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 3,22 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,66 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,86 (6Н, с), 6,60 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,0-7,1 (4Н, м), 7,35 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,8-7,9 (4Н, м);
М8 т/ζ: 430 (М+).
- 13 018592
Пример получения 3.
Далее описан пример получения 5,5-бис-(4-фторбензил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-она (соединение 43) общей формулы, представленной ниже
Сначала к этанольному раствору этоксида натрия, полученного из 210 мг (9,0 ммоль) металлического натрия, добавляли 300 мг (1,4 ммоль) 2-амино-3-этоксикарбонилметилтиазолий бромида, а затем 1,15 мл (9,0 ммоль) п-фторбензилбромида (10 мл) при охлаждении на льду и перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали несколько раз, используя этилацетат, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол = 10:1). Указанное в заголовке соединение в количестве 852 мг (80,0%) получали в виде кристаллического вещества. Перекристаллизация из этанола давала кристаллическое вещество белого цвета с точкой плавления выше 300°С.
Результаты анализа полученного соединения приведены ниже. Результаты показали, что полученное соединение представляло собой искомое соединение.
Ή-ЯМР (СП3ОП-СПС13 (1:1)) δ: 3,23 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,43 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,66 (1Н, д, 1=4 Гц), 6,86,9 (4Н, м), 6,9-7,1 (4Н, м), 7,28 (1Н, д, 1=4 Гц);
М8 т/ζ: 356 (М4).
Пример получения 4.
Каждое соединение 44-68 общей формулы, соответствующей исходным веществам, получали способом, аналогичным описанному в примере получения 3. Результаты анализа полученных соединений представлены ниже. Результаты показали, что полученные соединения представляли собой целевые со единения.
5,5-Дибензилимидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он (соединение 44)
Точка плавления: >300°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 3,69 (2Н, д, 1=15 Гц), 3,74 (2Н, д, 1=15 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=4 Гц), 7,3-7,4 (4Н, м), 7,5-7,6 (6Н, м), 8,44 (1Н, д, 1=4 Гц);
М8 т/ζ: 320 (М4).
3,3-Дибензилимидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он (соединение 45)
Точка плавления: >300°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 3,42 (4Н, дд, 1=14 Гц, 1=16 Гц), 6,9-7,0 (5Н, м), 7,1-7,2 (6Н, м), 8,46 (1Н, дд, 1=3 Гц, 1=5 Гц), 9,07 (1Н, дд, 1=2 Гц, 1=6 Гц);
М8 т/ζ: 315 (М4).
5,5-бис-(4-Метилбензил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-6(5Н)-он (соединение 46)
Точка плавления: >300°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,20 (6Н, с), 3,24 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,36 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,84 (4Н, д, 1=8 Гц),
6,89 (1Н, д, 1=4 Гц), 6,97 (4Н, д, 1=8 Гц), 8,03 (4Н, д, 1=4 Гц);
М8 т/ζ: 348 (М4).
- 14 018592
5,5-бис-(4-Цианобензил)имидазо[2,1 -Ъ]тиазол-6(5Н)-он (соединение 47)
N0
Точка плавления: 264-267°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,23 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,56 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,54 (1Н, д, 1=6 Гц), 7,02 (1Н, д,
1=6 Гц), 7,15 (4Н, д, 1=9 Гц), 7,51 (4Н, д, 1=9 Гц);
М8 т/ζ: 370 (М+).
5,5-Дибензил-2-метилимидазо[2,1-Ъ]тиазол-6(5Н)-он (соединение 48)
Точка плавления: >300°С;
1Н-ЯМР (СВ3ОВ-СВС13 (1:1)) δ: 2,34 (3Н, д, 1=1 Гц), 3,28 (2Н, д, 1=13 Гц), 3,43 (2Н, д, 1=13 Гц), 7,07,1 (4Н, м), 7,1-7,3 (7Н, м);
М8 т/ζ: 334 (М+).
5,5-бис-(2-Тиенилметил)имидазо[2,1-Ъ]тиазол-6(5Н)-он (соединение 49)
Точка плавления: 286°С (разложение);
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,43 (2Н, д, 1=15 Гц), 3,60 (2Н, д, 1=15 Гц), 6,49 (1Н, д, 1=5 Гц), 6,7-7,0 (5Н, м), 7,12 (2Н, дд, 1=1 Гц, 1=6 Гц);
М8 т/ζ: 332 (М+).
3,3-бис-(2-Тиенилметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он (соединение 50)
Точка плавления: 192°С (разложение);
1Н-ЯМР (СВ3ОВ-СВС13 (1:1)) δ: 3,54 (2Н, д, 1=15 Гц), 3,76 (2Н, д, 1=15 Гц), 6,7-6,9 (5Н, м), 7,11 (2Н, дд, 1=1 Гц, 1=5 Гц), 8,23 (1Н, дд, 1=2 Гц, 1=6 Гц), 8,62 (1Н, дд, 1=2 Гц, 1=4 Гц);
М8 т/ζ: 327 (М+).
5,5-Дибензил-2,3-дигидроимидазо[2,1-Ъ]тиазол-6(5Н)-он (соединение 51)
Точка плавления: 233-236°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,03 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,23 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,41 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,63 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,1-7,2 (4Н, м), 7,2-7,3 (6Н, м);
М8 т/ζ: 322 (М+).
2-Гидрокси-3-(2-нафтилметил)имидазо[1,2-а]пиридин (соединение 52)
Точка плавления: 205°С (разложение);
1Н-ЯМР (СВ3ОВ-СВС13 (1:1)) δ: 3,41 (1Н, д, 1=15 Гц), 3,76 (1Н, д, 1=15 Гц), 6,72 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,4-7,5 (2Н, м), 7,58 (2Н, ушир.с), 7,6-7,9 (4Н, м);
М8 т/ζ: 274 (М+).
- 15 018592
Спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо |Г|индан| (соединение 53)
Точка плавления: 214°С (разложение);
Ή-ЯМР (С1);О1)-С1)С1; (1:1)) δ: 3,33 (2Н, д, 1=16 Гц), 4,02 (2Н, д, 1=16 Гц), 6,58 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,5-7,6 (2Н, м), 7,74 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,8-7,9 (4Н, м);
М8 т/ζ: 286 (М4).
3-Бензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 54)
Точка плавления: 182°С (разложение);
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 3,09 (1Н, дд, 1=8 Гц, 1=15 Гц), 3,64 (1Н, дд, 1=4 Гц, 1=15 Гц), 4,58 (1Н, дд, 1=4 Гц, 1=8 Гц), 6,47 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,0-7,1 (2Н, м), 7,1-7,2 (2Н, м), 7,3-7,4 (3Н, м), 7,54 (1Н, т, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 224 (М4).
3,3-Ди(2-бутенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он (соединение 55)
Точка плавления: 149,5°С (разложение);
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,55 (6Н, д, 1=6 Гц), 2,51 (2Н, дд, 1=8 Гц, 1=15 Гц), 2,76 (2Н, дд, 1=8 Гц, 1=15 Гц), 5,1-5,3 (2Н, м), 5,4-5,7 (2Н, м), 6,69 (1Н, дд, 1=5 Гц, 1=6 Гц), 7,75 (1Н, дд, 1=2 Гц, 1=6 Гц), 8,7 (1Н, дд, 1=2 Гц, 1=5 Гц);
М8 т/ζ: 243 (М4).
Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(4'-фториндан)] (соединение 56)
Точка плавления: 148,0°С (разложение);
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 3,24 (2Н, дд, 1=18 Гц, 1=22 Гц), 3,88 (2Н, т, 1=18 Гц), 6,55 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,01 (1Н, т, 1=9 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,2-7,3 (3Н, м), 7,63 (1Н, т, 1=8 Гц);
М8 т/ζ: 254 (М4).
Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5'-метоксииндан)] (соединение 57)
ОМе
Точка плавления: 150,0-152,0°С;
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,08 (2Н, дд, 1=6 Гц, 1=17 Гц), 3,8-4,0 (5Н, м), 6,49 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,8-6,9 (2Н, м), 7,1-7,3 (3Н, м), 7, 60 (1Н, т, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 266 (М4).
Спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5'-йодиндан)] (соединение 58)
Точка плавления: 167-171°С;
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 3,14 (2Н, дд, 1=6 Гц, 1=17 Гц), 3,82 (2Н, дд, 1=17 Гц, 1=18 Гц), 6,57 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,1-7,3 (2Н, м), 7,6-7,7 (3Н, м);
М8 т/ζ: 362 (М4).
- 16 018592
Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(4'-цианоиндан)] (соединение 59)
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,26 (2Н, дд, 1=3 Гц, 1=18 Гц), 3,93 (2Н, дд, 1=6 Гц, 1=18 Гц), 6,56 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,6-7,7 (3Н, м);
М8 т/ζ: 261 (М+).
Спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 60)
Точка плавления: 201-203°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,22 (2Н, д, 1=17 Гц), 3,91 (2Н, д, 1=17 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,32 (4Н, с), 7,6-7,7 (2Н, м), 7,79 (1Н, т, 1=7 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=8 Гц);
М8 т/ζ: 286 (М+).
Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-((1,2,5-тиадиазо)[4,5-с]индан)] (соединение 61)
Точка плавления: 86-88°С;
1Н-ЯМР (СПС13-СП3ОП (1:1)) δ: 3,44 (2Н, д, 1=18 Гц), 4,00 (2Н, д, 1=18 Гц), 6,71 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,27,4 (2Н, м), 7,81 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,97 (2Н, с);
М8 т/ζ: 294 (М+).
Спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,2'-((1,2,5-тиадиазо)[4,5-с]индан)] (соединение 62)
Точка плавления: 271,5°С (разложение);
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,39 (2Н, д, 1=16 Гц), 4,04 (2Н, ушир.д, 1=16 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,81 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,6-7,8 (2Н, м), 7,82 (1Н, ушир.с, 1=8 Гц), 7,95 (2Н, ушир.с), 8,65 (1Н, д, 1=8 Гц);
М8 т/ζ: 344 (М+).
Спиро[имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 63)
Точка плавления: 195,5°С (разложение);
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,17 (2Н, д, 1=17 Гц), 3,92 (2Н, д, 1=17 Гц), 6,53 (1Н, дд, 1=5 Гц, 1=6 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=2 Гц, 1=6 Гц), 7,32 (4Н, с), 8,72 (1Н, дд, 1=2 Гц, 1=5 Гц);
М8 т/ζ: 237 (М+).
Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5'-трифторметилиндан)] (соединение 64)
Точка плавления: 176,5-179,5°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,25 (2Н, д, 1=17 Гц), 3,92 (2Н, д, 1=17 Гц), 6,57 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,1-7,2 (2Н, м),
7,44 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,5-8,7 (3Н, м);
М8 т/ζ: 304 (М+).
- 17 018592
Спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо [е]индан] (соединение 65)
Точка плавления: 256,0°С (разложение);
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 3,33 (1Н, д, 1=17 Гц), 3,56 (1Н, д, 1=17 Гц), 4,09 (2Н, т, 1=17 Гц), 6,50 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,5-7,7 (4Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=6 Гц);
М8 т/ζ: 286 (МГ).
3,3-Диаллилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 66)
Точка плавления: 64-66°С;
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,56 (2Н, дд, 1=9 Гц, 1=14 Гц), 2,86 (2Н, дд, 1=6 Гц, 1=14 Гц), 4,99 (2Н, дд, 1=1 Гц, 1=7 Гц), 5,40 (2Н, д, 1=1 Гц), 5,4-5,6 (2Н, м), 6,67 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 214 (МГ).
3,3-бис-(2-Циклогексенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 67)
Точка плавления: 245-247°С;
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,4-2,0 (12Н, м), 2,9-3,1 (2Н, м), 5,29 (1Н, ушир.д, 1=10 Гц), 5,8-6,0 (3Н, м), 6,62 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,5-7,7 (2Н, м);
М8 т/ζ: 294 (МГ).
3,3-Диаллилимидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он (соединение 68)
Точка плавления: 108-110°С;
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,62 (2Н, дд, 1=8 Гц, 1=14 Гц), 2,89 (2Н, дд, 1=6 Гц, 1=14 Гц), 4,9-5,1 (4Н, м), 5,45,6 (2Н, м), 6,91 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,6-7,7 (2Н, м), 7,80 (1Н, т, 1=8 Гц), 8,57 (1Н, д, 1=8 Гц);
М8 т/ζ: 264 (МГ).
Пример получения 5.
Далее описан пример получения спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,4'-(1'-циклопентен)] (соединение 69) общей формулы о
К раствору 1,0 г (3,8 ммоль) 3,3-диаллилимидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-она в хлороформе (80 мл), полученного способом, аналогичным описанному в примере получения 1, добавляли реагент Граббса в количестве 80 мг (0,24 ммоль) в атмосфере аргона и нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь оставляли отстаиваться для охлаждения и растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Экстрагированные слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол = 10:1) с получением 748 мг (83,5 %) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-коричневого цвета.
Результаты анализа полученного соединения представлены ниже. Результаты показали, что полученное соединение представляло собой искомое соединение.
Точка плавления: 173,5°С (разложение);
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,70 (2Н, д, 1=17 Гц), 3,30 (2Н, д, 1=17 Гц), 5,92 (2Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,6-7,8 (2Н, м), 7,79 (1Н, т, 1=7 Гц), 8,60 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 236 (М4).
- 18 018592
Пример получения 6.
Соединение 70 общей формулы, представленной ниже и соответствующей исходным веществам, получали способом, аналогичным описанному в примере получения 5. Результаты исследования полученного соединения представлены ниже для каждого соединения. Результаты показали, что полученное соединение представляло собой искомое соединение 70.
Спиро[8-бензилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,4'-(1'-циклопентен)] (соединение 70) о
Точка плавления: 178,5-180,5°С;
Ίί-ЯМР (СЭС13) δ: 2,64 (2Н, д, 1=16 Гц), 3,29 (2Н, д, 1=16 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,88 (2Н, с), 6,49 (1Н, дд,
1=6 Гц, 1=8 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=6 Гц, 1=8 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,2-7,5 (5Н, м);
М8 т/ζ: 292 (М4).
Пример получения 7.
Далее описан пример получения 3,3-дипропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-она (соединение 71) общей формулы
К раствору 300 мг (1,4 ммоль) 3,3-диаллилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-она в этаноле (30 мл), полученного способом, аналогичным описанному в примере получения 5, добавляли 10%-ный палладий на угле в количестве 100 мг и смесь каталитически восстанавливали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Нерастворимые вещества отфильтровывали и растворитель удаляли из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1) с получением 281 мг (90,3%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества. Перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат (10:1) давала кристаллическое вещество белого цвета с точкой плавления 98,5-101°С.
Результаты анализа полученного соединения представлены ниже. Результаты показали, что полученное соединение представляло собой искомое соединение.
м), 2,79 (2Н, т, 1=6 Гц), 3,19 (2Н, т, 1=6 Гц);
М8 т/ζ: 222 (М4).
Пример получения 8.
Соединения 72-77 общей формулы, соответствующей исходным веществам, получали способом, аналогичным описанному в примере получения 7.
Результаты анализа полученных соединений представлены ниже для каждого соединения. Результаты показали, что полученные соединения представляли собой искомые соединения 72-77.
3,3-Дициклогексил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 72)
Точка плавления: 218-220°С;
Ίί-ЯМР (СЭС13) δ: 0,9-1,4 (8Н, м), 1,5-2,0 (18Н, м), 2,79 (2Н, т, 1=6 Гц), 3,30 (2Н, т, 1=6 Гц); М8 т/ζ: 302 (М4).
3,3-Дибутил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 73)
Точка плавления: 35-40°С;
' Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,88 (6Н, т, 1=7 Гц), 0,9-1,4 (8Н, м), 1,6-2,2 (8Н, м), 3,2-3,4 (4Н, м);
М8 т/ζ: 250 (М4).
Спиро[7,8,9,10-тетрагидроимидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,1'-циклопентан] (соединение 74)
О
Точка плавления: 270,5°С (разложение);
' Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,8-2,2 (10Н, м), 2,3-2,5 (2Н, м), 2,6-2,8 (4Н, м), 6,44 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,35 (1Н, д,
- 19 018592
1=7 Гц);
М8 т/ζ: 242 (М+).
Спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,1'-циклопентан] (соединение 75)
Точка плавления: 164,5-167,5°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,8-2,3 (6Н, м), 2,4-2,6 (2Н, м), 6,94 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,6-7,7 (2Н, м), 7,79 (1Н, т, 1=6 Гц), 8,60 (1Н, д, 1=8 Гц);
М8 т/ζ: 238 (М+).
Спиро[5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо[1]индан] (соединение 76)
1Н-ЯМР χΏα3ΧΏ3ΘΏ (1:1)) δ: 1,9-2,1 (4Н, м), 3,0-3,2 (4Н, м), 3,50 (2Н, д, 1=18 Гц), 3,79 (2Н, д, 1=18 Гц), 7,4-7,5 (2Н, м), 7,75 (2Н, с), 7,8-7,9 (2Н, м);
М8 т/ζ: 290 (М+).
Спиро[5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 77)
1Н-ЯМР (СПС13-СП3ОП (1:1)) δ: 1,9-2,1 (4Н, м), 3,0-3,3 (4Н, м), 3,45 (2Н, д, 1=17 Гц), 3,66 (2Н, д, 1=17 Гц), 7,30 (4Н, с);
М8 т/ζ: 240 (М+).
Пример получения 9.
Каждое соединение 78-81 общей формулы, соответствующей исходным веществам, получали способом, аналогичным рассмотренному в примере получения 1. Результаты анализа полученных соединений представлены ниже для каждого соединения. Результаты показали, что полученные соединения представляли собой искомые соединения 78-81.
3,3-бис-(4-Хлорбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 78)
Точка плавления: 293,0-296,0°С.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,11 (2Н, д, 1=14 Гц), 3,55 (2Н, д, 1=14 Гц), 6,62 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,94 (4Н, д, 1=8 Гц), 7,12 (4Н, д, 1=8 Гц), 7,40 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 382 (М+)
8-Циклопропилметилокси-3,3-диаллилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 79)
Точка плавления: 139,0-142,0°С;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,35-0,40 (2Н, м), 0,60-0,65 (2Н, м), 1,30-1,40 (1Н, м), 2,50-2,60 (2Н, м), 2,80-2,90 (2Н, м), 3,94 (2Н, д, 1=7 Гц), 4,96 (2Н, ушир.с), 5,02 (2Н, ушир.с), 5,40-5,65 (2Н, м), 6,57 (1Н, т, 1=7 Гц, 1=8 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 284 (М+).
- 20 018592
Спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(4'-гидроксииндан)] (соединение 80)
Точка плавления: 240,0°С (дец.);
Ή-ЯМР (СП3ОП) δ: 3,17 (1Н, д, 1=17 Гц), 3,19 (1Н, д, 1=17 Гц), 3,50 (1Н, д, 1=17 Гц), 3,61 (1Н, д,
1=17 Гц), 6,63 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,70-6,80 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8 Гц);
М8 т/ζ: 352 (М4).
Спиро [8-гидроксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 81)
ОН
Точка плавления: 285,0-290,0°С;
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,22 (2Н, д, 1=17 Гц), 3,91 (2Н, д, 1=17 Гц), 6,57 (1Н, дд, 1=6 Гц, 1=7 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=6 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,31 (4Н, с);
М8 т/ζ: 352 (М4).
Пример получения 10.
Каждое соединение 82-83 общей формулы, соответствующей исходным веществам, получали способом, аналогичным описанному в примере получения 5. Результаты анализа полученных соединений представлены ниже для каждого соединения. Результаты показали, что полученные соединения представляли собой искомые соединения 82-83.
Спиро [8-метоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,4'-(1 '-циклопентен)] (соединение 82)
ОМе
Точка плавления: 200,0-202,0°С;
Ή-ЯМР (СПС13): 2,64 (2Н, д, 1=17 Гц), 3,29 (2Н, д, 1=17 Гц), 3,96 (3Н, с), 5,88 (2Н, с), 6,57 (1Н, дд, 1=7 Гц, 1=8 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 216 (М4).
Спиро [8-циклопропилметилоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,4'-( 1'-циклопентен)] (соединение 83)
Точка плавления: 134,0-137,0°С;
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,35-0,40 (2Н, м), 0,60-0,70 (2Н, м), 1,30-1,40 (1Н, м), 2,64 (2Н, д, 1=16 Гц), 3,28 (2Н, д, 1=16 Гц), 3,98 (2Н, д, 1=7 Гц), 5,88 (2Н, с), 6,54 (1Н, дд, 1=7 Гц, 1=8 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=7 Гц);
М8 т/ζ: 256 (М4).
- 21 018592
Пример фармацевтической композиции.
В приведенной таблице представлена характерная фармацевтическая композиция, которая может быть введена в соответствии с изобретением.
Компонент Количество на таблетку в 10 мг Количество на таблетку в 60 мг
Соединение 1 10 мг 60 мг
Маннит 95,9 мг 4 5,9 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 19,3 мг 19,3 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 7,0 мг 7,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 5,0 мг 5,0 мг
Стеарат магния 2,8 мг 2,8 мг
Всего 140,0 мг 140,0 мг
Настоящее изобретение описано выше с помощью примеров. Иллюстрации приведены в качестве примеров. Для специалиста в данной области очевидно, что могут иметь место различные варианты, и эти варианты также входят в объем настоящего изобретения.
Например, в вышеуказанных примерах в качестве млекопитающего используют мышь. Однако могут быть использованы другие млекопитающие, в том числе человек. Даже в этих случаях вышеуказанные соединения 1-83 демонстрируют активность антидепрессанта, нейропротектора, ингибитора отложения β-амилоида или средства замедляющего старение у других млекопитающих, в том числе у человека.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение гетероциклического соединения общей формулы (I) где структурная единица общей формулы (II) представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (III)
    К3 и Кд вместе образуют спирокольцо общей формулы (IV) где структурная единица В представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V) указанная структурная единица В связана в положении, обозначенном * в общей формуле (V), с об разованием спирокольца, в получении лекарственного средства для ингибирования развития болезни Альцгеймера у челове ка.
  2. 2. Применение по п.1, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой одно или несколько гетероциклических соединений, выбранных из группы, состоящей из
    - 22 018592 спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], спиро[имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,2'-индан], спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,4'-(1'-циклопентен)] и спиро[5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан].
  3. 3. Применение по п.1 или 2, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан].
  4. 4. Применение по пп.1-3, где указанное гетероциклическое соединение вводят перорально.
  5. 5. Применение гетероциклического соединения общей формулы (I) где структурная единица общей формулы (II) представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (III)
    К3 и Кд вместе образуют спирокольцо общей формулы (IV) где структурная единица В представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V) указанная структурная единица В связана в положении, обозначенном * в общей формуле (V), с образованием спирокольца для ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека.
  6. 6. Применение по п.5, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан].
  7. 7. Способ ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека, включающий введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I) где структурная единица общей формулы (II) представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (III)
    К3 и Кд вместе образуют спирокольцо общей формулы (IV) где структурная единица В представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V)
    - 23 018592 указанная структурная единица В связана в положении, обозначенном * в общей формуле (V), с образованием спирокольца.
  8. 8. Способ по п.7, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3 Н)-он-3,2'-индан].
EA200970372A 2006-10-13 2007-10-15 Ингибитор развития болезни альцгеймера, содержащий гетероциклическое соединение EA018592B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006280768A JP5160764B2 (ja) 2006-10-13 2006-10-13 特定の構造の複素環化合物を含む抗鬱剤、脳保護剤、アミロイドβ沈着抑制剤または老化抑制剤
PCT/JP2007/070962 WO2008047951A2 (en) 2006-10-13 2007-10-15 An alzheimer' s disease progression inhibitor containing heterocyclic compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970372A1 EA200970372A1 (ru) 2009-10-30
EA018592B1 true EA018592B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=39069373

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970372A EA018592B1 (ru) 2006-10-13 2007-10-15 Ингибитор развития болезни альцгеймера, содержащий гетероциклическое соединение
EA200970373A EA017751B1 (ru) 2006-10-13 2007-10-15 Применение гетероциклического соединения конкретной структуры для ингибирования отложения beta-амилоида и способ ингибирования отложения beta-амилоида с использованием этого соединения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970373A EA017751B1 (ru) 2006-10-13 2007-10-15 Применение гетероциклического соединения конкретной структуры для ингибирования отложения beta-амилоида и способ ингибирования отложения beta-амилоида с использованием этого соединения

Country Status (16)

Country Link
US (3) US20080103158A1 (ru)
EP (5) EP2388002B1 (ru)
JP (1) JP5160764B2 (ru)
KR (2) KR101156412B1 (ru)
CN (2) CN101547693A (ru)
AU (2) AU2007311984B2 (ru)
BR (2) BRPI0719201A2 (ru)
CA (5) CA2666258C (ru)
EA (2) EA018592B1 (ru)
HK (1) HK1164114A1 (ru)
IL (2) IL198088A (ru)
MX (2) MX2009003716A (ru)
NZ (3) NZ576164A (ru)
TW (2) TWI422586B (ru)
WO (2) WO2008047952A2 (ru)
ZA (2) ZA200902809B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4285994B2 (ja) * 2001-01-30 2009-06-24 全薬工業株式会社 複素環化合物及びそれを有効成分とする脳機能改善剤
JP5160764B2 (ja) * 2006-10-13 2013-03-13 全薬工業株式会社 特定の構造の複素環化合物を含む抗鬱剤、脳保護剤、アミロイドβ沈着抑制剤または老化抑制剤
US20080268067A1 (en) * 2007-03-09 2008-10-30 Llinas Rodolfo R Methods and Compositions for Treating Thalamocortical Dysrhythmia
JP5405764B2 (ja) * 2007-10-15 2014-02-05 全薬工業株式会社 特定の構造の複素環化合物を含むアルツハイマー病進行抑制剤
US20120156134A1 (en) 2007-12-20 2012-06-21 Shayne Squires Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease
US20090221554A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method of treating cognitive impairment
KR20110108355A (ko) * 2008-12-15 2011-10-05 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 새로운 단편이 형성되도록 아밀로이드 전구체 단백질의 절단을 유발하는 방법
WO2010115078A2 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Eckard Weber Method of treating cognitive impairment
JP2012524097A (ja) * 2009-04-14 2012-10-11 キム， ニコラス グリーン， プロａｄａｍ１０セクレターゼ及び／又はベータセクレターゼレベルの減少方法
KR20120032479A (ko) * 2009-05-11 2012-04-05 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 유비퀴틴화된 단백질 수준을 감소시키는 방법
KR20140119023A (ko) 2011-12-13 2014-10-08 버크 인스티튜트 포 리서치 온 에이징 의료 요법을 개선하는 방법
EP3231437B1 (en) 2014-12-09 2020-02-05 Nihon Sizen Hakkoh Co., Ltd. Aging inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1219621A1 (en) * 1999-07-30 2002-07-03 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Azaindolizinone derivatives and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
WO2003035649A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 Pfizer Japan Inc. Imidazopyridine compounds as 5-ht4 receptor modulators
EP1357124A1 (en) * 2001-01-30 2003-10-29 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US109131A (en) 1870-11-08 Improvement in burning hydrocarbons
US2874611A (en) * 1954-08-13 1959-02-24 Luboshez Sergius N Ferris Combined heat reflector and light transmitter structure
US4337260A (en) * 1981-09-10 1982-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazopyridine-spiro-piperidine compounds
US5100645A (en) * 1990-10-19 1992-03-31 Royal Institution For The Advancement Of Learning (Mcgill Univ.) Method of diagnosis of amyloidosis
US5464843A (en) * 1992-06-23 1995-11-07 G.D. Searle & Co. Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury
DE69618765T2 (de) * 1995-02-15 2002-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Verwendung von kompocedinderivaten zur inhibierung der bildung oder sekretion von beta-amyloid-protein
US20030147882A1 (en) * 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
WO2001081960A1 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Honeywell International Inc. Hollow cavity light guide for the distribution of collimated light to a liquid crystal display
CN102584813B (zh) * 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
JP2005314348A (ja) * 2003-05-21 2005-11-10 Mitsubishi Pharma Corp 顔面神経麻痺治療剤
US7521459B2 (en) * 2003-07-28 2009-04-21 Metabeauty Inc. Method for treating damaged skin
WO2005079780A1 (en) 2004-01-23 2005-09-01 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
BRPI0510212A (pt) * 2004-05-07 2007-10-16 Memory Pharm Corp 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos
FR2874611B1 (fr) * 2004-08-31 2006-11-17 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4953457B2 (ja) * 2004-10-27 2012-06-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ プロゲステロン受容体モジュレーターとしてのピリジンイミダゾール及びアザ−インドール
JP5160764B2 (ja) * 2006-10-13 2013-03-13 全薬工業株式会社 特定の構造の複素環化合物を含む抗鬱剤、脳保護剤、アミロイドβ沈着抑制剤または老化抑制剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1219621A1 (en) * 1999-07-30 2002-07-03 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Azaindolizinone derivatives and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
EP1357124A1 (en) * 2001-01-30 2003-10-29 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
WO2003035649A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 Pfizer Japan Inc. Imidazopyridine compounds as 5-ht4 receptor modulators

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; YAMAGUCHI, Y. ET AL: "Effects of ZSET845 and ZSET1446 on acetylcholine release in the cortex and learning impairments in the rat". XP002504721, retrieved from STN, Database accession no. 2005:332348, abstract & NEW TRENDS IN ALZHEIMER AND PARKINSON RELATED DISORDERS, INTERNATIONAL CONFERENCE ON PROGRESS IN ALZHEIMER'S AND PARKINSON'S DISEASE, 6TH, SEVILLE, SPAIN, MAY 8-12, 2003, 145-148. EDITOR(S): HANIN, I.; FISHER, A.; CACABELOS, R. PUBLISHER: MONDUZZI, 2003 *
ITO, YUKIO ET AL.: "A novel azaindolizinone derivative ZSET 1446 (spiro[imidazo[1,2-a]pyridine-3,2-indan]-2(3H)-one) improves methamphetamine-induced impairment of recognition memory in mice by activating extracellular signal-regulated kinase 1/2", Journal OF Pharmacology and experimental Therapeutics, 320(2), 819-827 CODEN: JPETAB; ISSN: 0022-3565, 2007, XP002504720, abstract, page 819, right-hand column, line 5 - line 14, page 826, left-hand column, paragraph 4 *
YAMAGUCHI Y. ET AL.: "Ameliorate effects of azaindolizinone derivative ZSET845 on scopolamine-induced deficits in passive avoidance and radial-ARM maze learning in the rat". Japanese Journal of Pharmacology, JPTHE Japanese Pharmacological Society, KYOTO, vol. 87, no. 3, 1 November, 2001 (2001-11-01), pages 240-244, XP001098397, ISSN: 0021-5198, abstract, page 240, left-hand column - right-hand column, page 243, right-hand column, paragraph 2 *
YAMAGUCHI, YOSHIMASA ET AL.: "Antiamnesic effects of azaindolizinone derivative ZSET845 on impaired learning and decreased ChAT activity induced by amyloid-beta 25-35 in the rat". BRAIN RESEARCH, vol. 945, no. 2, 2002, pages 259-265, XP002504719, abstract, page 259, left-hand column, paragraph 1 - right-hand column, paragraph 1, page 264, left-hand column, paragraph 1 - paragraph 2 *
YAMAGUCHI, YOSHIMASA ET AL.: "Effects of a novel cognitive enhancer, spiro[imidazo[1,2-a]pyridine-3,2-indan]-2(3H)-one (ZSET1446), on learning impairments induced by amyloid-beta 1-40 in the rat". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 317, no. 3, June 2006 (2006-06), pages 1079-1087, XP002504718, abstract, page 1080, left-hand column, paragraph 4 - right-hand column, paragraph 2, page 1085, right-hand column, paragraph 2 - page 1068, right-hand column, last paragraph *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2077836B1 (en) 2016-03-09
WO2008047951A2 (en) 2008-04-24
IL198088A (en) 2016-04-21
KR101156412B1 (ko) 2012-06-13
AU2007311984A1 (en) 2008-04-24
MX2009003716A (es) 2009-07-07
ZA200902808B (en) 2010-07-28
US20080103158A1 (en) 2008-05-01
CA2800404A1 (en) 2008-04-24
CN101547693A (zh) 2009-09-30
CA2800405A1 (en) 2008-04-24
WO2008047952A3 (en) 2009-04-16
NZ576163A (en) 2015-01-30
CA2800404C (en) 2014-10-14
US20140171452A1 (en) 2014-06-19
ZA200902809B (en) 2010-07-28
CA2666258C (en) 2013-03-05
EP2388000A3 (en) 2012-01-04
AU2007311984B2 (en) 2011-06-09
BRPI0719781A2 (pt) 2014-04-22
EP2388000B1 (en) 2016-04-06
EP2388001A3 (en) 2012-01-11
CA2800331C (en) 2015-04-21
EP2388001A2 (en) 2011-11-23
EP2388002B1 (en) 2013-03-13
EP2077835A2 (en) 2009-07-15
EA017751B1 (ru) 2013-02-28
EP2388001B1 (en) 2015-12-16
TWI441635B (zh) 2014-06-21
EA200970372A1 (ru) 2009-10-30
AU2007311983A1 (en) 2008-04-24
KR20090086974A (ko) 2009-08-14
EP2388000A2 (en) 2011-11-23
MX2009003713A (es) 2009-07-02
WO2008047952A2 (en) 2008-04-24
BRPI0719201A2 (pt) 2015-07-21
NZ597949A (en) 2012-04-27
EP2388002A2 (en) 2011-11-23
CN101547692B (zh) 2011-11-02
HK1164114A1 (en) 2012-09-21
JP2008094795A (ja) 2008-04-24
TW200825079A (en) 2008-06-16
US20080103157A1 (en) 2008-05-01
AU2007311983B2 (en) 2011-10-06
KR20090085597A (ko) 2009-08-07
CA2666258A1 (en) 2008-04-24
JP5160764B2 (ja) 2013-03-13
IL198089A0 (en) 2009-12-24
CN101547692A (zh) 2009-09-30
EP2388002A3 (en) 2012-01-25
TWI422586B (zh) 2014-01-11
CA2666360C (en) 2014-12-09
CA2666360A1 (en) 2008-04-24
US9089561B2 (en) 2015-07-28
CA2800405C (en) 2014-10-14
IL198088A0 (en) 2009-12-24
EA200970373A1 (ru) 2009-10-30
TW200825080A (en) 2008-06-16
WO2008047951A3 (en) 2009-02-05
EP2077836A2 (en) 2009-07-15
CA2800331A1 (en) 2008-04-24
NZ576164A (en) 2012-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018592B1 (ru) Ингибитор развития болезни альцгеймера, содержащий гетероциклическое соединение
WO2007147646A1 (de) OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
JP2021529185A (ja) 心臓サルコメア阻害剤
JP4530597B2 (ja) アザインドリジノン誘導体及びそれを有効成分とする脳機能改善剤
US20230331673A1 (en) Composition of compounds that modulate cell metabolism and methods of use
JP5405764B2 (ja) 特定の構造の複素環化合物を含むアルツハイマー病進行抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU